ВОРИКАЗ таблетки 50 мг

Гленмарк Фармасьютикалз ЛТД.

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 50 мг
Таблетки, 200 мг

Таблетки, 50 мг

Упаковка

Блистер №10x1

Блистер №10x1

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

ВИФЕНД 200 мг

Р-Фарм(DE)

Таблетки

Rp

ВОРИКОНАЗОЛ АЛВОГЕН 50 мг

Алвоген ИПКо С.ар.л(LU)

Таблетки

Rp

ВОРИКОНАЗОЛ АЛВОГЕН 200 мг

Анфарм Эллас(GR)

Таблетки

Rp

ВОРИКОНАЗОЛ-ВИСТА 50 мг

Мистрал Кэпитал Менеджмент Лимитед(GB)

Таблетки

Rp

ВОРИОЛ 50 50 мг

МСН Лабораторис Пвт. Лтд.(IN)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ВОРИКОНАЗОЛ

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/15815/01/01

Дата последнего обновления: 20.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 02.03.2022
  • Состав: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 50 мг вориконазола
  • Торговое наименование: ВОРИКАЗ
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25оС.
  • Фармакологическая группа: Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола.

Упаковка

Блистер №10x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ВОРИКАЗ таблетки 50 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ВОРИКАЗ

(VORICAZ)

Состав:

действующее вещество: вориконазол;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 50 мг или 200 мг вориконазолу;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, повидон К-30, тальк, магния стеарат, OpadryIIwhite (лактозы моногидрат, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), триацетин).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 50 мг: біліабо майжебілікруглідвоопуклітаблетки, вкритіплівковоюоболонкою, с гравировкой «73» с одной бокута«G» - с другой.

таблетки по 200 мг: біліабо майжебіліовальнітаблетки, вкритіплівковоюоболонкою, с гравировкой «573» с одной бокута«G» - с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола.

Код АТХ J02A C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Вориконазолin vitroдемонстрирует противогрибковую активность широкого спектра против видовCandida(включая резистентный к флуконазолу видС. kruseiи резистентные штаммыС. glabrata иС. albicans) и включает фунгицидную активность против всех исследованных видовAspergillus. Кроме того, вориконазолin vitroдемонстрирует фунгицидную активность против новых патогенных грибков, включая такие виды, какScedosporiumилиFusarium, характеризующиеся ограниченной чувствительностью к существующим противогрибковым средствам. Механизм действия препарата заключается в угнетении реакции деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом Р450, что является главным звеном биосинтеза эргостерола.

Микробиологическая активность.

Клиническая эффективность (с частичным или полным ответом, см. ниже подразделение «клинический опыт применения») вориконазола была продемонстрирована для разных видовAspergillus, включаяA. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, различных видов Candida, включаяС. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosisиС. tropicalis, ограниченного количества штаммов видовС. dubliniensis, С. inconspicuaиС. guilliermondii, различныхScedosporiumspp. , включаяS. apiospermum, S. prolificans, и различных видов Fusarium.

Другие грибковые инфекции, против которых эффективен вориконазол (с частым частичным или полным ответом, см. ниже подраздел «клинический опыт применения»), включают отдельные случаи инфекций, вызванных различными видамиAlternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, различнымиCladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, различнымиPenicillium spp. , включаяP. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, тарізнівидиTrichosporon, включая инфекции, вызванные T. beigelii.

In vitroактивность против клинических штаммов наблюдалась для разных видовAcremonium, различных видовAlternaria, различных видовBipolaris, различных видовCladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазола в диапазоне от0, 05 до 2 мкг/мл.

Продемонстрированоin vitroактивность препарата против различных видовCurvularia тарізнихвидів Sporothrix, но клиническая значимость этой активности еще не выяснена.

Перед тем как начать терапию, необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие надлежащие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, которые являются причиной инфекции. Терапию можно начать до того, как станут известны результаты культуральных и лабораторных исследований; однако, как только результаты этих исследований станут доступными, следует соответственно скорректировать этиотропную терапию.

Виды, которые чаще всего вызывают инфекционные заболевания у человека, включают С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrataи С. krusei, причем для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет менее 1 мг/л.

Однакоin vitroактивность вориконазола против разных видовCandidaне является одинаковой. В частности, дляС. glabrata МИК вориконазолу для резистентных к флуконазолу штаммов пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все возможные усилия для идентификацииCandida до уровня вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам, данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев пределов чувствительности, установленных Европейским комитетом по вопросам тестирования чувствительности возбудителей к антимикробным средствам [European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST)].

Пределы чувствительности EUCAST Таблица 1

ВидыCandida

Межевые значения МИК (мг / л)

≤ S (чувствительный)

> R (резистентный)

Candida albicans1

0, 125

0, 125

Candida tropicalis1

0, 125

0, 125

Candida parapsilosis1

0, 125

0, 125

Candida glabrata2

Доказательные данные недостаточны

Candida krusei3

Доказательные данные недостаточны

Другие виды Candida4

Доказательные данные недостаточны

1 Штаммы с величинами МИК выше предела чувствительности (S), редкими или о них еще не сообщалось. Идентификацию любого из следующих штаммов и тестирование его чувствительности к противомикробным средствам необходимо выполнить повторно, и в случае подтверждения полученного результата штамм нужно направить в референтной лаборатории.

2 В клинических исследованиях у пациентов с инфекциями, вызваннымиС. glabrata, ответ на вориконазол был на 21% ниже по сравнению с ответомС. albicans, С. parapsilosisиС. tropicalis. Данные полученыinvitro продемонстрировали незначительное повышение резистентностиС. glabrataк вориконазолу.

3 В клинических исследованиях у пациентов с инфекциями, вызваннымиС. krusei, ответ на вориконазол был сопоставим с таковым приС. albicans, С. parapsilosisиС. tropicalis. Однако, поскольку для анализа было доступно лишь 9 случаев такой инфекции, до сих пор недостаточно доказательных данных для установления клинических пределов чувствительности дляС. krusei.

4 EUCAST не установил для вориконазолу определенных пределов чувствительности, не зависящих от вида возбудителя.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетические характеристики. Фармакокинетика вориконазола исследовалась у здоровых добровольцев, у лиц с определенными особенностями и у пациентов. При пероральном применении препарата в дозах 200 мг или 300 мг 2 раза в сутки в течение 14 суток у пациентов с повышенным риском развития аспергільозу (главным образом у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатических и кроветворных тканей) фармакокинетические характеристики, что исследовались, а именно: скорость и равномерность абсорбции, кумуляция и нелинейный характер фармакокинетики – были аналогичными соответствующим фармакокінетичним показателям у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной благодаря его насыщенному метаболизму. При повышении дозы увеличение экспозиции является более высоким, чем пропорциональное. Подсчитано, что увеличение дозы препарата при его пероральном применении дозы с 200 мг до 300 мг 2 раза в сутки приводит к повышению его экспозиции (AUCτ) в среднем в 2, 5 раза. При пероральном применении препарата в режимах нагрузочных доз его плазменная концентрация, близкая к равновесной, достигается в течение первых 24 часов терапии. Если режим нагрузочных доз не используют, при многократном применении вориконазолу 2 раза в сутки у большинства лиц происходит его кумуляция с достижением равновесной плазменной концентрации вориконазолу на 6 сутки.

Абсорбция.

Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения с Cmax через 1-2 часа. Абсолютная биодоступность вориконазола после его перорального применения составляет 96 %. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров уровни Смахта Aucτ снижались на 34% и 24% соответственно. Изменения pH желудочного сока не влияют на абсорбцию вориконазолу.

Распределение. Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4, 6 л/кг, что свидетельствует о его значительном распределении в ткани. Связывание вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58%.

Вориконазол был обнаружен в измеримых количествах во всех образцах спинномозговой жидкости, взятых у 8 пациентов в рамках благотворительной исследовательской программы.

Метаболизм. Исследованиеin vitroпродемонстрировали, что вориконазол метаболизируется изоферментами цитохрома P450-CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Вориконазол характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью фармакокинетики.

В исследованияхin vivo было продемонстрировано, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15-20 % пациентам азиатского происхождения будет присущ медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной расы количество лиц с медленным метаболизмом составляет 35 %. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев показали, что у «медленных метаболізаторів» вориконазолу экспозиция препарата (AUCτ) в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения – у гомозиготных «быстрых метаболізаторів» вориконазолу. Гетерозиготные "быстрые метаболизаторы" вориконазола имеют в среднем в 2 раза выше экспозицию препарата, чем в группе сравнения – у гомозиготных «быстрых метаболизаторов».

Главным метаболитом вориконазола является N-оксид, что составляет 72% от всего количества меченых радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазолу.

Экскреция. Вориконазол выводится из организма путем метаболизма в печени, менее 2 % принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

При использовании меченного радиоактивным изотопом вориконазолу в моче определялось около 80 % радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83 % – после многократного перорального применения. Большая часть (> 94 %) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов как после внутривенного, так и после перорального применения препарата.

Продолжительность периода полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 часов после перорального применения 200 мг препарата. Благодаря нелинейной фармакокинетике период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазолу.

Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики. В 10 клинических исследованиях медианы средней и максимальной плазменных концентраций в плазме крови каждого отдельного пациента составляли 2425 нг/мл (інтерквартильний диапазон 1193-4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (інтерквартильний диапазон 2027-6302 нг/мл) соответственно. Связи между средней, максимальной и минимальной плазменной концентрацией вориконазола и его эффективностью не установлено.

Фармакокинетический и фармакодинамический анализ данных клинических исследований позволил идентифицировать связь между уровнем плазменных концентраций вориконазола и отклонением от нормы со стороны показателей функции печени и расстройствами зрения.

Фармакокинетика у особых групп пациентов.

Пол. В исследовании многократного применения вориконазолу перорально уровне Cmax и AUCτу здоровых молодых женщин были на 83 % и 113 % соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). В этом же исследовании не наблюдалось никаких статистически значимых различий между этими показателями у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста(≥ 65 лет). В клинической программе не осуществлялась коррекция дозы в зависимости от пола участников исследований. Профили безопасности и плазменные концентрации препарата у женщин и мужчин были аналогичными. Таким образом, нет необходимости корректировать дозу препарата в зависимости от пола пациента.

Пациенты пожилого возраста. В клиническом исследовании многократного применения препарата перорально уровне Cmax и AUCτу здоровых мужчин пожилого возраста (≥ 65 лет) были соответственно на 61% и 86 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Не наблюдалось никаких статистически значимых различий уровней Cmax и AUCτу здоровых женщин пожилого возраста (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет).

В клинической программе не осуществлялась коррекция дозы в зависимости от возраста. Наблюдалась взаимосвязь между плазменной концентрацией и возрастом. Профили безопасности вориконазола у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста были подобными, поэтому нет необходимости корректировать дозу для пациентов пожилого возраста.

Дети. Рекомендуемая доза препарата для перорального применения детям базируется на фармакокінетичному анализе данных, полученных от 112 детей с нарушением функции иммунной системы в возрасте от 2 до 12 лет и 26 детей с нарушением функции иммунной системы в возрасте от 12 до17 лет. Применение многократных доз 3, 4, 7 и 8 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно и многократных доз 4 мг/кг, 6 мг/кг и 200 мг 2 раза в сутки перорально (порошок для приготовления суспензии для перорального применения) оценивалось в 3 фармакокинетических исследованиях с участием детей. Нагрузочная доза 6 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно в первый день с последующими дозами 4 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно и 300 мг 2 раза в сутки перорально (таблетки) оценивались в 1 фармакокінетичному исследовании с участием детей. У детей наблюдалась более выраженная межиндивидуальная вариабельность по сравнению со взрослыми.

Сравнение фармакокинетических параметров детей и взрослых показало, что ожидаемая общая экспозиция (AUCτ) у детей после введения нагрузочной дозы 9 мг/кг внутривенно была соизмерима с AUCτ у взрослых после применения нагрузочной дозы 6 мг/кг внутривенно. AUCτ у детей после применения поддерживающих доз 4 и 8 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно была соизмерима с AUCτ у взрослых после применения 3 и 4 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно. AUCτ у детей после применения поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 раза в сутки перорально была соизмерима с AUCτу взрослых после применения 200 мг 2 раза в сутки перорально. Экспозиция вориконазолу после применения дозы 8 мг/кг внутривенно в 2 раза выше, чем при применении дозы 9 мг/кг перорально. Более высокая, чем для взрослых, поддерживающая доза для внутривенного применения детям отражает большую способность к элиминации в связи с большей массой печени относительно к массе тела.

При пероральном применении биодоступность препарата может быть снижена у детей с мальабсорбцией и очень низкой относительно возраста массой тела. В таких случаях рекомендуется применять вориконазол внутривенно.

Нарушение функции почек. В исследовании применения разовой дозы 200 мг пациентам с нормальной функцией почек, пациентам с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина 41-60 мл/мин) и тяжелой степени (клиренс креатинина < 20 мл/мин) степень тяжести нарушения функции почек имел незначительное влияние на фармакокинетику вориконазолу. Связывание вориконазола с белками плазмы было похожим у пациентов с разной степенью нарушения функции почек. Рекомендации по дозированию и мониторингу приведены в разделе «способ применения и дозы» и «особенности применения».

Нарушение функции печени. После разового перорального применения препарата (200 мг) у пациентов с легким или умеренным циррозом печени (классы А и в по классификации Чайлда-пью) уровень AUC был на 233% выше по сравнению с таковым у лиц с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками крови. В клиническом исследовании многократного применения препарата перорально уровень AUCτбув подобным у лиц с умеренным циррозом печени, которые применяли поддерживающую дозу 100 мг 2 раза в сутки, и у лиц с нормальной функцией печени, которые применяли по 200 мг препарата 2 раза в сутки. Данные по фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Чайлда-пью) отсутствуют.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения.

Вориказ применяют взрослым и детям для лечения:

- инвазивного аспергиллеза;

- кандидемии, не сопровождающейся нейтропенией;

- тяжелых инвазивных инфекций, вызванныхCandida(включаяС. krusei), резистентных к флуконазолу;

- тяжелых грибковых инфекций, вызванных видамиScedosporium иFusarium;

Пациентам с прогрессирующими инфекциями и инфекциями, потенциально угрожающие жизни, вориконазол следует применять как стартовую терапию.

Противопоказания.

- Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата.

- Одновременное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к удлинению интервала QTста изредка – к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes).

- Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать плазменную концентрацию вориконазолу.

- Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг надобу или выше, поскольку применение эфавирензу в таких дозах значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрацию эфавиренза в плазме крови.

- Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки), поскольку применение таких доз ритонавира приводит к существенному снижению плазменной концентрации вориконазолу у здоровых добровольцев (при необходимости применения более низких доз ритонавира см. раздел «Особенности применения»).

- Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к эрготизма.

- Одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может существенно повышать плазменную концентрацию сиролимуса.

- Одновременное применение с препаратами зверобоя.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Вориконазол подавляет активность и метаболизируется с помощью изоферментов цитохрома P450-CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов способны соответственно повышать или снижать плазменные концентрации вориконазолу. Вориконазол имеет потенциал повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферментами цитохрома P450.

Исследования лекарственного взаимодействия проводились с участием здоровых добровольцев, которые применяли вориконазол многократно перорально в дозе 200 мг 2 раза в сутки до достижения равновесного состояния. Полученные результаты также можно применять к другим группам пациентов и способов применения.

Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам, которые одновременно принимают другие лекарственные средства, пролонгирующие QTс-интервала. Также при наличии потенциала повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферментами цитохрома P450 (некоторые антигистаминные средства, хинидин, цизаприд, пимозид), одновременное применение противопоказано.

Информацию относительно взаимодействия вориконазолу и других лекарственных средств приведены в таблице 2. Направление стрелок для каждого параметра фармакокинетики базируется на доверительном интервале 90 % геометрического среднего коэффициента.

Символы и сокращения, используемые в таблице 2, и их значения:

↔ - «находится в пределах» 80-125 %;

↑- «выше» 80-125 %;

↓- «ниже» 80-125 %;

* - двусторонние взаимодействия.

AUCτ-площадь под кривой над дозовым интервалом;

AUCt – площадь под кривой от времени «0» до времени с показателем, определяется;

AUC0 - ∞ - площадь под кривой от времени " 0 " до бесконечности;

н / з – не применено.

Таблица 2.

Лекарственное средство

(механизм взаимодействия)

Взаимодействие,

среднее геометрическое изменений (%)

Рекомендации по одновременному применению

Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин (CYP3A4-субстраты)

Хотя соответствующие исследования не проводились, повышение концентрации этих веществ в плазме крови может приводить к удлинению интервала QTста редко - к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт»

Противопоказано(см. раздел " противопоказания»)

Карбамазепин и барбитураты длительного действия, например фенобарбитал, мефобарбитал (мощные индукторы CYP450)

Несмотря на отсутствие соответствующих исследований, вероятно, что карбамазепин и барбитураты длительного действия могут значительно снижать плазменную концентрацию вориконазолу.

Противопоказано(см. раздел " противопоказания»)

Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4)

400 мг 1 раз в сутки вместе с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки*

300 мг 1 раз в сутки одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки*

Смахефавірензу ↑ 38 %

AUCτефавірензу ↑ 44 %

Смахвориконазолу ↓ 61 %

AUCτвориконазолу ↓ 77 %

По сравнению с 600 мг эфавиренза 1 раз в сутки:

Смахефавірензу ↔

AUCτефавірензу ↑ 17 %

По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки:

Смахвориконазолу ↑ 23 %

AUCτвориконазолу ↓ 7 %

Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг 1 раз в сутки или вышепротивопоказано(см. раздел " противопоказания»)

При одновременном применении вориконазола и эфавирензу поддерживающую дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а дозу эфавирензу следует снизить до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует вернуться к начальной дозе эфавиренза (см. раздел "способ применения и дозы" и " особенности применения»

Алкалоиды спорыньи, например эрготамин и дигидроэрготамин (субстраты CYP3A4)

Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать плазменные концентрации алкалоидов спорыньи и приводить к развитию эрготизма

Противопоказано(см. раздел " противопоказания»)

Рифабутин (мощный индуктор CYP450)

300 мг 1 раз в сутки

300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 350 мг 2 раза в сутки*)

300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 400 мг 2 раза в сутки*)

Смахвориконазолу ↓ 69 %

AUCτвориконазолу ↓ 78 %

По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки:

Смахвориконазолу ↓ 4 %

AUCτвориконазолу ↓ 32 %

Смахрифабутину ↑ 195 %

AUCτрифабутину ↑ 331 %

По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки:

Смахвориконазолу ↑ 104 %

AUCτвориконазолу ↑ 87 %

Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, если только польза не преобладает риск.

Поддерживающую дозу вориконазола можно повысить до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или с 200 мг до 350 мг перорально 2 раза в сутки (от 100 мг до 200 мг перорально 2 раза в сутки пациентам с массой тела ниже 40 кг) (см. раздел «способ применения и дозы»).

При одновременном применении рифабутина и вориконазолу рекомендуется тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с рифабутином (таких как увеит)

Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) (мощный индуктор CYP450)

Смахвориконазолу ↓ 93 %

AUCτвориконазолу ↓ 96 %

Противопоказано(см. раздел " противопоказания»)

Ритонавир

(ингибитор протеаз) (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4)

Высокие дозы

(400 мг 2 раза в сутки)

Низкие дозы

(100 мг 2 раза в сутки)*

Cmax и AUCτритонавіру ↔

Смахвориконазолу ↓ 66 %

AUCτвориконазолу ↓ 82 %

Смахритонавіру ↓ 25 %

AUCτритонавіру ↓ 13 %

Cmax вориконазолу ↓ 24 %

AUCτвориконазолу ↓ 39 %

Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки)противопоказано(см. раздел "противопоказания").

Одновременного применения вориконазолу и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) следует избегать, если только польза не превышает риск

Препараты зверобоя

(индуктор CYP450; индуктор

P-гликопротеина)

300 мг трижды в сутки (одновременное применение с 400 мг вориконазолу разово)

В независимом опубликованном исследовании AUC0 - ∞вориконазола ↓ 59 %

Противопоказано(см. раздел " противопоказания»)

Эверолимус

(субстрат CYP3A4, субстрат р-гликопротеина)

Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может вызвать значительное повышение плазменной концентрации эверолимуса

Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку вориконазол может вызывать значительное повышение концентрации эверолимуса (см. раздел " особенности применения»)

Флуконазол

(ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4) 200 мг 1 раз в день

Смахвориконазолу ↑ 57 %

AUCτвориконазолу ↑ 79 %

Смахфлуконазола-н / з

Aucτфлуконазола-н / з

Не установлено, какое снижение дозы и / или частоты применения вориконазола и флуконазола необходимо для избежания этого эффекта. При применении вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендован мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом

Фенитоин

(субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450)

300 мг 1 раз в сутки

300 мг 1 раз в сутки (одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки)*

Смахвориконазолу ↓ 49 %

AUCτвориконазолу ↓ 69 %

Смахфенітоїну ↑ 67 %

AUCτфенітоїну ↑ 81 %

По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки:

Смахвориконазолу ↑ 34 %

AUCτвориконазолу ↑ 39 %

Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, если только польза не преобладает риск. При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендован тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови.

Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазолу до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или по 200 мг до 400 мг перорально 2 раза в сутки (со 100 мг до 200 мг в сутки перорально 2 раза в сутки пациентам с массой тела нижче40 кг) (см. раздел " способ применения и дозы»)

Антикоагулянты

Варфарин (субстрат CYP2C9)

30 мг варфарина разово (одновременно с 300 мг вориконазола 2 раза в сутки)

Другие пероральные кумарины, такие как фенпрокумон, аценокумарол (субстраты CYP2C9 и CYP3A4)

Максимальное протромбиновое время увеличивалось примерно вдвое

Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать плазменные концентрации кумаринов и, таким образом, вызвать удлинить протромбиновое время

Рекомендуется тщательно контролировать протромбиновое время и другие показатели свертывания крови, и проводить соответствующую коррекцию доз антикоагулянтов

Бензодиазепины, например мидазолам, триазолам, алпразолам (субстраты CYP3A4)

Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, вероятно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A4, и приводить к удлинению седативного эффекта

Следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов

Иммуносупрессанты

(субстраты CYP3A4)

Сиролимус

2 мг разово

Циклоспорин

(при применении реципиентам, которые находятся в стабильном состоянии после трансплантации почек и постоянно получают циклоспорин)

Такролимус

0, 1 мг/кг разово

В независимом опубликованном исследовании

Смахсиролимуса ↑ в 6, 6 раз, AUC0-∞сиролимуса ↑ в 11 раз

Смахциклоспорину ↑ 13 %

AUCτциклоспорину ↑ 70 %

Смахтакролімусу ↑ 117 %

AUCtтакролімусу ↑ 221 %

Одновременное применениепротивопоказано(см. раздел " противопоказания»)

В начале терапии вориконазолом у пациентов, которые уже применяют циклоспорин, рекомендуется снижение дозы циклоспорина в 2 раза и тщательное наблюдение за его уровнем. Повышенный уровень циклоспорина ассоциируется с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень циклоспорина и в случае необходимости – повысить его дозу

В начале терапии вориконазолом у пациентов, которые уже применяют такролимус, рекомендуется снижение дозы такролимуса до трети от начальной дозы и тщательный мониторинг уровня такролимуса. Повышенный уровень такролимуса ассоциировался с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень такролимуса и повышать его дозу согласно показаниям

Опиаты длительного действия

(субстраты CYP3A4)

Оксикодон 10 мг разово

В независимом опубликованном исследовании:

Смахоксикодону ↑ в 1, 7 раза AUC0-∞оксикодона ↑ в 3, 6 раза

Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизируются CYP3A4 (например гидрокодона).

Рекомендуется тщательный и частый мониторинг побочных реакций, ассоциированных с опиатами

Метадон (субстрат CYP3A4)

32-100 мг 1 раз в сутки

CmaxR-метадона (активного) ↑ 31 %

AUCτR-метадона (активного) ↑ 47 %

CmaxS-метадона ↑ 65 %

AUCτS-метадона↑ 103 %

Рекомендуется постоянный надзор по развитию побочных реакций и токсических эффектов, ассоциированных с повышенной плазменной концентрацией метадона, включая удлинение интервала QT. Может потребоваться снижение дозы метадона

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

(субстраты CYP2C9)

Ибупрофен 400 мг разово

Диклофенак 50 мг разово

CmaxS-ибупрофена ↑ 20 %

AUC0-∞S-ибупрофена ↑ 100 %

Смахдиклофенаку ↑ 114 %

AUC0 - ∞диклофенака ↑ 78 %

Рекомендуется частый мониторинг развития побочных реакций и проявлений токсичности, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП

Омепразол

(ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4)

40 мг 1 раз в сутки*

Смахомепразолу ↑ 116 %

AUCτомепразолу ↑ 280 %

Смахвориконазолу ↑ 15 %

AUCτвориконазолу ↑ 41 %

Метаболизм других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами CYP2C19, также может подавляться вориконазолом, что может привести к повышению их плазменных концентраций

Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется.

В начале терапии вориконазолом у пациентов, которые уже применяют омепразол (40 мг или выше), рекомендуется снижение дозы омепразола вдвое

Пероральные контрацептивы

(субстратиСУР3А4, ингибиторы CYP2C19)

Норэтистерон/этинилэстрадиол

(1 мг / 0, 035 мг 1 раз в день)

Смахетинілестрадіолу ↑ 36 %

AUCτетинілестрадіолу ↑ 61 %

Смахноретистерону ↑ 15 %

AUCτноретистерону ↑ 53 %

Смахвориконазолу ↑ 14 %

AUCτвориконазолу ↑ 46 %

Рекомендуется частый мониторинг развития побочных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола

Опиаты короткого действия

(субстраты CYP3A4)

Альфентанил

20 мкг/кг разово (одновременно с налоксоном)

Фентанил

5 мкг/кг разово

В независимом опубликованном исследовании

AUC0 - ∞альфентанила ↑ в 6 раз

В независимом опубликованном исследовании:

AUC0 - ∞фентанила ↑ в 1, 34 раза

Следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других структурно подобных альфентанилу опиатов короткого действия, метаболизируются CYP3A4 (например суфентанила).

Рекомендован частый мониторинг угнетения дыхания и побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов

Статины, например ловастатин (субстраты CYP3A4)

Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, вориконазол, вероятно, способен повышать плазменные уровни статинов, которые метаболизируются CYP3A4, что может приводить к рабдомиолиза

Рекомендовано рассмотреть возможность снижения дозы статинов

Производные сульфонилмочевины, например толбутамид, глипизид, глибурид (субстраты CYP2C9)

Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать уровень производных сульфонилмочевины в плазме крови и, таким образом, вызвать гипогликемию

Необходим тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови. Рекомендовано рассмотреть целесообразность снижения дозы производных сульфонилмочевины

Алкалоиды барвинка, например винкристин и винбластин (субстраты CYP3A4)

Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, известно, что вориконазол может повышать уровень алкалоидов барвинка в плазме крови и приводить к развитию нейротоксических эффектов

Рекомендовано рассмотреть целесообразность снижения дозы алкалоидов барвинка

Другие ингибиторы ВИЧ-протеазы, например саквинавир, ампренавир и нелфинавир* (ингибиторы CYP3A4)

Клинические исследования не проводились. Результаты исследованийin vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может подавлять метаболизм ингибиторов ВИЧ-протеазы и метаболизм вориконазолу может подавляться ингибиторами ВИЧ-протеазы

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов в отношении любых проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствии их эффективности, а также следует рассмотреть целесообразность коррекции дозы

Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИЗТ), например делавирдин, невирапин (субстраты и ингибиторы CYP3A4 или индукторы CYP450)

Клинические исследования не проводились. Исследованиеin vitroсвидетельствуют о том, что метаболизм вориконазолу может подавляться ННИОТ и вориконазол может подавлять метаболизм ННИОТ. По результатам исследований влияния ефавірензу на вориконазол можно предположить, что метаболизм вориконазолу может быть индуцированный ННИОТ

Рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг пациентов в отношении любых проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствии их эффективности, а также следует рассмотреть возможность коррекции дозы

Циметидин

(неспецифический ингибитор CYP450 и повышает рН желудочного сока)

400 мг 2 раза в сутки

Смахвориконазолу ↑ 18 %

AUCτвориконазолу ↑ 23 %

Не требует коррекции дозы

Дигоксин

(субстрат P-гликопротеина)

0, 25 мг 1 раз в день

Смахдигоксину ↔

AUCτдигоксину ↔

Не требует коррекции дозы

Индинавир

(ингибитор и субстрат CYP3A4)

800 мг 3 раза в сутки

Смахвориконазолу ↔

AUCτвориконазолу ↔

Смахіндинавіру ↔

AUCτіндинавіру ↔

Не требует коррекции дозы

Антибиотики группы макролидов

Эритромицин

(ингибитор CYP3A4)

1 г 2 раза в сутки

Азитромицин

500 мг 1 раз в сутки

Смахи Aucτвориконазола ↔

Смахи Aucτвориконазола ↔

Действие вориконазола на эритромицин или Азитромицин неизвестно

Не требует коррекции дозы

Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы)

1 г разово

Запахта AUCt микофеноловой кислоты ↔

Не требует коррекции дозы

Преднизолон

(субстрат CYP3A4)

60 мг разово

Смахпреднізону ↑ 11 %

AUC0 - ∞преднизона ↑34 %

Не требует коррекции дозы

Ранитидин (повышает рН желудочного сока)

150 мг 2 раза в сутки

Смахта AUCτвориконазолу ↔

Не требует коррекции дозы

Особенности применения.

Гиперчувствительность. Вориказ следует применять с осторожностью пациентам с гиперчувствительностью к другим производным азолов.

Продолжительность применения. Не следует применять вориконазол внутривенно дольше 6 месяцев.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы. Вориконазол ассоциируется с удлинением интервала QTс. У пациентов с такими факторами риска, как кардиотоксическая химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременная терапия лекарственными средствами, редко наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт». Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с потенциально проаритмическими состояниями, такими как:

· врожденное или приобретенное удлинение интервала QTс;

· кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности;

* синусовая брадикардия;

· наличие симптомных аритмий;

· одновременное применение лекарственных средств, способных удлинять интервал QTс.

При применении вориконазолу следует осуществлять мониторинг электролитных нарушений, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и в случае необходимости нормализовать электролитный баланс. Исследование влияния разового применения вориконазола в дозах, до 4 раз превышавших обычную суточную дозу, на интервал QTсбуло проведено с участием здоровых добровольцев. Ни У одного участника исследования продолжительность этого интервала не превышала потенциально клинически значимого порога в 500 мс.

Гепатотоксичность. В клинических исследованиях при применении вориконазолу нечасто наблюдались случаи тяжелых реакций со стороны печени (включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантную печеночную недостаточность, в том числе с летальным исходом). Реакции со стороны печени наблюдались, в первую очередь, у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, такими как злокачественные заболевания крови. Транзиторные реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов с отсутствием других идентифицированных факторов риска. Функции печени обычно нормализовались после отмены терапии.

Мониторинг функций печени. Пациентов, применяющих Вориказ, следует регулярно осматривать относительно гепатотоксичности. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функций печени (в частности АСТ и АЛТ) в начале применения препарата Вориказ и по меньшей мере 1 раз в неделю в течение первого месяца лечения. Продолжительность лечения должна быть настолько короткой, насколько это возможно, однако если с учетом на оценку соотношения риск-польза лечения продолжается, частота мониторинга может быть уменьшена до 1 раза в месяц при условии отсутствия изменений результатов печеночных проб.

Если результаты печеночных проб демонстрируют значимое повышение, применение препарата Вориказ следует прекратить, за исключением случаев, когда после медицинской оценки соотношения риск-польза целесообразным является продолжение применения препарата.

Мониторинг функционального состояния печени следует проводить как для детей, так и для взрослых.

Побочные реакции со стороны органов зрения. Сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, включая нечеткость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва.

Побочные реакции со стороны почек. Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности при применении препарата пациентами с тяжелыми заболеваниями. Эти пациенты одновременно с вориконазолом применяли нефротоксические лекарственные средства и имели сопутствующие заболевания, которые могли ухудшать функции почек.

Мониторинг функции почек. Следует проводить мониторинг состояния пациентов относительно возможного нарушения функции почек. Мониторинг должен включать оценку лабораторных показателей, особенно уровня креатинина в сыворотке крови.

Мониторинг функции поджелудочной железы. При применении препарата следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов (особенно детей) с такими факторами риска развития острого панкреатита, как недавно проведенная химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Может потребоваться наблюдение за уровнем амилазы или липазы в сыворотке крови.

Побочные реакции со стороны кожи. У пациентов, применявших вориконазол, изредка наблюдались эксфолиативные кожные реакции, например синдром Стивенса-Джонсона. Пациенты, у которых во время применения препарата Вориказ появились высыпания, должны находиться под тщательным наблюдением. Применение препарата следует прекратить при обострении поражений. Кроме того, применение препарата Вориказ связано с проявлениями фототоксичности, в частности с такими реакциями, как веснушки, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирией. При применении препарата пациентам рекомендуется избегать интенсивного или длительного воздействия прямого солнечного света и в случае необходимости использовать защитную одежду и солнцезащитный крем.

Длительное лечение. В случае необходимости применения препарата более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска; врачам следует рассмотреть возможность ограничения экспозиции препарата Вориказ.

О развитии следующих тяжелых побочных реакций сообщалось в ассоциации с длительным применением препарата Вориказ.

- Плоскоклеточная карцинома кожинаблюдалась у пациентов, некоторые из которых ранее сообщали о реакции фототоксичности. В случае возникновения реакций фототоксичности необходима консультация различных специалистов, пациента следует направить к дерматологу. Следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата Вориказ и назначить альтернативные противогрибковые средства. Если применение препарата Вориказ продолжается несмотря на возникновение поражений, связанных с фототоксичностью, пациентам следует проходить системное и регулярное дерматологическое обследование для раннего выявления и лечения предраковых поражений. В случае выявления предраковых поражений кожи или плоскоклеточной карциномы применение препарата Вориказ следует прекратить.

-Случаи неинфекционного периостита с повышением уровней фторидов и щелочной фосфатазынаблюдались у пациентов после трансплантации. В случае появления боли в костях и рентгенографической картины, характерной для периостита, после консультации с соответствующими специалистами следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата Вориказ.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Вориказ детям в возрасте до 2 лет не установлены. Вориконазол рекомендуется применять детям в возрасте от 2 лет. У детей повышение уровня печеночных ферментов наблюдалось чаще. Как взрослым, так и детям необходим мониторинг функции печени. У пациентов в возрасте 2-12 лет пероральная биодоступность препарата может быть ограниченной в связи с мальабсорбцией и очень низкой массой тела. Таким пациентам рекомендовано применять препарат внутривенно.

Частота развития реакций фототоксичности у детей выше. Поскольку сообщалось об эволюции к плоскоклеточной карциноме, необходимо прибегнуть к строгим мерам по обеспечению фотопротекции для этой категории пациентов. Детям, которые получили повреждения, приводящие к фотостарению, например лентигиноз и эфелиды, необходимо избегать пребывания на солнце и рекомендовано дерматологическое наблюдение даже после окончания лечения.

Профилактика. В случае возникновения связанных с лечением побочных реакций (гепатотоксичности, тяжелых кожных реакций, включая фототоксичність и плоскоклеточной карциномой, тяжелых или длительных расстройств зрения и периостита) нужно рассмотреть возможность прекращения приема вориконазолу и применения альтернативных противогрибковых препаратов.

Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов короткого действия и вориконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, сходные по структуре альфентанила и метаболизируются CYP3A4 (таких как суфентанил). Может быть необходимым мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (включая длительную продолжительность мониторинга дыхательных функций), поскольку при одновременном применении опиатов короткого действия с вориконазолом период полувыведения альфентанила удлиняется в 4 раза, а также учитывая, что в соответствии с независимо опубликованных данных одного исследования одновременное применение фентанила и вориконазола привело к повышению среднего уровня AUC0-∞фентанила.

Флуконазол(ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4). Одновременное пероральное применение вориконазола и флуконазола приводит к значимому снижению Смах и AUCτ вориконазола у здоровых добровольцев. Неизвестно, какое снижение дозы и / или частоты применения вориконазола и флуконазола обеспечило бы исчезновение данного эффекта. При применении вориконазолу непосредственно после флуконазола рекомендуется проводить мониторинг побочных реакций, ассоциированных с вориконазолом.

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Доказательные данные по применению препарата Вориказ беременным женщинам отсутствуют.

В исследованиях на животных наблюдались токсические эффекты со стороны репродуктивной функции. Потенциальный риск при применении препарата для человека не установлен.

Вориконазол можно назначать в период беременности только в случае, если польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть во время применения препарата, всегда следует применять эффективные противозачаточные средства.

Период кормления грудью. Экскреция вориконазола в грудное молоко не исследовалась, поэтому при начале терапии препаратом Вориказ кормление грудью следует прекратить.

Фертильность. Исследования на животных не продемонстрировали ухудшения фертильности у самцов и самок животных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Применение препарата Вориказ может оказать умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Применение препарата может вызывать транзиторные и обратимые нарушения зрения, включая нечеткость зрения, измененное / усиленное зрительное восприятие и / или фотофобию. При возникновении таких симптомов следует избегать потенциально опасной активности, например управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Вориказ следует применять минимум за 1 час перед или после приема пищи.

Перед началом применения препарата и в течение его применения необходим мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и в случае необходимости – их коррекция.

Лечение.

Взрослые. Для достижения в первый день плазменных концентраций, близких к равновесным, терапию препаратом следует начинать с соответствующего режима нагрузочных доз перорально или внутривенно. Учитывая высокую биодоступность препарата при его пероральном применении (96 %), при наличии клинических показаний можно менять путь введения препарата с внутривенного на пероральный и наоборот.

Подробные рекомендации по дозировке приведены в таблице 3.

Таблица 3.

Схема применения

При пероральном применении

Пациенты с массой тела40 кгабо больше*

Пациенты с массой тела менее 40 кг*

Нагрузочные дозы

(в течение первых 24 часов лечения)

400 мг каждые 12 часов

200 мг каждые 12 часов

Поддерживающие дозы

(через 24 часа от начала лечения)

200 мг 2 раза в сутки

100 мг 2 раза в сутки

* В том числе для пациентов в возрасте от 15 лет.

Продолжительность лечения. Продолжительность лечения должна быть как можно короче, в зависимости от клинического и микологического ответа пациента. В случае необходимости применения препарата более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска.

Коррекция дозы для взрослых. Если у пациента адекватный ответ на лечение отсутствует, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг 2 раза в сутки перорально. Пациентам с массой тела менее 40 кгдозу препарата можно увеличить до 150 мг 2 раза в сутки перорально.

Пациентам с непереносимостью применения увеличенных доз препарата следует постепенно уменьшать дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг 2 раза в сутки перорально (или 100 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг).

Информация о применении препарата для профилактики приведена ниже.

Профилактика у взрослых и детей

Профилактику нужно начать в день трансплантации; ее продолжительность может составлять до 100 дней. Профилактика должна быть как можно короче в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, которые определяются по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продление профилактики до 180 дней после трансплантации возможно лишь в случае продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина».

Дозировка.

Рекомендуемый режим дозирования с целью профилактики такой же, как при лечении в соответствующих возрастных группах. См. таблицы 3 и 4.

Длительность профилактики.

Безопасность и эффективность использования вориконазола в течение более чем 180 дней не были должным образом изучены в клинических испытаниях.

Использование вориконазола в качестве профилактики в течение более чем 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Следующая информация относится как к лечению, так и к профилактике.

Корректировка дозы.

В случае появления побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения терапии вориконазолом и назначения альтернативных противогрибковых средств.

Подбор дозы при одновременном применении с другими лекарственными средствами. Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазолу с 200 мг до 400 мг 2 раза в сутки перорально (со 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки перорально для пациентов с массой тела менше40 кг).

Комбинации вориконазола и рифабутина следует по возможности избегать. Но в случае необходимости применения такой комбинации поддерживающую дозу вориконазолу можно увеличить с 200 мг до 350 мг 2 раза в сутки перорально (со 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки перорально для пациентов с массой тела менше40 кг).

Одновременно с вориконазолом можно применять эфавиренз при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снижения дозы эфавиренза на 50 %, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять начальную дозу эфавирензу.

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек. Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетические свойства вориконазола при его пероральном применении. Нет необходимости в коррекции дозы препарата пациентам с нарушениями функций почек от умеренной до тяжелой степени.

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл / мин. Количество вориконазолу, что выводится в течение сеанса гемодиализа продолжительностью 4 часа, недостаточна для возникновения необходимости в коррекции дозы препарата.

Пациенты с нарушением функции печени. Пациентам с циррозом печени легкой и умеренной степени (классы А или В по классификации Чайлда-Пью) рекомендуется применять обычные режимы нагрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо снизить вдвое.

Исследования применения препарата Вориказ пациентам с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлда-Пью) не проводились.

Информация по безопасности вориконазолу при применении пациентам с отклонениями в результатах печеночных проб (аспартаттрансаміназа (АСТ), аланинтрансаминаза (АЛТ), щелочная фосфатаза и общий билирубин более чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы) ограничена.

Применение препарата Вориказ ассоциировалось с повышением уровня показателей функций печени и клиническими признаками поражения печени, такие как желтуха, поэтому применять препарат пациентам с нарушением функций печени тяжелой степени следует лишь тогда, когда польза превышает потенциальный риск. Следует осуществлять тщательный надзор за пациентами с нарушением функции печени по развитию токсических эффектов препарата.

Педиатрические пациенты. Препарат применяют детям от 2 лет. Безопасность и эффективность применения препарата Вориказ детям в возрасте до 2 лет не установлены.

Дети в возрасте 2-12 лет и дети в возрасте 12-14 лет с массой тела < 50 кг.

Таблица 4.

Схема применения

Внутривенно вориконазол

Перорально вориконазол

Нагрузочные дозы (в течение первых 24 часов)

9 мг/кг каждые 12 часов

Не рекомендуется

Поддерживающая доза

(после первых 24 часов)

8 мг / кг 2 раза в сутки

9 мг/кг 2 раза в сутки (максимальная доза составляет 350 мг 2 раза в сутки)

Рекомендуется начинать терапию с внутривенного применения, а возможность применять препарат перорально следует рассмотреть только после достижения значимого клинического улучшения состояния. Следует отметить, что внутривенная доза 8 мг/кг обеспечит экспозицию вориконазолу, примерно в 2 раза большую экспозицию при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Детям в возрасте 12-14 лет с массой тела ≥ 50 кг и в возрасте 15-17 лет независимо от массы тела следует применять такие же дозы вориконазола, как и для взрослых.

Подбор дозы детям в возрасте 2-12 лет и детям 12-14 лет с массой тела < 50 кг. Если ответ пациента на лечение недостаточное, дозу препарата можно увеличивать по 1 мг/кг (или по 50 мг, если изначально применялась максимальная доза 350 мг перорально). Если пациент не переносит лечение, дозу необходимо снижать по 1 мг/кг (или по 50 мг, если изначально применялась максимальная доза 350 мг перорально).

Применение препарата пациентам в возрасте 2-12 лет с почечной или печеночной недостаточностью не изучали.

Дети.

Вориконазол рекомендуется применять детям в возрасте от 2 лет. Безопасность и эффективность применения препарата Вориказ детям в возрасте до 2 лет не установлены. Дозовый режим препарата нельзя установить, основываясь на имеющейся информации. Как взрослым, так и детям необходимо проводить мониторинг функции печени.

У пациентов в возрасте от 2 до 12 лет пероральная биодоступность препарата может быть ограниченной в связи с мальабсорбцией и очень низкой массой тела. Таким пациентам рекомендовано применять вориконазол внутривенно.

Передозировка.

Сообщалось о 3 случаях непреднамеренной передозировки. Все 3 случая наблюдались у детей при внутривенном применении вориконазолу в дозе, до 5 раз выше рекомендованной. Единственной побочной реакцией была фотофобия продолжительностью 10 мин.

Антидот к вориконазолу неизвестен.

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл / мин. При передозировке гемодиализ может способствовать выведению вориконазола из организма.

Побочные реакции.

К наиболее распространенным побочным реакциям, о которых сообщалось, принадлежали ухудшение зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, аномальные результаты печеночных проб, нарушения дыхания и боль в животе.

В общем побочные реакции по своей степени тяжести были от легкого до умеренного. Анализ данных по безопасности не продемонстрировал никаких клинически значимых различий в зависимости от возраста, расы или пола пациента.

Поскольку большинство исследований были открытыми, ниже указаны все побочные реакции, которые могут иметь причинно-следственную связь с применением препарата. Побочные реакции приведены по системам и классами органов и по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и неизвестно (невозможно оценить, основываясь на имеющейся информации). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке снижения их степени тяжести.

Инфекции и инвазии.

Часто: синусит.

Нечасто: псевдомембранозный колит.

Доброкачественные, злокачественные и неустановленные новообразования (включая кисты и полипы).

Неизвестно: плоскоклеточная карцинома*.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: агранулоцитоз1, панцитопения, тромбоцитопенія2, лейкопения, анемия.

Нечасто: недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия.

Редко синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы.

Нечасто: гиперчувствительность.

Редко: анафилактоидные реакции.

Со стороны эндокринной системы.

Нечасто: недостаточность надпочечников, гипотиреоз.

Редко: гипертиреоз.

Расстройства метаболизма и питания.

Очень часто: периферический отек.

Часто: гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны психики.

Часто: депрессия, галлюцинации, тревога, бессонница, ажитация, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль.

Часто: судороги, синкопе, тремор, гіпертонія3, парестезия, сонливость, головокружение.

Нечасто: отек головного мозга, енцефалопатія4, экстрапирамидные розлади5, периферическая невропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия.

Редко: печеночная энцефалопатия, синдром Гийена-Барре, нистагм.

Со стороны органов зрения.

Очень часто: ухудшение звезда6.

Часто: кровоизлияния в сетчатку.

Нечасто: окулогирный криз, расстройства со стороны зрительного нерва7, отек диска зрительного нерва8, склерит, блефарит, диплопия.

Редко: атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Со стороны органов слуха и вестибулярной системы.

Нечасто: снижение слуха, вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердца.

Часто: наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия.

Нечасто: фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала, электрокардиограмма, наджелудочковая тахикардия,.

Редко: желудочковая тахикардия типа «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм.

Со стороны сосудов.

Часто: артериальная гипотензия, флебит.

Нечасто: тромбофлебит, лимфангит.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения.

Очень часто: затрудненное дихання9.

Часто: острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.

Со стороны желудочно-кишечной системы.

Очень часто: боль в животе, тошнота, рвота, диарея.

Часто: диспепсия, запор, хейлит, гингивит.

Нечасто: перитонит, панкреатит, дуоденит, гастроэнтерит, глоссит, отек языка.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Очень часто: отклонение от нормы результатов печеночных проб.

Часто: желтуха, холестатическая желтуха, гепатит10.

Нечасто: печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: сыпь.

Часто: эксфолиативный дерматит, макулопапулезная сыпь, зуд, алопеция, эритема.

Нечасто: синдром Стивенса-Джонсона, фототоксичность, пурпура, крапивница, аллергический дерматит, папулезные высыпания, макулезные высыпания, экзема.

Редко: токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, актинический кератоз*, псевдопорфирия, мультиформная эритема, псориаз, экзема.

Неизвестно: кожная красная волчанка*, веснушки*, лентиго*.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Часто: боль в спине.

Нечасто: артрит.

Неизвестно: периостит*.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Часто: острая почечная недостаточность, гематурия.

Нечасто: некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит.

Общие расстройства и реакции в месте введения.

Очень часто: пирексия.

Часто: боль в груди, отек лица11, астения, озноб.

Нечасто: реакции в месте введения, гриппоподобные заболевания.

Результаты исследований.

Часто: повышение уровня креатинина в крови.

Нечасто: повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови.

* Побочные реакции, выявленные после выхода препарата на рынок.

1включая фебрильную нейтропению и нейтропению.

2включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру.

3включая ригидность затылочных мышц и тетанию.

4включая гипоксически-ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию.

5включая акатизию и паркинсонизм.

6Див. пункт «Ухудшение зрения» в разделе «Побочные реакции».

7после выхода препарата на рынок сообщалось о длительном неврите зрительного нерва (см. раздел «особенности применения»).

8Див. раздел «Особенности применения».

9включая одышку и одышку при физической нагрузке.

10включая медикаментозное поражение печени, токсический гепатит, поражение клеток печени и гепатотоксичность.

11Включаючи отек вокруг глаз отек губ и отек рта.

Ухудшение зрения. В ходе клинических и терапевтических исследований очень часто наблюдалось ухудшение зрения (включая нечеткость зрения, фотофобия, хлоропсія, хроматопсія, цветовая слепота, ціанопсія, расстройства со стороны органов зрения, наличие в поле зрения радужных кругов гало, ночная слепота, осцилопсія, фотопсия, мерцающая скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, выпадение поля зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия), связанное с применением вориконазолу. Такое ухудшение зрения имело обратимый характер и в большинстве случаев спонтанно исчезало в течение 60 минут; клинически значимых долговременных реакций со стороны зрения не наблюдалось. После многократного применения вориконазола сообщалось об ослаблении симптоматики. Случаи ухудшения зрения в целом были легкими, редко приводили к отмене препарата и не ассоциировались с длительными временными реакциями. Ухудшение зрения может быть связано с высокими плазменными концентрациями и / или дозами препарата.

Механизм возникновения расстройств зрения неизвестен, хотя, вероятнее всего, препарат воздействует на сетчатку. Применение вориконазола вызывало снижение амплитуды волн на электроретинограмме во время клинического исследования влияния вориконазола на функцию сетчатки с участием здоровых добровольцев. Изменения на электроретинограмме не прогрессировали в течение 29 дней терапии и полностью исчезали после отмены вориконазола.

После выхода препарата на рынок сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, см. раздел «особенности применения».

Реакции со стороны кожи. У пациентов, которые применяли вориконазол в ходе клинических исследований, очень часто наблюдались реакции со стороны кожи, но такие пациенты одновременно применяли много других лекарственных средств для лечения основного тяжелого заболевания. Большинство высыпаний были легкими или умеренными по степени тяжести. Во время применения вориконазолу возникали тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона (редко), токсический эпидермальный некролиз (редко) и мультиформную эритему (редко).

При развитии высыпаний следует тщательно наблюдать за состоянием пациента, и в случае прогрессирования поражений применение препаратов вориконазола следует прекратить.

Сообщалось о редких случаях развития серьезных реакций фоточувствительности, таких как веснушки, лентиго и актинический кератоз, особенно в течение длительного применения препарата.

Сообщалось о случаях плоскоклеточной карциномы у пациентов, которые применяли вориконазол в течение длительного времени; механизм этого не установлен.

Функциональные пробы печени. При применении вориконазолу в ходе клинического исследования общая частота случаев повышения в > 3 раза от верхней границы нормы (не обязательно считалось побочной реакцией) уровня трансаминаз составляла 18, 0 % (319/1768) у взрослых и 25, 8 % (73/283) у детей, которые применяли вориконазол для терапии и профилактики. Отклонение от нормы показателей функции печени может быть связано с высокими плазменными концентрациями и/или дозами препарата. Большинство отклонений от нормы показателей функции печени исчезали во время дальнейшего применения препарата без коррекции его дозы или после коррекции дозы, включая отмену препарата.

У пациентов с другими тяжелыми основными заболеваниями применение вориконазола иногда было связано со случаями серьезных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, редко – гепатит и печеночную недостаточность с летальным исходом.

Профилактика.

В открытом сравнительном многоцентровом исследовании применения вориконазолу и итраконазола с целью первичной профилактики взрослыми и подростками, являются реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, безпопередньо подтвержденной или підозрюваноїінвазивної грибковой инфекции окончательное прекращение применения вориконазолу в связи с побочными реакциями наблюдалось в 39, 3 % пациентов по сравнению с 39, 6 % пациентов в группе приема итраконазола. Связанные с лечением побочные реакции со стороны печени привели к окончательному прекращению применения исследуемого препарата у 50 пациентов (21, 4 %), которые получали вориконазол, и у 18 пациентов (7, 1 %), которые получали итраконазол.

Дети.

Безопасность вориконазолу изучалась с участием 288 детей в возрасте 2-12 лет (169) и в возрасте от 12 до18 лет (119), которые применяли вориконазол для профилактики (183) и терапии (105) в ходе клинических исследований. Безопасность вориконазола также изучали с участием 158 детей в возрасте от 2 до 12 лет в рамках благотворительно-исследовательских программ. В целом профиль безопасности вориконазола у детей был аналогичным таковому у взрослых. Однако наблюдалась тенденция, связанная с более частым выявлением повышения уровня печеночных ферментов у детей по сравнению со взрослыми (частота повышения уровней трансаминаз у детей составила 14, 2 % по сравнению с 5, 3% у взрослых), отмеченная в клинических исследованиях как побочная реакция. Постмаркетинговый опыт указывает на то, что у детей частота развития побочных реакций со стороны кожи (особенно эритема) может быть несколько выше по сравнению с таковой у взрослых. У 22 пациентов в возрасте до 2 лет при применении вориконазолу в рамках благотворительно-исследовательской программы сообщалось о следующие побочные реакции, причинно-следственная связь которых с вориконазолом не может быть исключен: реакции фоточувствительности (1), аритмия (1), панкреатит (1), повышение уровня билирубина в крови (1), повышение уровня печеночных ферментов (1), сыпь (1) и отек диска зрительного нерва (1). Также сообщалось о развитии панкреатита у детей при применении препарата в постмаркетинговый период.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Гленмарк Фармасьютикалз Лимитед / GlenmarkPharmaceuticalsLimited.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Участок № 2, Фаза-II, Фарма Зона, СЭЗ, Питампур, р-н Дхар, Мадхья Прадеш, 454775, Индия.

Plot No. 2, PhaseII, Pharma Zone, SEZ, Pithampur, District Dhar, Madhya Pradesh, IN 454775, India.