ВОРИКАЗ таблетки 50 мг

Гленмарк Фармасьютикалз ЛТД.

Rp

Форма випуску та дозування

Таблетки, 50 мг
Таблетки, 200 мг

Таблетки, 50 мг

Упаковка

Блістер №10x1

Блістер №10x1

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

ВІФЕНД 200 мг

Р-Фарм(DE)

Таблетки

Rp

ВОРИКОНАЗОЛ АЛВОГЕН 50 мг

Алвоген ІПКо С.ар.л(LU)

Таблетки

Rp

ВОРИКОНАЗОЛ АЛВОГЕН 200 мг

Анфарм Еллас(GR)

Таблетки

Rp

ВОРИКОНАЗОЛ-ВІСТА 50 мг

Містрал Кепітал Менеджмент Лімітед(GB)

Таблетки

Rp

ВОРИОЛ 50 50 мг

МСН Лабораторіс Пвт. Лтд.(IN)

Таблетки

Класифікація

Класифікація еквівалентності

N/A

info

Діюча речовина

ВОРИКОНАЗОЛ

Форма товару

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Умови відпуску

за рецептом

Rp

Реєстраційне посвідчення

UA/15815/01/01

Дата останнього оновлення: 20.01.2021

Загальна інформація

  • Термін дії реєстраційного посвідчення: 02.03.2022
  • Склад: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 50 мг вориконазолу
  • Торгівельне найменування: ВОРИКАЗ
  • Умови відпуску: за рецептом
  • Умови зберігання: Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25оС.
  • Фармакотерапевтична група: Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу.

Упаковка

Блістер №10x1

Інструкція

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ВОРИКАЗ

(VORICAZ)

Склад:

діюча речовина: вориконазол;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 50 мг або 200 мг вориконазолу;

допоміжні речовини: крохмаль прежелатинізований, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, повідон К-30, тальк, магнію стеарат, OpadryIIwhite (лактози моногідрат, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), триацетин).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 50 мг: біліабо майжебілікруглідвоопуклітаблетки, вкритіплівковоюоболонкою, з гравіруванням «73» з одного бокута«G» з іншого.

таблетки по 200 мг: біліабо майжебіліовальнітаблетки, вкритіплівковоюоболонкою, з гравіруванням «573» з одного бокута«G» з іншого.

Фармакотерапевтична група.

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу.

Код АТХ J02A C03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Вориконазолin vitroдемонструє протигрибкову активність широкого спектра проти видівCandida(включаючи резистентний до флуконазолу видС. kruseiта резистентні штамиС. glabrata іС. albicans) та включає фунгіцидну активність проти всіх досліджених видівAspergillus. Крім того, вориконазолin vitroдемонструє фунгіцидну активність проти нових патогенних грибків, включаючи такі види, якScedosporiumабоFusarium, що характеризуються обмеженою чутливістю до існуючих протигрибкових засобів. Механізм дії препарату полягає в пригніченні реакції деметилювання 14α-стеролу, опосередкованої грибковим цитохромом P450, що є головною ланкою біосинтезу ергостеролу.

Мікробіологічна активність.

Клінічна ефективність (з частковою або повною відповіддю, див. нижче підрозділ «Клінічний досвід застосування») вориконазолу була продемонстрована для різних видівAspergillus, включаючиA. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, різних видів Candida, включаючиС. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosisтаС. tropicalis, обмеженої кількості штамів видівС. dubliniensis, С. inconspicuaтаС. guilliermondii, різнихвидівScedosporiumspp. , включаючиS. apiospermum, S. prolificans, та різних видів Fusarium.

Інші грибкові інфекції, проти яких ефективний вориконазол (з частою частковою або повною відповіддю, див. нижче підрозділ «Клінічний досвід застосування»), включають окремі випадки інфекцій, спричинених різними видамиAlternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, різнимивидамиCladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, різнимивидамиPenicillium spp. , включаючиP. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, тарізнівидиTrichosporon, включаючи інфекції, спричинені T. beigelii.

In vitroактивність проти клінічних штамів спостерігалася для різних видівAcremonium, різних видівAlternaria, різних видівBipolaris, різних видівCladophialophora, Histoplasma capsulatum, при цьому інгібування більшості штамів відбувалося при концентраціях вориконазолу в діапазоні від0, 05 до 2 мкг/мл.

Продемонстрованоіn vitroактивність препарату проти різнихвидівCurvularia тарізнихвидів Sporothrix, але клінічна значущість цієї активності ще не з’ясована.

Перед тим як розпочати терапію, необхідно отримати зразки грибкової культури та провести інші належні лабораторні дослідження (серологічні, гістопатологічні) для виділення та ідентифікації патогенних мікроорганізмів, які є причиною інфекції. Терапію можна розпочати до того, як стануть відомі результати культуральних та лабораторних досліджень; однак, як тільки результати цих досліджень стануть доступними, слід відповідно скоригувати етіотропну терапію.

Види, що найчастіше спричинюють інфекційні захворювання у людини, включають С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrataта С. krusei, причому для всіх цих видів мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) вориконазолу становить менше ніж 1 мг/л.

Однакin vitroактивність вориконазолу проти різних видівCandidaне є однаковою. Зокрема, дляС. glabrata MIК вориконазолу для резистентних до флуконазолу штамів пропорційно вища, ніж для штамів, чутливих до флуконазолу. Таким чином, слід докласти усіх можливих зусиль для ідентифікаціїCandida до рівня виду. Якщо доступні результати тестування чутливості збудників до протигрибкових препаратів, дані про МІК можуть бути інтерпретовані з використанням критеріїв меж чутливості, встановлених Європейським комітетом з питань тестування чутливості збудників до антимікробних засобів [European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST)].

Межі чутливості EUCAST Таблиця 1

ВидиCandida

Межові значення MIК (мг/л)

≤ S (чутливий)

> R (резистентний)

Candida albicans1

0, 125

0, 125

Candida tropicalis1

0, 125

0, 125

Candida parapsilosis1

0, 125

0, 125

Candida glabrata2

Доказові дані недостатні

Candida krusei3

Доказові дані недостатні

Інші види Candida4

Доказові дані недостатні

1 Штами з величинами МІК, вищими від межі чутливості (S), рідкісні або про них ще не повідомлялося. Ідентифікацію будь-якого з таких штамів та тестування його чутливості до протимікробних засобів необхідно виконати повторно, і уразі підтвердження отриманого результату штам потрібно направити до референтної лабораторії.

2 У клінічних дослідженнях у пацієнтів з інфекціями, спричиненимиС. glabrata, відповідь на вориконазол була на 21 % нижчою порівняно з відповіддюС. albicans, С. parapsilosisтаС. tropicalis. Дані отриманіinvitro, продемонстрували незначне підвищення резистентностіС. glabrataдо вориконазолу.

3 У клінічних дослідженнях у пацієнтів з інфекціями, спричиненимиС. krusei, відповідь на вориконазол була порівнянною з такою приС. albicans, С. parapsilosisтаС. tropicalis. Однак, оскільки для аналізуEUCAST було доступно лише 9 випадків такої інфекції, дотепер недостатньо доказових даних для встановлення клінічних меж чутливості дляС. krusei.

4 EUCAST не встановив для вориконазолу визначених меж чутливості, що не залежать від виду збудника.

Фармакокінетика.

Загальні фармакокінетичні характеристики. Фармакокінетика вориконазолу досліджувалася у здорових добровольців, у осіб з певними особливостями та у пацієнтів. При пероральному застосуванні препарату у дозах 200 мг або 300 мг 2 рази на добу протягом 14 діб у пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку аспергільозу (головним чином у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями лімфатичних та кровотворних тканин) фармакокінетичні характеристики, що досліджувалися, а саме: швидкість та рівномірність абсорбції, кумуляція та нелінійний характер фармакокінетики – були аналогічними відповідним фармакокінетичним показникам у здорових добровольців.

Фармакокінетика вориконазолу є нелінійною завдяки його насиченому метаболізму. При підвищенні дози збільшення експозиції є більш високим, ніж пропорційне. Підраховано, що збільшення дози препарату при його пероральному застосуванні дози з 200 мг до 300 мг 2 рази на добу призводить до підвищення його експозиції (AUCτ) в середньому у 2, 5 раза. При пероральному застосуванні препарату у режимах навантажувальних доз його плазмова концентрація, близька до рівноважної, досягається впродовж перших 24 годин терапії. Якщо режим навантажувальних доз не використовують, при багаторазовому застосуванні вориконазолу 2 рази на добу у більшості осіб відбувається його кумуляція з досягненням рівноважної плазмової концентрації вориконазолу на 6 добу.

Абсорбція.

Вориконазол швидко та майже повністю абсорбується після перорального застосування з Cmax через 1-2 години. Абсолютна біодоступність вориконазолу після його перорального застосування становить 96 %. При багаторазовому застосуванні вориконазолу з їжею з високим вмістом жирів рівні Cmaxта AUCτзнижувалися на 34 % та 24 % відповідно. Зміни pH шлункового соку не впливають на абсорбцію вориконазолу.

Розподіл. Об’єм розподілу вориконазолу в рівноважному стані оцінюється на рівні 4, 6 л/кг, що свідчить про його значний розподіл у тканини. Зв’язування вориконазолу з білками плазми крові оцінюється на рівні 58 %.

Вориконазол був виявлений у кількостях, які можна виміряти, у всіх зразках спинномозкової рідини, взятих у 8 пацієнтів у рамках благодійно-дослідницької програми.

Метаболізм. Дослідженняіn vitroпродемонстрували, що вориконазол метаболізується ізоферментами цитохрому P450 – CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Вориконазол характеризується високою міжіндивідуальною варіабельністю фармакокінетики.

У дослідженняхіn vivo було продемонстровано, що CYP2C19 відіграє значну роль у метаболізмі вориконазолу. Цей фермент характеризується генетичним поліморфізмом. Наприклад, можна очікувати, що 15-20 % пацієнтам азійського походження буде властивий повільний метаболізм цього препарату. Серед представників європеоїдної та негроїдної раси кількість осіб із повільним метаболізмом становить 35 %. Дослідження, проведені за участю здорових добровольців європеоїдної раси та японців, продемонстрували, що у «повільних метаболізаторів» вориконазолу експозиція препарату (AUCτ) в середньому в 4 рази вища, ніж у групі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів» вориконазолу. Гетерозиготні «швидкі метаболізатори» вориконазолу мають в середньому в 2 рази вищу експозицію препарату, ніж у групі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів».

Головним метаболітом вориконазолу є N-оксид, що становить 72 % від усієї кількості мічених радіоактивним ізотопом метаболітів, що циркулюють у плазмі крові. Цей метаболіт характеризується мінімальною протигрибковою активністю та не впливає на загальну ефективність вориконазолу.

Екскреція. Вориконазол виводиться з організму шляхом печінкового метаболізму, менш ніж 2 % застосованої дози виводиться із сечею в незміненому вигляді.

При використанні міченого радіоактивним ізотопом вориконазолу в сечі визначалося приблизно 80 % радіоактивності після багаторазового внутрішньовенного застосування препарату та 83 % – після багаторазового перорального застосування. Більша частина (> 94 %) радіоактивних речовин виводилася з організму протягом перших 96 годин як після внутрішньовенного, так і після перорального застосування препарату.

Тривалість періоду напіввиведення вориконазолу залежить від дози та становить приблизно 6 годин після перорального застосування 200 мг препарату. Завдяки нелінійній фармакокінетиці період напіввиведення не використовується для оцінки кумуляції або елімінації вориконазолу.

Взаємозв’язок фармакокінетики та фармакодинаміки. У 10 клінічних дослідженнях медіани середньої та максимальної плазмових концентрацій у плазмі крові кожного окремого пацієнта становили 2425 нг/мл (інтерквартильний діапазон 1193-4380 нг/мл) та 3742 нг/мл (інтерквартильний діапазон 2027-6302 нг/мл) відповідно. Зв’язку між середньою, максимальною та мінімальною плазмовою концентрацією вориконазолу та його ефективністю не встановлено.

Фармакокінетичний та фармакодинамічний аналіз даних клінічних досліджень дав змогу ідентифікувати зв’язок між рівнем плазмових концентрацій вориконазолу та відхиленням від норми з боку показників функції печінки і розладами зору.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів.

Стать. У дослідженні багаторазового застосування вориконазолу перорально рівні Cmax та AUCτу здорових молодих жінок були на 83 % та на 113 % відповідно вищими, ніж у здорових молодих чоловіків (18-45 років). У цьому ж дослідженні не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей між цими показниками у здорових чоловіків та жінок літнього віку(≥ 65 років). У клінічній програмі не здійснювалася корекція дози залежно від статі учасників досліджень. Профілі безпеки та плазмові концентрації препарату у жінок та чоловіків були аналогічними. Таким чином, немає необхідності коригувати дозу препарату залежно від статі пацієнта.

Пацієнти літнього віку. У клінічному дослідженні багаторазового застосування препарату перорально рівні Cmax та AUCτу здорових чоловіків літнього віку (≥ 65 років) були відповідно на 61 % та на 86 % вищими, ніж у здорових молодих чоловіків (18-45 років). Не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей рівнів Cmax та AUCτу здорових жінок літнього віку (≥ 65 років) та здорових молодих жінок (18-45 років).

У клінічній програмі не здійснювалася корекція дози залежно від віку. Спостерігався взаємозв’язок між плазмовою концентрацією та віком. Профілі безпеки вориконазолу у молодих пацієнтів та пацієнтів літнього віку були подібними, тому немає необхідності коригувати дозу для пацієнтів літнього віку.

Діти. Рекомендована доза препарату для перорального застосування дітям базується на фармакокінетичному аналізі даних, отриманих від 112 дітей із порушенням функції імунної системи віком від 2 до 12 років та 26 дітей із порушенням функції імунної системи віком від 12 до17 років. Застосування багаторазових доз 3, 4, 7 та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно та багаторазових доз 4 мг/кг, 6 мг/кг та 200 мг 2 рази на добу перорально (порошок для приготування суспензії для перорального застосування) оцінювалося у 3 фармакокінетичних дослідженнях за участю дітей. Навантажувальна доза 6 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно у перший день із наступними дозами 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно та 300 мг 2 рази на добу перорально (таблетки) оцінювалися у 1 фармакокінетичному дослідженні за участю дітей. У дітей спостерігалася більш виражена міжіндивідуальна варіабельність порівняно з дорослими.

Порівняння фармакокінетичних параметрів дітей та дорослих показало, що очікувана загальна експозиція (AUCτ) у дітей після введення навантажувальної дози 9 мг/кг внутрішньовенно була зіставна з AUCτ у дорослих після застосування навантажувальної дози 6 мг/кг внутрішньовенно. AUCτ у дітей після застосування підтримуючих доз 4 та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно була зіставна з AUCτ у дорослих після застосування 3 та 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно. AUCτ у дітей після застосування підтримуючої дози 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 рази на добу перорально була зіставна з AUCτу дорослих після застосування 200 мг 2 рази на добу перорально. Експозиція вориконазолу після застосування дози 8 мг/кг внутрішньовенно в 2 рази вища, ніж при застосуванні дози 9 мг/кг перорально. Вища, ніж для дорослих, підтримуюча доза для внутрішньовенного застосування дітям відображає більшу здатність до елімінації у зв’язку з більшою масою печінки відносно до маси тіла.

При пероральному застосуванні біодоступність препарату може бути знижена у дітей із мальабсорбцією та дуже низькою відносно віку масою тіла. У таких випадках рекомендується застосовувати вориконазол внутрішньовенно.

Порушення функції нирок. У дослідженні застосування разової дози 200 мг пацієнтам із нормальною функцією нирок, пацієнтам із нирковою недостатністю легкого ступеня (кліренс креатиніну 41-60 мл/хв) та тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 20 мл/хв) ступінь тяжкості порушення функції нирок мав незначний вплив на фармакокінетику вориконазолу. Зв’язування вориконазолу з білками плазми було схожим у пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок. Рекомендації щодо дозування та моніторингу наведені у розділі «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування».

Порушення функції печінки. Після разового перорального застосування препарату (200 мг) у пацієнтів із легким або помірним цирозом печінки (класи А та В за класифікацією Чайлда-П’ю) рівень AUC був на 233 % вищим порівняно з таким у осіб з нормальною функцією печінки. Порушення функції печінки не впливає на зв’язування вориконазолу з білками крові. У клінічному дослідженні багаторазового застосування препарату перорально рівень AUCτбув подібним у осіб із помірним цирозом печінки, які застосовували підтримуючу дозу 100 мг 2 рази на добу, та у осіб із нормальною функцією печінки, які застосовували по 200 мг препарату 2 рази на добу. Дані щодо фармакокінетики препарату у пацієнтів із тяжким цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю) відсутні.

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика інвазивних грибкових інфекцій при алогенній трансплантації кісткового мозку у пацієнтів з високим ризиком такого ускладнення.

Вориказ застосовують дорослим і дітям для лікування:

- інвазивного аспергільозу;

- кандидемії, що не супроводжується нейтропенією;

- тяжких інвазивних інфекцій, спричиненихCandida(включаючиС. krusei), резистентних до флуконазолу;

- тяжких грибкових інфекцій, спричинених видамиScedosporium іFusarium;

Пацієнтам із прогресуючими інфекціями та інфекціями, що потенційно загрожують життю, вориконазол слід застосовувати як стартову терапію.

Протипоказання.

- Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату.

- Одночасне застосування із субстратами CYP3A4, терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом або хінідином, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих лікарських засобів може призвести до подовження інтервалу QTста зрідка – до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes).

- Одночасне застосування із рифампіцином, карбамазепіном та фенобарбіталом, оскільки ці лікарські засоби здатні суттєво знижувати плазмову концентрацію вориконазолу.

- Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу із ефавірензом у дозі 400 мг надобу або вище, оскільки застосування ефавірензу у таких дозах значно знижує концентрацію вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців. Вориконазол також значно підвищує концентрацію ефавірензу в плазмі крові.

- Одночасне застосування із високими дозами ритонавіру (400 мг або вище 2 рази надобу), оскільки застосування таких доз ритонавіру призводить до суттєвого зниження плазмової концентрації вориконазолу у здорових добровольців (при необхідності застосування нижчих доз ритонавіру див. розділ «Особливості застосування»).

- Одночасне застосування з алкалоїдами ріжків (ерготамін, дигідроерготамін), які є субстратами CYP3A4, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих лікарських засобів може призвести до ерготизму.

- Одночасне застосування із сиролімусом, оскільки вориконазол може суттєво підвищувати плазмову концентрацію сиролімусу.

- Одночасне застосування із препаратами звіробою.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вориконазол пригнічує активність та метаболізується за допомогою ізоферментів цитохрому P450 – CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферментів здатні відповідно підвищувати або знижувати плазмові концентрації вориконазолу. Вориконазол має потенціал підвищувати плазмові концентрації субстанцій, які метаболізуються цими ізоферментами цитохрому P450.

Дослідження лікарської взаємодії проводилися за участю здорових добровольців, які застосовували вориконазол багаторазово перорально в дозі 200 мг 2 рази на добу до досягнення рівноважного стану. Отримані результати також можна застосовувати до інших груп пацієнтів та способів застосування.

Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які одночасно приймають інші лікарські засоби, що пролонгують QTс-інтервал. Також при наявності потенціалу підвищувати плазмові концентрації субстанцій, що метаболізуються цими ізоферментами цитохрому P450 (деякі антигістамінні засоби, хінідин, цизаприд, пімозид), одночасне застосування протипоказано.

Інформацію щодо взаємодії вориконазолу та інших лікарських засобів наведено у таблиці 2. Направлення стрілок для кожного параметра фармакокінетики базується на довірчому інтервалі 90 % геометричного середнього коефіцієнта.

Символи та скорочення, використані в таблиці 2, та їх значення:

↔ - «знаходиться у межах» 80-125 %;

↑- «вище» 80-125 %;

↓- «нижче» 80-125 %;

* - двобічні взаємодії.

AUCτ – площа під кривою над дозовим інтервалом;

AUCt – площа під кривою від часу «0» до часу із показником, що визначається;

AUC0-∞ – площа під кривою від часу «0» до нескінченності;

н/з – не застосовано.

Таблиця 2.

Лікарський засіб

(механізм взаємодії)

Взаємодія,

середнє геометричне змін (%)

Рекомендації щодо одночасного застосування

Астемізол, цизаприд, пімозид, хінідин та терфенадин (CYP3A4-субстрати)

Хоча відповідні дослідження не проводилися, підвищення концентрацій цих речовин у плазмі крові може призводити до подовження інтервалу QTста рідко - до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует»

Протипоказано(див. розділ «Протипоказання»)

Карбамазепін та барбітурати тривалої дії, наприклад фенобарбітал, мефобарбітал (потужні індуктори CYP450)

Незважаючи на відсутність відповідних досліджень, вірогідно, що карбамазепін та барбітурати тривалої дії можуть значно знижувати плазмову концентрацію вориконазолу.

Протипоказано(див. розділ «Протипоказання»)

Ефавіренз (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази) (індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4)

400 мг 1 раз на добу разом із вориконазолом у дозі 200 мг 2 рази на добу*

300 мг 1 раз на добу одночасно з 400 мг вориконазолу 2 рази на добу*

Cmaxефавірензу ↑ 38 %

AUCτефавірензу ↑ 44 %

Cmaxвориконазолу ↓ 61 %

AUCτвориконазолу ↓ 77 %

Порівняно з 600 мг ефавірензу 1 раз на добу:

Cmaxефавірензу ↔

AUCτефавірензу ↑ 17 %

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу:

Cmaxвориконазолу ↑ 23 %

AUCτвориконазолу ↓ 7 %

Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу з ефавірензом у дозі 400 мг 1 раз на добу чи вищепротипоказано(див. розділ «Протипоказання»)

При одночасному застосуванні вориконазолу та ефавірензу підтримуючу дозу вориконазолу слід збільшити до 400 мг 2 рази на добу, а дозу ефавірензу слід знизити до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазолу слід повернутися до початкової дози ефавірензу (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»

Алкалоїди ріжків, наприклад ерготамін та дигідроерготамін (субстрати CYP3A4)

Хоча відповідні дослідження не проводилися, вориконазол може підвищувати плазмові концентрації алкалоїдів ріжків і призводити до розвитку ерготизму

Протипоказано(див. розділ «Протипоказання»)

Рифабутин (потужний індуктор CYP450)

300 мг 1 раз на добу

300 мг 1 раз на добу (одночасно з вориконазолом 350 мг 2 рази на добу*)

300 мг 1 раз на добу (одночасно з вориконазолом 400 мг 2 рази на добу*)

Cmaxвориконазолу ↓ 69 %

AUCτвориконазолу ↓ 78 %

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу:

Cmaxвориконазолу ↓ 4 %

AUCτвориконазолу ↓ 32 %

Cmaxрифабутину ↑ 195 %

AUCτрифабутину ↑ 331 %

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу:

Cmaxвориконазолу ↑ 104 %

AUCτвориконазолу ↑ 87 %

Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та рифабутину, якщо тільки користь не переважає ризик.

Підтримуючу дозу вориконазолу можна підвищети до 5 мг/кг внутрішньовенно 2 рази на добу або з 200 мг до 350 мг перорально 2 рази на добу (від 100 мг до 200 мг перорально 2 рази на добу пацієнтам з масою тіла нижче40 кг) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

При одночасному застосуванні рифабутину та вориконазолу рекомендовано ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакцій, пов’язаних із рифабутином (таких як увеїт)

Рифампіцин (600 мг 1 раз на добу) (потужний індуктор CYP450)

Cmaxвориконазолу ↓ 93 %

AUCτвориконазолу ↓ 96 %

Протипоказано(див. розділ «Протипоказання»)

Ритонавір

(інгібітор протеаз) (потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4)

Високі дози

(400 мг 2 рази на добу)

Низькі дози

(100 мг 2 рази на добу)*

Cmax та AUCτритонавіру ↔

Cmaxвориконазолу ↓ 66 %

AUCτвориконазолу ↓ 82 %

Cmaxритонавіру ↓ 25 %

AUCτритонавіру ↓ 13 %

Cmax вориконазолу ↓ 24 %

AUCτвориконазолу ↓ 39 %

Одночасне застосування вориконазолу та високих доз ритонавіру (400 мг та вище 2 рази на добу)протипоказано(див. розділ «Протипоказання»).

Одночасного застосування вориконазолу та низьких доз ритонавіру (100 мг 2 рази на добу) слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик

Препарати звіробою

(індуктор CYP450; індуктор

P-глікопротеїну)

300 мг тричі на добу (одночасне застосування із 400 мг вориконазолу разово)

У незалежному опублікованому дослідженні AUC0-∞вориконазолу ↓ 59 %

Протипоказано(див. розділ «Протипоказання»)

Еверолімус

(субстрат CYP3A4, субстрат р-глікопротеїну)

Хоча відповідні дослідження не проводилися, вориконазол може спричинити значне підвищення плазмової концентрації еверолімусу

Одночасне застосування еверолімусу та вориконазолу не рекомендується, оскільки вориконазол може спричиняти значне підвищення концентрації еверолімусу (див. розділ «Особливості застосування»)

Флуконазол

(інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4) 200 мг 1 раз на добу

Cmaxвориконазолу ↑ 57 %

AUCτвориконазолу ↑ 79 %

Cmaxфлуконазолу – н/з

AUCτфлуконазолу – н/з

Не встановлено, яке зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу та флуконазолу необхідне для уникнення цього ефекту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазолу рекомендований моніторинг побічних реакцій, пов’язаних із вориконазолом

Фенітоїн

(субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450)

300 мг 1 раз на добу

300 мг 1 раз на добу (одночасно з 400 мг вориконазолу 2 рази на добу)*

Cmaxвориконазолу ↓ 49 %

AUCτвориконазолу ↓ 69 %

Cmaxфенітоїну ↑ 67 %

AUCτфенітоїну ↑ 81 %

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу:

Cmaxвориконазолу ↑ 34 %

AUCτвориконазолу ↑ 39 %

Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну, якщо тільки користь не переважає ризик. При одночасному застосуванні фенітоїну та вориконазолу рекомендований ретельний контроль рівня фенітоїну в плазмі крові.

Фенітоїн можна застосовувати одночасно з вориконазолом за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 5 мг/кг внутрішньовенно 2 рази на добу або з 200 мг до 400 мг перорально 2 рази на добу (зі 100 мг до 200 мг на добу перорально 2 рази на добу пацієнтам із масою тіла нижче40 кг) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)

Антикоагулянти

Варфарин (субстрат CYP2C9)

30 мг варфарину разово (одночасно з 300 мг вориконазолу 2 рази на добу)

Інші пероральні кумарини, такі як фенпрокумон, аценокумарол (субстрати CYP2C9 та CYP3A4)

Максимальний протромбіновий час збільшувався приблизно вдвічі

Хоча відповідні дослідження не проводилися, вориконазол може підвищувати плазмові концентрації кумаринів та, таким чином, спричинити подовжити протромбіновий час

Рекомендується ретельно контролювати протромбіновий час та інші відповідні показники згортання крові, та здійснювати відповідну корекцію доз антикоагулянтів

Бензодіазепіни, наприклад мідазолам, триазолам, алпразолам (субстрати CYP3A4)

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводилися, ймовірно, що вориконазол може підвищувати плазмові концентрації бензодіазепінів, що метаболізуються CYP3A4, та призводити до подовження седативного ефекту

Слід розглянути можливість зниження дози бензодіазепінів

Імуносупресанти

(субстрати CYP3A4)

Сиролімус

2 мг разово

Циклоспорин

(при застосуванні реципієнтам, які знаходяться у стабільному стані після трансплантації нирок та постійно отримують циклоспорин)

Такролімус

0, 1 мг/кг разово

У незалежному опублікованому дослідженні

Cmaxсиролімусу ↑ у 6, 6 разів, AUC0-∞сиролімусу ↑ у 11 разів

Cmaxциклоспорину ↑ 13 %

AUCτциклоспорину ↑ 70 %

Cmaxтакролімусу ↑ 117 %

AUCtтакролімусу ↑ 221 %

Одночасне застосуванняпротипоказано(див. розділ «Протипоказання»)

На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують циклоспорин, рекомендується зниження дози циклоспорину в 2 рази та ретельне спостереження за його рівнем. Підвищений рівень циклоспорину асоціюється із нефротоксичними ефектами. Після відміни вориконазолу слід ретельно контролювати рівень циклоспорину та у разі необхідності – підвищити його дозу

На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують такролімус, рекомендується зниження дози такролімусу до третини від початкової дози та ретельний моніторинг рівня такролімусу. Підвищений рівень такролімусу асоціювався із нефротоксичними ефектами. Після відміни вориконазолу слід ретельно контролювати рівень такролімусу та підвищувати його дозу згідно з показаннями

Опіати тривалої дії

(субстрати CYP3A4)

Оксикодон 10 мг разово

У незалежному опублікованому дослідженні:

Cmaxоксикодону ↑ у 1, 7 раза AUC0-∞оксикодону ↑ у 3, 6 раза

Слід розглянути можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад гідрокодону).

Рекомендується ретельний та частий моніторинг побічних реакцій, асоційованих із опіатами

Метадон (субстрат CYP3A4)

32-100 мг 1 раз на добу

CmaxR-метадону (активного) ↑ 31 %

AUCτR-метадону (активного) ↑ 47 %

CmaxS-метадону ↑ 65 %

AUCτS-метадону↑ 103 %

Рекомендується постійний нагляд щодо розвитку побічних реакцій та токсичних ефектів, асоційованих із підвищеною плазмовою концентрацією метадону, включаючи подовження інтервалу QT. Може бути необхідним зниження дози метадону

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)

(субстрати CYP2C9)

Ібупрофен 400 мг разово

Диклофенак 50 мг разово

CmaxS-ібупрофену ↑ 20 %

AUC0-∞S-ібупрофену ↑ 100 %

Cmaxдиклофенаку ↑ 114 %

AUC0-∞диклофенаку ↑ 78 %

Рекомендується частий моніторинг щодо розвитку побічних реакцій та проявів токсичності, пов’язаних із НПЗП. Може бути необхідною корекція дози НПЗП

Омепразол

(інгібітор CYP2C19; субстрат CYP2C19 та CYP3A4)

40 мг 1 раз на добу*

Cmaxомепразолу ↑ 116 %

AUCτомепразолу ↑ 280 %

Cmaxвориконазолу ↑ 15 %

AUCτвориконазолу ↑ 41 %

Метаболізм інших інгібіторів протонної помпи, що є субстратами CYP2C19, також може пригнічуватися вориконазолом, що може призвести до підвищення їх плазмових концентрацій

Корекція дози вориконазолу не рекомендується.

На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують омепразол (40 мг або вище), рекомендується зниження дози омепразолу вдвічі

Пероральні контрацептиви

(субстратиCYP3A4, інгібітори CYP2C19)

Норетистерон/етинілестрадіол

(1 мг/0, 035 мг 1 раз на добу)

Cmaxетинілестрадіолу ↑ 36 %

AUCτетинілестрадіолу ↑ 61 %

Cmaxноретистерону ↑ 15 %

AUCτноретистерону ↑ 53 %

Cmaxвориконазолу ↑ 14 %

AUCτвориконазолу ↑ 46 %

Рекомендується частий моніторинг щодо розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням пероральних контрацептивів та вориконазолу

Опіати короткої дії

(субстрати CYP3A4)

Альфентаніл

20 мкг/кг разово (одночасно з налоксоном)

Фентаніл

5 мкг/кг разово

У незалежному опублікованому дослідженні

AUC0-∞альфентанілу ↑ в 6 разів

У незалежному опублікованому дослідженні:

AUC0-∞фентанілу ↑ в 1, 34 раза

Слід розглянути можливість зниження дози альфентанілу, фентанілу та інших структурно подібних до альфентанілу опіатів короткої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад суфентанілу).

Рекомендовано частий моніторинг щодо пригнічення дихання та побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів

Статини, наприклад ловастатин (субстрати CYP3A4)

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводилися, вориконазол, ймовірно, здатний підвищувати плазмові рівні статинів, що метаболізуються CYP3A4, що може призводити до рабдоміолізу

Рекомендовано розглянути можливість зниження дози статинів

Похідні сульфонілсечовини, наприклад толбутамід, гліпізид, глібурид (субстрати CYP2C9)

Хоча відповідні дослідження не проводилися, вориконазол може підвищувати рівень похідних сульфонілсечовини у плазмі крові і, таким чином, спричиняти гіпоглікемію

Необхідний ретельний моніторинг рівня глюкози в крові. Рекомендовано розглянути доцільність зниження дози похідних сульфонілсечовини

Алкалоїди барвінку, наприклад вінкристин та вінбластин (субстрати CYP3A4)

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводилися, відомо, що вориконазол може підвищувати рівень алкалоїдів барвінку у плазмі крові та призводити до розвитку нейротоксичних ефектів

Рекомендовано розглянути доцільність зниження дози алкалоїдів барвінку

Інші інгібітори ВІЛ-протеази, наприклад саквінавір, ампренавір та нелфінавір* (інгібітори CYP3A4)

Клінічні дослідження не проводилися. Результатидослідженьin vitro свідчать про те, що вориконазол може пригнічувати метаболізм інгібіторів ВІЛ-протеази та метаболізм вориконазолу може пригнічуватися інгібіторами ВІЛ-протеази

Рекомендовано ретельний моніторинг стану пацієнтів щодо будь-яких проявів токсичності цих препаратів та/або відсутності їх ефективності, а також слід розглянути доцільність корекції дози

Інші ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ), наприклад делавірдин, невірапін (субстрати та інгібітори CYP3A4 або індуктори CYP450)

Клінічні дослідження не проводилися. Дослідженняіn vitroсвідчать про те, що метаболізм вориконазолу може пригнічуватися ННІЗТ та вориконазол може пригнічувати метаболізм ННІЗТ. За результатами досліджень впливу ефавірензу на вориконазол можна припустити, що метаболізм вориконазолу може бути індукований ННІЗТ

Рекомендовано здійснювати ретельний моніторинг пацієнтів щодо будь-яких проявів токсичності цих препаратів та/або відсутності їх ефективності, а також слід розглянути можливість корекції дози

Циметидин

(неспецифічний інгібітор CYP450 та підвищує рН шлункового соку)

400 мг 2 рази на добу

Cmaxвориконазолу ↑ 18 %

AUCτвориконазолу ↑ 23 %

Не вимагає корекції дози

Дигоксин

(субстрат P-глікопротеїну)

0, 25 мг 1 раз на добу

Cmaxдигоксину ↔

AUCτдигоксину ↔

Не вимагає корекції дози

Індинавір

(інгібітор та субстрат CYP3A4)

800 мг 3 рази на добу

Cmaxвориконазолу ↔

AUCτвориконазолу ↔

Cmaxіндинавіру ↔

AUCτіндинавіру ↔

Не вимагає корекції дози

Антибіотики групи макролідів

Еритроміцин

(інгібітор CYP3A4)

1 г 2 рази на добу

Азитроміцин

500 мг 1 раз на добу

Cmaxі AUCτвориконазолу ↔

Cmaxі AUCτвориконазолу ↔

Дія вориконазолу на еритроміцин чи азитроміцин невідома

Не вимагає корекції дози

Мікофенолова кислота (субстрат УДФ-глюкуронілтрансферази)

1 г разово

Cmaxта AUCt мікофенолової кислоти ↔

Не вимагає корекції дози

Преднізолон

(субстрат CYP3A4)

60 мг разово

Cmaxпреднізону ↑ 11 %

AUC0-∞преднізону ↑34 %

Не вимагає корекції дози

Ранітидин (підвищує рН шлункового соку)

150 мг 2 рази на добу

Cmaxта AUCτвориконазолу ↔

Не вимагає корекції дози

Особливості застосування.

Гіперчутливість. Вориказ слід застосовувати з обережністю пацієнтам із гіперчутливістю до інших похідних азолів.

Тривалість застосування. Не слід застосовувати вориконазол внутрішньовенно довше ніж 6 місяців.

Побічні реакції з боку серцево-судинної системи. Вориконазол асоціюється з подовженням інтервалу QTс. У пацієнтів із такими чинниками ризику, як кардіотоксична хіміотерапія в анамнезі, кардіоміопатія, гіпокаліємія та одночасна терапія лікарськими засобами, рідко спостерігалися випадки шлуночкової тахікардії типу «пірует». Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із потенційно проаритмічними станами, такими як:

· вроджене або набуте подовження інтервалу QTс;

· кардіоміопатія, особливо при наявності серцевої недостатності;

· синусова брадикардія;

· наявність симптомних аритмій;

· одночасне застосування лікарських засобів, здатних подовжувати інтервал QTс.

При застосуванні вориконазолу слід здійснювати моніторинг електролітних порушень, таких як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, та у разі необхідності нормалізувати електролітний баланс. Дослідження впливу разового застосування вориконазолу в дозах, що до 4 разів перевищували звичайну добову дозу, на інтервал QTсбуло проведено за участю здорових добровольців. У жодного учасника дослідження тривалість цього інтервалу не перевищувала потенційно клінічно значущого порога в 500 мс.

Гепатотоксичність. У клінічних дослідженнях при застосуванні вориконазолу нечасто спостерігалися випадки тяжких реакцій з боку печінки (включаючи клінічно виражений гепатит, холестаз та фульмінантну печінкову недостатність, в тому числі з летальним наслідком). Реакції з боку печінки спостерігалися, в першу чергу, у пацієнтів із тяжкими супутніми захворюваннями, такими як злоякісні захворювання крові. Транзиторні реакції з боку печінки, включаючи гепатит та жовтяницю, спостерігалися у пацієнтів з відсутністю інших ідентифікованих чинників ризику. Функції печінки зазвичай нормалізувалися після відміни терапії.

Моніторинг функцій печінки. Пацієнтів, які застосовують Вориказ, слід регулярно оглядати щодо гепатотоксичності. Спостереження за пацієнтами повинно включати лабораторну оцінку функцій печінки (зокрема АСТ та АЛТ) на початку застосування препарату Вориказ та щонайменше 1 раз на тиждень протягом першого місяця лікування. Тривалість лікування має бути настільки короткою, наскільки це можливо, однак якщо з огляду на оцінку співвідношення ризик-користь лікування продовжується, частота моніторингу може бути зменшена до 1 разу на місяць за умови відсутності змін результатів печінкових проб.

Якщо результати печінкових проб демонструють значуще підвищення, застосування препарату Вориказ слід припинити, за винятком випадків, коли після медичної оцінки співвідношення ризик-користь доцільним є продовження застосування препарату.

Моніторинг функціонального стану печінки слід проводити як для дітей, так і для дорослих.

Побічні реакції з боку органів зору. Повідомлялося про тривалі побічні реакції з боку органів зору, включаючи нечіткість зору, неврит зорового нерва і набряк диска зорового нерва.

Побічні реакції з боку нирок. Повідомлялося про розвиток гострої ниркової недостатності при застосуванні препарату пацієнтами з тяжкими захворюваннями. Ці пацієнти одночасно з вориконазолом застосовували нефротоксичні лікарські засоби та мали супутні захворювання, що могли погіршувати функції нирок.

Моніторинг функції нирок. Слід проводити моніторинг стану пацієнтів щодо можливого порушення функції нирок. Моніторинг повинен включати оцінку лабораторних показників, особливо рівня креатиніну в сироватці крові.

Моніторинг функції підшлункової залози. При застосуванні препарату слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів (особливо дітей) із такими факторами ризику розвитку гострого панкреатиту, як нещодавно проведена хіміотерапія, трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин. Може бути необхідним спостереження за рівнем амілази або ліпази в сироватці крові.

Побічні реакції з боку шкіри. У пацієнтів, які застосовували вориконазол, зрідка спостерігалися ексфоліативні шкірні реакції, наприклад синдром Стівенса-Джонсона. Пацієнти, у яких під час застосування препарату Вориказ з’явилися висипання, повинні знаходитися під ретельним наглядом. Застосування препарату слід припинити при загостренні уражень. Крім того, застосування препарату Вориказ пов’язане з проявами фототоксичності, зокрема з такими реакціями, як ластовиння, лентиго, актинічний кератоз та псевдопорфірією. При застосуванні препарату пацієнтам рекомендується уникати інтенсивного або тривалого впливу прямого сонячного світла та у разі необхідності використовувати захисний одяг та сонцезахисний крем.

Тривале лікування. У разі необхідності застосування препарату понад 180 днів (6 місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношення користі та ризику; лікарям слід розглянути можливість обмеження експозиції препарату Вориказ.

Про розвиток нижчезазначених тяжких побічних реакцій повідомлялося в асоціації із тривалим застосуванням препарату Вориказ.

- Плоскоклітинна карцинома шкіриспостерігалася у пацієнтів, деякі з яких раніше повідомляли про реакції фототоксичності. У разі виникнення реакцій фототоксичності необхідна консультація різних спеціалістів, пацієнта слід направити до дерматолога. Слід розглянути можливість припинення застосування препарату Вориказ та призначити альтернативні протигрибкові засоби. Якщо застосування препарату Вориказ триває незважаючи на виникнення уражень, пов’язаних із фототоксичністю, пацієнтам слід проходити системне та регулярне дерматологічне обстеження для раннього виявлення та лікування передракових уражень. У разі виявлення передракових уражень шкіри або плоскоклітинної карциноми застосування препарату Вориказ слід припинити.

-Випадки неінфекційного періоститу з підвищенням рівнів фторидів і лужної фосфатазиспостерігалися у пацієнтів після трансплантації. У разі появи болю в кістках і рентгенографічної картини, характерної для періоститу, після консультації з відповідними фахівцями слід розглянути можливість припинення застосування препарату Вориказ.

Діти. Безпека та ефективність застосування препарату Вориказ дітям віком до 2 років не встановлені. Вориконазол рекомендовано застосовувати дітям віком від 2 років. У дітей підвищення рівня печінкових ферментів спостерігалося частіше. Як дорослим, так і дітям необхідний моніторинг функції печінки. У пацієнтів віком 2-12 років пероральна біодоступність препарату може бути обмеженою у зв’язку з мальабсорбцією та дуже низькою масою тіла. Таким пацієнтам рекомендовано застосовувати препарат внутрішньовенно.

Частота розвитку реакцій фототоксичності у дітей є вищою. Оскільки повідомлялося про еволюцію до плоскоклітинної карциноми, необхідно вдатися до суворих заходів щодо забезпечення фотопротекції для цієї категорії пацієнтів. Дітям, які зазнали пошкоджень, що призводять до фотостаріння, наприклад лентигіноз та ефеліди, необхідно уникати перебування на сонці та рекомендовано дерматологічний нагляд навіть після закінчення лікування.

Профілактика. У разі виникнення пов’язаних з лікуванням побічних реакцій (гепатотоксичності, тяжких шкірних реакцій, включаючи фототоксичність і плоскоклітинну карциному, тяжких або тривалих розладів зору та періоститу) потрібно розглянути можливість припинення прийому вориконазолу та застосування альтернативних протигрибкових препаратів.

Опіати короткої дії (субстрати CYP3A4). При одночасному застосуванні опіатів короткої дії та вориконазолу слід розглянути можливість зниження дози альфентанілу, фентанілу та інших опіатів короткої дії, що подібні за структурою до альфентанілу та метаболізуються CYP3A4 (таких як суфентаніл). Може бути необхіднимчастий моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів (включаючидовшу тривалість моніторингу дихальних функцій), оскільки при одночасному застосуванні опіатів короткої дії з вориконазолом період напіввиведення альфентанілу подовжується в 4 рази, а також враховуючи, що відповідно до незалежно опублікованих даних одного дослідження одночасне застосування фентанілу та вориконазолу призвело до підвищення середнього рівня AUC0-∞фентанілу.

Флуконазол(інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4). Одночасне пероральне застосування вориконазолу та флуконазолу призводить до значущого зниження Сmax та AUCτ вориконазолу у здорових добровольців. Невідомо, яке зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу та флуконазолу забезпечило б зникнення даного ефекту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазолу рекомендовано проводити моніторинг побічних реакцій, асоційованих із вориконазолом.

Препарат містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам з рідкісними спадковими станами, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа та мальабсорбція глюкози-галактози.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Доказові дані щодо застосування препарату Вориказ вагітним жінкам відсутні.

У дослідженнях на тваринах спостерігалися токсичні ефекти з боку репродуктивної функції. Потенційний ризик при застосуванні препарату для людини не встановлений.

Вориконазол можна призначати у період вагітності тільки у разі, якщо користь для жінки переважає потенційний ризик для плода.

Жінкам репродуктивного віку, які можуть завагітніти під час застосування препарату, завжди слід застосовувати ефективні протизаплідні засоби.

Період годування груддю. Екскреція вориконазолу в грудне молоко не досліджувалася, тому при початку терапії препаратом Вориказ годування груддю слід припинити.

Фертильність. Дослідження на тваринах не продемонстрували погіршення фертильності у самців та самок тварин.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Застосування препарату Вориказ може чинити помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

Застосування препарату може спричиняти транзиторні та оборотні порушення зору, включаючи нечіткість зору, змінене/посилене зорове сприйняття та/або фотофобію. При виникненні таких симптомів слід уникати потенційно небезпечної активності, наприклад керування транспортними засобами та роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Вориказ слід застосовувати щонайменше за 1 годину перед або після прийому їжі.

Перед початком застосування препарату та протягом його застосування необхідний моніторинг порушень електролітного балансу, таких як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, та у разі необхідності – їх корекція.

Лікування.

Дорослі. Для досягнення в перший день плазмових концентрацій, близьких до рівноважних, терапію препаратом слід розпочинати з відповідного режиму навантажувальних доз перорально або внутрішньовенно. З огляду на високу біодоступність препарату при його пероральному застосуванні (96 %), при наявності клінічних показань можна змінювати шлях введення препарату з внутрішньовенного на пероральний і навпаки.

Детальні рекомендації щодо дозування наведені в таблиці 3.

Таблиця 3.

Схема застосування

При пероральному застосуванні

Пацієнти з масою тіла40 кгабо більше*

Пацієнти з масою тіла менше 40 кг*

Навантажувальні дози

(протягом перших 24 годин лікування)

400 мг кожні 12 годин

200 мг кожні 12 годин

Підтримуючі дози

(через 24 години від початку лікування)

200 мг 2 рази на добу

100 мг 2 рази на добу

*У тому числі для пацієнтів віком від 15 років.

Тривалість лікування. Тривалість лікування має бути якомога коротшою, залежно від клінічної та мікологічної відповіді пацієнта. У разі необхідності застосування препарату понад 180 днів (6 місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношення користі та ризику.

Корекція дози для дорослих. Якщо у пацієнта адекватна відповідь на лікування відсутня, підтримуючу дозу можна збільшити до 300 мг 2 рази на добу перорально. Пацієнтам із масою тіла менше40 кгдозу препарату можна збільшити до 150 мг 2 рази на добу перорально.

Пацієнтам із непереносимістю застосування збільшених доз препарату слід поступово зменшувати дозу на 50 мг до досягнення підтримуючої дози 200 мг 2 рази на добу перорально (чи 100 мг 2 рази на добу перорально пацієнтам із масою тіла менше ніж40 кг).

Інформація щодо застосування препарату для профілактики наведена нижче.

Профілактика у дорослих і дітей

Профілактику потрібно почати в день трансплантації; її тривалість може становити до 100 днів. Профілактика повинна бути якомога коротшою залежно від ризику розвитку інвазивних грибкових інфекцій, які визначаються за ознаками нейтропенії або імуносупресії. Продовження профілактики до 180 днів після трансплантації можливо лише у разі триваючої імуносупресії або реакції «трансплантат проти хазяїна».

Дозування.

Рекомендований режим дозування з метою профілактики такий самий, як при лікуванні у відповідних вікових групах. Див. таблиці 3 і 4.

Тривалість профілактики.

Безпечність та ефективність використання вориконазолу протягом більше ніж 180 днів не були належним чином вивчені в клінічних випробуваннях.

Використання вориконазолу як профілактики протягом більш ніж 180 днів (6 місяців) вимагає ретельної оцінки співвідношення користі і ризику.

Наступна інформація відноситься як до лікування, так і до профілактики.

Коригування дози.

У разі появи побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням, слід розглянути можливість припинення терапії вориконазолом та призначення альтернативних протигрибкових засобів.

Підбір дози при одночасному застосуванні з іншими лікарськими засобами. Фенітоїн можна застосовувати одночасно з вориконазолом за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу з 200 мг до 400 мг 2 рази на добу перорально (зі 100 мг до 200 мг 2 рази на добу перорально пацієнтам із масою тіла менше40 кг).

Комбінації вориконазолу та рифабутину слід за можливості уникати. Але у разі нагальної потреби застосування такої комбінації підтримуючу дозу вориконазолу можна збільшити з 200 мг до 350 мг 2 рази на добу перорально (зі 100 мг до 200 мг 2 рази на добу перорально пацієнтам із масою тіла менше40 кг).

Одночасно з вориконазолом можна застосовувати ефавіренз за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 400 мг кожні 12 годин та зниження дози ефавірензу на 50 %, тобто до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазолу слід застосовувати початкову дозу ефавірензу.

Пацієнти літнього віку. Немає необхідності в корекції дози пацієнтам літнього віку.

Пацієнти з порушенням функції нирок. Порушення функції нирок не впливає на фармакокінетичні властивості вориконазолу при його пероральному застосуванні. Немає необхідності у корекції дози препарату пацієнтам із порушеннями функцій нирок від помірного до тяжкого ступеня.

Кліренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. Кількість вориконазолу, що виводиться протягом сеансу гемодіалізу тривалістю 4 години, недостатня для виникнення необхідності в корекції дози препарату.

Пацієнти з порушенням функції печінки. Пацієнтам із цирозом печінки легкого та помірного ступеня (класи А або В за класифікацією Чайлда-П’ю) рекомендовано застосовувати звичайні режими навантажувальних доз, при цьому підтримуючу дозу необхідно знизити вдвічі.

Дослідження застосування препарату Вориказ пацієнтам із тяжким хронічним цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю) не проводилися.

Інформація щодо безпеки вориконазолу при застосуванні пацієнтам із відхиленнями у результатах печінкових проб (аспартаттрансаміназа (АСТ), аланінтрансаміназа (АЛТ), лужна фосфатаза та загальний білірубін більше ніж у 5 разів перевищують верхню межу норми) обмежена.

Застосування препарату Вориказ асоціювалося із підвищенням рівня показників функцій печінки та клінічними ознаками ураження печінки, такими як жовтяниця, тому застосовувати препарат пацієнтам із порушенням функцій печінки тяжкого ступеня слід лише тоді, коли користь переважає потенційний ризик. Слід здійснювати ретельний нагляд за пацієнтами із порушенням функції печінки щодо розвитку токсичних ефектів препарату.

Педіатричні пацієнти. Препарат застосовують дітям від 2 років. Безпека та ефективність застосування препарату Вориказ дітям віком до 2 років не встановлені.

Діти віком 2-12 років та діти віком 12-14 років із масою тіла < 50 кг.

Таблиця 4.

Схема застосування

Внутрішньовенно вориконазол

Перорально вориконазол

Навантажувальні дози (протягом перших 24 годин)

9 мг/кг кожні 12 годин

Не рекомендується

Підтримуюча доза

(після перших 24 годин)

8 мг/кг 2 рази на добу

9 мг/кг 2 рази на добу (максимальна доза становить 350 мг 2 рази на добу)

Рекомендується розпочинати терапію із внутрішньовенного застосування, а можливість застосовувати препарат перорально слід розглянути лише після досягнення значущого клінічного покращення стану. Слід відмітити, що внутрішньовенна доза 8 мг/кг забезпечить експозицію вориконазолу, приблизно у 2 рази більшу за експозицію при застосуванні дози 9 мг/кг перорально.

Дітям віком 12-14 років із масою тіла ≥ 50 кг та віком 15-17 років незалежно від маси тіла слід застосовувати такі ж самі дози вориконазолу, як і для дорослих.

Підбір дози дітям віком 2-12 років та дітям 12-14 років із масою тіла < 50 кг. Якщо відповідь пацієнта на лікування недостатня, дозу препарату можна збільшувати по 1 мг/кг (чи по 50 мг, якщо початково застосовувалася максимальна доза 350 мг перорально). Якщо пацієнт не переносить лікування, дозу необхідно знижувати по 1 мг/кг (чи по 50 мг, якщо початково застосовувалася максимальна доза 350 мг перорально).

Застосування препарату пацієнтам віком 2-12 років із нирковою чи печінковою недостатністю не досліджували.

Діти.

Вориконазол рекомендовано застосовувати дітям віком від 2 років. Безпека та ефективність застосування препарату Вориказ дітям віком до 2 років не встановлені. Дозовий режим препарату не можна встановити, базуючись на наявній інформації. Як дорослим, так і дітям необхідно проводити моніторинг функції печінки.

У пацієнтів віком від 2 до 12 років пероральна біодоступність препарату може бути обмеженою у зв’язку з мальабсорбцією та дуже низькою масою тіла. Таким пацієнтам рекомендовано застосовувати вориконазол внутрішньовенно.

Передозування.

Повідомлялося про 3 випадки ненавмисного передозування. Усі 3 випадки спостерігалися у дітей при внутрішньовенному застосуванні вориконазолу в дозі, до 5 разів вищій за рекомендовану. Єдиною побічною реакцією була фотофобія тривалістю 10 хв.

Антидот до вориконазолу невідомий.

Кліренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. При передозуванні гемодіаліз може сприяти виведенню вориконазолу з організму.

Побічні реакції.

До найпоширеніших побічних реакцій, про які повідомлялося, належали погіршання зору, пірексія, висипання, блювання, нудота, діарея, головний біль, периферичні набряки, аномальні результати печінкових проб, порушення дихання та біль у животі.

Загалом побічні реакції за своїм ступенем тяжкості були від легкого до помірного. Аналіз даних із безпеки не продемонстрував жодних клінічно значущих відмінностей залежно від віку, раси або статі пацієнта.

Оскільки більшість досліджень були відкритими, нижче зазначено всі побічні реакції, що можуть мати причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням препарату. Побічні реакції наведені за системами і класами органів та за частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000) та невідомо (неможливо оцінити, базуючись на наявній інформації). У межах кожної групи побічні реакції представлені в порядку зниження їх ступеня тяжкості.

Інфекції та інвазії.

Часто: синусит.

Нечасто: псевдомембранозний коліт.

Доброякісні, злоякісні та невстановлені новоутворення (включаючи кісти та поліпи).

Невідомо: плоскоклітинна карцинома*.

З боку крові та лімфатичної системи.

Часто: агранулоцитоз1, панцитопенія, тромбоцитопенія2, лейкопенія, анемія.

Нечасто: недостатність кісткового мозку, лімфаденопатія, еозинофілія.

Рідко: синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові.

З боку імунної системи.

Нечасто: гіперчутливість.

Рідко: анафілактоїдні реакції.

З боку ендокринної системи.

Нечасто: недостатність надниркових залоз, гіпотиреоз.

Рідко: гіпертиреоз.

Розлади метаболізму та харчування.

Дуже часто: периферичний набряк.

Часто: гіпоглікемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія.

З боку психіки.

Часто: депресія, галюцинації, тривога, безсоння, ажитація, сплутаність свідомості.

З боку нервової системи.

Дуже часто: головний біль.

Часто: судоми, синкопе, тремор, гіпертонія3, парестезія, сонливість, запаморочення.

Нечасто: набряк головного мозку, енцефалопатія4, екстрапірамідні розлади5, периферична невропатія, атаксія, гіпестезія, дисгевзія.

Рідко: печінкова енцефалопатія, синдром Гійєна-Барре, ністагм.

З боку органів зору.

Дуже часто: погіршання зору6.

Часто: крововиливи в сітківку.

Нечасто: окулогірний криз, розлади з боку зорового нерва7, набряк диска зорового нерва8, склерит, блефарит, диплопія.

Рідко: атрофія зорового нерва, помутніння рогівки.

З боку органів слуху та вестибулярної системи.

Нечасто: зниження слуху, вертиго, шум у вухах.

З боку серця.

Часто: надшлуночкова аритмія, тахікардія, брадикардія.

Нечасто: фібриляція шлуночків, шлуночкова екстрасистолія, шлуночкова тахікардія, подовження інтервалуQTна електрокардіограмі, надшлуночкова тахікардія, .

Рідко: шлуночкова тахікардія типу «пірует», повна атріовентрикулярна блокада, блокада ніжки пучка Гіса, вузловий ритм.

З боку судин.

Часто: артеріальна гіпотензія, флебіт.

Нечасто: тромбофлебіт, лімфангіт.

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Дуже часто: утруднене дихання9.

Часто: гострий респіраторний дистрес-синдром, набряк легенів.

З боку шлунково-кишкової системи.

Дуже часто: біль у животі, нудота, блювання, діарея.

Часто: диспепсія, запор, хейліт, гінгівіт.

Нечасто: перитоніт, панкреатит, дуоденіт, гастроентерит, глосит, набряк язика.

З боку гепатобіліарної системи.

Дуже часто: відхилення від норми результатів печінкових проб.

Часто: жовтяниця, холестатична жовтяниця, гепатит10.

Нечасто: печінкова недостатність, гепатомегалія, холецистит, жовчнокам'яна хвороба.

З боку шкіри та підшкірної тканини.

Дуже часто: висипання.

Часто: ексфоліативний дерматит, макулопапульозні висипання, свербіж, алопеція, еритема.

Нечасто: синдром Стівенса-Джонсона, фототоксичність, пурпура, кропив’янка, алергічний дерматит, папульозні висипання, макульозні висипання, екзема.

Рідко: токсичний епідермальний некроліз, ангіоневротичний набряк, актинічний кератоз*, псевдопорфірія, мультиформна еритема, псоріаз, екзема.

Невідомо: шкірний червоний вовчак*, ластовиння*, лентиго*.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Часто: біль у спині.

Нечасто: артрит.

Невідомо: періостит*.

З боку нирок та сечовивідних шляхів.

Часто: гостра ниркова недостатність, гематурія.

Нечасто: некроз ниркових канальців, протеїнурія, нефрит.

Загальні розлади та реакції у місці введення.

Дуже часто: пірексія.

Часто: біль у грудях, набряк обличчя11, астенія, озноб.

Нечасто: реакції у місці введення, грипоподібні захворювання.

Результати досліджень.

Часто: підвищення рівня креатиніну в крові.

Нечасто: підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня холестерину в крові.

* Побічні реакції, виявлені після виходу препарату на ринок.

1Включаючи фебрильну нейтропенію та нейтропенію.

2Включаючи імунну тромбоцитопенічну пурпуру.

3Включаючи ригідність потиличних м’язів і тетанію.

4Включаючи гіпоксично-ішемічну енцефалопатію та метаболічну енцефалопатію.

5Включаючи акатизію та паркінсонізм.

6Див. пункт «Погіршання зору» в розділі «Побічні реакції».

7Після виходу препарату на ринок повідомлялося про тривалий неврит зорового нерва (див. розділ «Особливості застосування»).

8Див. розділ «Особливості застосування».

9Включаючи задишку та задишку при фізичному навантаженні.

10Включаючи медикаментозне ураження печінки, токсичний гепатит, ураження клітин печінки та гепатотоксичність.

11Включаючи набряк навколо очей, набряк губ і набряк рота.

Погіршання зору. У ході клінічних та терапевтичних досліджень дуже часто спостерігалося погіршання зору (зокрема нечіткість зору, фотофобія, хлоропсія, хроматопсія, кольорова сліпота, ціанопсія, розлади з боку органів зору, наявність у полі зору райдужних кіл гало, нічна сліпота, осцилопсія, фотопсія, мерехтлива скотома, зниження гостроти зору, зорова яскравість, випадіння поля зору, плаваючі помутніння склистого тіла та ксантопсія), пов’язане із застосуванням вориконазолу. Таке погіршання зору мало оборотний характер і в більшості випадків спонтанно зникало протягом 60 хвилин; клінічно значущих довготривалих реакцій з боку зору не спостерігалося. Після багаторазового застосування вориконазолу повідомлялося про послаблення симптоматики. Випадки погіршання зору в цілому були легкими, рідко призводили до відміни препарату та не асоціювалися з тривалими остаточними реакціями. Погіршання зору може бути пов’язане з високими плазмовими концентраціями та/або дозами препарату.

Механізм виникнення розладів зору невідомий, хоча, найвірогідніше, препарат впливає на сітківку. Застосування вориконазолу спричиняло зниження амплітуди хвиль на електроретинограмі під час клінічного дослідження впливу вориконазолу на функцію сітківки за участю здорових добровольців. Зміни на електроретинограмі не прогресували протягом 29 днів терапії та повністю зникали після відміни вориконазолу.

Після виходу препарату на ринокповідомлялося про тривалі побічні реакції з боку органів зору, див. розділ «Особливості застосування».

Реакції з боку шкіри. У пацієнтів, які застосовували вориконазол у ході клінічних досліджень, дуже часто спостерігалися реакціїз боку шкіри, але такі пацієнти одночасно застосовували багато інших лікарських засобів для лікування основного тяжкого захворювання. Більшість висипань були легкими або помірними за ступенем тяжкості. Під час застосування вориконазолу виникали тяжкі шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона (нечасто), токсичний епідермальний некроліз (рідко) та мультиформну еритему (рідко).

При розвитку висипань слід ретельно спостерігати за станом пацієнта, та у разі прогресування уражень застосування препаратів вориконазолу слід припинити.

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку серйозних реакцій фоточутливості, таких як ластовиння, лентиго та актинічний кератоз, особливо протягом тривалого застосування препарату.

Повідомлялося про випадки плоскоклітинної карциноми у пацієнтів, які застосовували вориконазол впродовж тривалого часу; механізм цього не встановлений.

Функціональні проби печінки. При застосуванні вориконазолу в ході клінічного дослідження загальна частота випадків підвищення у > 3 рази від верхньої межі норми (не обов’язково вважалося побічною реакцією) рівня трансаміназ становила 18, 0 % (319/1768) у дорослих і 25, 8 % (73/283) у дітей, які застосовували вориконазол для терапії та профілактики. Відхилення від норми показників функції печінки може бути пов’язано з високими плазмовими концентраціями та/або дозами препарату. Більшість відхилень від норми показників функції печінки зникали під час подальшого застосування препарату без корекції його дози або після корекції дози, включаючи відміну препарату.

У пацієнтів з іншими тяжкими основними захворюваннями застосування вориконазолу іноді було пов’язане з випадками серйозних гепатотоксичних реакцій. Такі реакції включали жовтяницю, рідко – гепатит і печінкову недостатність із летальним наслідком.

Профілактика.

У відкритому порівняльному багатоцентровому дослідженні застосування вориконазолу та ітраконазолу з метою первинної профілактики дорослими та підлітками, що є реципієнтами алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, безпопередньо підтвердженої або підозрюваноїінвазивної грибкової інфекції остаточне припинення застосування вориконазолу у зв'язку з побічними реакціями спостерігалося у 39, 3 % пацієнтів порівняно з 39, 6 % пацієнтів у групі прийому ітраконазолу. Пов’язані з лікуванням побічні реакції з боку печінки призвели до остаточного припинення застосування досліджуваного препарату у 50 пацієнтів (21, 4 %), які отримували вориконазол, і у 18 пацієнтів (7, 1 %), які отримували ітраконазол.

Діти.

Безпека вориконазолу вивчалася за участю 288 дітей віком 2-12 років (169) та віком від 12 до18 років (119), які застосовували вориконазол для профілактики (183) та терапії (105) в ході клінічних досліджень. Безпеку вориконазолу також вивчали за участю 158 дітей у віці від 2 до 12 років у рамках благодійно-дослідницьких програм. У цілому профіль безпеки вориконазолу у дітей був аналогічним такому у дорослих. Однак спостерігалася тенденція, пов’язана з частішим виявленням підвищення рівня печінкових ферментів у дітей порівняно з дорослими (частота підвищення рівнів трансаміназ у дітей становила 14, 2 % порівняно з 5, 3% у дорослих), відмічена у клінічних дослідженнях як побічна реакція. Постмаркетинговий досвід вказує на те, що у дітей частота розвитку побічних реакцій з боку шкіри (особливо еритема) може бути дещо вищою порівняно з такою у дорослих. У 22 пацієнтів віком до 2 років при застосуванні вориконазолу в рамках благодійно-дослідницької програми повідомлялося про такі побічні реакції, причинно-наслідковий зв’язок яких із вориконазолом не може бути виключений: реакції фоточутливості (1), аритмія (1), панкреатит (1), підвищення рівня білірубіну в крові (1), підвищення рівня печінкових ферментів (1), висипання (1) та набряк диска зорового нерва (1). Також повідомлялося про розвиток панкреатиту у дітей при застосуванні препарату в постмаркетинговий період.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25оС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 1 блістеру в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Гленмарк Фармасьютикалз Лімітед / GlenmarkPharmaceuticalsLimited.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Дільниця № 2, Фаза-II, Фарма Зона, СЕЗ, Пітампур, р-н Дхар, Мадх’я Прадеш, 454775, Індія.

Plot No. 2, PhaseII, Pharma Zone, SEZ, Pithampur, District Dhar, Madhya Pradesh, IN 454775, India.