ЗЕРБАКСА порошок 1000 мг + 500 мг

Мерк Шарп і Доум ІДЕА ГмбХ

Rp

Форма випуску та дозування

Порошок, 1000 мг + 500 мг

Порошок, 1000 мг + 500 мг

Упаковка

Флакон №10x1

Флакон №10x1

Аналоги

Rp

ЗЕРБАКСА 1000 мг + 500 мг

Лаб. МСД Шибре(FR)

Порошок

Класифікація

Форма товару

Порошок для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій

Умови відпуску

за рецептом

Rp

Реєстраційне посвідчення

UA/16362/01/01

Дата останнього оновлення: 20.01.2021

Загальна інформація

  • Термін дії реєстраційного посвідчення: 11.10.2022
  • Склад: 1 флакон містить цефтолозану 1 г і тазобактаму 0, 5 г
  • Торгівельне найменування: ЗЕРБАКСА®
  • Умови відпуску: за рецептом
  • Фармакотерапевтична група: Антибактеріальні засоби для системного застосування, інші цефалоспорини і пенеми.

Упаковка

Флакон №10x1

Інструкція

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЗЕРБАКСА®

(ZERBAXA®)

Склад:

діючі речовини: цефтолозан і тазобактам;

1 флакон містить цефтолозану 1 г і тазобактаму 0, 5 г;

допоміжні речовини: натрію хлорид, L-аргінін, кислота лимонна безводна.

Лікарська форма. Порошок для концентрату для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок від білого до жовтуватого кольору.

Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби для системного застосування, інші цефалоспорини і пенеми. Код АТХ: J01D I54.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка

Механізм дії

Цефтолозан належить до класу цефалоспоринових антибіотиків. Цефтолозан чинить бактерицидну дію шляхом зв’язування з важливими пеніцилінзв’язуючими білками, що призводить до пригнічення синтезу стінки бактеріальної клітини та подальшої її загибелі.

Тазобактам – бета-лактамний антибіотик, структурно пов’язаний з пеніцилінами. Він є інгібітором багатьох бета-лактамаз молекулярного класу А, включаючи ферменти CTX-M, SHV і TEM.

Механізми резистентності

Механізми розвитку резистентності бактерій до цефтолозану/тазобактаму включають:

продукування бета-лактамаз, які можуть спричинити гідроліз цефтолозану і активність яких не гальмується тазобактамом; модифікацію пеніцилінзв’язуючих білків.

Тазобактам не пригнічує активність усіх ферментів класу А.

Крім того, тазобактам не пригнічує активність бета-лактамаз, таких як:

- ферменти типу AmpC (продукуються ентеробактеріями);

- карбапенемази на основі серину (наприклад карбапенемази, що продукуютьсяKlebsiella pneumoniae);

- метало-бета-лактамази (наприклад, метало-бета-лактамаза Нью-Делі);

- бета-лактамази Емблера класу D (окса-карбапенемази).

Зв’язок між фармакокінетикою та фармакодинамікою

На тваринних моделях було показано, що найкращим прогностичним фактором ефективності цефтолозану є тривалість періоду, протягом якого концентрація в плазмі крові перевищує мінімальну інгібуючу концентрацію цефтолозану для даного мікроорганізму, що спричинив інфекцію.

Для тазобактаму показник фармакодинаміки, пов’язаний з ефективністю, визначали як відсоток інтервалу між введеннями, протягом якого концентрація тазобактаму в плазмі крові перевищує порогову величину (% T > поріг). Цей інтервал, протягом якого концентрація тазобактаму в плазмі крові перевищує порогову величину, був визначений як параметр, який найкраще передбачає ефективність тазобактаму за даними моделей вin vitro таin vivoдоклінічних дослідженнях. Необхідна порогова концентрація залежить від мікроорганізму та кількості і типу бета-лактамаз, що продукуються.

Визначення границь чутливості

Європейським комітетом з перевірки чутливості до антибіотиків (EUCAST) були встановлені такі граничні величини мінімальної інгібуючої концентрації:

Патогенний мікроорганізм

Тип інфекції

Мінімальна інгібуюча концентрація (мг/л)

Чутливий

Резистентний

Enterobacterales

Ускладнені внутрішньочеревні інфекції*

Ускладнені інфекції сечовивідних шляхів*

Гострий пієлонефрит*

≤ 1

> 1

Enterobacterales

Нозокоміальна пневмонія, у тому числі ШВЛ-асоційована пневмонія**

≤ 2

> 2

P. aeruginosa

Ускладнені внутрішньочеревні інфекції*

Ускладнені інфекції сечовивідних шляхів*

Гострий пієлонефрит*

Нозокоміальна пневмонія, у тому числі ШВЛ-асоційована пневмонія**

≤ 4

> 4

H. influenzae

Нозокоміальна пневмонія, у тому числі ШВЛ-асоційована пневмонія**

≤ 0, 5

> 0, 5

*При застосуванні 1 г цефтолозану/ 0, 5 г тазобактаму внутрішньовенно кожні 8 годин.

**При застосуванні 2 г цефтолозану/ 1 г тазобактаму внутрішньовенно кожні 8 годин.

Клінічна ефективність проти конкретних патогенних мікроорганізмів

Нижче наводяться патогенні мікроорганізми, для яких була продемонстрована ефективність у клінічних дослідженнях для кожного показання та які проявляли чутливість до препарату Зербакса® в дослідженняхin vitro:

Ускладнені внутрішньочеревні інфекції

Грамнегативні бактерії

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Грампозитивні бактерії

Streptococcus anginosus

Streptococcus constellatus

Streptococcus salivarius

Ускладнені інфекції сечовивідних шляхів, включаючи пієлонефрит

Грамнегативні бактерії

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Нозокоміальна пневмонія, у тому числі ШВЛ-асоційована пневмонія

Грамнегативні бактерії

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Клінічна ефективність проти наведених нижче патогенних мікроорганізмів не була встановлена, але результати дослідженьin vitroдають змогу припустити, що вони можуть бути чутливими до лікарського засобу Зербакса® при відсутності набутих механізмів резистентності:

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Klebsiella (Enterobacter) aerogenes

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Serratia liquefacians

Результати дослідженьin vitroвказують на те, що наведені нижче види не є чутливими до цефтолозану/тазобактаму:

Staphylococcus aureus

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Діти

Європейське агентство з оцінки лікарських засобів відклало зобов’язання надавати результати досліджень із застосуванням препарату Зербакса® для однієї або декількох груп педіатричних пацієнтів з ускладненими внутрішньочеревними інфекціями, ускладненими інфекціями сечовивідних шляхів та нозокоміальною пневмонією, у тому числі ШВЛ-асоційованою пневмонією (для отримання інформації про застосування в педіатрії див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Величини Cmax і AUC для цефтолозану/тазобактаму збільшуються приблизно пропорційно збільшенню дози при одноразовому введенні цефтолозану у діапазоні доз від 250 мг до 3 г та при одноразовому введенні тазобактаму у діапазоні доз від 500 мг до 1, 5 г. У здорових дорослих добровольців з нормальною функцією нирок ознаки помітного накопичення цефтолозану/ тазобактаму не спостерігалися після багаторазових 1-годинних внутрішньовенних інфузій 1 г/0, 5 г цефтолозану/тазобактаму або 2 г/1 г цефтолозану/тазобактаму при їх проведенні через кожні 8 годин протягом періоду до 10 днів. Період напіввиведення (t½) цефтолозану або тазобактаму не залежить від дози.

Розподіл

Зв’язування цефтолозану і тазобактаму з білками плазми крові у людини є незначним (приблизно від 16 % до 21 % і 30 % відповідно). У здорових дорослих чоловіків (n = 51) після одноразового внутрішньовенного введення дози 1 г/0, 5 г середній об’єм розподілу цефтолозану/тазобактаму (коефіцієнт варіації, %) після досягнення стаціонарного стану становив 13, 5 л (21 %) і 18, 2 л (25 %) відповідно для цефтолозану і тазобактаму, що відповідає об’єму позаклітинної рідини.

Після введення 2 г/1 г цефтолозану/тазобактаму або дози, розрахованої з урахуванням функції нирок, шляхом внутрішньовенних інфузій тривалістю 1 година кожні 8 годин пацієнтам зі штучною вентиляцією легень з підтвердженою або підозрюваною пневмонією (N = 22) концентрації цефтолозану та тазобактаму в бронхоальвеолярній рідині легень були вищими за 8 мкг/мл та 1 мкг/мл відповідно протягом 100 % інтервалу між введеннями. Співвідношення середніх значень AUC цефтолозану та тазобактаму в епітелію легень та вільної концентрації у плазмі крові становили приблизно 50 % і 62 % відповідно і були аналогічні таким значенням у здорових суб’єктів (приблизно 61 % і 63 % відповідно), які отримували 1 г/0, 5 г цефтолозану/тазобактаму.

Біотрансформація

Цефтолозан виводиться разом із сечею у незміненій формі, і тому він не піддається метаболізму. Бета-лактамне кільце тазобактаму гідролізується з утворенням фармакологічно неактивного метаболіту тазобактаму M1.

Виведення

Цефтолозан, тазобактам і метаболіт тазобактаму M1 виводяться нирками. У здорових дорослих добровольців чоловічої статі після одноразового внутрішньовенного введення цефтолозану/тазобактаму у дозі 1 г/0, 5 г більше ніж 95 % цефтолозану виводилося з сечею у незміненій формі. Більше 80 % тазобактаму виводилося у вигляді початкової сполуки, а решта – як метаболіт тазобактаму M1. Після одноразового введення цефтолозану/тазобактаму нирковий кліренс цефтолозану (3, 41–6, 69 л/год) був аналогічним кліренсу із плазми крові (4, 10–6, 73 л/год) і не відрізнявся від швидкості клубочкової фільтрації для незв’язаної фракції, вказуючи на те, що цефтолозан виводиться нирками шляхом клубочкової фільтрації.

Середній кінцевий період напіввиведення цефтолозану та тазобактаму у здорових дорослих добровольців з нормальною функцією нирок становить приблизно 3 години та 1 годину відповідно.

Лінійність/нелінійність

Величини Cmax і AUC для цефтолозану/тазобактаму збільшуються пропорційно збільшенню дози. У здорових дорослих добровольців з нормальною функцією нирок після багаторазової внутрішньовенної інфузії цефтолозану/тазобактаму у дозах до 2, 0 г/1, 0 г через кожні 8 годин протягом періоду до 10 днів не відбувалося помітного збільшення концентрації цефтолозану/тазобактаму у плазмі крові. Період напіввиведення (t½) цефтолозану не залежить від дози.

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

Цефтолозан/тазобактам і метаболіт тазобактаму М1 виводяться нирками.

Дозу цефтолозану, нормалізовану за середнім геометричним значенням AUC, збільшували в 1, 26 раза, в 2, 5 раза і в 5 разів пацієнтам з нирковою недостатністю легкого, середнього та тяжкого ступеня відповідно порівняно зі здоровими добровольцями з нормальною функцією нирок. Відповідну дозу тазобактаму, нормалізовану за середнім геометричним значенням AUC, збільшували приблизно в 1, 3 раза, в 2 рази і в 4 рази. Для підтримання системної дії на рівні такої у добровольців з нормальною нирковою функцією потрібне коригування дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі, приблизно дві третини введеної дози цефтолозану/тазобактаму виводиться шляхом гемодіалізу. Рекомендована доза при ускладнених внутрішньочеревних інфекціях, ускладнених інфекціях сечовивідних шляхів і гострому пієлонефриті для пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі, становить разову навантажувальну дозу 500 мг/250 мг цефтолозану/тазобактаму з подальшою підтримуючою дозою 100 мг/50 мг цефтолозану/тазобактаму, яку вводять кожні 8 годин до кінця періоду лікування. Рекомендована доза при нозокоміальній пневмонії, в тому числі ШВЛ-асоційованій пневмонії, для пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі, становить разову навантажувальну дозу 1, 5 г/0, 75 г цефтолозану/тазобактаму з подальшою підтримуючою дозою 300 мг/150 мг цефтолозану/тазобактаму, яку вводять кожні 8 годин до кінця періоду лікування. При гемодіалізі дозу слід вводити відразу після завершення діалізу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Збільшений нирковий кліренс

Після введення одноразової внутрішньовенної інфузії 2 г/1 г цефтолозану/тазобактаму протягом 1 години тяжкохворим пацієнтам з кліренсом креатиніну, що перевищує або дорівнює 180 мл/хв (N = 10), середні значення кінцевого періоду напіввиведення цефтолозану і тазобактаму становили 2, 6 години і 1, 5 години відповідно. Концентрації вільного цефтолозану в плазмі крові перевищували 8 мкг/мл протягом 70 % 8-годинного періоду; концентрації вільного тазобактаму перевищували 1 мкг/мл протягом 60 % 8-годинного періоду. Не рекомендується коригувати дозу цефтолозану/тазобактаму при нозокоміальній пневмонії, в тому числі ШВЛ-асоційованій пневмонії, пацієнтам зі збільшеним нирковим кліренсом.

Порушення функції печінки

Оскільки

цефтолозан/тазобактам

не піддається метаболізму в печінці, не очікується впливу порушеної функції печінки на системний кліренс цефтолозану/тазобактаму. Для пацієнтів з порушенням функції печінки коригування дози цефтолозану/тазобактаму не потрібне (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти літнього віку

У фармакокінетичному аналізі цефтолозану/тазобактаму за участю різних популяцій не спостерігалося клінічно значущих відмінностей в експозиції залежно від віку пацієнта. Не рекомендується коригувати дозу цефтолозану/тазобактаму з огляду лише на вік пацієнта.

Діти

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу дітям не встановлені.

Стать

У фармакокінетичному аналізі цефтолозану/тазобактаму за участю різних популяцій не спостерігалося клінічно значущих відмінностей в AUC цефтолозану і тазобактаму. Не потрібно коригувати дозу препарату залежно від статі пацієнта.

Етнічна приналежність

У фармакокінетичному аналізі цефтолозану/тазобактаму за участю різних популяцій не спостерігалося клінічно значущих відмінностей в AUC цефтолозану і тазобактаму у європейців в порівнянні з іншими етнічними групами. Не рекомендується коригувати дозу препарату залежно від расової приналежності.

Доклінічні дані з безпеки

При проведенні доклінічних досліджень не були виявлені якісь особливі проблеми, які б становили під загрозу безпеку людини, про що свідчать результати стандартних досліджень з фармакологічної безпеки, досліджень для оцінки токсичності при багаторазовому введенні або досліджень для оцінки генотоксичності. Дослідження для оцінки канцерогенності цефтолозану/тазобактаму не проводилися.

У доклінічних дослідженнях ефекти спостерігалися лише при концентраціях, які значно перевищували максимальну концентрацію у людини, і тому такі ефекти не мають суттєвого значення для клінічного застосування препарату.

Побічні реакції, які не спостерігалися в клінічних дослідженнях, але які виникали у тварин при концентраціях, аналогічних клінічному системному впливу та які можуть мати значення для клінічного застосування, були наступними: введення цефтолозану щурам під час вагітності та лактації супроводжувалося зниженням аудіального-рефлексу переляку у новонароджених щурят чоловічої статі на 60-й день після народження при введенні матерям дози 300 і 1000 мг/кг на добу. Введення щурам дози 300 мг/кг на добу супроводжувалося збільшенням концентрації цефтолозану в плазмі (величина AUC), яка приблизно відповідає величині AUC цефтолозану в плазмі крові людини при введенні найвищої рекомендованої терапевтичної дози 2 г кожні 8 годин.

У щурів після внутрішньоочеревинного введення тазобактаму разом із ознаками токсичного впливу на організм матері відмічалися порушення розвитку у пери- або постнатальний період (зменшення маси щурят, збільшення частоти мертвонароджуваності, збільшення смертності щурят).

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування інфекцій у дорослих:

- ускладнені внутрішньочеревні інфекції;

- гострий пієлонефрит;

- ускладнені інфекції сечовивідних шляхів;

- нозокоміальна пневмонія, у тому числі ШВЛ-асоційована пневмонія.

Протипоказання.

- Підвищена чутливість до активних речовин або до будь-якої з допоміжних речовин;

- підвищена чутливість до будь-якого антибіотика цефалоспоринового ряду;

- тяжка алергічна реакція (наприклад анафілактична реакція, тяжкі шкірні реакції) до бета-лактамних антибіотиків будь-якого іншого ряду (наприклад до пеніцилінів або карбапенемів).

Особливі заходи безпеки.

Вміст одного флакона призначений тільки для одноразового використання.

При приготуванні інфузійного розчину слід дотримуватись правил асептики.

Лікарський засіб Зербакса® не можна pозводити іншими лікарськими засобами, окрім тих, що зазначені в даному розділі.

Приготування доз для введення

У флакон з порошком для приготування концентрату для інфузійного розчину додають 10 мл води для ін’єкцій або 0, 9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій; після відновлення розчину флакон слід обережно струсити для розчинення порошку. Кінцевий об’єм становить приблизно 11, 4 мл. Концентрація цього розчину становить приблизно 132 мг/мл (88 мг/мл для цефтолозану і 44 мг/мл для тазобактаму).

УВАГА:

Відновлений розчин не призначений ДЛЯ безпосереднього введення.

Для отримання інформації стосовно рекомендованих схем дозування лікарського засобу Зербакса® залежно від показань і функції нирок див. розділ «Спосіб застосування та дози». Нижче наведено інструкції з приготування кожної дози.

Приготування дози цефтолозану/тазобактаму 2 г/1 г: за допомогою шприца забрати із двох флаконів весь об’єм відновленого розчину (приблизно 11, 4 мл у флаконі) і перенести його в інфузійний мішок, в якому міститься 100 мл 0, 9 % розчину хлориду натрію для ін’єкцій (фізіологічний розчин) або 5 % розчину глюкози для ін’єкцій.

Приготування дози цефтолозану/тазобактаму 1, 5 г/0, 75 г: за допомогою шприца забрати із одного флакона весь об’єм відновленого розчину (приблизно 11, 4 мл) і 5, 7 мл з другого флакона і перенести його в інфузійний мішок, в якому міститься 100 мл 0, 9 % розчину хлориду натрію для ін’єкцій (фізіологічний розчин) або 5 % розчину глюкози для ін’єкцій.

Приготування дози цефтолозану/тазобактаму1 г/0, 5 г: за допомогою шприца забрати із флакона весь об’єм відновленого розчину (приблизно 11, 4 мл) і перенести його в інфузійний мішок, в якому міститься 100 мл 0, 9 % розчину хлориду натрію для ін’єкцій (фізіологічний розчин) або 5 % розчину глюкози для ін’єкцій.

Приготування дози цефтолозану/тазобактаму 500 мг/250 мг: набрати із флакона 5, 7 мл відновленого розчину і додати його в інфузійний мішок, в якому міститься 100 мл 0, 9 % розчину хлориду натрію для ін’єкцій (фізіологічний розчин) або 5 % розчину глюкози для ін’єкцій.

Приготування дози цефтолозану/тазобактаму 300 мг/150 мг: набрати із флакона 3, 5 мл відновленого розчину і додати його в інфузійний мішок, в якому міститься 100 мл 0, 9 % розчину хлориду натрію для ін’єкцій (фізіологічний розчин) або 5 % розчину глюкози для ін’єкцій.

Приготування дози цефтолозану/тазобактаму 250 мг/125 мг: набрати із флакона 2, 9 мл відновленого розчину і додати його в інфузійний мішок, в якому міститься 100 мл 0, 9 % розчину хлориду натрію для ін’єкцій (фізіологічний розчин) або 5 % розчину глюкози для ін’єкцій.

Приготування дози цефтолозану/тазобактаму 100 мг/50 мг: набрати із флакона 1, 2 мл відновленого розчину і додати його в інфузійний мішок, в якому міститься 100 мл 0, 9 % розчину хлориду натрію для ін’єкцій (фізіологічний розчин) або 5 % розчину глюкози для ін’єкцій.

Розчин для інфузії Зербакса® повинен бути прозорим і безбарвним або світло-жовтим.

Зміна кольору в межах цього діапазону не впливає на активність препарату.

Один з активних інгредієнтів, цефтолозан, може мати шкідливий вплив, якщо він потрапляє у водне середовище. Невикористаний лікарський засіб не слід викидати у стічні води. Всі залишки лікарського препарату або відпрацьовані матеріали потрібно утилізувати відповідно до місцевих вимог. Ці заходи допоможуть захистити довкілля.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

На підставі результатів проведених досліджень в умовахin vitro таin vivoне виникають значні лікарські взаємодії між цефтолозаном/тазобактамом і препаратами, які є субстратами, інгібіторами та індукторами ферментів цитохрому P450.

У дослідженнях в умовахin vitro було показано, що цефтолозан, тазобактам і метаболіт тазобактаму M1 при терапевтичних концентраціях у плазмі не гальмували активність ізоферментів CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 або CYP3A4 і не індукували активність ізоферментів CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4.

У дослідженнях в умовахin vitroцефтолозан і тазобактам при терапевтичних концентраціях у плазмі не були субстратами для P-глікопротеїну (P-gp) або білка резистентності раку молочної залози (BCRP), а тазобактам не був субстратом для органічного катіонного транспортера-2 (OCT2). Дані, отримані у дослідженнях в умовахin vitro, вказують на те, що цефтолозан не пригнічує P-gp, BCRP, транспортні поліпептиди органічних аніонів OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, білок множинної лікарської резистентності (MRP), білок-переносник солей жовчних кислот (BSEP), транспортери органічних аніонів людини OAT1, OAT3, білки екструзії лікарських засобів і токсинів MATE1 або MATE2-К в умовахin vitro при терапевтичних концентраціях у плазмі. Дані, отримані у дослідженнях в умовахin vitro, вказують на те, що ані тазобактам, ані метаболіт тазобактаму M1 у терапевтичних концентраціях у плазмі не пригнічують активність транспортерів P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 або BSEP.

Тазобактам є субстратом для OAT1 і OAT3. У дослідженняхin vitroтазобактам пригнічував активність транспортерів OAT1 і OAT3 людини при величинах IC50відповідно 118 і 147 мкг/мл. У клінічному дослідженні сумісне введення цефтолозану/тазобактаму з фуросемідом, який є субстратом для OAT1 і OAT3, не призводило до значного збільшення системної дії фуросеміду в плазмі крові (середньогеометричне співвідношення становить 0, 83 і 0, 87 відповідно для Cmax і АUC). Проте активні речовини, які пригнічують активність OAT1 або OAT3 (наприклад пробенецид), можуть збільшити концентрацію тазобактаму в плазмі.

Особливості застосування.

Алергічні реакції

Можуть виникати серйозні та іноді летальні реакції гіперчутливості (анафілактичні реакції) (див. розділи «Протипоказання» та «Побічні реакції»). Якщо під час лікування цефтолозаном/тазобактамом виникає тяжка алергічна реакція, то застосування цього лікарського засобу потрібно припинити і вжити відповідних заходів.

У пацієнтів, у яких раніше виникали алергічні реакції на цефалоспорини, пеніциліни або інші бета-лактамні антибіотики, також можливі алергічні реакції на цефтолозан/тазобактам.

Цефтолозан/тазобактам протипоказаний пацієнтам, у яких раніше виникали алергічні реакції на цефтолозан, тазобактам або цефалоспорини (див. розділ «Протипоказання»).

Цефтолозан/тазобактамтакож протипоказаний пацієнтам, у яких раніше виникали серйозні алергічні реакції (такі як, анафілактична реакція, тяжка шкірна реакція) на бета-лактамний антибіотик будь-якого іншого ряду (наприклад пеніциліни або карбапенеми) (див. розділ «Протипоказання»).

Цефтолозан/тазобактам слід застосовувати з обережністю пацієнтіам, у яких раніше виникали алергічні реакції будь-якого іншого типу до пеніциліну або інших бета-лактамних антибіотиків.

Вплив на функцію нирок

У пацієнтів, які отримують цефтолозан/тазобактам, відмічалося зниження функції нирок.

Порушення функції нирок

Дозу цефтолозану/тазобактаму потрібно коригувати залежно від функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози», таблиця 2).

У клінічних випробуваннях за участю пацієнтів із ускладненими внутрішньочеревними інфекціями та ускладненими інфекціями сечовивідних шляхів, у тому числі з пієлонефритом, у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок ефективність цефтолозану/тазобактаму була меншою, ніж у пацієнтів з нормальною функцією або із незначним порушенням функції нирок на початку дослідження. За пацієнтами з порушенням функції нирок на початку лікування потрібно здійснювати часте спостереження для виявлення будь-яких змін функції нирок під час лікування. У разі необхідності, таким пацієнтам потрібно коригувати дози цефтолозану/тазобактаму.

Обмеження клінічних даних

У клінічні випробування не включали пацієнтів з ослабленим імунітетом, пацієнтів із тяжкою нейтропенією та пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі.

Ускладнені внутрішньочеревні інфекції

У дослідженні за участю пацієнтів з ускладненими внутрішньочеревними інфекціями найчастішим діагнозом була перфорація апендикса або періапендикулярний абсцес (420 з 970 [43, 3 %] пацієнтів), серед яких у 137 з 420 (32, 6 %) пацієнтів на початку лікування відмічався генералізований перитоніт. У цьому дослідженні приблизно 82 % усіх пацієнтів мали < 10 балів за APACHE II (шкала для оцінки гострих і хронічних функціональних змін II), а у 2, 3 % пацієнтів на початку дослідження відмічалася бактеріємія. Із пацієнтів, яким провели клінічну оцінку, показники клінічної ефективності лікування цефтолозаном/тазобактамом у 293 пацієнтів віком до 65 років становили 95, 9 % і 82 пацієнтів віком від 65 років – 87, 8 %.

Ускладнені інфекції сечовивідних шляхів

Дані про клінічну ефективність у разі ускладненої інфекції нижніх сечовивідних шляхів є недостатніми. У рандомізованому дослідженні, контрольованому за допомогою активного препарату, у 18, 2 % (126 з 693 пацієнтів), яким провели мікробіологічну оцінку, відмічалася ускладнена інфекція нижніх сечовивідних шляхів, включаючи 60 з 126 пацієнтів, яким провели лікування цефтолозаном/тазобактамом. У 1 з цих 60 пацієнтів на початку лікування була бактеріємія.

Діарея, асоційована зClostridiumdifficile

При застосуванні цефтолозану/тазобактаму повідомляли про випадки розвитку коліту, пов’язаного із застосуванням антибактеріальних препаратів, і псевдомембранозного коліту (див. розділ «Побічні реакції»). Ступінь таких інфекцій може коливатись від слабкої до загрозливої для життя. Тому важливо враховувати цей діагноз, якщо у пацієнта з’явилася діарея під час або після введення цефтолозану/тазобактаму. За таких обставин слід розглянути можливість припинення лікування цефтолозаном/тазобактамом та вжити підтримуючих заходів разом із проведенням специфічного лікування протиClostridiumdifficile.

Нечутливі мікроорганізми

Застосування цефтолозану/тазобактаму може сприяти надмірному росту нечутливих мікроорганізмів. Якщо під час або після лікування виникне суперінфекція, то потрібно вжити відповідних заходів.

Цефтолозан/тазобактам не активний проти бактерій, що продукують ферменти бета-лактамази, які не пригнічуються тазобактамом (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Прямий антиглобуліновий тест (тест Кумбса) на сероконверсію та потенційний ризик розвитку гемолітичної анемії

Під час лікування цефтолозаном/тазобактамом можливий позитивний результат прямого антиглобулінового тесту (див. розділ «Побічні реакції»). У клінічних дослідженнях у пацієнтів, у яких під час лікування з’явився позитивний результат прямого антиглобулінового тесту, не відмічалось ознак гемолізу.

Вміст натрію

В одному флаконі цефтолозану/тазобактаму міститься 230 мг натрію, що становить 11, 5 % денної максимальної дози натрію для дорослого, яка дорівнює 2 г згідно з рекомендаціями ВООЗ. Після додавання у флакон з порошком 10 мл 0, 9 % розчину хлориду натрію для ін’єкцій (фізіологічний розчин) флакон містить 265 мг натрію, що становить 13, 3 % денної максимальної дози натрію для дорослого, яка дорівнює 2 г згідно з рекомендаціями ВООЗ.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дані про застосування цефтолозану/тазобактаму вагітним жінкам відсутні. Тазобактам проникає через плаценту. Здатність цефтолозану проникати через плаценту залишається не з’ясованою.

В експериментах на тваринах був продемонстрований токсичний вплив тазобактаму на репродуктивну функцію, але ознаки тератогенної активності не відмічались. В експериментах на мишах та щурах після введення цефтолозану не спостерігалося ознак репродуктивної токсичності або тератогенності. Введення цефтолозану щурам під час вагітності та лактації супроводжувалося зниженням аудіального рефлексу переляку у новонароджених тварин чоловічої статі на 60-й день після народження.

Препарат Зербакса®можна застосовувати під час вагітності лише тоді, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик для вагітної і плода.

Грудне вигодовування

Здатність цефтолозану і тазобактаму виділятися разом з грудним молоком жінок залишається невідомою. Ризик для новонароджених/немовлят не можна виключити. Рішення про припинення грудного вигодовування або припинення/утримання від лікування препаратом Зербакса®потрібно приймати з урахуванням користі грудного вигодовування для дитини і користі такого лікування для жінки.

Фертильність

Вплив цефтолозану та тазобактаму на фертильність людини не вивчали. В експериментах на щурах не виявлено впливу на фертильність і спаровування після внутрішньочеревного введення тазобактаму або внутрішньовенного введення цефтолозану.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Зербакса®може чинити незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Після введення препарату Зербакса®можливе запаморочення (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози.

Дозування

Рекомендовані дози для внутрішньовенного введення пацієнтам з кліренсом креатиніну > 50 мл/хв наведено в таблиці 1 за типом інфекції.

Таблиця 1. Доза лікарського засобу Зербакса® для внутрішньовенного введення пацієнтам з кліренсом креатиніну > 50 мл/хв залежно від типу інфекції

Тип інфекції

Доза

Частота

Тривалість інфузії

Тривалість лікування

Ускладнена внутрішньочеревна інфекція*

1 гцефтолозану/0, 5 гтазобактаму

Через кожні 8 годин

1 година

4–14 днів

Ускладнена інфекція сечовивідних шляхів

1 гцефтолозану/0, 5 гтазобактаму

Через кожні 8 годин

1 година

7 днів

Гострий пієлонефрит

Нозокоміальна пневмонія, у тому числі ШВЛ-асоційована пневмонія**

2 г цефтолозану/ 1 г тазобактаму

Через кожні 8 годин

1 година

8–14 днів

*При підозрі на інфекцію, викликану анаеробними збудниками, препарат застосовують у комбінації з метронідазолом.

**Застосовувати в комбінації з антибактеріальним препаратом, ефективним відносно грампозитивних патогенних мікроорганізмів, якщо підтверджено або є підозра, що дані мікроорганізми є збудниками інфекційного процесу.

Особливі групи пацієнтів

Люди літнього віку (≥ 65 років)

Для літніх пацієнтів не потрібно коригувати дозу лише на підставі віку (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Для пацієнтів із незначним порушенням функції нирок (розрахований кліренс креатиніну > 50 мл/хв) не потрібно коригувати дозу (див. розділ «Фармакокінетика»).

Для пацієнтів з помірним або значним порушенням функції нирок, а також для пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок, які перебувають на гемодіалізі, дозу потрібно коригувати, як зазначено у таблиці 2 (див. розділи «Фармакодинаміка», «Особливі заходи безпеки»).

Таблиця 2. Рекомендована схема дозування препарату Зербакса® для внутрішньовенного введення пацієнтам з кліренсом креатиніну ≤ 50 мл/хв

Розрахований кліренс креатиніну (мл/хв)*

Ускладнені внутрішньочеревні інфекції, ускладнені інфекції сечовивідних шляхів та гострий пієлонефрит**

Нозокоміальна пневмонія, у тому числі ШВЛ-асоційована пневмонія**

Від 30 до 50

500 мг цефтолозану/ 250 мг тазобактаму внутрішньовенно через кожні 8 годин

1 г цефтолозану/ 0, 5 г тазобактаму внутрішньовенно через кожні 8 годин

Від 15 до 29

250 мг цефтолозану/ 125 мг тазобактаму внутрішньовенно через кожні 8 годин

500 мг цефтолозану/ 250 мг тазобактаму внутрішньовенно через кожні 8 годин

Захворювання нирок на термінальній стадії, перебування на гемодіалізі

Одна навантажувальна доза 500 мг цефтолозану/ 250 мг тазобактаму, потім через 8 годин – підтримуюча доза 100 мг цефтолозану/ 50 мг тазобактаму при введенні через кожні 8 годин протягом усього періоду лікування, що залишився (у дні проведення гемодіалізу препарат потрібно ввести в найкоротший термін після завершення гемодіалізу)

Одна навантажувальна доза 1, 5 г цефтолозану/ 0, 75 г тазобактаму, потім через 8 годин – підтримуюча доза 300 мг цефтолозану/ 150 мг тазобактаму, яку вводять через кожні 8 годин протягом усього періоду лікування, що залишився (у дні проведення гемодіалізу препарат потрібно ввести в найкоротший термін після завершення гемодіалізу)

*Кліренс креатиніну визначається за формулою Кокрофта–Голта.

**Всі дози препарату Зербакса®вводять внутрішньовенно протягом 1 години, і така тривалість введення рекомендується при всіх показаннях. При визначенні тривалості лікування слід виконувати рекомендації, наведені в таблиці 1.

Порушення функції печінки

Для пацієнтів з порушенням функції печінки не потрібно проводити коригування дози (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб введення

Препарат Зербакса®вводять шляхом внутрішньовенної інфузії.

Тривалість інфузії для всіх доз лікарського засобу Зербакса®становить 1 годину.

Заходи, яких необхідно вжити перед приготуванням розчину або введенням препарату.

Інструкції для відновлення розчину та розведення лікарського засобу перед введенням див. у розділі «Особливі заходи безпеки».

Діти.

Безпека та ефективність застосування цефтолозану/тазобактаму дітям і підліткам (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.

Передозування.

Випадки передозування препаратом Зербакса® не відмічалися. Найвища одноразова доза лікарського засобу Зербакса®, яку використовували під час клінічних випробувань, становила 3 г/1, 5 г цефтолозану/тазобактаму при введенні здоровим добровольцям.

У разі передозування введення препарату Зербакса®слід припинити та провести загальне підтримуюче лікування. Зербакса® може виводитися за допомогою гемодіалізу. Під час діалізу виводилося приблизно 66 % цефтолозану, 56 % тазобактаму і 51 % метаболіту тазобактаму М1.

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки

Дію препарату Зербакса®оцінювали у клінічних дослідженнях ІІІ фази, контрольованих за допомогою препарату порівняння, при ускладнених внутрішньочеревних інфекціях та ускладнених інфекціях сечовивідних шляхів (включаючи пієлонефрит), і в цих дослідженнях брали участь загалом 1015 пацієнтів, які отримували лікування препаратом Зербакса® (1 г/0, 5 г внутрішньовенно через кожні 8 годин із коригуванням дози з огляду на функцію нирок у разі необхідності) протягом періоду до 14 днів.

Найчастішими побічними реакціями (≥ 3 % в об’єднаних дослідженнях ІІІ фази із залученням пацієнтів із ускладненими внутрішньочеревними інфекціями та ускладненими інфекціями сечовивідних шляхів, у тому числі пієлонефритом), які виникали у пацієнтів при лікуванні препаратом Зербакса®, були нудота, головний біль, запор, діарея та підвищення температури тіла, і ці реакції, як правило, мали незначний або помірний ступінь тяжкості.

Лікарський засіб Зербакса® вивчали в клінічному дослідженні ІІІ фази з контролем за препаратом порівняння за участю 361 пацієнта з нозокоміальною пневмонією, у тому числі ШВЛ-асоційованою пневмонією, які отримували лікування препаратом Зербакса® (2 г/1 г внутрішньовенно кожні 8 годин з корекцією дози з урахуванням ниркової недостатності при необхідності) протягом періоду до 14 днів.

Найчастішими побічними реакціями (≥ 5 % в дослідженнях ІІІ фази із залученням пацієнтів із нозокоміальною пневмонією, у тому числі ШВЛ-асоційованою пневмонією), які виникали у пацієнтів при лікуванні препаратом Зербакса®, були діарея, підвищення рівнів аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази, і ці реакції, як правило, мали незначний або помірний ступінь тяжкості.

Перелік побічних реакцій, які виникають при лікуванні ускладнених внутрішньочеревних інфекцій, ускладнених інфекцій сечовивідних шляхів, у тому числі пієлонефриту та нозокоміальної пневмонії, у тому числі ШВЛ-асоційованої пневмонії, у табличному форматі

У ході клінічних випробувань препарату Зербакса® були виявлені побічні реакції, що наводяться нижче. Побічні реакції розподілені відповідно до системно-органної класифікації згідно з медичним словником для регуляторної діяльності (MedDRA) та частоти. Класифікацію частоти проводили за такими стандартними категоріями: часто (від ≥1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥1/1000 до < 1/100) (див. таблицю 3).

Таблиця 3. Побічні реакції, виявлені в ході клінічних випробувань цефтолозану/тазобактаму

Класи систем органів

Часто

(від ≥1/100 до < 1/10)

Нечасто

(від ≥1/1000 до < 1/100)

Інфекції та інвазії

Коліт, спричиненийClostridioides difficile 2

Кандидоз, включаючи орофарингеальний і вульвовагінальний кандидоз1, коліт, спричиненийClostridioides difficile 1, грибкова інфекція сечовивідних шляхів1, інфекція, спричиненаClostridioides difficile 2

З боку системи крові та лімфатичної системи

Тромбоцитоз1

Анемія1

З боку обміну речовин і травлення

Гіпокаліємія1

Гіперглікемія1, гіпомагніємія1, гіпофосфатемія1

З боку психіки

Безсоння1, неспокій1

З боку нервової системи

Головний біль1, запаморочення1

Ішемічний інсульт1

З боку серця

Фібриляція передсердь1, тахікардія1, стенокардія1

З боку судин

Гіпотензія1

Флебіт1, венозний тромбоз1

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння

Диспное1

З боку травного тракту

Нудота1, діарея3, запор1, блювання1, біль у животі1

Гастрит1, здуття живота1, диспепсія1, метеоризм1, паралітична кишкова непрохідність1

З боку шкіри та підшкірної тканини

Висипання1

Кропив’янка1

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Порушення функції нирок1, ниркова недостатність1

Загальні порушення та реакції у місці ін’єкції

Підвищення температури тіла1, реакції у місці інфузії1

Порушення результатів обстежень

Збільшення концентрації аланінамінотрансферази3, збільшення концентрації аспартатамінотрансферази3, підвищені рівні трансаміназ2, порушення результатів тесту на функцію печінки2, підвищення рівня лужної фосфатази в крові2, підвищення рівня гамаглутамілтрансферази2

Позитивна проба Кумбса3, збільшення концентрації гамма-глутамілтранспептидази у сироватці крові1, збільшення концентрації лужної фосфатази у сироватці крові1, позитивна проба наClostridioides2

1Виникають при застосуванні препарату Зербакса® (1 г/0, 5 г внутрішньовенно кожні 8 годин) для лікування ускладнених інтраабдомінальних інфекцій, гострого пієлонефриту та ускладнених інфекцій сечовивідних шляхів протягом періоду до 14 днів.

2Виникають при застосуванні препарату Зербакса® (2 г/1 г внутрішньовенно кожні 8 годин) для лікування нозокоміальної пневмонії, у тому числі ШВЛ-асоційованої пневмонії, протягом періоду до 14 днів.

3Виникають при всіх показаннях до застосування: ускладнені інтраабдомінальні інфекції, гострий пієлонефрит, ускладнені інфекції сечовивідних шляхів та нозокоміальна пневмонія, у тому числі ШВЛ-асоційована пневмонія.

Опис окремих побічних реакцій

Лабораторні тести

При застосуванні препарату Зербакса® можливий позитивний результат прямого тесту Кумбса. Частота сероконверсії за позитивними результатами прямого тесту Кумбса становила 0, 2 % у пацієнтів, яким застосовували препарат Зербакса®, і 0 % у пацієнтів, які отримували препарат порівняння, в клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з ускладненими внутрішньочеревними інфекціями та інфекціями сечовивідних шляхів. Частота сероконверсії за позитивними результатами прямого тесту Кумбса становила 31, 2 % у пацієнтів, які отримували препарат Зербакса®, і 3, 6 % у пацієнтів, які отримували меропенем, у клінічному дослідженні за участю пацієнтів із нозокоміальною пневмонією, у тому числі ШВЛ-асоційованою пневмонією. У клінічних дослідженнях не було виявлено ознак гемолізу у пацієнтів з позитивним результатом прямого тесту Кумбса в будь-якій групі лікування.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Після офіційного схвалення лікарського засобу важливе значення має повідомлення про підозрювані побічні реакції. Це дозволяєй надалі контролюватиспіввідношення користі та ризику при застосуванні лікарського засобу. Кваліфікованих працівників у галузі охорони здоров’я просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

Термін придатності. 30 місяців.

Після відновлення розчину хімічна та фізична стабільність під час використання була продемонстрована для 4 днів при температурі від 2 до 8 °C. Цей лікарський засіб є чутливим до дії світла, і тому, якщо препарат не зберігається в заводській упаковці, то його потрібно захищати від дії світла.

З мікробіологічної точки зору цей лікарський засіб слід використати негайно після відновлення розчину. Якщо розчин не використовується відразу, то відповідальність за термін і умови зберігання перед використанням несе користувач. Якщо відновлення/розведення розчину було проведено при контрольованих та затверджених асептичних умовах, то зберігати такий розчин перед використанням можна, як правило, протягом не більше 24 годин при температурі від 2 до 8 °C.

Умови зберігання. Зберігати в холодильнику при температурі від 2 до 8 °С.

Зберігати в оригінальній упаковці, в захищеному від світла та недоступному для дітей місці.

Умови зберігання відновленого та розведеного розчину лікарського препарату див. у розділі«Термін придатності».

Несумісність.

Цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком тих, які згадуються у розділі «Особливі заходи безпеки».

Упаковка. Порошок у флаконі об’ємом 20 мл; по 10 флаконів в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Лабораторії Мерк Шарп і Доум Шибре, Франція/

Laboratoires Merck Sharp & Dohme Chibret, France.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Ру де Марса РІОМ 63963 Клермон Ферран Седекс 9, Франція/

Route de Marsat RIOM 63963 Clermont Ferrand Cedex 9, France.