ТЕЦЕНТРИК концентрат 60 мг/мл

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Rp

Форма випуску та дозування

Концентрат, 60 мг/мл

Концентрат, 60 мг/мл

Упаковка

Флакон 20 мл №1x1

Флакон 20 мл №1x1

Аналоги

Відповідних аналогів не знайдено

Класифікація

Класифікація еквівалентності

N/A

info

Діюча речовина

АТЕЗОЛІЗУМАБ

Форма товару

Концентрат для приготування розчину для інфузій

Умови відпуску

за рецептом

Rp

Реєстраційне посвідчення

UA/15872/01/01

Дата останнього оновлення: 20.01.2021

Загальна інформація

  • Термін дії реєстраційного посвідчення: 20.03.2022
  • Склад: 1 флакон (20 мл концентрату для розчину для інфузій) містить 1200 мг атезолізумабу
  • Торгівельне найменування: ТЕЦЕНТРИК®
  • Умови відпуску: за рецептом
  • Умови зберігання: Зберігати при температурі від 2 до8 °Cв оригінальній упаковці з метою захисту від світла. Не заморожувати. Не струшувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.
  • Фармакотерапевтична група: Антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла.

Упаковка

Флакон 20 мл №1x1

Інструкція

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Тецентрик®

(Tecentriq®)

Склад:

діюча речовина: atezolizumab;

1 флакон (20 мл концентрату для розчину для інфузій) містить 1200 мг атезолізумабу;

допоміжні речовини: L-гістидин, кислота оцтова льодяна, сахароза, полісорбат 20, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: препарат являє собою рідину від безбарвного до злегка жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла.

Код АТХ. L01Х

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Meханізм дії

Aтезолізумаб є моноклональним антитілом, що блокує ліганд 1 програмованої смерті клітин (PD-L1). Aтезолізумаб є Fc-сконструйованим гуманізованим неглікозильованим IgG1 каппа-імуноглобуліном, який має розраховану молекулярну масу 145 кДа.

PD-L1 може експресуватися на пухлинних клітинах і/чи пухлиноінфільтруючих імунних клітинах і може сприяти інгібуванню протипухлинної імунної відповіді у мікросередовищі пухлини.

Зв’язування PD-L1 з PD-1 і B7. 1 рецепторами, які виявлені на T-клітинах і антигенпрезентуючих клітинах, призводить до пригнічення цитотоксичної T-клітинної активності, T-клітинної проліферації і вироблення цитокінів.

Aтезолізумаб зв’язується з PD-L1 і блокує його взаємодію з рецепторами PD-1 і B7. 1, наслідком чого є усунення опосередкованого PD-L1/PD-1 пригнічення імунної відповіді, включаючи активацію протипухлинної імунної відповіді без індукування антитілозалежної клітинної цитотоксичності. У пухлинних моделях ізогенних тварин блокування активності PD-L1 призводило до зменшення пухлинного росту.

Клінічна ефективність

В усіх зазначених нижче дослідженнях зразки пухлини оцінювалися із застосуванням тесту VENTANA PD-L1 (SP142) в центральній лабораторії.

Уротеліальна карцинома

Пацієнти з місцево поширеною або метастатичною уротеліальною карциномою, яким не підходить цисплатинвмісна хіміотерапія

Ефективність препарату Тецентрик®вивчалася в багатоцентровому відкритому дослідженні IMvigor210 (когорта 1) за участю 119 пацієнтів з місцево поширеною або метастатичною уротеліальною карциномою, яким не підходить цисплатинвмісна хіміотерапія і які раніше або не отримували лікування, або захворювання яких прогресувало щонайменше через 12 місяців після неоад’ювантної або ад’ювантної хіміотерапії.

Медіана тривалості подальшого спостереження у цьому дослідженні становила 14, 4 місяця.

Таблиця 1

Результати ефективності в дослідженні IMvigor210 (когорта 1)

Показник

Усі пацієнти

Підгрупи за експресією PD-L1

N=119

Експресія

PD-L1

< 5% в ІК1

(N=87)

Експресія

PD-L1

≥ 5% в ІК1

(N=32)

Кількість пацієнтів з підтвердженою відповіддю за незалежною оцінкою

28

19

9

Частота загальної відповіді, % (95% ДІ)

23, 5%

(16, 2, 32, 2)

21, 8%

(13, 7, 32)

28, 1%

(13, 8, 46, 8)

Повна відповідь (%)

6, 7%

6, 9%

6, 3%

Часткова відповідь (%)

16, 8%

14, 9%

21, 9%

Медіана тривалості відповіді, місяці (діапазон)

НД

(3, 7, 16, 6+)

НД

(3, 7, 16, 6+)

НД

(8, 1, 15, 6+)

НД = не досягнуто.

+ Вказує на цензурований показник.

ДІ – довірчий інтервал.

1Експресія PD-L1 в імунних клітинах (ІК), що інфільтрують пухлину.

Пацієнти з місцево поширеною або метастатичною уротеліальною карциномою, які раніше отримували лікування

Ефективність препарату Тецентрик®вивчалася в дослідженні IMvigor210 (когорта 2), багатоцентровому відкритому одногруповому дослідженні за участю 310 пацієнтів з місцево поширеною чи метастатичною уротеліальною карциномою, у яких спостерігалося прогресування захворювання під час або після платиновмісної хіміотерапії або у яких спостерігалося прогресування захворювання протягом 12 місяців лікування платиновмісною неоад’ювантною чи ад’ювантною хіміотерапією.

Медіана тривалості подальшого спостереження у цьому дослідженні становила 32, 9 місяця.

Таблиця 2

Результати ефективності в дослідженні IMvigor210 (когорта 2)

Показник

Усі пацієнти

Підгрупи за експресією PD-L1

N=310

Експресія

PD-L1

< 5% в ІК1

(N=210)

Експресія

PD-L1

≥ 5% в ІК1

(N=100)

Кількість пацієнтів з підтвердженою відповіддю за незалежною оцінкою

46

20

26

Частота загальної відповіді, % (95% ДI)

14, 8%

(11, 2, 19, 3)

9, 5%

(5, 9, 14, 3)

26% (17, 7, 35, 7)

Повна відповідь (%)

5, 5%

2, 4%

12%

Часткова відповідь (%)

9, 4%

7, 1%

14%

Медіана тривалості відповіді, місяці (діапазон)

27, 7

(2, 1+, 33, 4+)

20, 9

(2, 1+, 33, 4+)

29, 7

(4, 2, 31, 2+)

+ Вказує на цензурований показник.

1 Експресія PD-L1 в імунних клітинах (ІК), що інфільтрують пухлину.

Недрібноклітинний рак легень (НДКРЛ)

Meтастатичний неплоскоклітинний НДКРЛ, раніше не лікований хіміотерапевтичними препаратами

Дослідження IMpower150

Ефективність препарату Тецентрик®у комбінації з бевацизумабом, паклітакселом та карбоплатином вивчалася в багатоцентровому міжнародному рандомізованому (1: 1: 1) відкритому дослідженні IMpower150 за участю пацієнтів з метастатичним неплоскоклітинним НДКРЛ.

Пацієнти були рандомізовані в одну з трьох груп лікування.

  • Група А: Тецентрик®по 1200 мг, паклітаксел по 175 мг/м2або 200 мг/м2та карбоплатин AUC 6 мг/мл/хв в день 1 кожного 21-денного циклу максимально протягом 4 або 6 циклів.
  • Група В: Тецентрик®по 1200 мг, бевацизумаб по 15 мг/кг, паклітаксел по 175 мг/м2або 200 мг/м2 і карбоплатин AUC 6 мг/мл/хв в день 1 кожного 21-денного циклу максимально протягом 4 або 6 циклів.
  • Група С: бевацизумаб по 15 мг/кг, паклітаксел по 175 мг/м2або 200 мг/м2 і карбоплатин AUC 6 мг/мл/хв в день 1 кожного 21-денного циклу максимально протягом 4 або 6 циклів.

Пацієнти, у яких не спостерігалося прогресування захворювання після завершення або відміни хіміотерапії на основі препаратів платини, отримували:

· Група А: Тецентрик®по 1200 мг внутрішньовенно в день 1 кожного 21-денного циклу до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.

· Група В: Тецентрик®по 1200 мг та бевацизумаб по 15 мг/кг внутрішньовенно в день 1 кожного 21-денного циклу до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.

· Група С: бевацизумаб по 15 мг/кг внутрішньовенно в день 1 кожного 21-денного циклу до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.

Таблиця 3

Результати ефективностідля популяції ITT-WTв дослідженніIMpower150

Показник

Група C: бевацизумаб, паклітаксел та карбоплатин

N = 337

Група B:

Тецентрик®з бевацизумабом, паклітакселом та карбоплатином

N = 359

Група A:

Тецентрик®з паклітакселом та карбоплатином

N = 349

Загальна виживаність1

Смерті (%)

197 (59%)

179 (50%)

179 (51%)

Meдіана, місяці

14, 7

19, 2

19, 4

(95% ДI)

(13, 3, 16, 9)

(17, 23, 8)

(15, 7, 21, 3)

Відношення ризиків2 (95% ДI)

-

0, 78 (0, 64, 0, 96)

0, 84 (0, 72, 1, 08)

p-величина3

-

0, 0164

0, 2045

Виживаність без прогресування6

Кількість подій (%)

247 (73%)

247 (69%)

245 (70%)

Meдіана, місяці

7

8, 5

6, 7

(95% ДI)

(6, 3, 7, 9)

(7, 3, 9, 7)

(5, 6, 6, 9)

Відношення ризиків2 (95% ДI)

-

0, 71 (0, 59, 0, 85)

0, 94 (0, 79, 1, 13)

p-величина3

-

0, 00027

0, 5219

Частота об’єктивної відповіді6

Кількість пацієнтів, які відповіли на лікування (%)

142 (42%)

196 (55%)

150 (43%)

(95% ДI)

(37, 48)

(49, 60)

(38, 48)

Повна відповідь

3 (1%)

14 (4%)

9 (3%)

Часткова відповідь

139 (41%)

182 (51%)

141 (40%)

Тривалість відповіді6

n = 142

n = 196

n = 150

Meдіана (місяці)

6, 5

10, 8

9, 5

(95% ДI)

(5, 6, 7, 6)

(8, 4, 13, 9)

(7, 13)

1На основі результатів проміжного аналізу загальної виживаності.

2Стратифікація за статтю, наявністю метастазів у печінку та статусом експресії PD‑L1 на пухлинних клітинах та імунних клітинах, що інфільтрують пухлину.

3На основі стратифікованого логрангового критерію у порівнянні з групою C.

4У порівнянні з попередньо присвоєним α=0, 0174 (двостороннім) для цього проміжного аналізу.

5У порівнянні з попередньо присвоєним α=0, 0128 (двостороннім) для цього проміжного аналізу.

6За оцінкою незалежного контролюючою закладу за критеріями RECIST v1. 1.

7У порівнянні з попередньо присвоєним α=0, 006 (двостороннім) для фінального аналізу виживаності без прогресування.

ДI – довірчий інтервал.

Дослідження IMpower110

Meтастатичний НДКРЛ, раніше не лікований хіміотерапевтичними препаратами, з високим рівнем експресії PD-L1

Ефективність препарату Тецентрик®вивчалася в багатоцентровому, міжнародному, рандомізованому, відкритому дослідженні IMpower110 за участю пацієнтів із НДКРЛ IV стадії.

Пацієнти були рандомізовані (1: 1) отримувати один із таких режимів лікування:

  • Група A: Тецентрик®по 1200 мг кожні3 тижні до прогресування захворювання чи розвитку неприйнятної токсичності.
  • Група B: хіміотерапія на основі препаратів платини.

Група B (хіміотерапія на основі препаратів платини, пацієнти із неплоскоклітинним НДКРЛ) отримувала цисплатин (75 мг/м²) + пеметрексед (500 мг/м²) АБО карбоплатин (AUC

6 мг/мл/хв) + пеметрексед (500 мг/м²) у день 1 кожного 21-денного циклу максимум протягом 4 або 6 циклів із подальшим застосуванням пеметрекседу 500 мг/м² до прогресування захворювання чи розвитку неприйнятної токсичності.

Група B (хіміотерапія на основі препаратів платини, пацієнти із плоскоклітинним НДКРЛ) отримувала цисплатин (75 мг/м²) у день 1 + гемцитабін (1250 мг/м2) у дні 1 та 8 кожного 21-денного циклу АБО карбоплатин (AUC 5 мг/мл/хв) у день 1 + гемцитабін (1000 мг/м2) у дні 1 та 8 кожного 21-денного циклу максимум протягом 4 або 6 циклів із подальшим застосуванням найкращого підтримуючого лікування до прогресування захворювання чи розвитку неприйнятної токсичності.

Таблиця 4

Результати ефективності, отримані в дослідженні IMpower110 у пацієнтів із НДКРЛ з високою експресією PD-L1 (≥ 50 % пухлинних клітин або ≥ 10 % імунних клітин) та без геномних пухлинних аберацій EGFR або АLK

Показник

Група A: Tецентрик®

n = 107

Група B: хіміотерапія на основі препаратів платини

n = 98

Загальна виживаність1

Летальні випадки (%)

44 (41 %)

57 (58 %)

Медіана, місяці

(95 % ДI)

20, 2

(16, 5, NE)

13, 1

(7, 4, 16, 5)

Відношення ризиків2

(95 % ДI)

0, 59

(0, 40, 0, 89)

Значення p3

0, 01064

1На основі проміжного аналізу загальної виживаності. Середній період спостереження виживаності пацієнтів становив 15, 7 місяця.

2Стратифіковано за статтю та показником загального стану за шкалою ECOG.

3На основі стратифікованого логрангового критерію порівняно з групою A.

4Порівняно з присвоєним альфа 0, 0413 для цього проміжного аналізу.

ДI – довірчий інтервал; NE – не підлягає оцінці.

Раніше лікований метастатичний НДКРЛ

Ефективність препарату Тецентрик®вивчалася в багатоцентровому міжнародному рандомізованому (1: 1) відкритому дослідженні (OAК), що проводилося за участю пацієнтів з місцево поширеним або метастатичним НДКРЛ, у яких спостерігалося прогресування захворювання під час або після режиму терапії на основі препаратів платини.

Результати щодо ефективності в дослідженні наведено в таблиці 5.

Таблиця 5

Результати ефективності в дослідженні OAK

Показник

Тецентрик®

Доцетаксел

Загальна виживаність у перших 850 пацієнтів

Кількість пацієнтів

N=425

N=425

Смерті (%)

271 (64%)

298 (70%)

Медіана, місяці

13, 8

9, 6

(95% ДI)

(11, 8, 15, 7)

(8, 6, 11, 2)

Відношення ризиків1 (95% ДI)

0, 74 (0, 63, 0, 87)

p-величина2

0, 00043

Виживаність без прогресування

Кількість пацієнтів

N=425

N=425

Події (%)

380 (89%)

375 (88%)

Прогресування (%)

332 (78%)

290 (68%)

Смерті (%)

48 (11%)

85 (20%)

Медіана, місяці

2, 8

4, 0

(95% ДI)

(2, 6, 3, 0)

(3, 3, 4, 2)

Відношення ризиків1 (95% ДI)

0, 95 (0, 82, 1, 10)

Частота загальної відповіді4

Кількість пацієнтів

N=425

N=425

Частота загальної відповіді, n (%)

58 (14%)

57 (13%)

(95% ДI)

(11%, 17%)

(10%, 17%)

Повна відповідь

6 (1%)

1 (0, 2%)

Часткова відповідь

52 (12%)

56 (13%)

Тривалість відповіді3

N=58

N=57

Медіана, місяці

16, 3

6, 2

(95% ДI)

(10, 0, NE)

(4, 9, 7, 6)

Загальна виживаність у всіх 1225 пацієнтів

Кількість пацієнтів

N=613

N=612

Смерті (%)

384 (63%)

409 (67%)

Медіана, місяці

13, 3

9, 8

(95% ДI)

(11, 3, 14, 9)

(8, 9, 11, 3)

Відношення ризиків1 (95% ДI)

0, 79 (0, 69, 0, 91)

p-величина2

0, 00135

1Стратифікація за експресією PD‑L1 імунними клітинами, що інфільтрують пухлину, за кількістю попередніх режимів хіміотерапії та гістологічною характеристикою.

2На основі стратифікованого логрангового критерію.

3Порівняно з попередньо присвоєним α = 0, 03 для цього аналізу.

4За RECIST v1. 1 (Критерії оцінки відповіді при солідних пухлинах v1. 1).

5Порівняно з присвоєним α = 0, 0177 для цього проміжного аналізу на основі 86% інформації із застосуванням граничних критеріїв О’Брайєна–Флемінга.

ДI – довірчий інтервал; NE – не підлягає оцінці.

Дрібноклітинний рак легень (ДКРЛ)

Ефективність препарату Тецентрик®з карбоплатином та етопозидом вивчалася в дослідженні IMpower133, рандомізованому (1: 1), багатоцентровому, подвійно сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні за участю 403 пацієнтів із ДКРЛ на поширеній стадії (ПС-ДКРЛ), які не отримували попередню хіміотерапію з приводу поширеної стадії захворювання, із загальним статусом ECOG 0 або 1. Пацієнти були рандомізовані в одну з двох груп лікування:

· Тецентрик®по 1200 мг і карбоплатин AUC 5 мг/мл/хв в день 1 та eтопозид по 100 мг/м2внутрішньовенно в дні 1, 2 та 3 кожного 21-денного циклу максимум протягом 4 циклів із подальшим застосуванням препарату Тецентрик®по 1200 мг один раз кожні 3 тижні до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності.

· Плацебо та карбоплатин AUC 5 мг/мл/хв в день 1 та етопозид 100 мг/м2внутрішньовенно в дні 1, 2 та 3 кожного 21-денного циклу максимум протягом 4 циклів із подальшим застосуванням плацебо один раз кожні 3 тижні до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності.

Результати ефективності наведено в таблиці 6.

Таблиця 6

Результати ефективності, отримані в дослідженні IMpower133

Показник

Тецентрик®з карбоплатином та етопозидом

Плацебо з карбоплатином та етопозидом

Загальна виживаність

N=201

N=202

Смерті (%)

104 (52%)

134 (66%)

Медіана, місяці

12, 3

10, 3

(95% ДI)

(10, 8, 15, 9)

(9, 3, 11, 3)

Відношення ризику3 (95% ДI)

0, 70 (0, 54, 0, 91)

p-значення4, 5

0, 0069

Виживаність без прогресування1, 2

N=201

N=202

Кількість подій (%)

171 (85%)

189 (94%)

Медіана, місяці

5, 2

4, 3

(95% ДI)

(4, 4, 5, 6)

(4, 2, 4, 5)

Відношення ризику3 (95% ДI)

0, 77 (0, 62, 0, 96)

p-значення4, 6

0, 0170

Частота об’єктивної відповіді1, 2, 7

N=201

N=202

Кількість пацієнтів, що відповіла на терапію (%)

121 (60%)

130 (64%)

(95% ДI)

(53, 67)

(57, 71)

Повна відповідь

5 (2%)

2 (1%)

Часткова відповідь

116 (58%)

128 (63%)

Тривалість відповіді1, 2, 7

N=121

N=130

Медіана (місяці)

4, 2

3, 9

(95% ДI)

(4, 1, 4, 5)

(3, 1, 4, 2)

1Як визначено за оцінкою дослідника.

2За критеріями RECIST v1. 1 (Критерії оцінки відповіді при солідних пухлинах v1. 1).

3Стратифіковано за статтю та загальним статусом ECOG.

4На основі стратифікованого логрангового критерію.

5Порівняно з попередньо присвоєним α = 0, 0193 для цього проміжного аналізу на основі 78% інформації із застосуванням граничних критеріїв О’Брайєна – Флемінга.

6Порівняно з присвоєним α = 0, 05 для цього аналізу.

7Підтверджена відповідь.

ДI – довірчий інтервал.

Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК)

Ефективність препарату Тецентрик®у комбінації з бевацизумабом вивчалася в багатоцентровому, міжнародному, відкритому, рандомізованому дослідженні IMbrave150 за участю пацієнтів з місцево поширеною неоперабельною та/або метастатичною ГЦК, які не отримували попереднього системного лікування. Пацієнти були рандомізовані (2: 1) отримувати або препарат Тецентрик®у вигляді внутрішньовенної інфузії по 1200 мг із подальшим введенням бевацизумабу 15 мг/кг у той самий день кожні 3 тижні, або сорафеніб по 400 мг перорально два рази на добу до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. У дослідження включали пацієнтів класу А за шкалою Чайлда – П’ю та 0 або 1 за шкалою ECOG, які не отримували попереднього системного лікування.

Таблиця 7

Результати ефективності, отримані в дослідженні IMbrave150

Показник

Тецентрик®у комбінації з бевацизумабом (n=336)

Сорафеніб

(n=165)

Загальна виживаність

Смерті (%)

96 (29)

65 (39)

Медіана ЗВ, місяці

(95 % ДI)

NE

(NE, NE)

13, 2

(10, 4, NE)

Відношення ризиків1

(95 % ДI)

0, 58 (0, 42, 0, 79)

Значення p2

0, 00062

Виживаність без прогресування3

Кількість подій (%)

197 (59)

109 (66)

Медіана ВБП, місяці

(95 % ДI)

6, 8

(5, 8, 8, 3)

4, 3

(4, 0, 5, 6)

Відношення ризиків1

(95 % ДI)

0, 59 (0, 47, 0, 76)

Значення p

< 0, 0001

Частота об’єктивної відповіді3, 5, RECIST 1. 1

Кількість пацієнтів, які відповіли на лікування (%)

93 (28)

19 (12)

(95 % ДI)

(23, 33)

(7, 17)

Значення p4

< 0, 0001

Повна відповідь, n (%)

22 (7)

0

Часткова відповідь, n (%)

71 (21)

19 (12)

Тривалість відповіді3, 5, RECIST 1. 1

(n=93)

(n=19)

Медіана тривалості відповіді (місяці)

(95% ДІ)

NE

(NE, NE)

6, 3

(4, 7, NE)

Діапазон (місяці)

(1, 3+, 13, 4+)

(1, 4+, 9, 1+)

Загальна частота відповіді3, 5, mRECIST для ГЦК

Кількість пацієнтів, які відповіли на лікування (%)

112 (33)

21 (13)

(95 % ДI)

(28, 39)

(8, 19)

Значення p4

< 0, 0001

Повна відповідь, n (%)

37 (11)

3 (1, 8)

Часткова відповідь, n (%)

75 (22)

18 (11)

Тривалість відповіді3, 5, mRECIST для ГЦК

(n=112)

(n=21)

Медіана тривалості відповіді (місяці)

(95% ДІ)

NE

(NE, NE)

6, 3

(4, 9, NE)

Діапазон (місяці)

(1, 3+, 13, 4+)

(1, 4+, 9, 1+)

1Стратифікація за географічним регіоном (Азія, за винятком Японії, проти інших країн світу), макросудинною інвазією та/або позапечінковим поширенням (наявність проти відсутності) та початковим рівнем альфа-фетопротеїну (< 400 проти ≥ 400 нг/мл).

2На основі стратифікованого двобічного логрангового критерію, у порівнянні з рівнем значимості 0, 004 (двобічний) на основі 161/312 = 52% інформації, що використовується методом OBF.

3На основі незалежного рентгенологічного аналізу.

4На основі двобічного критерію Кохрана – Мантеля – Хенселя.

5Підтверджені відповіді.

+ Цензурований показник.

ДI – довірчий інтервал; mRECIST для ГЦК – модифіковані критерії RECIST для оцінки ГЦК; NE – не підлягає оцінці; N/A – не застосовно; RECIST 1. 1 – критерії оцінки відповіді при солідних пухлинах, версія 1. 1.

Фармакокінетика.

У пацієнтів експозиція атезолізумабу збільшувалася пропорційно дозі в діапазоні доз від 1 мг/кг до 20 мг/кг, включаючи дозу 1200 мг, яку вводили кожні 3 тижні. Кліренс (CV%) становив 0, 20 л/добу (29%), об’єм розподілу в рівноважному стані становив 6, 9 л і термінальний період напіввиведення становив 27 днів. Рівноважний стан досягається через 6–9 тижнів після багатократного застосування. Коефіцієнт системного накопичення при введенні кожні 2 тижні та кожні 3 тижні був 3, 3- та 1, 9-кратним відповідно. Кліренс атезолізумабу зменшувався з часом із середнім максимальним зниженням (CV%) від вихідного значення приблизно 17% (41 %). Однак зниження кліренсу не вважалося клінічно значимим.

Особливі групи пацієнтів

Вік (21–89 років), маса тіла, стать, рівень альбуміну, пухлинне навантаження, регіон або раса, порушення функції нирок легкого чи помірного ступеня (розрахована швидкість клубочкової фільтрації (eGFR) від 30 до 89 мл/хв/1, 73 м2), порушення функції печінки легкого ступеня (рівень білірубіну ≤ ВМН і AСT > ВМН або рівень білірубіну від > 1 до 1, 5 × ВМН і будь-який рівень AСT), помірне порушення функції печінки (рівень білірубіну > 1, 5–

3 × ВМН та будь-який рівень АСТ), рівень експресії PD-L1 або загальний стан (за шкалою ECOG) не мали клінічно значущого впливу на системну експозицію атезолізумабу. В дослідженнях OAK, IMpower150 (лише група, що отримувала лікування препаратомТецентрик®, бевацизумабом, паклітакселом, карбоплатином) та IMpassion130 (група пацієнтів, які отримували лікування препаратомТецентрик®та паклітакселом, зв’язаним з білком) та IMbrave150 (Тецентрик®та бевацизумаб) кліренс атезолізумабу у пацієнтів, у яких були виявлені антитіла до лікарського засобу, що з’явилися під час лікування, був відповідно на 25 %, 18%, 22 % і 49 % вищим порівняно з кліренсом у пацієнтів з негативним результатом тестування на вказані антитіла.

Вплив тяжкого порушення функції нирок чи тяжкого порушення функції печінки на фармакокінетику атезолізумабу невідомий.

Клінічні характеристики.

Показання.

Уротеліальна карцинома

Лікування дорослих пацієнтів з місцево поширеною або метастатичною уротеліальною карциномою:

    • яким не підходить цисплатинвмісна хіміотерапія та у яких пухлина експресує PD-L1 (PD-L1-пофарбовані імунні клітини, що інфільтрують пухлину, покривають ≥ 5% площі пухлини) або
    • яким не підходить жодна платиновмісна хіміотерапія незалежно від рівня експресії PD-L1 пухлиною, або
    • у яких наявне прогресування захворювання під час або після платиновмісної хіміотерапії або протягом 12 місяців після неоад’ювантної або ад’ювантної хіміотерапії.

Недрібноклітинний рак легень

Лікування першої лінії у режимі монотерапії дорослих пацієнтів із метастатичним недрібноклітинним раком легень (НДКРЛ) із високою експресією PD-L1 (PD-L1-забарвлені пухлинні клітини ≥ 50 % або PD-L1-забарвлені імунні клітини, що інфільтрують пухлину, покривають ≥ 10 % площі пухлини) та без геномних пухлинних аберацій EGFR або ALK.

Лікування першої лінії у комбінації з бевацизумабом, паклітакселом та карбоплатином дорослих пацієнтів з метастатичним неплоскоклітинним НДКРЛ без геномних пухлинних аберацій EGFR або ALK.

Лікування першої лінії у комбінації з паклітакселом, зв’язаним з білком, та карбоплатином дорослих пацієнтів з метастатичним неплоскоклітинним НДКРЛ без геномних пухлинних аберацій EGFR або ALK.

Лікування дорослих пацієнтів з метастатичним НДКРЛ, у яких спостерігається прогресування захворювання під час або після хіміотерапії, що включає препарати платини. У пацієнтів з EGFR- або ALK-геномними пухлинними абераціями до отримання препаратуТецентрик®повинно спостерігатися прогресування захворювання на фоні терапії, що схвалена для НДКРЛ з такими абераціями.

Дрібноклітинний рак легень

Лікування першої лінії у комбінації з карбоплатином та етопозидом дорослих пацієнтів з дрібноклітинним раком легень на поширеній стадії (ПС-ДКРЛ).

Гепатоцелюлярна карцинома

Лікування у комбінації з бевацизумабом пацієнтів із неоперабельною або метастатичною гепатоцелюлярною карциномою, які не отримували попередньої системної терапії.

Протипоказання.

Підвищена чутливість доатезолізумабу або будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Потенціал щодо взаємодії атезолізумабу з іншими препаратами невідомий.

Формальні дослідження фармакокінетичної взаємодії атезолізумабу з іншими лікарськими засобами не проводились. Оскільки атезолізумаб виводиться з кров’яного русла внаслідок катаболізму, не очікуються метаболічні взаємодії атезолізумабу з іншими лікарськими засобами.

Особливості застосування.

Імуноопосередкований пневмоніт

Тецентрик® може спричиняти випадки, у тому числі летальні, імуноопосередкованого пневмоніту або інтерстиційного захворювання легень, що потребують застосування системних кортикостероїдів. Слід спостерігати за станом пацієнтів щодо виникнення симптомів пневмоніту із використанням рентгенологічного обстеження пацієнтів із підозрою на розвиток пневмоніту. При пневмоніті ступеня 2 або вищого слід застосовувати кортикостероїди, преднізон у дозі 1–2 мг/кг/добу або еквівалент, з подальшою поступовою їх відміною. Залежно від ступеня тяжкості лікування препаратомТецентрик® слід відкласти або відмінити назавжди (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

В клінічних дослідженнях за участю 2616 пацієнтів з різними злоякісними пухлинами, які отримували препаратТецентрик® в режимі монотерапії (див. розділ «Побічні реакції»), пневмоніт виникав у 2, 5% пацієнтів, включаючи імуноопосередкований пневмоніт ступеня 3 (0, 6%), ступеня 4 (0, 1%) та ступеня 5 (< 0, 1%). Медіана часу до виникнення пневмоніту становила 3, 6 місяця (від 3 днів до 20, 5 місяця), медіана тривалості пневмоніту становила 1, 4 місяця (від 1 дня до 15, 1 місяця). Симптоми пневмоніту зникли у 67% пацієнтів. Пневмоніт призвів до відміни препаратуТецентрик® у 0, 4% із 2616 пацієнтів. Застосування системних кортикостероїдів було необхідним для 1, 5% пацієнтів, включаючи 0, 8% пацієнтів, які отримували високі дози кортикостероїдів (преднізон у дозі ≥ 40 мг на добу або еквівалент) з медіаною тривалості застосування 4 дні (від 1 дня до 45 днів) з подальшою поступовою відміною кортикостероїду.

У клінічних дослідженнях за участю 2421 пацієнта з НДКРЛ та ДКРЛ, які отримували препаратТецентрик® у комбінації з хіміотерапією на основі препаратів платини (див. розділ «Побічні реакції»), імуноопосередкований пневмоніт виникав у 5, 5% пацієнтів, у тому числі 3–4 ступеня у 1, 4% пацієнтів. Застосування системних кортикостероїдів було необхідним для 4, 2% пацієнтів, у тому числі для 3, 1%, які отримували високі дози кортикостероїдів (преднізон у дозі ≥ 40 мг на добу або еквівалент) із медіаною тривалості застосування 5 днів (від 1 дня до 98 днів) з подальшою поступовою відміною кортикостероїду.

Імуноопосередкований гепатит

Тецентрик® може спричиняти патологічні зміни показників функціональних проб печінки та імуноопосередкований гепатит, що потребують застосування системних кортикостероїдів. Повідомляли про летальні випадки. Слід спостерігати за станом пацієнтів щодо виникнення симптомів гепатиту під час та після припинення лікування препаратомТецентрик®, включаючи клінічний біохімічний моніторинг. При підвищенні рівня АЛТ, АСТ та/або загального білірубіну до ступеня 2 або більш високого слід застосовувати кортикостероїди у дозі 1–2 мг/кг/добу преднізону або еквівалента з подальшою поступовою їх відміною. Залежно від ступеня тяжкості лікування препаратомТецентрик® слід відкласти або відмінити назавжди (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

В клінічних дослідженнях за участю 2616 пацієнтів з різними злоякісними пухлинами, які отримували препаратТецентрик® як монотерапію (див. розділ «Побічні реакції»), гепатит виникав у 9% пацієнтів, у т. ч. ступеня 3 (2, 3%), ступеня 4 (0, 6%) та ступеня 5 (< 0, 1%). Медіана часу до виникнення гепатиту становила 1, 4 місяця (від 1 дня до 25, 8 місяця), медіана тривалості становила 24 дні (від 1 дня до 13 місяців). Симптоми гепатиту зникли у 71% пацієнтів. Гепатит призводив до відміни препаратуТецентрик® у 0, 4% із 2616 пацієнтів. Застосування системних кортикостероїдів було необхідним для 2% пацієнтів, для 1, 3% пацієнтів було необхідним застосування кортикостероїдів у високих дозах (преднізон у дозі ≥ 40 мг на добу або еквівалент) з медіаною тривалості застосування 3 дні (від 1 дня до 35 днів) з подальшою поступовою відміною кортикостероїду.

В клінічних дослідженнях за участю 2421 пацієнта з НДКРЛ та ДКРЛ, які отримували препаратТецентрик® у комбінації з хіміотерапією на основі препаратів платини (див. розділ «Побічні реакції»), імуноопосередкований гепатит виникав у 14% пацієнтів, у тому числі 3–4 ступеня у 4, 1% пацієнтів. Застосування системних кортикостероїдів було необхідним для 4, 8% пацієнтів, у тому числі для 3, 4% пацієнтів, які отримували високі дози кортикостероїдів (преднізон у дозі ≥ 40 мг на добу або еквівалент), медіана тривалості застосування 6 днів (від 1 дня до 144 днів), з подальшою поступовою відміною кортикостероїду.

Імуноопосередкований коліт

Тецентрик® може спричиняти імуноопосередкований коліт або діарею, що потребують застосування системних кортикостероїдів. Слід спостерігати за станом пацієнтів щодо виникнення симптомів діареї або коліту. При виникненні діареї або коліту ступеня 2 або 3 лікування препаратомТецентрик® слід відкласти. Якщо симптоми зберігаються довше 5 днів або рецидивують, слід застосовувати кортикостероїди у дозі 1–2 мг/кг/добу преднізону або еквівалента з подальшою поступовою відміною кортикостероїдів при діареї або коліті ступеня 2. Залежно від ступеня тяжкості, лікування препаратомТецентрик® слід перервати або відмінити назавжди (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

В клінічних дослідженнях за участю 2616 пацієнтів з різними злоякісними пухлинами, які отримували препаратТецентрик® в режимі монотерапії (див. розділ «Побічні реакції»), діарея або коліт виникали у 20% пацієнтів, включаючи випадки ступеня 3 (1, 4%). Медіана часу до виникнення діареї або коліту становила 1, 5 місяця (від 1 дня до 41 місяця). Симптоми діареї та коліту зникли у 85% пацієнтів. Діарея або коліт призвели до відміни препаратуТецентрик® у 0, 2% із 2616 пацієнтів. Застосування системних кортикостероїдів було необхідним для 1, 1% пацієнтів і для 0, 4% пацієнтів було необхідним застосування кортикостероїдів у високих дозах (преднізон у дозі ≥ 40 мг на добу або еквівалент) з медіаною тривалості застосування 3 дні (від 1 до 11 днів) з подальшою поступовою відміною кортикостероїду.

У клінічних дослідженнях за участю 2421 пацієнта з НДКРЛ та ДКРЛ, які отримували препаратТецентрик® у комбінації з хіміотерапією на основі препаратів платини (див. розділ «Побічні реакції»), імуноопосередковані діарея або коліт виникали у 29% пацієнтів, у тому числі 3–4 ступеня у 4, 3% пацієнтів. Застосування системних кортикостероїдів було необхідним для 4, 7% пацієнтів, у тому числі для 2, 9% пацієнтів, які отримували високі дози кортикостероїдів (преднізон у дозі ≥ 40 мг на добу або еквівалент) із медіаною тривалості застосування 4 дні (від 1 дня до 170 днів), з подальшою поступовою відміною кортикостероїду.

Імуноопосередковані ендокринопатії

Тецентрик® може спричиняти iмуноопосередковані ендокринопатії, у тому числі порушення з боку щитовидної залози, недостатність надниркових залоз і цукровий діабет 1 типу, включаючи діабетичний кетоацидоз і гіпофізит/недостатність функції гіпофіза.

Порушення з боку щитовидної залози

Слід перевіряти функцію щитовидної залози до початку та періодично під час лікування препаратом Тецентрик®. Слід розпочати замісну гормональну терапію або консервативне лікування гіпертиреозу відповідно до клінічних показань. Залежно від ступеня тяжкості слід продовжувати лікування препаратом Тецентрик®при гіпотиреозі та відмінити лікування при гіпертиреозі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У клінічних дослідженнях за участю 2616 пацієнтів, які отримували препаратТецентрик® в режимі монотерапії (див. розділ «Побічні реакції»), гіпотиреоз виникав у 4, 6% пацієнтів і для 3, 8% пацієнтів було необхідним застосування гормональної замісної терапії. Гіпертиреоз виникав у 1, 6% пацієнтів. У одного пацієнта розвинувся гострий тиреоїдит.

В клінічних дослідженнях за участю 2421 пацієнта з НДКРЛ та ДКРЛ, які отримували препаратТецентрик®у комбінації з хіміотерапією на основі препаратів платини (див. розділ «Побічні реакції»), гіпотиреоз виникав у

11% пацієнтів, у тому числі 3–4 ступеня у 0, 3% пацієнтів; і для 8, 2%

із 2421 пацієнта було необхідним застосування гормональної замісної терапії. Частота та тяжкість гіпертиреозу та тиреоїдиту були подібними при застосуванні препаратуТецентрик® як монотерапії у пацієнтів з різними злоякісними новоутвореннями або у комбінації з іншими протипухлинними препаратами у пацієнтів з НДКРЛ та ДКРЛ.

Недостатність надниркових залоз

Слід спостерігати пацієнтів щодо виникнення симптомів недостатності надниркових залоз. При недостатності надниркових залоз ступеня 2 або більш високого слід розпочати лікування преднізоном у дозі 1–2 мг/кг/добу або еквівалентом, з подальшою поступовою відміною преднізону та проведенням замісної гормональної терапії відповідно до клінічних показань. Залежно від ступеня тяжкості слід перервати лікування препаратомТецентрик®(див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У клінічних дослідженнях за участю 2616 пацієнтів, які отримували препаратТецентрик®в режимі монотерапії, недостатність надниркових залоз виникала у 0, 4% пацієнтів, включаючи ступеня 3 (< 0, 1%). Медіана часу до виникнення становила 5, 7 місяця (від 3 днів до 19 місяців). Відсутня достатня інформація для належної оцінки медіани тривалості недостатності надниркових залоз. Симптоми недостатності надниркових залоз зникли у 27% пацієнтів. Застосування системних кортикостероїдів було необхідним для 0, 3% із 2616 пацієнтів, включаючи 0, 1% пацієнтів, яким було необхідно застосування кортикостероїдів у високих дозах (преднізон у дозі ≥ 40 мг на добу або еквівалент).

Частота та тяжкість недостатності надниркових залоз були подібними при застосуванні препаратуТецентрик®як монотерапії у пацієнтів з різними злоякісними новоутвореннями або у комбінації з іншими протипухлинними препаратами у пацієнтів з НДКРЛ та ДКРЛ.

Цукровий діабет 1 типу

Слід спостерігати за станом пацієнтів щодо проявів гіперглікемії або інших ознак та симптомів цукрового діабету. Відповідно до клінічних показань слід розпочати лікування інсуліном. Залежно від ступеня тяжкості слід перервати лікування препаратом Тецентрик®(див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У клінічних дослідженнях за участю 2616 пацієнтів, які отримували препарат Тецентрик®в режимі монотерапії, цукровий діабет 1 типу спостерігався у < 0, 1% пацієнтів. Одному пацієнту було необхідно призначення інсуліну.

Частота та тяжкість цукрового діабету були подібними при застосуванні препарату Тецентрик®як монотерапії у пацієнтів з різними злоякісними новоутвореннями або у комбінації з іншими протипухлинними препаратами у пацієнтів з НДКРЛ та ДКРЛ.

При виникненні гіпофізиту ступеня 2 або більш високого слід розпочати лікування преднізоном у дозі 1–2 мг/кг/добу або його еквівалентом з подальшою поступовою відміною преднізону та проведенням замісної гормональної терапії відповідно до клінічних показань. Залежно від ступеня тяжкості слід перервати лікування препаратомТецентрик® (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У клінічних дослідженнях за участю 2616 пацієнтів, які отримували препаратТецентрик®в режимі монотерапії, гіпофізит ступеня 2 виникав у < 0, 1% пацієнтів.

Частота та тяжкість гіпофізиту були подібними при застосуванні препаратуТецентрик® як монотерапії у пацієнтів з різними злоякісними новоутвореннями або у комбінації з іншими протипухлинними препаратами у пацієнтів з НДКРЛ та ДКРЛ.

Інші імуноопосередковані побічні реакції

Тецентрик®може спричиняти тяжкі та летальні імуноопосередковані побічні реакції, які можуть виникати з боку будь-якої системи органів. Хоча імуноопосередковані реакції зазвичай проявляються під час лікування препаратом Тецентрик®, вони також можуть виникати і після припинення такої терапії.

При підозрі на імуноопосередковані побічні реакції ступеня 2 слід виключити інші причини та розпочати лікування кортикостероїдами відповідно до клінічних показань. При виникненні тяжких побічних реакцій (ступінь 3 або 4) слід призначити кортикостероїди, преднізон у дозі 1–2 мг/кг/добу або еквівалент з подальшою поступовою відміною преднізону. Слід перервати або відмінити назавжди лікування препаратом Тецентрик®залежно від тяжкості реакції (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

При виникненні увеїту разом із іншими імуноопосередкованими побічними реакціями, слід провести обстеження щодо синдрому Вогта–Коянагі–Гарада, який спостерігався при застосуванні інших препаратів цього класу та може потребувати лікування системними кортикостероїдами для зниження ризику постійної втрати зору.

Нижчезазначені клінічно значущі імуноопосередковані побічні реакції спостерігалися з частотою < 1% у 2616 пацієнтів, які отримували препарат Тецентрик®як монотерапію, та у 2421 пацієнта, які отримували препарат Тецентрик®у комбінації з хіміотерапією на основі препаратів платини, або про них повідомляли при застосуванні інших препаратів цього класу (див. розділ «Побічні реакції»).

З боку серця: міокардит.

З боку шкіри: бульозний дерматит, пемфігоїд, поліморфна еритема, синдром Стівенса–Джонсона/токсичний епідермальний некроліз.

З боку шлунково-кишкового тракту: панкреатит, включаючи підвищення рівнів амілази або ліпази в сироватці крові.

Загальні розлади: синдром системної запальної реакції, гістіоцитарний некротизуючий лімфаденіт.

З боку крові: aутоімунна гемолітична анемія, імунна тромбоцитопенічна пурпура.

З боку кістково-м’язової системи: міозит, рабдоміоліз.

З боку нервової системи: синдром Гійєна–Барре, синдром міастенії/міастенія гравіс, демієлінізація, імуноопосередкований менінгоенцефаліт, асептичний менінгіт, енцефаліт, парез лицевого та відвідного нервів, ревматична поліміалгія, aутоімунна нейропатія та синдром Вогта–Коянагі–Гарада.

З боку органів зору: увеїт, ірит.

З боку нирок: нефротичний синдром, нефрит.

З боку судинної системи: васкуліт.

Iнфекція

Тецентрик®може спричиняти тяжкі інфекції, у тому числі з летальним наслідком. Слід спостерігати пацієнтів щодо симптомів інфекції. При виникненні інфекцій ступеня 3 або більш високого лікування препаратом Тецентрик®слід відкласти та відновити лише після клінічної стабілізації (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

У клінічнихдослідженнях за участю 2616 пацієнтів з різними злоякісними пухлинами, які отримували препарат Тецентрик®як монотерапію (див. розділ «Побічні реакції»), інфекції виникали у 42% пацієнтів, включаючи ступеня 3 (8, 7%), 4 (1, 5%) та 5 (1%). У пацієнтів з уротеліальною карциномою найбільш поширеними інфекціями ступеня 3 або більш високого були інфекції сечових шляхів, що спостерігалися у 6, 5% пацієнтів. У пацієнтів з НДКРЛ найбільш поширеною інфекцією ступеня 3 або більш високого була пневмонія, що виникала у 3, 8% пацієнтів.

Частота та тяжкість інфекцій були подібними при застосуванні препаратуТецентрик® як монотерапії у пацієнтів з різними злоякісними новоутвореннями або у комбінації з іншими протипухлинними препаратами у пацієнтів з НДКРЛ та ДКРЛ.

Iнфузійні реакції

Тецентрик®може спричиняти тяжкі інфузійні реакції або реакції, що загрожують життю. Слід спостерігати пацієнтів щодо виникнення ознак та симптомів інфузійних реакцій. Залежно від тяжкості слід призупинити, сповільнити швидкість інфузії або назавжди відмінити застосування препарату Тецентрик®(див. розділ «Спосіб застосування та дози»). При виникненні інфузійних реакцій ступеня 1 або 2 слід розглянути питання про премедикацію при застосуванні наступних доз препарату.

У клінічних дослідженнях за участю 2616 пацієнтів з різними злоякісними пухлинами, які отримували препарат Тецентрик®в режимі монотерапії (див. розділ «Побічні реакції»), інфузійні реакції виникали у 1, 3% пацієнтів, включаючи ступеня 3 (0, 2 %).

Частота та тяжкість інфузійних реакцій були подібними при застосуванні в рекомендованому діапазоні доз (від 840 мг кожні 2 тижні до 1680 мг кожні 4 тижні) препаратуТецентрик® як монотерапії у пацієнтів з різними злоякісними новоутвореннями, у комбінації з іншими протипухлинними препаратами у пацієнтів з НДКРЛ і ДКРЛ.

Ембріофетальна токсичність

З огляду на механізм дії препарат Тецентрик®може чинити шкідливий вплив на плід при застосуванні вагітним жінкам. Дані щодо застосування препарату Тецентрик®вагітним жінкам відсутні. Дослідження на тваринах продемонстрували, що пригнічення PD-L1/PD-1 сигнального шляху може призвести до підвищення ризику імуноопосередкованого відторгнення плода, який розвивається, та до його загибелі.

До початку лікування препаратом Тецентрик®слід перевірити статус жінок репродуктивного віку щодо вагітності. Жінок репродуктивного віку слід інформувати про потенційний ризик для плода. Жінкам репродуктивного віку слід порадити застосовувати ефективний метод контрацепції під час лікування препаратом Тецентрик®та протягом принаймні 5 місяців після застосування останньої дози (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

З огляду на механізм дії препарат Тецентрик®може спричиняти шкоду для плода при застосуванні вагітним жінкам. Немає даних щодо застосування препарату Тецентрик®вагітним.

До початку лікування препаратом Тецентрик®слід перевірити статус жінок репродуктивного віку щодо вагітності.

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування препаратом Тецентрик® та протягом щонайменше 5 місяців після отримання останньої дози.

Дослідження на тваринах продемонстрували, що пригнічення шляхів передачі сигналу, опосередкованих PD-L1/PD-1, може призвести до підвищення ризику імуноопосередкованого відторгнення плода, що розвивається, та його загибелі. Жінок репродуктивного віку слід проінформувати про потенційний ризик для плода.

В загальній популяції в США розрахунковий базовий ризик основних вад розвитку і мимовільного аборту при клінічно підтверджених вагітностях становить від 2% до 4% і від 15% до 20% відповідно.

Не проводились дослідження на тваринах щодо впливу препарату Тецентрик® на репродуктивну функцію і розвиток плода. Аналіз опублікованих даних щодо впливу на репродуктивну функцію продемонстрував, що основна функція шляхів, опосередкованих PD-L1/PD-1, полягає у збереженні вагітності шляхом підтримання імунної толерантності матері до плода. Блокування шляху передачі сигналу, опосередкованого PD-L1, як було показано в мишачій моделі вагітності, порушує толерантність до плода і в результаті призводить до підвищення частоти втрати плода; тому потенційні ризики застосування препарату Тецентрик® під час вагітності включають підвищену частоту абортів або мертвонародження. Як повідомляється в публікаціях, не було вроджених вад розвитку, пов’язаних із блокадою шляху передачі сигналу, опосередкованого РD-L1/PD-1, у потомства цих тварин; однак імуноопосередковані порушення виникали у мишей з «вибитим» геном PD-1 і PD-L1. У результаті механізму дії фетальний вплив атезолізумабу може підвищувати ризик розвитку імуноопосередкованих розладів або порушення нормальної імунної відповіді.

Годування груддю

Немає інформації щодо наявності атезолізумабу у грудному молоці людини, а також впливу на немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, або впливу на лактацію. Хоча IgG людини екскретується у грудне молоко людини, ймовірність всмоктування та шкоди для немовляти є невідомою. Враховуючи ймовірність серйозних побічних реакцій у немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, при застосуванні препарату Тецентрик®слід рекомендувати жінкам не годувати груддю під час лікування та протягом щонайменше 5 місяців після отримання останньої дози.

Фертильність

З огляду на результати досліджень на тваринах, препарат Tецентрик®може порушувати фертильність у жінок репродуктивного віку під час лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводились.

Спосіб застосування та дози.

Відбір пацієнтів для лікування уротеліальної карциноми та НДКРЛ

Пацієнтів із раніше нелікованою місцево поширеною чи метастатичною уротеліальною карциномою, яким не підходить терапія цисплатином, слід обирати для лікування препаратом Тецентрик®за результатами визначення експресії PD-L1 на імунних клітинах, що інфільтрують пухлину (див. розділ «Клінічна ефективність).

Пацієнтів із метастатичним НДКРЛ для першої лінії лікування препаратом Тецентрик®у режимі монотерапії слід обирати за результатами визначення експресії PD-L1 на пухлинних клітинах чи на імунних клітинах, що інфільтрують пухлину (див. розділ «Клінічна ефективність»).

Рекомендоване дозування при уротеліальній карциномі

Рекомендована доза препаратуТецентрик®становить:

• 840 мг кожні 2 тижні, або

• 1200 мг кожні 3 тижні, або

• 1680 мг кожні 4 тижні,

яку вводять внутрішньовенно протягом 60 хвилин до прогресування захворювання або виникнення неприйнятної токсичності. При переносимості першої інфузії усі наступні інфузії можна проводити протягом 30 хвилин.

Рекомендоване дозування при НДКРЛ

Монотерапія

Рекомендована доза препаратуТецентрик®становить:

• 840 мг кожні 2 тижні або

• 1200 мг кожні 3 тижні, або

• 1680 мг кожні 4 тижні,

яку вводять внутрішньовенно протягом 60 хвилин до прогресування захворювання чи виникнення неприйнятної токсичності. Якщо перша інфузія добре переноситься, усі наступні інфузії можна вводити протягом 30 хвилин.

ПрепаратТецентрик® у комбінації з хіміотерапією на основі препаратів платини

Рекомендована доза препаратуТецентрик®становить 1200 мг кожні 3 тижні внутрішньовенно до прогресування захворювання чи виникнення неприйнятної токсичності.

ПрепаратТецентрик® слід вводити до хіміотерапії та бевацизумабу за умови застосування в той самий день.

Рекомендації щодо дозування див. в інструкції для медичного застосування для бевацизумабу або хіміотерапевтичних препаратів, що застосовуються у комбінації з препаратомТецентрик®.

Після завершення 4–6 циклів лікування паклітакселом та карбоплатином та у разі припинення застосування бевацизумабу рекомендована доза препаратуТецентрик®становить:

• 840 мг кожні 2 тижні або

• 1200 мг кожні 3 тижні або

• 1680 мг кожні 4 тижні,

яку вводять внутрішньовенно до прогресування захворювання чи виникнення неприйнятної токсичності.

Першу інфузію препаратуТецентрик® слід здійснювати протягом 60 хвилин. Якщо перша інфузія переноситься добре, усі наступні інфузії можна проводити протягом 30 хвилин.

Рекомендоване дозування при ДКРЛ

Рекомендована доза препаратуТецентрик®становить 1200 мг кожні 3 тижні внутрішньовенно при застосуванні у комбінації з карбоплатином та етопозидом до прогресування захворювання чи виникнення неприйнятної токсичності. ПрепаратТецентрик® слід вводити до хіміотерапії за умови застосування в той самий день.

Рекомендації щодо дозування див. в інструкції для медичного застосування хіміотерапевтичних препаратів, що застосовуються у комбінації з препаратомТецентрик®.

Після завершення 4 циклів лікування карбоплатином та етопозидом рекомендована доза препаратуТецентрик®становить:

• 840 мг кожні 2 тижні або

• 1200 мг кожні 3 тижні або

• 1680 мг кожні 4 тижні,

яку вводять внутрішньовенно до прогресування захворювання чи виникнення неприйнятної токсичності.

Першу інфузію препаратуТецентрик® слід здійснювати протягом 60 хвилин. Якщо перша інфузія переноситься добре, усі наступні інфузії можна проводити протягом 30 хвилин.

Рекомендоване дозування при гепатоцелюлярній карциномі (ГЦК)

Рекомендоване дозування препарату Тецентрик®становить 1200 мг у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 60 хвилин із подальшим введенням бевацизумабу в дозі 15 мг/кг у той же день кожні 3 тижні до прогресування захворювання або виникнення неприйнятної токсичності.

Перед початком лікування слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування бевацизумабу.

Якщо застосування бевацизумабу припинено через токсичність, рекомендоване дозування препарату Тецентрик®становить:

• 840 мг кожні 2 тижні або

• 1200 мг кожні 3 тижні, або

• 1680 мг кожні 4 тижні

внутрішньовенно до прогресування захворювання або виникнення неприйнятної токсичності.

При переносимості першої інфузії препарату Тецентрик®усі наступні інфузії можна проводити протягом 30 хвилин.

Модифікація дози при виникненні побічних реакцій

Зниження дози препарату Тецентрик® не рекомендується. Рекомендації щодо модифікації дозування наведено у таблиці 8.

Taблиця 8

Рекомендації щодо модифікації дозування при виникненні побічних реакцій

Побічна реакція

Ступінь тяжкості побічної реакції1

Модифікації дозування

Пневмоніт (див. розділ «Особливості застосування»)

Ступінь 2

Введення препарату слід відкласти до зменшення тяжкості до ступеня 1 або зникнення симптомів та моменту, коли доза кортикостероїдів дорівнює або менше 10 мг преднізону на добу (або еквіваленту)

Ступінь 3 або 4

Відмінити препарат назавжди

Гепатит у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями, окрім ГЦК (див. розділ «Особливості застосування»)

Рівень AСТ або AЛT

у ≥ 3 рази та до ≤ 8 разів вище верхньої межі норми або рівень загального білірубіну

у ≥ 1, 5 раза та до ≤ 3 рази вище верхньої межі норми

Введення препарату слід відкласти до зменшення тяжкості до ступеня 1 або зникнення симптомів та моменту, коли доза кортикостероїдів дорівнює або менше 10 мг преднізону на добу (або еквіваленту)

Рівень AСТ або AЛT більше ніж у 8 разів вище верхньої межі норми або рівень загального білірубіну більше ніж у 3 рази вище верхньої межі норми

Відмінити препарат назавжди

Гепатит у пацієнтів з ГЦК(див. розділ «Особливості застосування»)

• Рівень AСT або AЛT у межах норми на початковому рівні та зростає до > 3–10 разів вище верхньої межі норми (ВМН)

• Рівень AСT або AЛT

> 1–3 рази вище ВМН на початковому рівні та зростає до > 5–10 разів вище ВМН

• Рівень AСT або AЛT

> 3–5 разів вище ВМН на початковому рівні та зростає до > 8–10 разів вище ВМН

Введення препарату слід відкласти до зменшення тяжкості до ступеня 1 або зникнення симптомів та доки доза кортикостероїдів не становитиме ≤ 10 мг преднізону на добу (або еквівалента)

Рівень AСT або AЛT зростає більше ніж у 10 разів вище ВМН або рівень загального білірубіну більше ніж у 3 рази вище ВМН

Відмінити препарат назавжди

Коліт або діарея (див. розділ «Особливості застосування»)

Ступінь 2 або 3

Введення препарату слід відкласти до зменшення тяжкості до ступеня 1 або зникнення симптомів та моменту, коли доза кортикостероїдів дорівнює або менше 10 мг преднізону на добу (або еквіваленту)

Ступінь 4

Відмінити препарат назавжди

Ендокринопатії (включаючи гіпофізит, недостатність надниркових залоз, гіпертиреоз і цукровий діабет 1 типу) (див. розділ «Особливості застосування»)

Ступінь 2, 3 або 4

Введення препарату слід відкласти до зменшення тяжкості до ступеня 1 або зникнення симптомів та клінічної стабілізації на фоні замісної гормональної терапії

Інші iмуноопосередковані побічні реакції із залученням життєво важливих органів (див. розділ «Особливості застосування»)

Ступінь 3

Введення препарату слід відкласти до зменшення тяжкості до ступеня 1 або зникнення симптомів та моменту, коли доза кортикостероїдів дорівнює або менше 10 мг преднізону на добу (або еквіваленту)

Ступінь 4

Відмінити препарат назавжди

Інфекції (див. розділ «Особливості застосування»)

Ступінь 3 або 4

Введення препарату слід відкласти до зменшення тяжкості до ступеня 1 або зникнення симптомів

Інфузійні реакції (див. розділ «Особливості застосування»)

Ступінь 1 або 2

Перервати інфузію або зменшити швидкість інфузії

Ступінь 3 або 4

Відмінити препарат назавжди

Персистуюча побічна реакція ступеня 2 або3 (за винятком ендокринопатій)

Побічна реакція ступеня 2 або3, прояви якої не слабшають до ступеня 0 або 1 впродовж 12 тижнів після застосування останньої дози препарату Тецентрик®

Відмінити препарат назавжди

Неможливість поступового зниження дози кортикостероїду

Неможливість знизити дозу преднізону до 10 мг на добу або менше (чи еквівалентної дози) впродовж 12 тижнів після застосування останньої дози препарату Тецентрик®

Відмінити препарат назавжди

Рецидивуюча побічна реакція ступеня 3 або4

Рецидивуюча побічна реакція ступеня 3 або4 (тяжка або така, що загрожує життю)

Відмінити препарат назавжди

1Загальні термінологічні критеріїНаціонального інституту раку для побічних реакцій (NCI CTCAE), версія 4. 0.

Застереження

Щоразу перед введенням огляньте лікарський засіб щодо наявності механічних включень та зміни кольору. Не використовуйте флакон, якщо розчин є каламутним, має змінений колір або містить видимі механічні включення. Флакон не струшувати.

Приготування розчину для інфузій:

• оберіть відповідну кількість флаконів залежно від призначеної дози;

• наберіть необхідний об’єм препаратуТецентрик® з флакона(ів);

• розведіть до фінальної концентрації 3, 2–16, 8 мг/мл в інфузійному пакеті із полівінілхлориду (PVC), поліетилену (PE) або поліолефіну (PO), що містить 0, 9% розчин натрію хлориду для ін’єкцій;

• препарат слід розводити лише 0, 9% розчином натрію хлориду для ін’єкцій;

• змішайте розведений розчин шляхом обережного перевертання; не струшуйте;

• утилізуйте використані або порожні флакони препаратуТецентрик®.

Зберігання інфузійного розчину

Препарат не містить консервантів.

Розчин після приготування слід ввести негайно. Якщо розведений розчин препаратуТецентрик® не введений негайно, він може зберігатися:

• при кімнатній температурі протягом не більше 6 годин з моменту його приготування; це включає зберігання при кімнатній температурі (≤ 25 °C) розчину для інфузій в інфузійних пакетах і час для введення інфузійного розчину;

або

• у холодильнику при температурі від 2 до 8 °С протягом не більше 24 годин з моменту його приготування.

Не заморожувати. Не струшувати.

Введення

При першій інфузії препарат слід вводити протягом 60 хвилин через внутрішньовенну крапельницю з чи без вбудованого фільтра. Вбудований фільтр повинен бути стерильним, апірогенним, з низьким рівнем зв'язування з білками (розмір пор 0, 2–0, 22 мікрона). Якщо перша інфузія добре переноситься, усі подальші інфузії можна здійснювати протягом 30 хвилин.

Не вводьте інші препарати через ту ж саму крапельницю.

ПрепаратТецентрик® не можна вводити внутрішньовенно струминно або болюсно.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Із 2481 пацієнта з уротеліальною карциномою, раком легень та потрійно негативним раком молочної залози, які отримували лікування препаратомТецентрик® в клінічних дослідженнях, 45% були віком від 65 років і 11% були віком від 75 років. Загалом не спостерігалося відмінностей щодо безпеки та ефективності між пацієнтами віком від 65 років та пацієнтами молодшого віку.

На основі популяційного фармакокінетичного аналізу корекція дози препарату Тецентрик®не потрібна пацієнтам віком ≥ 65 років.

Порушення функції нирок

На основі популяційного фармакокінетичного аналізу корекція дози препарату Тецентрик®не потрібна пацієнтам з порушенням функції нирок.

Порушення функції печінки

На основі популяційного фармакокінетичного аналізу корекція дози препарату Тецентрик®не потрібна пацієнтам з порушенням функції печінки легкого ступеня. Немає даних щодо застосування препарату Тецентрик®пацієнтам з помірним чи тяжким порушенням функції печінки.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату Тецентрик®дітям не встановлені.

Передозування.

Інформації щодо передозування препаратом Тецентрик®немає.

Побічні реакції.

Нижчезазначені клінічно значимі побічні реакції описані детальніше в розділі «Особливості застосування»: імуноопосередкований пневмоніт, імуноопосередкований гепатит, імуноопосередкований коліт, імуноопосередковані ендокринопатії, інші імуноопосередковані побічні реакції, інфекції, інфузійні реакції.

Оскільки клінічні дослідження проводять в різних умовах, частоту побічних реакцій, яка спостерігалася в клінічних дослідженнях препарату, не можна безпосередньо порівнювати з частотою в клінічних дослідженнях іншого препарату і ця частота може не відображати частоту, що спостерігалася на практиці.

Дані, описані в розділі «Особливості застосування», відображають експозицію препарату Тецентрик®як монотерапії у 2616 пацієнтів у двох рандомізованих, активно контрольованих дослідженнях (POPLAR, OAK) та чотирьох відкритих, одногрупових дослідженнях (PCD4989g, IMvigor210, BIRCH, FIR) за участю 524 пацієнтів з метастатичною уротеліальною карциномою, 1636 пацієнтів з метастатичним НДКРЛ і 456 пацієнтів з іншими різновидами пухлин. Препарат Тецентрик®вводили внутрішньовенно у дозі 1200 мг кожні 3 тижні в усіх дослідженнях, за винятком PCD4989g. Серед 2616 пацієнтів, яким застосовували Тецентрик®в режимі монотерапії, 36% отримували лікування більше 6 місяців і 20% – більше 12 місяців.

На основі даних, описаних для пацієнтів, які отримували препарат Тецентрик®як монотерапію, найбільш поширеними побічними реакціями (≥ 20%) пацієнтів були слабкість/aстенія (48%), зниження апетиту (25%), нудота (24%), кашель (22%) та задишка (22%).

Окрім того, дані відображають експозицію препарату Тецентрик®у комбінації з іншими протипухлинними препаратами у 2421 пацієнта з НДКРЛ (N = 2223) або ДКРЛ (N = 198), включених у п’ять рандомізованих, aктивноконтрольованих досліджень, у тому числі ІMpower150 та IMpower133. 53% із 2421 пацієнта отримували препарат Тецентрик®протягом більше ніж 6 місяців і 29% – отримували препарат Тецентрик®протягом більше 12 місяців. У 2421 пацієнта з НДКРЛ та ДКРЛ, які отримували препарат Тецентрик®у комбінації з іншими протипухлинними засобами, найбільш поширеними побічними реакціями (≥20%) пацієнтів були слабкість/aстенія (49%), нудота (38%), aлопеція (35%), запор (29%), діарея (28%) та зниження апетиту (27%).

Уротеліальна карцинома

Пацієнти з місцево поширеною або метастатичною уротеліальною карциномою, яким не підходить цисплатинвмісна хіміотерапія

Безпека застосування препарату Тецентрик®вивчалася у дослідженні IMvigor 210 (когорта 1), багатоцентровому відкритому одногруповому дослідженні за участю 119 пацієнтів з місцево поширеною або метастатичною уротеліальною карциномою, яким не підходить цисплатинвмісна хіміотерапія і які раніше не отримували лікування або захворювання яких прогресувало щонайменше через 12 місяців після неоад’ювантної або ад’ювантної хіміотерапії (див. розділ «Клінічна ефективність»). Пацієнти отримували препарат Тецентрик®внутрішньовенно у дозі 1200 мг кожні 3 тижні до розвитку неприйнятної токсичності або прогресування захворювання. Медіана тривалості експозиції становила 15 тижнів (від 0 до 87 тижнів).

У п’яти пацієнтів (4, 2%), які отримували лікування препаратом Тецентрик®, спостерігалося одне з нижчезазначених явищ, що призвело до смерті: сепсис, зупинка серця, інфаркт міокарда, дихальна недостатність або респіраторний дистрес-синдром. У ще одного пацієнта (0, 8%) спостерігався герпетичний менінгоенцефаліт та прогресування захворювання на момент смерті.

Серйозні побічні реакції виникали у 37% пацієнтів. Найбільш частими серйозними побічними реакціями (≥ 2%) були діарея, кишкова непрохідність, сепсис, гостре ниркове ураження та ниркова недостатність. Застосування препарату Тецентрик®було припинено у 4, 2% пацієнтів через побічні реакції, серед яких були діарея/коліт (1, 7%), слабкість (0, 8%), гіперчутливість (0, 8%) і задишка (0, 8%).

Побічні реакції, що призвели до тимчасової зупинки застосування препарату Тецентрик®, спостерігались у 35% пацієнтів, найбільш поширеними серед них (≥ 1%) були кишкова непрохідність, слабкість, діарея, інфекція сечовивідних шляхів, реакція на інфузійну терапію, кашель, біль у животі, периферичні набряки, гіпертермія, інфекції дихальних шляхів, інфекції верхніх дихальних шляхів, збільшення рівня креатиніну, зниження апетиту, гіпонатріємія, біль у спині, свербіж і венозні тромбоемболії.

У таблицях 9 та 10 наведено резюме побічних реакцій та патологічних змін лабораторних показників ступеня 3–4 відповідно, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Тецентрик®в дослідженні IMvigor210 (когорта 1).

Таблиця 9

Побічні реакції, що спостерігалися у ≥ 10% пацієнтів з уротеліальною карциномою в дослідженні IMvigor210 (когорта 1)

Побічні реакції

Тецентрик®

N = 119

Усі ступені тяжкості (%)

Ступінь тяжкості 3–4 (%)

Загальні розлади

Слабкість1

52

8

Периферичні набряки2

17

2

Гіпертермія

14

0, 8

Розлади шлунково-кишкового тракту

Діарея3

24

5

Нудота

22

2

Блювота

16

0, 8

Запор

15

2

Біль у животі4

15

0, 8

Метаболічні розлади та розлади харчування

Зниження апетиту5

24

3

Розлади опорно-рухового апарату та захворювання сполучної тканини

Болі у попереково/шийному відділі хребта

18

3

Артралгія

13

0

Розлади шкіри та підшкірної клітковини

Свербіж6

18

0, 8

Висипання

17

0, 8

Інфекції

Інфекції сечовивідних шляхів7

17

5

Розлади органів дихання

Кашель8

14

0

Задишка9

12

0

1Включаючи слабкість, астенію, млявість і нездужання.

2Включаючи набряк калитки, периферійний набряк, лімфедему і набряк.

3Включаючи діарею, коліти, часті випорожнення, аутоімунний коліт.

4Включаючи біль в животі, болі у епігастрії, болі внизу та в бокових ділянках живота.

5Включаючи зниження апетиту та раннє насичення.

6Включаючи висипання, дерматит, вугрові висипання, плямисто-папульозні висипання, еритематозний висип, що викликає свербіж, макулярні і папульозні висипання.

7Включаючи інфекції сечовивідних шляхів бактеріального генезу, бактеріальний цистит і уросепсис.

8Включаючи кашель і продуктивний кашель.

9Включаючи задишку і експіраторну задишку.

Таблиця 10

Патологічні зміни лабораторних показників ступеня 3–4, які спостерігалися у ≥ 1% пацієнтів з уротеліальною карциномою в дослідженні IMvigor210 (когорта 1)

Патологічні зміни лабораторних показників

Ступінь тяжкості 3–4(%)

Біохімічні показники

Гіпонатріємія

15

Гіперглікемія

10

Підвищення рівня лужної фосфатази

7

Збільшення рівня креатиніну

5

Гіпофосфатемія

4

Збільшення рівня AЛT

4

Збільшення рівня АСТ

4

Гіперкаліємія

3

Гіпермагніємія

3

Гіпербілірубінемія

3

Порушення з боку крові

Лімфопенія

9

Анемія

7

Раніше лікована місцево поширена або метастатична уротеліальна карцинома

Безпека застосування препарату Тецентрик®вивчалася в дослідженні IMvigor210 (когорта 2) – багатоцентровому відкритому одногруповому дослідженні за участю 310 пацієнтів з місцево поширеною або метастатичною уротеліальною карциномою, у яких спостерігалося прогресування захворювання під час або після щонайменше одного режиму хіміотерапії, що містить препарати платини, або пацієнтів, у яких спостерігалося прогресування захворювання протягом 12 місяців після неоад’ювантної або ад’ювантної хіміотерапії, що включає препарати платини (див. розділ «Клінічна ефективність»). Пацієнти отримували препарат Тецентрик®у дозі 1200 мг внутрішньовенно кожні 3 тижні до неприйнятної токсичності або рентгенологічного чи клінічного прогресування. Медіана тривалості експозиції становила 12, 3 тижня (діапазон від 0, 1 до 46 тижнів).

У трьох пацієнтів (1%), які отримували лікування препаратом Тецентрик®, спостерігалася одна з наступних побічних реакцій, що призвела до смерті: сепсис, пневмоніт або кишкова непрохідність.

Лікування препаратом Тецентрик®було припинено у зв’язку з побічними реакціями у 3, 2% пацієнтів. Сепсис призвів до припинення лікування у 0, 6% пацієнтів.

Серйозні побічні реакції виникали у 45% пацієнтів. Найбільш частими серйозними побічними реакціями (> 2%) були інфекція сечових шляхів, гематурія, гостре ниркове ураження, кишкова непрохідність, підвищення температури, венозна тромбоемболія, непрохідність сечових шляхів, пневмонія, задишка, абдомінальний біль, сепсис і сплутаність свідомості.

Побічні реакції, які призвели до переривання лікування препаратом Тецентрик®, спостерігалися у 27% пацієнтів; найбільш поширеними (> 1%) побічними реакціями були підвищення печінкових ферментів, інфекція сечових шляхів, діарея, слабкість, сплутаність свідомості, непрохідність сечових шляхів, підвищення температури, задишка, венозна тромбоемболія і пневмоніт.

У таблицях 11 і 12 наведено резюме побічних реакцій та вибіркових патологічних змін лабораторних показників ступеня 3–4, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Тецентрик®в дослідженні IMvigor210 (когорта 2).

Taблиця 11

Побічні реакції, які спостерігалися у ≥ 10% пацієнтів з уротеліальною карциномою в дослідженні IMvigor210 (когорта 2)

Побічні реакції

Тецентрик®

N = 310

Усі ступені тяжкості (%)

Ступінь тяжкості 3–4 (%)

Загальні розлади

Слабкість

52

6

Гіпертермія

21

1

Периферичний набряк

18

1

Метаболічні розлади та розлади харчування

Зниження апетиту

26

1

Розлади шлунково-кишкового тракту

Нудота

25

2

Запор

21

0, 3

Діарея

18

1

Aбдомінальний біль

17

4

Блювання

17

1

Інфекції

Інфекція сечових шляхів

22

9

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Задишка

16

4

Кашель

14

0, 3

Розлади опорно-рухового апарату та захворювання сполучної тканини

Біль у спині/шиї

15

2

Aртралгія

14

1

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини

Висипання

15

0, 3

Свербіж

13

0, 3

Порушення з боку нирок і сечовивідних шляхів

Гематурія

14

3

Taблиця 12

Патологічні зміни лабораторних показників ступеня 3–4, які спостерігалися у > 1% пацієнтів з уротеліальною карциномою в дослідженні IMvigor210 (когорта 2)

Патологічні зміни лабораторних показників

Ступінь тяжкості 3–4 (%)

Біохімічні показники

Гіпонатріємія

10

Гіперглікемія

5

Підвищення рівня лужної фосфатази

4

Підвищення рівня креатиніну

3

Підвищення рівня АЛТ

2

Підвищення рівня АСТ

2

Гіпоальбумінемія

1

Порушення з боку крові

Лімфопенія

10

Анемія

8

*Визначення ступеня тяжкості за NCI CTCAE, версія 4. 0.

Недрібноклітинний рак легень (НДКРЛ)

Дослідження IMpower110

Безпека препарату Тецентрик®вивчалася в багатоцентровому, міжнародному, рандомізованому, відкритому дослідженні IMpower110 за участю 549 пацієнтів із НДКРЛ IV стадії, які раніше не отримували хіміотерапії, у тому числі пацієнтів із геномними пухлинними абераціями EGFR або ALK. Пацієнти отримували препарат Тецентрик®по 1200 мг кожні 3 тижні (n=286) або хіміотерапію на основі препаратів платини, до складу якої входили карбоплатин або цисплатин, у комбінації з пеметрекседом або гемцитабіном (n=263) до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. У дослідження IMpower110 були включені пацієнти, пухлини яких експресують PD-L1 (PD-L1-забарвлені пухлинні клітини ≥ 1 % або PD-L1-забарвлені імунні клітини, що інфільтрують пухлину, покривають ≥ 1 % площі пухлини). Медіана тривалості лікування препаратом Тецентрик®становила 5, 3 місяця (0–33 місяці).

Побічні реакції з летальним наслідком виникали у 3, 8 % пацієнтів, які отримували препарат Тецентрик®; серед них летальні випадки (про які повідомлено як про смерть із нез’ясованої причини та смерть із невідомої причини), аспірація, хронічне обструктивне захворювання легень, легенева емболія, гострий інфаркт міокарда, зупинка серцевої діяльності, механічна непрохідність кишечнику, сепсис, інфаркт головного мозку та оклюзія пристрою (кожна реакція виникала у 1 пацієнта).

Серйозні побічні реакції виникали у 28 % пацієнтів, які отримували препарат Тецентрик®. Найбільш частими серйозними побічними реакціями (> 2 %) були пневмонія (2, 8 %), хронічне обструктивне захворювання легень (2, 1 %) та пневмоніт (2, 1 %).

Лікування препаратом Тецентрик®було припинене через побічні реакції у 6 % пацієнтів; найбільш поширеними побічними реакціями (≥ 2 пацієнтів), що призвели до відміни препарату Тецентрик®, були периферична нейропатія та пневмоніт.

Побічні реакції, що призвели до переривання лікування препаратом Тецентрик®, виникали у 26 % пацієнтів; найбільш поширеними побічними реакціями (> 1 %) були підвищення рівня AЛT (2, 1 %), підвищення рівня AСT (2, 1 %), пневмоніт (2, 1 %), підвищення температури тіла (1, 4 %), пневмонія (1, 4 %) та інфекція верхніх дихальних шляхів (1, 4 %).

У таблицях 13 і 14 наведено резюме побічних реакцій та відхилень окремих лабораторних показників у пацієнтів, які отримували препарат Тецентрик®у дослідженні IMpower110.

Taблиця 13

Побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів із НДКРЛ, які отримували препарат Тецентрик®у дослідженні IMpower110

Побічна реакція

Тецентрик®

(n=286)

Хіміотерапія на основі препаратів платини(n=263)

Усі ступені тяжкості*

(%)

Ступінь тяжкості

3–4* (%)

Усі ступені тяжкості*

(%)

Ступінь тяжкості 3–4*

(%)

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Нудота

14

0, 3

34

1, 9

Запор

12

1, 0

22

0, 8

Діарея

11

0

12

0, 8

Системні порушення

Стомлюваність/астенія

25

1, 4

34

4, 2

Підвищення температури

14

0

9

0, 4

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення

Задишка

14

0, 7

10

0

Кашель

12

0, 3

10

0

Порушення обміну речовин і харчування

Зниження апетиту

15

0, 7

19

0

*Визначення ступеня тяжкості за NCI CTCAE, версія 4. 0.

Taблиця 14

Патологічні зміни лабораторних показників, що погіршилися порівняно з початковим рівнем та спостерігалися у ≥ 20 % пацієнтів, які отримували Тецентрик® у дослідженні IMpower110

Патологічна зміна лабораторного показника

Тецентрик®

Хіміотерапія на основі препаратів платини

Усі ступені тяжкості

(%)

Ступінь тяжкості 3–4

(%)

Усі ступені тяжкості

(%)

Ступінь тяжкості 3–4

(%)

Гематологічні показники

Анемія

69

1, 8

94

20

Лімфопенія

47

9

59

17

Біохімічні показники

Гіпоальбумінемія

48

0, 4

39

2

Підвищення рівня лужної фосфатази

46

2, 5

42

1, 2

Гіпонатріємія

44

9

36

7

Підвищення рівня АЛТ

38

3, 2

32

0, 8

Підвищення рівня АСТ

36

3, 2

32

0, 8

Гіперкаліємія

29

3, 9

36

2, 7

Гіпокальціємія

24

1, 4

24

2, 7

Підвищення рівня креатиніну в крові

24

0, 7

33

1, 5

Гіпофосфатемія

23

3, 6

21

2

Частота для кожного тесту базується на кількості пацієнтів, для яких наявні результати лабораторних досліджень щонайменше одного обстеження під час клінічного випробування IMpower110: Тецентрик®(діапазон: 278-281), хіміотерапія на основі препаратів платини (діапазон: 256–260). Оцінка за NCI CTCAE, версія 4. 0.

Підвищення рівня креатиніну в крові стосується лише пацієнтів з результатами випробування вище діапазону норми.

Дослідження IMpower150

Безпека лікування препаратом Тецентрик®у комбінації з бевацизумабом, паклітакселом та карбоплатином вивчалася в багатоцентровому міжнародному рандомізованому відкритому дослідженні IMpower150, у якому 393 пацієнти з метастатичним неплоскоклітинним НДКРЛ, які раніше не отримували хіміотерапії, отримували лікування препаратом Тецентрик®у дозі 1200 мг разом з бевацизумабом (15 мг/кг), паклітакселом (175 мг/м2 або 200 мг/м2) та карбоплатином (AUC 6 мг/мл/хв) внутрішньовенно кожні 3 тижні максимально протягом 4 або 6 циклів із подальшим застосуванням препарату Тецентрик®у дозі 1200 мг та бевацизумабу (15 мг/кг) внутрішньовенно кожні 3 тижні до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності (див. розділ «Клінічна ефективність»). Медіана тривалості експозиції препарату Тецентрик®становила 8, 3 місяця у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Тецентрик®разом з бевацизумабом, паклітакселом та карбоплатином.

Побічні реакції з летальним наслідком спостерігалися у 6% пацієнтів, які отримували препарат Тецентрик®, і включали: кровохаркання, фебрильну нейтропенію, легеневу емболію, легеневу кровотечу, смерть, зупинку серця, гостре порушення мозкового кровообігу, пневмонію, aспіраційну пневмонію, хронічну обструктивну хворобу легень, внутрішньочерепну кровотечу, абдомінальний ішемічний синдром, кишкову ішемію, кишкову непрохідність та розшарування аорти.

Серйозні побічні реакції спостерігалися у 44% пацієнтів. Найбільш поширеними серйозними побічними реакціями (> 2%) були фебрильна нейтропенія, пневмонія, діарея та кровохаркання.

Лікування препаратом Тецентрик®було припинено через побічні реакції у 15% пацієнтів. Найбільш поширеною побічною реакцією, що призводила до відміни препарату Тецентрик®, був пневмоніт (1, 8%).

Побічні реакції призводили до переривання лікування препаратом Тецентрик®у 48% пацієнтів; найбільш поширеними (> 1%) були нейтропенія, тромбоцитопенія, слабкість/астенія, діарея, гіпотиреоз, анемія, пневмонія, підвищення температури, гіпертиреоз, фебрильна нейтропенія, підвищений рівень AЛT, задишка, дегідратація та протеїнурія.

У таблицях 15 і 16 резюмовано побічні реакції та патологічні зміни лабораторних показників у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Тецентрик®разом з бевацизумабом, паклітакселом та карбоплатином у дослідженні IMpower150.

Taблиця 15

Побічні реакції, що спостерігалися у ≥ 15% пацієнтів, які отримували Тецентрик®у дослідженні IMpower150

Побічні реакції

Тецентрик®

плюс бевацизумаб, паклітаксел та карбоплатин,

N = 393

Бевацизумаб, паклітаксел та карбоплатин
N = 394

Всі ступені*

(%)

Всі ступені

3–4* (%)

Всі ступені*

(%)

Всі ступені

3–4* (%)

З боку нервової системи

Нейропатія1

56

3

47

3

Головний біль

16

0, 8

13

0

Загальні розлади

Слабість/астенія

50

6

46

6

Підвищення температури

19

0, 3

9

0, 5

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини

Aлопеція

48

0

46

0

Висипання2

23

2

10

0, 3

Розлади опорно-рухового апарату та захворювання сполучної тканини

Mіалгія/біль3

42

3

34

2

Aртралгія

26

1

22

1

Розлади шлунково-кишкового тракту

Нудота

39

4

32

2

Діарея4

33

6

25

0, 5

Запор

30

0, 3

23

0, 3

Блювання

19

2

18

1

Метаболічні розлади та розлади харчування

Зниження апетиту

29

4

21

0, 8

Судинні розлади

Артеріальна гіпертензія

25

9

22

8

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Кашель

20

0, 8

19

0, 3

Носова кровотеча

17

1

22

0, 3

Порушення з боку нирок і сечовивідних шляхів

Протеїнурія5

16

3

15

3

* Визначення ступеня тяжкості за NCI CTCAE, версія 4. 0

1 Включаючи периферичну нейропатію, периферичну сенсорну нейропатію, гіпостезію, парестезію, дизестезію, полінейропатію.

2Включаючи висипання, плямисто-папульозне висипання, медикаментозне висипання, екзему, астеототичну екзему, дерматит, контактний дерматит, еритематозне висипання, плямисте висипання, висипання зі свербежем, себорейний дерматит, псоріазоформний дерматит.

3Включаючи біль в кінцівках, кістково-м’язовий біль у грудній клітці, кістково-м’язовий дискомфорт, біль у шиї, біль у спині, міалгію та біль в кістках.

4Включаючи діарею, гастроентерит, коліт, eнтероколіт.

5Дані наведено на основі термінів переважного використання, оскільки не проводився системний збір лабораторних даних щодо протеїнурії.

Tаблиця 16

Патологічні зміни лабораторних показників, що погіршилися порівняно з вихідним рівнем та спостерігалися у ≥ 20% пацієнтів, які отримували Тецентрик®у дослідженні IMpower150

Патологічна зміна лабораторного показника

Відсоток пацієнтів з погіршенням лабораторних показників порівняно з вихідним рівнем

Тецентрик®

плюс бевацизумаб, паклітаксел та карбоплатин

Бевацизумаб, паклітаксел та карбоплатин

Усі ступені тяжкості1 (%)

Ступінь тяжкості 3–4 (%)

Усі ступені тяжкості1 (%)

Ступінь тяжкості 3–4 (%)

Біохімічне дослідження

Гіперглікемія

61

0

60

0

Підвищення рівня азоту сечовини в крові

52

NA

44

NA

Гіпомагніємія

42

2

36

1

Гіпоальбумінемія

40

3

31

2

Підвищення рівня АСТ

40

4

28

0. 8

Гіпонатріємія

38

10

36

9

Підвищення рівня лужної фосфатази

37

2

32

1

Підвищення рівня AЛT

37

6

28

0, 5

Підвищення рівня тиреотропного гормону

30

NA

20

NA

Гіперкаліємія

28

3

25

2

Підвищення рівня креатиніну

28

1

19

2

Гіпокальціємія

26

3

21

3

Гіпофосфатемія

25

4

18

4

Гіпокаліємія

23

7

14

4

Гіперфосфатемія

25

N/A

19

N/A

Порушення з боку крові

Aнемія

83

10

83

9

Нейтропенія

52

31

45

26

Лімфопенія

48

17

38

13

Частота для кожного тесту базується на кількості пацієнтів, для яких наявні результати лабораторних обстежень на початку дослідження та щонайменше одного обстеження під час дослідження: Тецентрик®разом з бевацизумабом, паклітакселом та карбоплатином, діапазон 337–380; бевацизумаб, паклітаксел та карбоплатин, діапазон: 337–382. Оцінка за NCI CTCAE, версія 4. 0.

1NA – не застосовно. У критеріях NCI CTCAE не надається визначення 3–4 ступеня для цих патологічних змін лабораторного показника.

Дослідження IMpower130

Безпека препаратуТецентрик®у комбінації із паклітакселом, зв’язаним з білком, та карбоплатином оцінювалась в дослідженні IMpower130 – багатоцентровому, міжнародному, рандомізованому, відкритому дослідженні, в якому 473 пацієнтам з метастатичним неплоскоклітинним НДКРЛ, які раніше не отримували хіміотерапії, застосовували препаратТецентрик®по 1200 мг і карбоплатин AUC 6 мг/мл/хв внутрішньовенно в день 1 тапаклітаксел, зв’язаний з білком, по100 мг/м2внутрішньовенно в дні 1, 8 і 15 кожного 21-денного циклу максимум протягом 4 або 6 циклів із наступним застосуванням препаратуТецентрик®по 1200 мг внутрішньовенно кожні 3 тижні до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. У55 % пацієнтівз тих, хто отримував препаратТецентрик®, тривалість лікуваннястановила 6 місяців або більше, а у 3, 5 % – більше одного року.

У 5, 3 % пацієнтів, які отримували препаратТецентрик®, виникли летальні побічні реакції, що включали пневмонію (1, 1 %), легеневу емболію (0, 8 %), інфаркт міокарда (0, 6 %), зупинку серця (0, 4 %), пневмонiт (0, 4 %), сепсис, септичний шок, стафілококовий сепсис, аспірацію, респіраторний дистрес, зупинку серця і дихання, шлуночкову тахікардію, смерть (без додаткового уточнення) і цироз печінки (по 0, 2 % на кожну побічну реакцію).

Серйозні побічні реакції виникли у 51 % пацієнтів, які отримували препаратТецентрик®. Найбільш поширеними серйозними побічними реакціями (≥ 2 %) були пневмонія (6 %), діарея (3 %), інфекції легень (3 %), легенева емболія (3 %), загострення хронічного обструктивного захворювання легень (2, 5 %), задишка (2, 3 %) та фебрильна нейтропенія (1, 9 %).

ЛікуванняпрепаратомТецентрик® було передчасно припинено через побічні реакції у 13 % пацієнтів; найбільш поширеними побічними реакціями, що призвели до передчасного припинення терапії, були пневмонія (0, 8 %), легенева емболія (0, 8 %), слабість (0, 6 %), задишка (0, 6 %), пневмоніт (0, 6 %), нейтропенія (0, 4 %), нудота (0, 4 %), ниркова недостатність (0, 4 %), зупинка серця

(0, 4 %)

та септичний шок (0, 4 %).

Побічні реакції, що призвели до переривання лікування препаратомТецентрик®, виникли у 62 % пацієнтів; найбільш поширеними (> 1 %) були нейтропенія, тромбоцитопенія, aнемія, діарея, слабість/астенія, пневмонія, задишка, пневмоніт, підвищення температури тіла, нудота, гостра ниркова недостатність, блювання, легенева емболія, aртралгія, iнфузійні реакції, біль в животі, загострення хронічного обструктивного захворювання легень, дегідратація і гіпокаліємія.

У таблицях 17 і 18 зазначено резюме побічних реакцій та відхилень лабораторних показників у пацієнтів, які отримували лікування препаратомТецентрик®зпаклітакселом, зв’язаним з білком, і карбоплатином в дослідженні IMpower130.

Taблиця 17

Побічні реакції, які виникли у ≥ 20 % пацієнтів з НДКРЛ, які отримувалиТецентрик®в дослідженні IMpower130

Побічні реакції

Тецентрик®, паклітаксел, зв’язаний з білком, і карбоплатин (n=473)

Паклітаксел, зв’язаний з білком, і карбоплатин

(n=232)

Усі ступені тяжкості (%)

Ступінь тяжкості 3–4 (%)

Усі ступені тяжкості (%)

Ступінь тяжкості 3–4 (%)

Загальні розлади

Слабість/астенія

61

11

60

8

Розлади шлунково-кишкового тракту

Нудота

50

3, 4

46

2, 2

Діарея1

43

6

32

6

Запор

36

1, 1

31

0

Блювання

27

2, 7

19

2, 2

Розлади опорно-рухового апарату та захворювання сполучної тканини

Mіалгія/біль2

38

3

22

0, 4

Неврологічні розлади

Нейропатія3

33

2, 5

28

2, 2

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Задишка4

32

4, 9

25

1, 3

Кашель

27

0, 6

17

0

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини

Алопеція

32

0

27

0

Висипання5

20

0, 6

11

0, 9

Метаболічні розлади та розлади харчування

Зниження апетиту

30

2, 1

26

2, 2

Оцінка за NCI CTCAE, версія 4. 0.

1Включає діарею, коліт та гастроентерит.

2

Включає біль у спині, біль в кінцівках, міалгію, м’язово-скелетний біль в грудях, біль в кістках, біль у шиї та м’язово-скелетний дискомфорт.

3Включає периферичну нейропатію, периферичну сенсорну нейропатію, гіпестезію, парестезію, дизестезію, полінейропатію.

4Включає задишку, задишку при фізичному навантаженні і хрипи.

5Включає висипання, плямисто-папульозне висипання, екзему, висипання зі свербежем, еритематозне висипання, дерматит, контактний дерматит, медикаментозне висипання, себорейний дерматит і макулярне висипання.

Taблиця 18

Патологічні зміни лабораторних показників, що погіршилися порівняно з вихідним рівнем та спостерігалися у ≥ 20 % пацієнтів, які отримували препаратТецентрик®в дослідженні IMpower130

Патологічна зміна лабораторного показника

Тецентрик®, паклітаксел, зв’язаний з білком, і карбоплатин (n=473)

Паклітаксел, зв’язаний з білком, і карбоплатин (n=232)

Усі ступені тяжкості (%)

Ступінь тяжкості 3–4 (%)

Усі ступені тяжкості (%)

Ступінь тяжкості 3–4 (%)

Порушення з боку крові

Анемія

92

33

87

25

Нейтропенія

75

50

67

39

Tромбоцитопенія

73

19

59

13

Лімфопенія

71

23

61

16

Біохімічне дослідження

Гіперглікемія

75

8

66

8

Гіпомагніємія

50

3, 4

42

3, 2

Гіпонатріємія

37

9

28

7

Гіпоальбумінемія

35

1, 3

31

0

Підвищення рівня AЛT

31

2, 8

24

3, 9

Гіпокальціємія

31

2, 6

27

1, 8

Гіпофосфатемія

29

6

20

3, 2

Підвищення рівня AСT

28

2, 2

24

1, 8

Підвищення рівня тиреотропного гормону

26

NA1

5

NA1

Гіпокаліємія

26

6

24

4, 4

Підвищення рівня лужної фосфатази

25

2, 6

22

1, 3

Підвищення рівня креатиніну

23

2, 8

16

0, 4

Гіперфосфатемія

21

NA1

13

NA1

Частота для кожного тесту базується на кількості пацієнтів, для яких наявні результати лабораторних обстежень на початку дослідження та щонайменше одного обстеження під час дослідження: Тецентрик®разом з паклітакселом, зв’язаним з білком, та карбоплатином, діапазон 423–467; паклітаксел, зв’язаний з білком, та карбоплатин, діапазон: 218–229. Оцінка за NCI CTCAE, версія 4. 0.

1NA – не застосовно. NCI CTCAE не передбачає визначення ступеня тяжкості 3–4 для цих патологічних змін лабораторних показників.

Раніше лікований метастатичний НДКРЛ

Безпека застосування препаратуТецентрик®вивчалася в дослідженні OAK, багатоцентровому міжнародному рандомізованому відкритому дослідженні за участю пацієнтів з метастатичним НДКРЛ, у яких спостерігалося прогресування під час або після отримання режиму платиновмісної хіміотерапії незалежно від рівня експресії PD‑L1 (див. розділ «Клінічна ефективність»). Загалом 609 пацієнтів отримували препаратТецентрик®внутрішньовенно у дозі 1200 мг кожні 3 тижні до розвитку неприйнятної токсичності, рентгенологічного чи клінічного прогресування або доцетаксел (n=578) 75 мг/м2внутрішньовенно кожні 3 тижні до розвитку неприйнятної токсичності або прогресування захворювання. У дослідження не були включені пацієнти з активним або попереднім аутоімунним захворюванням або із захворюваннями, що потребували застосування системних кортикостероїдів. Характеристики популяції дослідження: медіана віку 63 роки (від 25 до 85 років), 46% – віком від 65 років, 62% – чоловічої статі, 71% – європеоїдної раси, 20% – азіати, 68% – раніше палили, 16% – курці і 63% мали оцінку 1 загального стану за шкалою ECOG. Медіана тривалості експозиції становила 3, 4 місяця (від 0 до 26 місяців) у пацієнтів, які отримували лікування препаратомТецентрик®, та 2, 1 місяця (від 0 до 23 місяців) у пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом.

Побічні реакції з летальним наслідком спостерігалися у 1, 6% пацієнтів і включали пневмонію, сепсис, септичний шок, задишку, легеневу кровотечу, раптову смерть, ішемію міокарда або ниркову недостатність.

Серйозні побічні реакції спостерігалися у 33, 5% пацієнтів. Найбільш частими серйозними побічними реакціями (> 1%) були пневмонія, сепсис, задишка, плевральний випіт, легенева емболія, підвищення температури та інфекція дихальних шляхів.

Лікування препаратомТецентрик®було припинено через побічні реакції у 8% пацієнтів. Найбільш поширеними побічними реакціями, що призводили до відміни препаратуТецентрик®, були слабкість, інфекції та задишка. Побічні реакції призводили до переривання лікування препаратомТецентрик®у 25% пацієнтів; найбільш поширеними (> 1%) були пневмонія, патологічні зміни показників функціональних проб печінки, задишка, слабкість, підвищення температури та біль у спині.

У таблицях 19 і 20 наведено резюме побічних реакцій та відхилень лабораторних показників відповідно, які спостерігалися в дослідженні OAK.

Taблиця 19

Побічні реакції, що спостерігалися у ≥ 10% пацієнтів з НДКРЛ, які отримували Тецентрик® у дослідженні OAK

Побічна реакція1

Тецентрик®

1200 мг кожні 3 тижні

n=609

Доцетаксел

75 мг/м2 кожні 3 тижні

n=578

Всі ступені

(%)

Ступінь 3–4

(%)

Всі ступені

(%)

Ступінь 3–4

(%)

Загальні розлади

Слабкість/астенія2

44

4

53

6

Підвищення температури

18

< 1

13

< 1

З боку дихальної системи

Кашель3

26

< 1

21

< 1

Задишка

22

2, 8

21

2, 6

З боку кістково-м’язової системи

Міалгія/біль4

20

1, 3

20

< 1

Артралгія

12

0, 5

10

0, 2

Метаболічні розлади та розлади харчування

Зниження апетиту

23

< 1

24

1, 6

З боку шлунково-кишкового тракту

Нудота

18

< 1

23

< 1

Запор

18

< 1

14

< 1

Діарея

16

< 1

24

2

З боку шкіри

Висипання5

12

< 1

10

0

1Визначення ступеня за NCI CTCAE версія, 4. 0.

2 Включаючи слабкість і астенію.

3 Включаючи кашель і кашель при фізичному навантаженні.

4 Включаючи кістково-м’язовий біль, кістково-м’язову скутість, кістково-м’язовий біль у грудях, міалгію.

5 Включаючи висипання, еритематозне висипання, генералізоване висипання, макулопапульозне висипання, папульозне висипання, висипання, зі свербежем, пустульозне висипання, пемфігоїд.

Taблиця 20

Патологічні зміни лабораторних показників, що погіршилися порівняно з вихідним рівнем та спостерігалися у ≥ 20% пацієнтів з НДКРЛ, які отримували Тецентрик® у дослідженні OAK

Патологічна зміна лабораторного показника

Тецентрик®

1200 мг кожні 3 тижні

Доцетаксел

75 мг/м2 кожні 3 тижні

Ступінь

Всі ступені

(%)

Ступінь 3–4

(%)

Всі ступені

(%)

Ступінь 3–4

(%)

Біохімічне дослідження

Гіпоальбумінемія

48

4

50

3

Гіпонатріємія

42

7

31

6

Підвищення рівня лужної фосфатази

39

2

25

1

Підвищення рівня AСT

31

3

16

0, 5

Підвищення рівня AЛT

27

3

14

0, 5

Гіпофосфатемія

27

5

23

4

Гіпомагніємія

26

1

21

1

Підвищення рівня креатиніну

23

2

16

1

Порушення з боку крові

Анемія

67

3

82

7

Лімфоцитопенія

49

14

60

21

Частота для кожного тесту базується на кількості пацієнтів, для яких наявні результати визначення лабораторного показника як на вихідному рівні, так і принаймні одного визначення під час дослідження: Тецентрик® (діапазон: 546-585) і доцетаксел (діапазон: 532-560). Визначення ступеня за NCI CTCAE, версія 4. 0.

Дрібноклітинний рак легень (ДКРЛ)

Безпека препаратуТецентрик®у комбінації з карбоплатином та етопозидом вивчалася в дослідженні IMpower133-рандомізованому, багатоцентровому, подвійно сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні, в якому 198 пацієнтів з ПС-ДКРЛ отримували препаратТецентрик®по 1200 мг, карбоплатин AUC 5 мг/мл/хв у день 1 та етопозид 100 мг/м2внутрішньовенно в дні 1, 2 та 3 кожного 21-денного циклу протягом максимум 4 циклів із подальшим застосуванням препаратуТецентрик®по 1200 мг кожні 3 тижні до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності (див. розділ «Клінічна ефективність»). Зі 198 пацієнтів, які отримували препаратТецентрик®, 32% отримували лікування протягом 6 місяців або довше та 12% – протягом 12 місяців або довше.

Побічні реакції з летальним наслідком виникали у 2% пацієнтів, які отримували препаратТецентрик®, та включали пневмонію, дихальну недостатність, нейтропенію та смерть (по одному летальному випадку для кожної побічної реакції).

Серйозні побічні реакції виникали у 37% пацієнтів, які отримували препаратТецентрик®. Серйозними побічними реакціями, що виникали у > 2% пацієнтів, були пневмонія (4, 5%), нейтропенія (3, 5%), фебрильна нейтропенія (2, 5%) та тромбоцитопенія (2, 5%).

Лікування препаратомТецентрик® було припинене через побічні реакції у 11% пацієнтів. Найбільш частою побічною реакцією, що призвела до повної відміни препарату у > 2% пацієнтів, була інфузійна реакція (2, 5%).

Побічні реакції, що призвели до переривання лікування препаратомТецентрик®, виникали у 59% пацієнтів; найбільш поширеними з них (> 1%) були нейтропенія (22%), анемія (9%), лейкопенія (7%), тромбоцитопенія (5%), слабкість (4%), iнфузійні реакції (3, 5%), пневмонія (2%), фебрильна нейтропенія (1, 5%), підвищення рівня AЛT (1, 5%) та нудота (1, 5%).

У таблицях 21 та 22 наведене резюме побічних реакцій та патологічних змін лабораторних показників відповідно у пацієнтів, які отримували препаратТецентрик®з карбоплатином та етопозидом у дослідженні IMpower133.

Taблиця 21

Побічні реакції, що виникали у ≥20% пацієнтів з ДКРЛ, які отримували препаратТецентрик®, у дослідженні IMpower133

Побічні реакції

Тецентрик®у комбінації з карбоплатином та етопозидом

(N = 198)

Плацебо у комбінації з карбоплатином та етопозидом

(N = 196)

Усі ступені тяжкості1

(%)

Ступінь тяжкості 3–41(%)

Усі ступені тяжкості1

(%)

Ступінь тяжкості 3–41(%)

Загальні розлади

Слабкість/астенія

39

5

33

3

Шлунково-кишкові розлади

Нудота

38

1

33

1

Запор

26

1

30

1

Блювання

20

2

17

3

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини

Алопеція

37

0

35

0

Метаболічні розлади та розлади харчування

Зниження апетиту

27

1

18

0

1 Визначення ступеня за NCI CTCAE, версія 4. 0.

Taблиця 22

Патологічні зміни лабораторних показників, що погіршилися порівняно з вихідним рівнем та спостерігалися у ≥ 20% пацієнтів з ДКРЛ, у дослідженні IMpower133

Патологічна зміна лабораторного показника

Тецентрик®у комбінації з карбоплатином та етопозидом

Плацебо у комбінації з карбоплатином та етопозидом

Усі ступені тяжкості (%)

Ступінь тяжкості 3–4 (%)

Усі ступені тяжкості

(%)

Ступінь тяжкості 3–4 (%)

Порушення з боку крові

Анемія

94

17

93

19

Нейтропенія

73

45

76

48

Tромбоцитопенія

58

20

53

17

Лімфопенія

46

14

38

11

Біохімічне дослідження

Гіперглікемія

67

10

65

8

Підвищення рівня лужної фосфатази

38

1

35

2

Гіпонатріємія

34

15

33

11

Гіпоальбумінемія

32

1

30

0

Зниження рівня тиреостимулюючого гормону3

28

NA1

15

NA1

Гіпомагніємія

31

5

35

6

Гіпокальціємія

26

3

28

5

Підвищення рівня AЛT

26

3

31

1

Підвищення рівня AСT

22

1

21

2

Підвищення рівня креатиніну в крові

22

4

15

1

Гіперфосфатемія3

21

NA1

23

NA1

Підвищення рівня тиреостимулюючого гормону3

21

NA1

7

NA1

Частота для кожного тесту базується на кількості пацієнтів, для яких наявні результати визначення лабораторного показника як на вихідному рівні, так і принаймні одного визначення під час дослідження: Тецентрик®(діапазон: 181-193); плацебо (діапазон: 181-196). Визначення ступеня за NCI CTCAE, версія 4. 0.

1NA – не застосовно. У критерії NCI CTCAE версії 4. 0 не включені ці патологічні зміни лабораторного показника.

Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК)

Безпека препарату Тецентрик®у комбінації з бевацизумабом вивчалася в багатоцентровому, міжнародному, рандомізованому, відкритому дослідженні IMbrave150 у пацієнтів із місцево поширеною або метастатичною та/або неоперабельною ГЦК, які не отримували попереднього системного лікування (див. розділ «Клінічна ефективність»). Пацієнти отримували препарат Тецентрик®по 1200 мг внутрішньовенно з подальшим застосуванням бевацизумабу 15 мг/кг (n=329) у той же день кожні 3 тижні до втрати клінічної користі чи розвитку неприйнятної токсичності або сорафеніб по 400 мг (n=156) перорально два рази на добу до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. Медіана тривалості застосування препарату Тецентрик®становила 7, 4 місяця (діапазон: 0–16 місяців) та бевацизумабу – 6, 9 місяця (діапазон: 0–16 місяців).

Побічні реакції з летальним наслідком виникали у 4, 6 % пацієнтів, які застосовували Тецентрик®та бевацизумаб. Найбільш поширеними побічними реакціями, які призвели до летального наслідку, були шлунково-кишкові кровотечі та кровотечі з розширених вен стравоходу(1, 2%)та інфекції (1, 2%). Серйозні побічні реакції виникали у38%пацієнтів, які отримували лікування препаратом Тецентрик®та бевацизумабом. Найбільш поширеними серйозними побічними реакціями (≥ 2 %) були шлунково-кишкова кровотеча (7 %), інфекції (6 %) та підвищення температури тіла (2, 1 %).

Побічні реакції, що призвели до передчасної відміни препарату Тецентрик®, виникали у 9 % пацієнтів групи застосування препарату Тецентрик®та бевацизумабу. Найбільш поширеними побічними реакціями, що призвели до відміни препарату Тецентрик®, були кровотеча (1, 2 %), у тому числі шлунково-кишкова, субарахноїдальна та легеневі кровотечі; підвищення рівня трансаміназ або білірубіну (1, 2%); інфузійні реакції/синдром вивільнення цитокінів (0, 9 %) та аутоімунний гепатит (0, 6 %).

Побічні реакції, що призвели до переривання лікування препаратом Тецентрик®, виникали у 41 % пацієнтів групи застосування препарату Тецентрик®та бевацизумабу; найбільш поширеними (≥ 2 %) були відхилення лабораторних показників функції печінки, у тому числі підвищення рівня трансаміназ, білірубіну або лужної фосфатази (8 %), інфекції (6 %), шлунково-кишкові кровотечі (3, 6 %), тромбоцитопенія/зменшення числа тромбоцитів (3, 6 %), гіпертиреоз (2, 7 %) і підвищення температури (2, 1 %).

Iмуноопосередковані побічні реакції, які вимагали системної терапії кортикостероїдами, виникали у 12 % пацієнтів групи застосування препарату Тецентрик®та бевацизумабу.

У таблицях 23 і 24 відповідно наведено резюме побічних реакцій та відхилень лабораторних показників у пацієнтів, які отримували препарат Тецентрик®і бевацизумаб у дослідженні IMbrave150.

Taблиця 23

Побічні реакції, що виникали у ≥ 10% пацієнтів із ГЦК, які отримували препарат Тецентрик®в дослідженні IMbrave150

Побічні реакції

Тецентрик®у комбінації з бевацизумабом

(n = 329)

Сорафеніб

(n=156)

Усі ступені тяжкості1

(%)

Ступінь тяжкості

3–41(%)

Усі ступені тяжкості1

(%)

Ступінь тяжкості

3–41(%)

Порушення з боку судинної системи

Артеріальна гіпертензія

30

15

24

12

Системні порушення та стан у місці введення

Стомлюваність/астенія2

26

2

32

6

Підвищення температури

18

0

10

0

Порушення з боку нирок і сечовивідних шляхів

Протеїнурія

20

3

7

0, 6

Обстеження

Зниження маси тіла

11

0

10

0

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини

Свербіж

19

0

10

0

Висипання

12

0

17

2, 6

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Діарея

19

1, 8

49

5

Запор

13

0

14

0

Біль у животі

12

0

17

0

Нудота

12

0

16

0

Блювання

10

0

8

0

Порушення обміну речовин і харчування

Зниження апетиту

18

1, 2

24

3, 8

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення

Кашель

12

0

10

0

Носова кровотеча

10

0

4, 5

0

Травми, отруєння та ускладнення процедур

Інфузійні реакції

11

2, 4

0

0

1Визначення ступеня тяжкості за NCI CTCAE, версія 4. 0.

2Включаючи стомлюваність та астенію.

Taблиця 24

Патологічні зміни лабораторних показників, що погіршилися порівняно з початковим рівнем та спостерігалися у ≥ 20 % пацієнтів, які отримували Тецентрик®у дослідженні IMbrave150

Патологічна зміна лабораторного показника

Тецентрик®у комбінації з бевацизумабом (n=329)

Сорафеніб (n=156)

Усі ступені тяжкості 1

(%)

Ступінь тяжкості

3–41(%)

Усі ступені тяжкості 1

(%)

Ступінь тяжкості

3–41(%)

Біохімічні показники

Підвищення рівня АСТ

86

16

90

16

Підвищення рівня лужної фосфатази

70

4

76

4, 6

Підвищення рівня АЛТ

62

8

70

4, 6

Зниження рівня альбуміну

60

1, 5

54

0, 7

Зниження рівня натрію

54

13

49

9

Підвищення рівня глюкози

48

9

43

4, 6

Зниження рівня кальцію

30

0, 3

35

1, 3

Зниження рівня фосфору

26

4, 7

58

16

Підвищення рівня калію

23

1, 9

16

2

Гіпомагніємія

22

0

22

0

Гематологічні показники

Зменшення числа тромбоцитів

68

7

63

4, 6

Зменшення числа лімфоцитів

62

13

58

11

Зниження рівня гемоглобіну

58

3, 1

62

3, 9

Збільшення рівня білірубіну

57

8

59

14

Зменшення числа лейкоцитів

32

3, 4

29

1, 3

Зменшення числа нейтрофілів

23

2, 3

16

1, 1

Частота для кожного тесту базується на кількості пацієнтів, для яких наявний результат тесту на початковому рівні та щонайменше один результат під час дослідження: Тецентрик®плюс бевацизумаб (222–323) і сорафеніб (90–153).

NA – не застосовно.

1Визначення ступеня тяжкості за NCI CTCAE, версія 4. 0.

Iмуногенність

Як і для всіх терапевтичних білків, існує вірогідність розвитку імуногенності. Виявлення утворення антитіл суттєво залежить від чутливості та специфічності методу. Окрім того, на спостережувану частоту виявлення антитіл (включаючи нейтралізуючі антитіла) можуть впливати декілька факторів, у тому числі особливості методу, обробка зразків, час відбору зразків, супутнє застосування інших лікарських засобів та основне захворювання. З огляду на ці причини порівняння частоти виявлення антитіл до атезолізумабу у вищеописаних дослідженнях із частотою виявлення антитіл в інших дослідженнях або для інших лікарських засобів може призвести до некоректних висновків.

Із 565 пацієнтів з НДКРЛ у дослідженні OAK у 30% були отримані позитивні результати тесту на антитіла (АТ) до лікарського засобу, що з’явилися під час лікування, в одній часовій точці або в декількох часових точках після застосування. Медіана часу до утворення АТ до лікарського засобу становила 3 тижні. Невідомо, чи здатні ці АТ до лікарського засобу зв’язуватися з атезолізумабом та нейтралізувати його. У пацієнтів з позитивними результатами тесту на АТ до лікарського засобу, що з’явилися під час лікування, також спостерігалося зниження системної експозиції атезолізумабу. Результати пошукових аналізів показали, що у підгрупі пацієнтів, у яких були виявлені АТ до лікарського засобу на тижні 4 (21%; 118/560), ефективність атезолізумабу була нижчою (вплив на загальну виживаність) порівняно з пацієнтами з негативними результатами тесту на АТ до лікарського засобу, що з’явилися під час лікування, на тижні 4. Наявність АТ до лікарського засобу не мала клінічно значущого впливу на частоту чи тяжкість побічних реакцій.

Із 275 пацієнтів з уротеліальною карциномою в дослідженні IMvigor210 (когорта 2) у 42% були отримані позитивні результати тесту на АТ до лікарського засобу, що з’явилися під час лікування, в одній часовій точці або в декількох часових точках після застосування. Зі 111 пацієнтів у дослідженні IMvigor210 (когорта 1) 48% мали з позитивний результат тесту на АТ до лікарського засобу, що з’явилися під час лікування, в одній часовій точці або в декількох часових точках після застосування. У пацієнтів з позитивними результатами тесту на АТ до лікарського засобу, що з’явилися під час лікування, також спостерігалося зниження системної експозиції атезолізумабу. Наявність АТ до лікарського засобу не мала клінічно значущого впливу на частоту чи тяжкість побічних реакцій.

Із 364 пацієнтів з НДКРЛ, які отримували препаратТецентрик®плюс бевацизумаб, паклітаксел та карбоплатин і були обстежені щодо АТ до лікарського засобу в дослідженні IMpower150, 36% (n=132) мали позитивний результат тесту на АТ до лікарського засобу в одній часовій точці або в декількох часових точках після застосування, та 83% із цих 132 пацієнтів мали позитивний результат на АТ до лікарського засобу до отримання другої дози атезолізумабу. Невідомо, чи ці зв’язуючі АТ до лікарського засобу здатні нейтралізувати атезолізумаб. У пацієнтів з позитивними результатами тесту на АТ до лікарського засобу, що з’явилися під час лікування, також спостерігалося зниження системної експозиції атезолізумабу у порівнянні з пацієнтами з негативними результатами тесту. Наявність АТ до лікарського засобу не мала клінічно значущого впливу на частоту чи тяжкість побічних реакцій.

Із 434 пацієнтів з потрійно негативним раком молочної залози (ПНРМЗ) у дослідженні IMpassion130 у 13% були отримані позитивні результати тесту на АТ до лікарського засобу, що з’явилися під час лікування, в одній часовій точці або в декількох часових точках після застосування. Зі 178 пацієнтів у підгрупі пацієнтів з ПНРМЗ із позитивним результатом на PD-L1 в дослідженні IMpassion130 у 12% пацієнтів були отримані позитивні результати тесту на АТ до лікарського засобу, що з’явилися під час лікування, в одній часовій точці або в декількох часових точках після застосування. У пацієнтів з позитивними результатами тесту на АТ до лікарського засобу, що з’явилися під час лікування, також спостерігалося зниження системної експозиції атезолізумабу. Була недостатня кількість пацієнтів в підгрупі із позитивним результатом на PD-L1 із АТ до лікарського засобу для того, щоб визначити, чи АТ до лікарського засобу змінюють ефективність атезолізумабу. Наявність АТ до лікарського засобу не мала клінічно значущого впливу на частоту чи тяжкість побічних реакцій.

Із 315 пацієнтів з ГЦК, які отримували препаратТецентрик®плюс бевацизумаб і були обстежені щодо АТ до лікарського засобу в дослідженні IMbrave150, 28 % (n=88) мали позитивний результат тесту на АТ до лікарського засобу в одній часовій точці або в декількох часових точках після застосування і у 66 % (58/88) із цих 88 пацієнтів АТ до лікарського засобу були виявлені до отримання третьої дози препаратуТецентрик®. Невідомо, чи ці зв’язуючі АТ до лікарського засобу здатні нейтралізувати атезолізумаб.

У пацієнтів з позитивними результатами тесту на АТ до лікарського засобу, що з’явилися під час лікування, також спостерігалося зниження системної експозиції атезолізумабу у порівнянні з пацієнтами, у яких не були виявлені АТ до лікарського засобу. Пошуковий аналіз показав, що у підгрупи пацієнтів, у яких не були виявлені АТ до лікарського засобу до 6 тижня (20 %; 58/288), спостерігалась менша ефективність (вплив на загальну виживаність) у порівнянні з пацієнтами, у яких не були виявлені АТ до лікарського засобу під час лікування до 6 тижня. Наявність АТ до лікарського засобу не мала клінічно значущого впливу на частоту чи тяжкість побічних реакцій.

Термін придатності.

3 роки

Умови зберігання.

Зберігати при температурі від 2 до 8 °C в оригінальній упаковці з метою захисту від світла. Не заморожувати. Не струшувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 20 мл концентрату для розчину для інфузій у флаконі. По одному флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Вурмісвег, 4303 Кайсераугст, Швейцарія