ЗЕРБАКСА порошок 1000 мг + 500 мг

Мерк Шарп и Доум Идеа ГмбХ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Порошок, 1000 мг + 500 мг

Порошок, 1000 мг + 500 мг

Упаковка

Флакон №10x1

Флакон №10x1

Аналоги

Rp

ЗЕРБАКСА 1000 мг + 500 мг

Лаб. МСД Шибре(FR)

Порошок

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ЦЕФТОЛОЗАН + ТАЗОБАКТАМ

Форма товара

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/16362/01/01

Дата последнего обновления: 20.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 11.10.2022
  • Состав: 1 флакон содержит цефтолозана 1 г и тазобактама 0, 5 г
  • Торговое наименование: ЗЕРБАКСА®
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Антибактериальные средства для системного применения, другие цефалоспорины и пенемы.

Упаковка

Флакон №10x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ЗЕРБАКСА порошок 1000 мг + 500 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ЗЕРБАКСА®

(ZERBAXA®)

Состав:

действующие вещества: цефтолозан и тазобактам;

1 флакон содержит цефтолозана 1 г и тазобактама 0, 5 г;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, L-аргинин, кислота лимонная безводная.

Лекарственная форма. Порошок для концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок от белого до желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения, другие цефалоспорины и пенемы. Код АТХ: J01D I54.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика

Механизм действия

Цефтолозан относится к классу цефалоспориновых антибиотиков. Цефтолозан оказывает бактерицидное действие путем связывания с важными пенициллинсвязывающими белками, что приводит к угнетению синтеза стенки бактериальной клетки и последующей ее гибели.

Тазобактам-бета-лактамный антибиотик, структурно связанный с пенициллинами. Он является ингибитором многих бета-лактамаз молекулярного класса А, включая ферменты CTX-M, SHV и TEM.

Механизмы резистентности

Механизмы развития резистентности бактерий к цефтолозану/тазобактаму включают:

продуцирование бета-лактамаз, которые могут вызвать гидролиз цефтолозана и активность которых не тормозится тазобактамом; модификацию пенициллинсвязывающих белков.

Тазобактам не подавляет активность всех ферментов класса А.

Кроме того, тазобактам не подавляет активность бета-лактамаз, таких как:

- ферменты типа AmpC (продуцируемые энтеробактериями);

- карбапенемазы на основе Серина (например карбапенемазы, продуцируемыеKlebsiella pneumoniae);

- метало-бета-лактамазы (например, метало-бета-лактамаза Нью-Дели);

- бета-лактамазы Эмблера класса D (окса-карбапенемазы).

Связь между фармакокинетикой и фармакодинамикой

На животных моделях было показано, что наилучшим прогностическим фактором эффективности цефтолозану является продолжительность периода, в течение которого концентрация в плазме крови превышает минимальную ингибирующее концентрации цефтолозану для данного микроорганизма, вызвавшего инфекцию.

Для тазобактама показатель фармакодинамики, связанный с эффективностью, определяли как процент интервала между введениями, в течение которого концентрация тазобактама в плазме крови превышает пороговую величину (% T > порог). Этот интервал, в течение которого концентрация тазобактама в плазме крови превышает пороговую величину, был определен как параметр, который лучше всего предполагает эффективность тазобактама по данным моделей вin vitro иin vivoдоклинических исследованиях. Необходимая пороговая концентрация зависит от микроорганизма и количества и типа продуцируемых бета-лактамаз.

Определение границ чувствительности

Европейским комитетом по проверке чувствительности к антибиотикам (EUCAST) были установлены следующие предельные величины минимальной ингибирующей концентрации:

Патогенный микроорганизм

Тип инфекции

Минимальная ингибирующая концентрация (мг / л)

Чувствительный

Резистентный

Enterobacterales

Осложненные внутрибрюшные инфекции*

Осложненные инфекции мочевыводящих путей*

Острый пиелонефрит*

≤ 1

> 1

Enterobacterales

Нозокомиальная пневмония, в том числе ИВЛ-ассоциированная пневмония**

≤ 2

> 2

P. aeruginosa

Осложненные внутрибрюшные инфекции*

Осложненные инфекции мочевыводящих путей*

Острый пиелонефрит*

Нозокомиальная пневмония, в том числе ИВЛ-ассоциированная пневмония**

≤ 4

> 4

H. influenzae

Нозокомиальная пневмония, в том числе ИВЛ-ассоциированная пневмония**

≤ 0, 5

> 0, 5

*При применении 1 г цефтолозану/ 0, 5 г тазобактаму внутривенно каждые 8 часов.

**При применении 2 г цефтолозану/ 1 г тазобактаму внутривенно каждые 8 часов.

Клиническая эффективность против конкретных патогенных микроорганизмов

Ниже приводятся патогенные микроорганизмы, для которых была продемонстрирована эффективность в клинических исследованиях для каждого Показания и которые проявляли чувствительность к препарату Зербакса® в исследованияхin vitro:

Осложненные внутрибрюшные инфекции

Грамотрицательные бактерии

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Грамположительные бактерии

Streptococcus anginosus

Streptococcus constellatus

Streptococcus salivarius

Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит

Грамотрицательные бактерии

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Нозокомиальная пневмония, в том числе ИВЛ-ассоциированная пневмония

Грамотрицательные бактерии

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Клиническая эффективность против следующих патогенных микроорганизмов не была установлена, но результаты исследованийin vitroдают возможность предположить, что они могут быть чувствительными к лекарственному средству Зербакса® при отсутствии приобретенных механизмов резистентности:

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Klebsiella (Enterobacter) aerogenes

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Serratia liquefacians

Результаты исследованийin vitroуказывают на то, что приведенные ниже виды не являются чувствительными к цефтолозану/тазобактаму:

Staphylococcus aureus

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Дети

Европейское агентство по оценке лекарственных средств отложило обязательства предоставлять результаты исследований с применением препарата Зербакса® для одной или нескольких групп педиатрических пациентов с осложненными внутрішньочеревними инфекциями, осложненными инфекциями мочевыводящих путей и нозокоміальною пневмонией, в том числе ИВЛ-ассоциированной пневмонией (для получения информации о применении в педиатрии см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Величины Cmax и AUC для цефтолозану/тазобактаму увеличиваются примерно пропорционально увеличению дозы при однократном введении цефтолозану в диапазоне доз от 250 мг до 3 г и при однократном введении тазобактаму в диапазоне доз от 500 мг до 1, 5 г. У здоровых взрослых добровольцев с нормальной функцией почек признаки заметного накопления цефтолозану/ тазобактаму не наблюдались после многократных 1-часовых внутривенных инфузий 1 г/0, 5 г цефтолозану/тазобактаму или 2 г/1 г цефтолозану/тазобактаму при их проведении через каждые 8 часов в течение периода до 10 дней. Период полувыведения (t½) цефтолозана или тазобактама не зависит от дозы.

Распределение

Связывание цефтолозана и тазобактама с белками плазмы крови у человека является незначительным (примерно от 16% до 21% и 30% соответственно). У здоровых взрослых мужчин (n = 51) после однократного внутривенного введения в дозе 1 г/0, 5 г средний объем распределения цефтолозану/тазобактаму (коэффициент вариации, %) после достижения стационарного состояния составил 13, 5 л (21 %) и 18, 2 л (25 %) соответственно для цефтолозану и тазобактаму, что соответствует объему внеклеточной жидкости.

После введения 2 г/1 г цефтолозану/тазобактаму или дозы, рассчитанной с учетом функции почек, путем внутривенных инфузий продолжительностью 1 час каждые 8 часов пациентам с искусственной вентиляцией легких с подтвержденной или подозреваемой пневмонией (N = 22) концентрации цефтолозану и тазобактаму в бронхоальвеолярной жидкости легких были выше 8 мкг/мл и 1 мкг/мл соответственно в течение 100 % интервала между введениями. Соотношение средних значений AUC цефтолозану и тазобактаму в эпителия легких и свободной концентрации в плазме крови составляли примерно 50 % и 62 % соответственно и были аналогичны таковым значением у здоровых субъектов (примерно 61 % и 63 % соответственно), которые получали 1 г/0, 5 г цефтолозану/тазобактаму.

Биотрансформация

Цефтолозан выводится вместе с мочой в неизмененной форме, и поэтому он не подвергается метаболизму. Бета-лактамное кольцо тазобактама гидролизуется с образованием фармакологически неактивного метаболита тазобактама M1.

Вывод

Цефтолозан, тазобактам и метаболит тазобактама M1 выводятся почками. У здоровых взрослых добровольцев мужского пола после однократного внутривенного введения цефтолозану/тазобактаму в дозе 1 г/0, 5 г больше чем 95 % цефтолозану выводилось с мочой в неизмененной форме. Более 80% тазобактама выводилось в виде исходного соединения, а остальное – как метаболит тазобактама M1. После однократного введения цефтолозану/тазобактаму почечный клиренс цефтолозану (3, 41-6, 69 л/ч) был аналогичным клиренса из плазмы крови (4, 10-6, 73 л/ч) и не отличался от скорости клубочковой фильтрации для несвязанной фракции, указывая на то, что цефтолозан выводится почками путем клубочковой фильтрации.

Средний конечный период полувыведения цефтолозана и тазобактама у здоровых взрослых добровольцев с нормальной функцией почек составляет примерно 3 часа и 1 час соответственно.

Линейность / нелинейность

Величины Cmax и AUC для цефтолозану/тазобактаму увеличиваются пропорционально увеличению дозы. У здоровых взрослых добровольцев с нормальной функцией почек после многократной внутривенной инфузии цефтолозану/тазобактаму в дозах до 2, 0 г/1, 0 г через каждые 8 часов в течение периода до 10 дней не происходило заметного увеличения концентрации цефтолозану/тазобактаму в плазме крови. Период полувыведения (t½) цефтолозана не зависит от дозы.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Цефтолозан / тазобактам и метаболит тазобактама М1 выводятся почками.

Дозу цефтолозану, нормализованную по средним геометрическим значением AUC, увеличивали в 1, 26 раза, в 2, 5 раза и в 5 раз пациентам с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек. Соответствующую дозу тазобактаму, нормализованную по средним геометрическим значением AUC, увеличивали примерно в 1, 3 раза, в 2 раза и в 4 раза. Для поддержания системного действия на уровне таковой у добровольцев с нормальной почечной функцией требуется корректировка дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, примерно две трети введенной дозы цефтолозану/тазобактаму выводится путем гемодиализа. Рекомендуемая доза при осложненных внутрибрюшных инфекциях, осложненных инфекциях мочевыводящих путей и остром пиелонефрите для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, составляет разовую нагрузочную дозу 500 мг/250 мг цефтолозану/тазобактаму с последующей поддерживающей дозой 100 мг/50 мг цефтолозану/тазобактаму, которую вводят каждые 8 часов до конца периода лечения. Рекомендуемая доза при нозокоміальній пневмонии, в том числе ИВЛ-ассоциированной пневмонии, для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, составляет разовую нагрузочную дозу 1, 5 г/0, 75 г цефтолозану/тазобактаму с последующей поддерживающей дозой 300 мг/150 мг цефтолозану/тазобактаму, которую вводят каждые 8 часов до конца периода лечения. При гемодиализе дозу следует вводить сразу после завершения диализа (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Увеличенный почечный клиренс

После введения однократной внутривенной инфузии 2 г/1 г цефтолозану/тазобактаму в течение 1 часа тяжелобольным пациентам с клиренсом креатинина, что превышает или равен 180 мл/мин (N = 10), средние значения конечного периода полувыведения цефтолозану и тазобактаму составили 2, 6 часа и 1, 5 часа соответственно. Концентрации свободного цефтолозану в плазме крови превышали 8 мкг/мл в течение 70 % 8-часового периода; концентрации свободного тазобактаму превышали 1 мкг/мл в течение 60 % 8-часового периода. Не рекомендуется корректировать дозу цефтолозана / тазобактама при нозокомиальной пневмонии, в том числе ИВЛ-ассоциированной пневмонии, пациентам с увеличенным почечным клиренсом.

Нарушение функции печени

Поскольку

цефтолозан/тазобактам

не подвергается метаболизму в печени, не ожидается влияния нарушенной функции печени на системный клиренс цефтолозану/тазобактаму. Для пациентов с нарушением функции печени корректировки дозы цефтолозану/тазобактаму не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста

В фармакокинетическом анализе цефтолозана / тазобактама с участием различных популяций не наблюдалось клинически значимых различий в экспозиции в зависимости от возраста пациента. Не рекомендуется корректировать дозу цефтолозану/тазобактаму с осмотра только на возраст пациента.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям не установлены.

Пол

В фармакокинетическом анализе цефтолозана / тазобактама с участием различных популяций не наблюдалось клинически значимых различий в AUC цефтолозана и тазобактама. Не нужно корректировать дозу препарата в зависимости от пола пациента.

Этническая принадлежность

В фармакокінетичному анализе цефтолозану/тазобактаму с участием различных популяций не наблюдалось клинически значимых различий в AUC цефтолозану и тазобактаму у европейцев по сравнению с другими этническими группами. Не рекомендуется корректировать дозу препарата в зависимости от расовой принадлежности.

Доклинические данные по безопасности

При проведении доклинических исследований не были выявлены какие-то особые проблемы, которые бы представляли под угрозу безопасность человека, о чем свидетельствуют результаты стандартных исследований по фармакологической безопасности, исследований для оценки токсичности при многократном введении или исследований для оценки генотоксичности. Исследования для оценки канцерогенности цефтолозану/тазобактаму не проводились.

В доклинических исследованиях эффекты наблюдались только при концентрациях, которые значительно превышали максимальную концентрацию у человека, и поэтому такие эффекты не имеют существенного значения для клинического применения препарата.

Побочные реакции, которые не наблюдались в клинических исследованиях, но которые возникали у животных при концентрациях, аналогичных клиническом системном воздействия и которые могут иметь значение для клинического применения, были следующими: введение цефтолозану крысам во время беременности и лактации сопровождалось снижением аудиального-рефлекса испуга у новорожденных крысят мужского пола на 60-й день после рождения при введении матерям дозы 300 и 1000 мг/кг в сутки. Введение крысам дозы 300 мг/кг на сутки сопровождалось увеличением концентрации цефтолозану в плазме (величина AUC), которая примерно соответствует величине AUC цефтолозану в плазме крови человека при введении наивысшей рекомендуемой терапевтической дозы 2 г каждые 8 часов.

У крыс после внутрибрюшинного введения тазобактама вместе с признаками токсического воздействия на организм матери отмечались нарушения развития в пери-или постнатальный период (уменьшение массы крысят, увеличение частоты мертворождаемости, увеличение смертности крысят).

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение инфекций у взрослых:

- осложненные внутрибрюшные инфекции;

- острый пиелонефрит;

- осложненные инфекции мочевыводящих путей;

- нозокомиальная пневмония, в том числе ИВЛ-ассоциированная пневмония.

Противопоказания.

- Повышенная чувствительность к активным веществам или к любому из вспомогательных веществ;

- повышенная чувствительность к любому антибиотику цефалоспоринового ряда;

- тяжелая аллергическая реакция (например анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) к бета-лактамным антибиотикам любого другого ряда (например, к пенициллинам или карбапенемам).

Особые меры безопасности.

Содержимое одного флакона предназначено только для одноразового использования.

При приготовлении инфузионного раствора следует соблюдать правила асептики.

Лекарственное средство Зербакса® нельзя разводить другими лекарственными средствами, кроме тех, что указаны в данном разделе.

Приготовление доз для введения

Во флакон с порошком для приготовления концентрата для инфузионного раствора добавляют 10 мл воды для инъекций или 0, 9 % раствора натрия хлорида для инъекций; после восстановления раствора флакон следует осторожно встряхнуть для растворения порошка. Конечный объем составляет около 11, 4 мл. Концентрация этого раствора составляет примерно 132 мг/мл (88 мг/мл для цефтолозану и 44 мг/мл для тазобактаму).

Внимание:

Восстановленный раствор не предназначен ДЛЯ непосредственного ввода.

Для получения информации относительно рекомендуемых схем дозирования лекарственного средства Зербакса® в зависимости от показаний и функции почек см. раздел «Способ применения и дозы». Ниже приведены инструкции по приготовлению каждой дозы.

Приготовление дозы цефтолозану/тазобактаму 2 г/1 г: с помощью шприца забрать из двух флаконов весь объем восстановленного раствора (примерно 11, 4 мл во флаконе) и перенести его в инфузионный мешок, в котором содержится 100 мл 0, 9 % раствора хлорида натрия для инъекций (физиологический раствор) или 5 % раствора глюкозы для инъекций.

Приготовление дозы цефтолозану/тазобактаму 1, 5 г/0, 75 г: с помощью шприца забрать из одного флакона весь объем восстановленного раствора (примерно 11, 4 мл) и 5, 7 мл из второго флакона и перенести его в инфузионный мешок, в котором содержится 100 мл 0, 9 % раствора хлорида натрия для инъекций (физиологический раствор) или 5 % раствора глюкозы для инъекций.

Приготовление дозы цефтолозану/тазобактаму1 г/0, 5 г: с помощью шприца забрать из флакона весь объем восстановленного раствора (примерно 11, 4 мл) и перенести его в инфузионный мешок, в котором содержится 100 мл 0, 9 % раствора хлорида натрия для инъекций (физиологический раствор) или 5 % раствора глюкозы для инъекций.

Приготовление дозы цефтолозану/тазобактаму 500 мг/250 мг: набрать из флакона 5, 7 мл восстановленного раствора и добавить его в инфузионный мешок, в котором содержится 100 мл 0, 9 % раствора хлорида натрия для инъекций (физиологический раствор) или 5 % раствора глюкозы для инъекций.

Приготовление дозы цефтолозану/тазобактаму 300 мг/150 мг: набрать из флакона 3, 5 мл восстановленного раствора и добавить его в инфузионный мешок, в котором содержится 100 мл 0, 9 % раствора хлорида натрия для инъекций (физиологический раствор) или 5 % раствора глюкозы для инъекций.

Приготовление дозы цефтолозану/тазобактаму 250 мг/125 мг: набрать из флакона 2, 9 мл восстановленного раствора и добавить его в инфузионный мешок, в котором содержится 100 мл 0, 9 % раствора хлорида натрия для инъекций (физиологический раствор) или 5 % раствора глюкозы для инъекций.

Приготовление дозы цефтолозану/тазобактаму 100 мг/50 мг: набрать из флакона 1, 2 мл восстановленного раствора и добавить его в инфузионный мешок, в котором содержится 100 мл 0, 9 % раствора хлорида натрия для инъекций (физиологический раствор) или 5 % раствора глюкозы для инъекций.

Раствор для инфузии Зербакса® должен быть прозрачным и бесцветным или светло-желтым.

Изменение цвета в пределах этого диапазона не влияет на активность препарата.

Один из активных ингредиентов, цефтолозан, может иметь вредное влияние, если он попадает в водную среду. Неиспользованное лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды. Все остатки лекарственного препарата или отработанные материалы нужно утилизировать в соответствии с местными требованиями. Эти меры помогут защитить окружающую среду.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

На основании результатов проведенных исследований в условияхin vitro иin vivoне возникают значительные лекарственные взаимодействия между цефтолозаном/тазобактамом и препаратами, которые являются субстратами, ингибиторами и индукторами ферментов цитохрома P450.

В исследованиях в условияхin vitro было показано, что цефтолозан, тазобактам и метаболит тазобактаму M1 при терапевтических концентрациях в плазме не тормозили активность изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 и не індукували активность изоферментов CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.

В исследованиях в условияхin vitroцефтолозан и тазобактам при терапевтических концентрациях в плазме не были субстратами для P-гликопротеина (P-gp) или белка резистентности рака молочной железы (BCRP), а тазобактам не был субстратом для органического катионного транспортеру-2 (OCT2). Данные, полученные в исследованиях в условияхin vitro указывают на то, что цефтолозан не ингибирует P-gp, BCRP, транспортные полипептиды органических анионов OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, белок множественной лекарственной резистентности (MRP), белок-переносчик солей желчных кислот (BSEP), транспортеры органических анионов человека OAT1, OAT3, белки экструзии лекарственных средств и токсинов MATE1 или MATE2-К в условияхin vitro при терапевтических концентрациях в плазме. Данные, полученные в исследованиях в условияхin vitro указывают на то, что ни тазобактам, ни метаболит тазобактаму M1 в терапевтических концентрациях в плазме не подавляют активность транспортеров P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 или BSEP.

Тазобактам является субстратом для OAT1 и OAT3. В исследованияхin vitroтазобактам подавлял активность транспортеров OAT1 и OAT3 человека при величинах Ис50 соответственно 118 и 147 мкг/мл. В клиническом исследовании совместное введение цефтолозану/тазобактаму с фуросемидом, который является субстратом для OAT1 и OAT3, не приводило к значительному увеличению системного действия фуросемида в плазме крови (середньогеометричне соотношение составляет 0, 83 и 0, 87 соответственно для Cmax и АUC). Однако активные вещества, которые подавляют активность OAT1 или OAT3 (например пробенецид), могут увеличить концентрацию тазобактаму в плазме.

Особенности применения.

Аллергические реакции

Могут возникать серьезные и иногда летальные реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции) (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»). Если во время лечения цефтолозаном/тазобактамом возникает тяжелая аллергическая реакция, то применение этого лекарственного средства нужно прекратить и принять соответствующие меры.

У пациентов, у которых ранее возникали аллергические реакции на цефалоспорины, пенициллины или другие бета-лактамные антибиотики, также возможны аллергические реакции на цефтолозан/тазобактам.

Цефтолозан/тазобактам противопоказан пациентам, у которых раньше возникали аллергические реакции на цефтолозан, тазобактам или цефалоспорины (см. раздел «Противопоказания»).

Цефтолозан/тазобактамтакож противопоказан пациентам, у которых ранее возникали серьезные аллергические реакции (такие как, анафилактическая реакция, тяжелая кожная реакция) на бета-лактамный антибиотик любого другого ряда (например пенициллины или карбапенемов) (см. раздел «Противопоказания»).

Цефтолозан/тазобактам следует применять с осторожностью пациентиам, у которых раньше возникали аллергические реакции любого другого типа к пенициллину или другим бета-лактамным антибиотикам.

Влияние на функцию почек

У пациентов, получающих цефтолозан / тазобактам, отмечалось снижение функции почек.

Нарушение функции почек

Дозу цефтолозану/тазобактаму нужно корректировать в зависимости от функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 2).

В клинических испытаниях с участием пациентов с осложненными внутрішньочеревними инфекциями и осложненными инфекциями мочевыводящих путей, в том числе с пиелонефритом, у пациентов с умеренным нарушением функции почек эффективность цефтолозану/тазобактаму была меньше, чем у пациентов с нормальной функцией или с незначительным нарушением функции почек в начале исследования. За пациентами с нарушением функции почек в начале лечения нужно осуществлять частое наблюдение для выявления любых изменений функции почек во время лечения. В случае необходимости, таким пациентам нужно корректировать дозы цефтолозана / тазобактама.

Ограничение клинических данных

В клинические исследования не включали пациентов с ослабленным иммунитетом, пациентов с тяжелой нейтропенией и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе.

Осложненные внутрибрюшные инфекции

В исследовании с участием пациентов с осложненными внутрибрюшными инфекциями наиболее частым диагнозом была перфорация аппендикса или периаппендикулярный абсцесс (420 из 970 [43, 3 %] пациентов), среди которых у 137 из 420 (32, 6 %) пациентов в начале лечения отмечался генерализованный перитонит. В этом исследовании примерно 82 % всех пациентов имели < 10 баллов по APACHE II (шкала оценки острых и хронических функциональных изменений II), а в 2, 3 % пациентов в начале исследования отмечалась бактериемия. Из пациентов, которым провели клиническую оценку, показатели клинической эффективности лечения цефтолозаном/тазобактамом у 293 пациентов в возрасте до 65 лет составили 95, 9 % и 82 пациентов в возрасте от 65 лет – 87, 8 %.

Осложненные инфекции мочевыводящих путей

Данные о клинической эффективности в случае осложненной инфекции нижних мочевыводящих путей недостаточны. В рандомизированном исследовании, контролируемом с помощью активного препарата, в 18, 2 % (126 693 пациентов), которым провели микробиологическую оценку, отмечалась осложненная инфекция нижних мочевыводящих путей, включая 60 из 126 пациентов, которым провели лечение цефтолозаном/тазобактамом. У 1 из этих 60 пациентов в начале лечения была бактериемия.

Диарея, ассоциированная сClostridiumdifficile

При применении цефтолозану/тазобактаму сообщали о случаях развития колита, связанного с применением антибактериальных препаратов, и псевдомембранозного колита (см. раздел «Побочные реакции»). Степень таких инфекций может варьироваться от слабой до угрожающей жизни. Поэтому важно учитывать этот диагноз, если у пациента появилась диарея во время или после введения цефтолозану/тазобактаму. При таких обстоятельствах следует рассмотреть возможность прекращения лечения цефтолозаном/тазобактамом и принять поддерживающих мер вместе с проведением специфического лечения противClostridiumdifficile.

Нечувствительные микроорганизмы

Применение цефтолозану/тазобактаму может способствовать чрезмерному росту нечувствительных микроорганизмов. Если во время или после лечения возникнет суперинфекция, то нужно принять соответствующие меры.

Цефтолозан/тазобактам не активен против бактерий, продуцирующих ферменты бета-лактамазы, которые не подавляются тазобактамом (см. раздел «Фармакодинамика»).

Прямой антиглобулиновый тест (тест Кумбса) на сероконверсию и потенциальный риск развития гемолитической анемии

Во время лечения цефтолозаном/тазобактамом возможен положительный результат прямого антиглобулинового теста (см. раздел «Побочные реакции»). В клинических исследованиях у пациентов, у которых во время лечения появился положительный результат прямого антиглобулинового теста, не отмечалось признаков гемолиза.

Содержание натрия

В одном флаконе цефтолозану/тазобактаму содержится 230 мг натрия, что составляет 11, 5 % максимальной дневной дозы натрия для взрослого, которая равна 2 г согласно рекомендациям ВОЗ. После добавления во флакон с порошком 10 мл 0, 9 % раствора хлорида натрия для инъекций (физиологический раствор) флакон содержит 265 мг натрия, что составляет 13, 3 % максимальной дневной дозы натрия для взрослого, которая равна 2 г согласно рекомендациям ВОЗ.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данные о применении цефтолозана / тазобактама беременным женщинам отсутствуют. Тазобактам проникает через плаценту. Способность цефтолозана проникать через плаценту остается не выясненной.

В экспериментах на животных было продемонстрировано токсическое влияние тазобактама на репродуктивную функцию, но признаки тератогенной активности не отмечались. В экспериментах на мышах и крысах после введения цефтолозану не наблюдалось признаков репродуктивной токсичности или тератогенности. Введение цефтолозану крысам во время беременности и лактации сопровождалось снижением аудиального рефлекса испуга у новорожденных животных мужского пола на 60-й день после рождения.

Препарат Зербакса®можно применять во время беременности только тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для беременной и плода.

Грудное вскармливание

Способность цефтолозану и тазобактаму выделяться вместе с грудным молоком женщин остается неизвестной. Риск для новорожденных/младенцев нельзя исключить. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/воздержании от лечения препаратом Зербакса®нужно принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы такого лечения для женщины.

Фертильность

Влияние цефтолозана и тазобактама на фертильность человека не изучали. В экспериментах на крысах не выявлено влияния на фертильность и спаривание после внутрибрюшного введения тазобактаму или внутривенного введения цефтолозану.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Зербакса®может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. После введения препарата Зербакса®возможно головокружение (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Дозировка

Рекомендуемые дозы для внутривенного введения пациентам с клиренсом креатинина > 50 мл/мин приведены в таблице 1 по типу инфекции.

Таблица 1. Доза лекарственного средства Зербакса® для внутривенного введения пациентам с клиренсом креатинина > 50 мл/мин в зависимости от типа инфекции

Тип инфекции

Доза

Частота

Продолжительность инфузии

Продолжительность лечения

Осложненная внутрибрюшная инфекция*

1 гцефтолозану/0, 5 гтазобактаму

Через каждые 8 часов

1 час

4-14 дней

Осложненная инфекция мочевыводящих путей

1 гцефтолозану/0, 5 гтазобактаму

Через каждые 8 часов

1 час

7 дней

Острый пиелонефрит

Нозокомиальная пневмония, в том числе ИВЛ-ассоциированная пневмония**

2 г цефтолозану/ 1 г тазобактаму

Через каждые 8 часов

1 час

8-14 дней

*При подозрении на инфекцию, вызванную анаэробными возбудителями, препарат применяют в комбинации с метронидазолом.

**Применять в комбинации с антибактериальным препаратом, эффективным в отношении грамположительных патогенных микроорганизмов, если подтверждено или есть подозрение, что данные микроорганизмы являются возбудителями инфекционного процесса.

Особые группы пациентов

Люди пожилого возраста (≥ 65 лет)

Для пожилых пациентов не нужно корректировать дозу только на основании возраста (см. раздел «фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Для пациентов с незначительным нарушением функции почек ( рассчитан клиренс креатинина > 50 мл/мин) не нужно корректировать дозу (см. раздел «фармакокинетика»).

Для пациентов с умеренным или значительным нарушением функции почек, а также для пациентов с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на гемодиализе, дозу следует корректировать, как указано в таблице 2 (см. разделы «Фармакодинамика», «Особые меры безопасности»).

Таблица 2. Рекомендованная схема дозировки препарата Зербакса® для внутривенного введения пациентам с клиренсом креатинина ≤ 50 мл/мин

Рассчитан клиренс креатинина (мл / мин)*

Осложненные внутрибрюшные инфекции, осложненные инфекции мочевыводящих путей и острый пиелонефрит**

Нозокомиальная пневмония, в том числе ИВЛ-ассоциированная пневмония**

От 30 до 50

500 мг цефтолозану/ 250 мг тазобактаму внутривенно через каждые 8 часов

1 г цефтолозану/ 0, 5 г тазобактаму внутривенно через каждые 8 часов

От 15 до 29

250 мг цефтолозану/ 125 мг тазобактаму внутривенно через каждые 8 часов

500 мг цефтолозану/ 250 мг тазобактаму внутривенно через каждые 8 часов

Заболевания почек на терминальной стадии, пребывание на гемодиализе

Одна нагрузочная доза 500 мг цефтолозану/ 250 мг тазобактаму, потом через 8 часов – поддерживающая доза 100 мг цефтолозану/ 50 мг тазобактаму при введении через каждые 8 часов в течение всего периода лечения, что остался (в дни проведения гемодиализа препарат нужно ввести в кратчайший срок после завершения гемодиализа)

Одна нагрузочная доза 1, 5 г цефтолозану/ 0, 75 г тазобактаму, потом через 8 часов – поддерживающая доза 300 мг цефтолозану/ 150 мг тазобактаму, которую вводят через каждые 8 часов в течение всего периода лечения, что остался (в дни проведения гемодиализа препарат нужно ввести в кратчайший срок после завершения гемодиализа)

* Клиренс креатинина определяется по формуле Кокрофта-Голта.

**Все дозы препарата Зербакса®вводят внутривенно в течение 1 часа, и такая продолжительность введения рекомендуется при всех показаниях. При определении длительности лечения следует выполнять рекомендации, приведенные в таблице 1.

Нарушение функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени не нужно проводить корректировку дозы (см. раздел «фармакокинетика»).

Способ введения

Препарат Зербакса®вводят путем внутривенной инфузии.

Продолжительность инфузии для всех доз лекарственного средства Зербакса®составляет 1 час.

Меры, которые необходимо принять перед приготовлением раствора или введением препарата.

Инструкции для восстановления раствора и разведения лекарственного средства перед введением см. В разделе "особые меры безопасности".

Дети.

Безопасность и эффективность применения цефтолозану/тазобактаму детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Случаи передозировки препаратом Зербакса® не отмечались. Высшая однократная доза лекарственного средства Зербакса®, которую использовали во время клинических исследований, составила 3 г/1, 5 г цефтолозану/тазобактаму при введении здоровым добровольцам.

В случае передозировки введение препарата Зербакса®следует прекратить и провести общее поддерживающее лечение. Зербакса® может выводиться с помощью гемодиализа. Во время диализа выводилось примерно 66 % цефтолозану, 56 % тазобактаму и 51 % метаболита тазобактаму М1.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

Действие препарата Зербакса®оценивали в клинических исследованиях III фазы, контролируемых с помощью препарата сравнения, при осложненных внутрибрюшных инфекциях и осложненных инфекциях мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), и в этих исследованиях принимали участие всего 1015 пациентов, получавших лечение препаратом Зербакса® (1 г/0, 5 г внутривенно через каждые 8 часов с коррекцией дозы с учетом функции почек в случае необходимости) в течение периода до 14 дней.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 3 % в объединенных исследованиях III фазы с участием пациентов с осложненными внутрішньочеревними инфекциями и осложненными инфекциями мочевыводящих путей, в том числе пиелонефритом), которые возникали у пациентов при лечении препаратом Зербакса®, были тошнота, головная боль, запор, диарея и повышение температуры тела, и эти реакции, как правило, имели незначительный или умеренный степень тяжести.

Лекарственное средство Зербакса® изучали в клиническом исследовании III фазы с контролем за препаратом сравнения с участием 361 пациента с нозокоміальною пневмонией, в том числе ИВЛ-ассоциированной пневмонией, получавших лечение препаратом Зербакса® (2 г/1 г внутривенно каждые 8 часов с коррекцией дозы с учетом почечной недостаточности при необходимости) в течение периода до 14 дней.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 5 % в исследованиях III фазы с участием пациентов с нозокоміальною пневмонией, в том числе ИВЛ-ассоциированной пневмонией), которые возникали у пациентов при лечении препаратом Зербакса®, были диарея, повышение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, и эти реакции, как правило, имели незначительный или умеренный степень тяжести.

Перечень побочных реакций, которые возникают при лечении осложненных внутрибрюшных инфекций, осложненных инфекций мочевыводящих путей, в том числе пиелонефрита и нозокоміальної пневмонии, в том числе ИВЛ-ассоциированной пневмонии, в табличном формате

В ходе клинических испытаний препарата Зербакса® были выявлены побочные реакции, приводимые ниже. Побочные реакции распределены в соответствии с системно-органной классификацией согласно медицинскому словарю для регуляторной деятельности (MedDRA) и частоты. Классификация частоты проводили по следующим стандартным категориям: часто (от ≥1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥1/1000 до < 1/100) (см. таблицу 3).

Таблица 3. Побочные реакции, выявленные в ходе клинических испытаний цефтолозану/тазобактаму

Классы систем органов

Часто

(от ≥1/100 до < 1/10)

Нечасто

(от ≥1/1000 до < 1/100)

Инфекции и инвазии

Колит, вызванныйClostridioides difficile 2

Кандидоз, включая орофарингеальный и вульвовагинальный кандидоз1, колит, вызванныйClostridioides difficile 1, грибковая инфекция мочевыводящих путей1, инфекция, вызваннаяClostridioides difficile 2

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Тромбоцитоз1

Анемія1

Со стороны обмена веществ и пищеварения

Гіпокаліємія1

Гіперглікемія1, гіпомагніємія1, гіпофосфатемія1

Со стороны психики

Безсоння1, неспокій1

Со стороны нервной системы

Головная боль1, головокружение1

Ишемический інсульт1

Со стороны сердца

Фибрилляция предсердий1, тахикардия1, стенокардия1

Со стороны сосудов

Гіпотензія1

Флебіт1, венозный тромбоз1

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Диспное1

Со стороны пищеварительного тракта

Тошнота1, диарея3, запор1, рвание1, боль в животе1

Гастрит1, вздутие живота1, диспепсія1, метеоризм1, паралитическая кишечная непрохідність1

Со стороны кожи и подкожной ткани

Висипання1

Кропив'янка1

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушение функции нирок1, почечная недостаточность1

Общие нарушения и реакции в месте инъекции

Повышение температуры тела1, реакции в месте инфузи1

Нарушение результатов обследований

Увеличение концентрации аланінамінотрансферази3, увеличение концентрации аспартатамінотрансферази3, повышенные уровни трансаміназ2, нарушение результатов теста на функцию печінки2, повышение уровня щелочной фосфатазы в крові2, повышение уровня гамаглутамілтрансферази2

Положительная проба Кумбса3, увеличение концентрации гамма-глутамилтранспептидазы в сыворотке крови1, увеличение концентрации щелочной фосфатазы в сыворотке крови1, положительная проба наClostridioides2

1 вызывают при применении препарата Зербакса® (1 г/0, 5 г внутривенно каждые 8 часов) для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций, острого пиелонефрита и осложненных инфекций мочевыводящих путей в течение периода до 14 дней.

2 возникают при применении препарата Зербакса® (2 г/1 г внутривенно каждые 8 часов) для лечения нозокомиальной пневмонии, в том числе ИВЛ-ассоциированной пневмонии, в течение периода до 14 дней.

3 возникают при всех показаниях к применению: осложненные интраабдоминальные инфекции, острый пиелонефрит, осложненные инфекции мочевыводящих путей и нозокомиальная пневмония, в том числе ИВЛ-ассоциированная пневмония.

Описание отдельных побочных реакций

Лабораторные тесты

При применении препарата Зербакса® возможен положительный результат прямого теста Кумбса. Частота сероконверсии по положительным результатам прямого теста Кумбса составила 0, 2 % у пациентов, которым применяли препарат Зербакса®, и 0 % у пациентов, получавших препарат сравнения, в клинических исследованиях с участием пациентов с осложненными внутрішньочеревними инфекциями и инфекциями мочевыводящих путей. Частота сероконверсии по положительным результатам прямого теста Кумбса составила 31, 2 % у пациентов, которые получали препарат Зербакса®, и 3, 6 % у пациентов, получавших меропенем, в клиническом исследовании с участием пациентов с нозокоміальною пневмонией, в том числе ИВЛ-ассоциированной пневмонией. В клинических исследованиях не было выявлено признаков гемолиза у пациентов с положительным результатом прямого теста Кумбса в любой группе лечения.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

После официального одобрения лекарственного средства важное значение имеет сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Это позволяет в дальнейшем контролироватьиспивотношения пользы и риска при применении лекарственного средства. Квалифицированных работников в отрасли здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 30 месяцев.

После восстановления раствора химическая и физическая стабильность во время использования была продемонстрирована для 4 дней при температуре от 2 до 8 °C. Это лекарственное средство является чувствительным к действию света, и поэтому, если препарат не хранится в заводской упаковке, то его нужно защищать от воздействия света.

С микробиологической точки зрения это лекарственное средство следует использовать немедленно после восстановления раствора. Если раствор не используется сразу, то ответственность за срок и условия хранения перед использованием несет пользователь. Если восстановление/разведения раствора было проведено при контролируемых и утвержденных в асептических условиях, то хранить такой раствор перед использованием можно, как правило, в течение не более 24 часов при температуре от 2 до 8 °C.

Условия хранения. Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С.

Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света и недоступном для детей месте.

Условия хранения восстановленного и разведенного раствора лекарственного препарата см. В разделе "срок годности".

Несовместимость.

Этот препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением тех, которые упоминаются в разделе "особые меры безопасности".

Упаковка. Порошок во флаконе объемом 20 мл; по 10 флаконов в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Лаборатории Мерк Шарп и Доум Шибре, Франция/

Laboratoires Merck Sharp & Dohme Chibret, France.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ру де Марса РИОМ 63963 Клермон Ферран Седекс 9, Франция/

Route de Marsat RIOM 63963 Clermont Ferrand Cedex 9, France.