ТЕЦЕНТРИК концентрат 60 мг/мл

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Rp

Форма выпуска и дозировка

Концентрат, 60 мг/мл

Концентрат, 60 мг/мл

Упаковка

Флакон 20 мл №1x1

Флакон 20 мл №1x1

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

АТЕЗОЛИЗУМАБ

Форма товара

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/15872/01/01

Дата последнего обновления: 20.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 20.03.2022
  • Состав: 1 флакон (20 мл концентрата для раствора для инфузий) содержит 1200 мг атезолізумабу
  • Торговое наименование: ТЕЦЕНТРИК®
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить при температуре от 2 до8 °Св оригинальной упаковке с целью защиты от света. Не замораживать. Не встряхивать. Хранить в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Моноклональные антитела.

Упаковка

Флакон 20 мл №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ТЕЦЕНТРИК концентрат 60 мг/мл инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Тецентрик®

(Tecentriq®)

Состав:

действующее вещество: atezolizumab;

1 флакон (20 мл концентрата для раствора для инфузий) содержит 1200 мг атезолізумабу;

вспомогательные вещества: L-гистидин, кислота уксусная ледяная, сахароза, полисорбат 20, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: препарат представляет собой жидкость от бесцветного до слегка желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Моноклональные антитела.

Код АТХ. L01X

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Атезолизумаб является моноклональным антителом, блокирующим лиганд 1 программируемой смерти клеток (PD-L1). Атезолизумаб является Fc-сконструированным гуманизированным негликозилированным IgG1 каппа-иммуноглобулином, который имеет рассчитанную молекулярную массу 145 кДа.

PD-L1 может экспрессироваться на опухолевых клетках и / или опухолеинфильтрующих иммунных клетках и может способствовать ингибированию противоопухолевого иммунного ответа в микросреде опухоли.

Связывание PD-L1 с PD-1 и B7. 1 рецепторами, которые обнаружены на т-клетках и антигенпрезентующих клеток, приводит к угнетение цитотоксической Т-клеточной активности, T-клеточной пролиферации и выработки цитокинов.

Атезолізумаб связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD-1 и B7. 1, следствием чего является устранение опосредованного PD-L1/PD-1 угнетение иммунного ответа, включая активацию противоопухолевого иммунного ответа без индуцирования антителозависимой клеточной цитотоксичности. В опухолевых моделях изогенных животных блокирование активности PD-L1 приводило к уменьшению опухолевого роста.

Клиническая эффективность

В указанных ниже исследованиях образцы опухоли оценивались с применением теста VENTANA PD-L1 (SP142) в центральной лаборатории.

Уротелиальная карцинома

Пациенты с местно распространенной или метастатической уротелиальной карциномой, которым не подходит цисплатинсодержащая химиотерапия

Эффективность препарата Тецентрик®изучалась в многоцентровом открытом исследовании IMvigor210 (когорта 1) с участием 119 пациентов с местно распространенной или метастатической уротеліальною карциномой, которым не подходит цисплатинвмісна химиотерапия и ранее не получавших лечения, или заболевание которых прогрессировало минимум через 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной химиотерапии.

Медиана продолжительности последующего наблюдения в этом исследовании составляла 14, 4 месяца.

Таблица 1

Результаты эффективности в исследовании IMvigor210 (когорта 1)

Показатель

Все пациенты

Подгруппы по экспрессии PD-L1

N=119

Экспрессия

PD-L1

< 5% в ІК1

(N=87)

Экспрессия

PD-L1

≥ 5% в ІК1

(N=32)

Количество пациентов с подтвержденным ответом по независимой оценке

28

19

9

Частота общего ответа, % (95% ДИ)

23, 5%

(16, 2, 32, 2)

21, 8%

(13, 7, 32)

28, 1%

(13, 8, 46, 8)

Полный ответ (%)

6, 7%

6, 9%

6, 3%

Частичный ответ (%)

16, 8%

14, 9%

21, 9%

Медиана продолжительности ответа, месяца (диапазон)

ВС

(3, 7, 16, 6+)

ВС

(3, 7, 16, 6+)

ВС

(8, 1, 15, 6+)

НД = не достигнуто.

+ Указывает на цензурированный показатель.

Ди-доверительный интервал.

1Експресія PD-L1 в иммунных клетках (ИК), что инфильтрируют опухоль.

Пациенты с местно распространенной или метастатической уротелиальной карциномой, которые ранее получали лечение

Эффективность препарата Тецентрик®изучалась в исследовании IMvigor210 (когорта 2), многоцентровом открытом одногрупповом исследовании с участием 310 пациентов с местно распространенной или метастатической уротелиальной карциномой, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время или после платиносодержащей химиотерапии или у которых наблюдалось прогрессирование заболевания в течение 12 месяцев лечения платиносодержащей неоадъювантной или адъювантной химиотерапией.

Средняя продолжительность последующего наблюдения в этом исследовании составляла 32, 9 месяца.

Таблица 2

Результаты эффективности в исследовании IMvigor210 (когорта 2)

Показатель

Все пациенты

Подгруппы по экспрессии PD-L1

N=310

Экспрессия

PD-L1

< 5% в ІК1

(N=210)

Экспрессия

PD-L1

≥ 5% в ІК1

(N=100)

Количество пациентов с подтвержденным ответом по независимой оценке

46

20

26

Частота общего ответа, % (95% ДИ)

14, 8%

(11, 2, 19, 3)

9, 5%

(5, 9, 14, 3)

26% (17, 7, 35, 7)

Полный ответ (%)

5, 5%

2, 4%

12%

Частичный ответ (%)

9, 4%

7, 1%

14%

Медиана продолжительности ответа, месяца (диапазон)

27, 7

(2, 1+, 33, 4+)

20, 9

(2, 1+, 33, 4+)

29, 7

(4, 2, 31, 2+)

+ Указывает на цензурированный показатель.

1 Экспрессия PD-L1 в иммунных клетках (ИК), что инфильтрируют опухоль.

Немелкоклеточный рак легких (НДКРЛ)

Метастатический неплоскоклеточный НИОКРЛ, ранее не леченный химиотерапевтическими препаратами

Исследования IMpower150

Эффективность препарата Тецентрик®в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином изучалась в многоцентровом международном рандомизированном (1: 1: 1) открытом исследовании IMpower150 с участием пациентов с метастатическим неплоскоклітинним НДКРЛ.

Пациенты были рандомизированы в одну из трех групп лечения.

  • Группа А: Тецентрик®по 1200 мг, паклитаксел по 175 мг/м2або 200 мг/м2 и карбоплатин AUC 6 мг/мл/мин в 1 день каждого 21-дневного цикла максимально в течение 4 или 6 циклов.
  • Группа в: Тецентрик®по 1200 мг, бевацизумаб по 15 мг/кг, паклитаксел по 175 мг/м2или 200 мг/м2 и карбоплатин AUC 6 мг/мл/мин в день 1 каждого 21-дневного цикла максимально в течение 4 или 6 циклов.
  • Группа с: бевацизумаб по 15 мг/кг, паклитаксел по 175 мг/м2или 200 мг/м2 и карбоплатин AUC 6 мг/мл/мин в день 1 каждого 21-дневного цикла максимально в течение 4 или 6 циклов.

Пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирования заболевания после завершения или отмены химиотерапии на основе препаратов платины, получали:

· Группа А: Тецентрик®по 1200 мг внутривенно в день 1 каждого 21-дневного цикла до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

· Группа В: Тецентрик®по 1200 мг и бевацизумаб 15 мг/кг внутривенно в день 1 каждого 21-дневного цикла до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

* Группа с: бевацизумаб по 15 мг/кг внутривенно в день 1 каждого 21-дневного цикла до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Таблица 3

Результаты эффективности для популяции ITT-WTв исследованиimpower150

Показатель

Группа C: бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин

N = 337

Группа B:

Тецентрик®с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином

N = 359

Группа A:

Тецентрик®с паклитакселом и карбоплатином

N = 349

Общая виживаність1

Смерти (%)

197 (59%)

179 (50%)

179 (51%)

Медиана, месяцы

14, 7

19, 2

19, 4

(95% Ди)

(13, 3, 16, 9)

(17, 23, 8)

(15, 7, 21, 3)

Отношение рисков2 (95% Ди)

-

0, 78 (0, 64, 0, 96)

0, 84 (0, 72, 1, 08)

p-величина3

-

0, 0164

0, 2045

Выживаемость без прогресування6

Количество событий (%)

247 (73%)

247 (69%)

245 (70%)

Медиана, месяцы

7

8, 5

6, 7

(95% Ди)

(6, 3, 7, 9)

(7, 3, 9, 7)

(5, 6, 6, 9)

Отношение рисков2 (95% Ди)

-

0, 71 (0, 59, 0, 85)

0, 94 (0, 79, 1, 13)

p-величина3

-

0, 00027

0, 5219

Частота объективного ответа6

Количество пациентов, ответивших на лечение (%)

142 (42%)

196 (55%)

150 (43%)

(95% Ди)

(37, 48)

(49, 60)

(38, 48)

Полный ответ

3 (1%)

14 (4%)

9 (3%)

Частичный ответ

139 (41%)

182 (51%)

141 (40%)

Продолжительность ответа6

n = 142

n = 196

n = 150

Медиана (месяцы)

6, 5

10, 8

9, 5

(95% Ди)

(5, 6, 7, 6)

(8, 4, 13, 9)

(7, 13)

1в основе результатов промежуточного анализа общей выживаемости.

2Стратифікація за статью, наличием метастазов в печень и статусом экспрессии PD‑L1 на опухолевых клетках и иммунных клетках, инфильтрируют опухоль.

3На основе стратифицированного логрангового критерия по сравнению с группой C.

4В сравнении с предварительно присвоенным α=0, 0174 (двусторонним) для этого промежуточного анализа.

5В сравнении с предварительно присвоенным α=0, 0128 (двусторонним) для этого промежуточного анализа.

6За оценке независимого контролирующей заведения по критериям RECIST v1. 1.

7У сравнению с предварительно присвоенным α=0, 006 (двусторонним) для финального анализа выживаемости без прогрессирования.

Ди-доверительный интервал.

Исследования IMpower110

Метастатический НДКРЛ, ранее не леченный химиотерапевтическими препаратами, с высоким уровнем экспрессии PD-L1

Эффективность препарата Тецентрик®изучалась в многоцентровом, международном, рандомизированном, открытом исследовании IMpower110 с участием пациентов с НДКРЛ IV стадии.

Пациенты были рандомизированы (1: 1) получать один из следующих режимов лечения:

  • Группа A: Тецентрик®по 1200 мг кожні3 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
  • Группа B: химиотерапия на основе препаратов платины.

Группа B (химиотерапия на основе препаратов платины, пациенты с неплоскоклітинним НДКРЛ) получала цисплатин (75 мг/м2) + пеметрексед (500 мг/м2) ИЛИ карбоплатин (AUC

6 мг/мл/мин) + пеметрексед (500 мг/м2) в день 1 каждого 21-дневного цикла максимум в течение 4 или 6 циклов с последующим применением пеметрекседу 500 мг/м2 до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Группа B (химиотерапия на основе препаратов платины, пациенты с плоскоклеточным НДКРЛ) получала цисплатин (75 мг/м2) в 1 день + гемцитабин (1250 мг/м2 в дни 1 и 8 каждого 21-дневного цикла ИЛИ карбоплатин (AUC 5 мг/мл/мин) в 1 день + гемцитабин (1000 мг/м2 в дни 1 и 8 каждого 21-дневного цикла максимум в течение 4 или 6 циклов с последующим применением наилучшего поддерживающего лечения до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Таблица 4

Результаты эффективности, полученные в исследовании IMpower110 у пациентов с НДКРЛ с высокой экспрессией PD-L1 (≥ 50 % опухолевых клеток или ≥ 10 % иммунных клеток) и без геномных опухолевых аберраций EGFR или АLK

Показатель

Группа A: Тецентрик®

n = 107

Группа B: химиотерапия на основе препаратов платины

n = 98

Общая виживаність1

Летальные исходы (%)

44 (41 %)

57 (58 %)

Медиана, месяцы

(95% Ди)

20, 2

(16, 5, NE)

13, 1

(7, 4, 16, 5)

Отношение рисков2

(95% Ди)

0, 59

(0, 40, 0, 89)

Значение p3

0, 01064

1на основе промежуточного анализа общей выживаемости. Средний период наблюдения за выживаемостью пациентов составлял 15, 7 месяца.

2стратифицировано по полу и показателю общего состояния по шкале ECOG.

3На основе стратифицированного логрангового критерия по сравнению с группой A.

4Порівняно с присвоенным альфа 0, 0413 для этого промежуточного анализа.

Ди-доверительный интервал; NE-не подлежит оценке.

Ранее леченный метастатический НДКРЛ

Эффективность препарата Тецентрик®изучалась в многоцентровом международном рандомизированном (1: 1) открытом исследовании (ОАК), проводившегося с участием пациентов с местно распространенным или метастатическим НДКРЛ, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время или после режима терапии на основе препаратов платины.

Результаты по эффективности в исследовании приведены в таблице 5.

Таблица 5

Результаты эффективности в исследовании OAK

Показатель

Тецентрик®

Доцетаксел

Общая выживаемость у первых 850 пациентов

Количество пациентов

N=425

N=425

Смерти (%)

271 (64%)

298 (70%)

Медиана, месяцы

13, 8

9, 6

(95% Ди)

(11, 8, 15, 7)

(8, 6, 11, 2)

Отношение рисков1 (95% Ди)

0, 74 (0, 63, 0, 87)

p-величина2

0, 00043

Выживаемость без прогрессирования

Количество пациентов

N=425

N=425

События (%)

380 (89%)

375 (88%)

Прогрессирование (%)

332 (78%)

290 (68%)

Смерти (%)

48 (11%)

85 (20%)

Медиана, месяцы

2, 8

4, 0

(95% Ди)

(2, 6, 3, 0)

(3, 3, 4, 2)

Отношение рисков1 (95% Ди)

0, 95 (0, 82, 1, 10)

Частота общего ответа4

Количество пациентов

N=425

N=425

Частота общего ответа, n (%)

58 (14%)

57 (13%)

(95% Ди)

(11%, 17%)

(10%, 17%)

Полный ответ

6 (1%)

1 (0, 2%)

Частичный ответ

52 (12%)

56 (13%)

Продолжительность ответа3

N=58

N=57

Медиана, месяцы

16, 3

6, 2

(95% Ди)

(10, 0, NE)

(4, 9, 7, 6)

Общая выживаемость у всех 1225 пациентов

Количество пациентов

N=613

N=612

Смерти (%)

384 (63%)

409 (67%)

Медиана, месяцы

13, 3

9, 8

(95% Ди)

(11, 3, 14, 9)

(8, 9, 11, 3)

Отношение рисков1 (95% Ди)

0, 79 (0, 69, 0, 91)

p-величина2

0, 00135

1Стратифікація по экспрессии PD‑L1 иммунными клетками, инфильтрируют опухоль, по количеству предыдущих режимов химиотерапии и гистологической характеристикой.

2На основе стратифицированного логрангового критерия.

3Порівняно с предварительно присвоенным α = 0, 03 для этого анализа.

4За RECIST v1. 1 (Критерии оценки ответа при солидных опухолях v1. 1).

5Порівняно с присвоенным α = 0, 0177 для этого промежуточного анализа на основе 86% информации с применением предельных критериев о'брайена–Флеминга.

Ди-доверительный интервал; NE-не подлежит оценке.

Мелкоклеточный рак легких (ОКРЛ)

Эффективность препарата Тецентрик®с карбоплатином и этопозидом изучалась в исследовании IMpower133, рандомизированном (1: 1), многоцентровом, дважды слепом, плацебо-контролируемом исследовании с участием 403 пациентов с ДКРЛ на распространенной стадии (ПС-ДКРЛ), которые не получали предыдущую химиотерапию по поводу распространенной стадии заболевания, с общим статусом ECOG 0 или 1. Пациенты были рандомизированы в одну из двух групп лечения:

· Тецентрик®по 1200 мг и карбоплатин AUC 5 мг/мл/мин в 1 день и этопозид по 100 мг/м2внутрішньовенно в дни 1, 2 и 3 каждого 21-дневного цикла максимум в течение 4 циклов с последующим применением препарата Тецентрик®по 1200 мг один раз каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

· Плацебо и карбоплатин AUC 5 мг/мл/мин в 1 день и этопозид 100 мг/м2внутрішньовенно в дни 1, 2 и 3 каждого 21-дневного цикла максимум в течение 4 циклов с последующим применением плацебо один раз каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Результаты эффективности приведены в таблице 6.

Таблица 6

Результаты эффективности, полученные в исследовании IMpower133

Показатель

Тецентрик®с карбоплатином и этопозидом

Плацебо с карбоплатином и этопозидом

Общая выживаемость

N=201

N=202

Смерти (%)

104 (52%)

134 (66%)

Медиана, месяцы

12, 3

10, 3

(95% Ди)

(10, 8, 15, 9)

(9, 3, 11, 3)

Отношение риска3 (95% Ди)

0, 70 (0, 54, 0, 91)

p-значение4, 5

0, 0069

Выживаемость без прогресування1, 2

N=201

N=202

Количество событий (%)

171 (85%)

189 (94%)

Медиана, месяцы

5, 2

4, 3

(95% Ди)

(4, 4, 5, 6)

(4, 2, 4, 5)

Отношение риска3 (95% Ди)

0, 77 (0, 62, 0, 96)

p-значение4, 6

0, 0170

Частота объективного ответа1, 2, 7

N=201

N=202

Количество пациентов, ответивших на терапию (%)

121 (60%)

130 (64%)

(95% Ди)

(53, 67)

(57, 71)

Полный ответ

5 (2%)

2 (1%)

Частичный ответ

116 (58%)

128 (63%)

Продолжительность ответа1, 2, 7

N=121

N=130

Медиана (месяцы)

4, 2

3, 9

(95% Ди)

(4, 1, 4, 5)

(3, 1, 4, 2)

1Как определено по оценке исследователя.

2За критериями RECIST v1. 1 (Критерии оценки ответа при солидных опухолях v1. 1).

3СТРАТИФИЦИРОВАНО по полу и общему статусу ECOG.

4На основе стратифицированного логрангового критерия.

5Порівняно с предварительно присвоенным α = 0, 0193 для этого промежуточного анализа на основе 78% информации с применением предельных критериев о'брайена – Флеминга.

6Порівняно с присвоенным α = 0, 05 для этого анализа.

7Підтверджена ответ.

Ди-доверительный интервал.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК)

Эффективность препарата Тецентрик®в комбинации с бевацизумабом изучалась в многоцентровом, международном, открытом, рандомизированном исследовании IMbrave150 с участием пациентов с местно распространенной неоперабельной и/или метастатической ГЦК, которые не получали предварительного системного лечения. Пациенты были рандомизированные (2: 1) получать или препарат Тецентрик®в виде внутривенной инфузии по 1200 мг с последующим введением бевацизумабу 15 мг/кг в тот же день каждые 3 недели, или сорафениб 400 мг перорально два раза в сутки до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. В исследование включали пациентов класса А по шкале Чайлда-пью и 0 или 1 по шкале ECOG, которые не получали предыдущего системного лечения.

Таблица 7

Результаты эффективности, полученные в исследовании IMbrave150

Показатель

Тецентрик®в комбинации с бевацизумабом (n=336)

Сорафениб

(n=165)

Общая выживаемость

Смерти (%)

96 (29)

65 (39)

Медиана ЗВ, месяцы

(95% Ди)

NE

(NE, NE)

13, 2

(10, 4, NE)

Отношение рисков1

(95% Ди)

0, 58 (0, 42, 0, 79)

Значение p2

0, 00062

Выживаемость без прогресування3

Количество событий (%)

197 (59)

109 (66)

Медиана ВБП, месяцы

(95% Ди)

6, 8

(5, 8, 8, 3)

4, 3

(4, 0, 5, 6)

Отношение рисков1

(95% Ди)

0, 59 (0, 47, 0, 76)

Значение p

< 0, 0001

Частота объективного ответа3, 5, RECIST 1. 1

Количество пациентов, ответивших на лечение (%)

93 (28)

19 (12)

(95% Ди)

(23, 33)

(7, 17)

Значение p4

< 0, 0001

Полный ответ, n (%)

22 (7)

0

Частичный ответ, n (%)

71 (21)

19 (12)

Продолжительность ответа3, 5, RECIST 1. 1

(n=93)

(n=19)

Медиана продолжительности ответа (месяцы)

(95% Ди)

NE

(NE, NE)

6, 3

(4, 7, NE)

Диапазон (месяцы)

(1, 3+, 13, 4+)

(1, 4+, 9, 1+)

Общая частота відповіді3, 5, mRECIST для ГЦК

Количество пациентов, ответивших на лечение (%)

112 (33)

21 (13)

(95% Ди)

(28, 39)

(8, 19)

Значение p4

< 0, 0001

Полный ответ, n (%)

37 (11)

3 (1, 8)

Частичный ответ, n (%)

75 (22)

18 (11)

Продолжительность ответа3, 5, mRECIST для ГЦК

(n=112)

(n=21)

Медиана продолжительности ответа (месяцы)

(95% Ди)

NE

(NE, NE)

6, 3

(4, 9, NE)

Диапазон (месяцы)

(1, 3+, 13, 4+)

(1, 4+, 9, 1+)

1стратификация по географическому региону (Азия, за исключением Японии, против других стран мира), макрососудистой инвазией и/или внепеченочным распространением (наличие против отсутствия) и начальным уровнем альфа-фетопротеина (<400 против ≥ 400 нг/мл).

2На основе стратифікованого двустороннего логрангового критерия, в сравнении с уровнем значимости 0, 004 (двусторонний) на основе 161/312 = 52% информации, используемой методом OBF.

3На основе независимого рентгенологического анализа.

4На основе двустороннего критерия Кохрана – Мантеля – Хенселя.

5Підтверджені ответы.

+ Цензурированный показатель.

ДИ – доверительный интервал; mRECIST для ГЦК – модифицированные критерии RECIST для оценки ГЦК; NE – не подлежит оценке; N/A – не применимо; RECIST 1. 1 – критерии оценки ответа при солидных опухолях, версия 1. 1.

Фармакокинетика.

У пациентов экспозиция атезолізумабу увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне доз от 1 мг/кг до 20 мг/кг, включая дозу 1200 мг, которую вводили каждые 3 недели. Клиренс (CV%) составлял 0, 20 л/сут (29%), объем распределения в равновесном состоянии составлял 6, 9 л и терминальный период полувыведения составлял 27 дней. Равновесное состояние достигается через 6-9 недель после многократного применения. Коэффициент системного накопления при вводе каждые 2 недели и каждые 3 недели был 3, 3 - и 1, 9-кратным соответственно. Клиренс атезолізумабу уменьшался со временем со средним максимальным снижением (CV%) от исходного значения примерно 17% (41 %). Однако снижение клиренса не считалось клинически значимым.

Особые группы пациентов

Возраст (21-89 лет), масса тела, пол, уровень альбумина, опухолевое нагрузки, регион или раса, нарушение функции почек легкой или умеренной степени (рассчитанная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) от 30 до 89 мл/мин/1, 73 м2), нарушение функции печени легкой степени (уровень билирубина ≤ ВГН и АСТ > ВГН или уровень билирубина от > 1 до 1, 5 × ВГН и любой уровень АСТ), умеренное нарушение функции печени (уровень билирубина > 1, 5–

3 × ВГН и любой уровень АСТ), уровень экспрессии PD-L1 или общее состояние (по шкале ECOG) не имели клинически значимого влияния на системную экспозицию атезолізумабу. В исследованиях OAK, IMpower150 (только группа, получавшая лечение препаратомТецентрик®, бевацизумабом, паклитакселом, карбоплатином) и IMpassion130 (группа пациентов, которые получали лечение препаратомТецентрик®и паклитакселом, связанным с белком) и IMbrave150 (Тецентрик®и бевацизумаб) клиренс атезолізумабу у пациентов, у которых были обнаружены антитела к лекарственному средству, что появились во время лечения, был соответственно на 25 %, 18%, 22 % и 49 % выше по сравнению с клиренсом у пациентов с отрицательным результатом тестирования на указанные антитела.

Влияние тяжелого нарушения функции почек или тяжелом нарушении функции печени на фармакокинетику атезолізумабу неизвестный.

Клинические характеристики.

Показания.

Уротелиальная карцинома

Лечение взрослых пациентов с местно распространенной или метастатической уротелиальной карциномой:

    • которым не подходит цисплатинвмісна химиотерапия и у которых опухоль експресує PD-L1 (PD-L1-окрашенные иммунные клетки, которые инфильтрируют опухоль, покрывают ≥ 5% площади опухоли) или
    • которым не подходит ни одна платиносодержащая химиотерапия независимо от уровня экспрессии PD-L1 опухолью, или
    • у которых имеется прогрессирование заболевания во время или после платиносодержащей химиотерапии или в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной химиотерапии.

Немелкоклеточный рак легких

Лечение первой линии в режиме монотерапии взрослых пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких (НДКРЛ) с высокой экспрессией PD-L1 (PD-L1-окрашенные опухолевые клетки ≥ 50 % или PD-L1-окрашенные иммунные клетки, которые инфильтрируют опухоль, покрывают ≥ 10 % площади опухоли) и без геномных опухолевых аберраций EGFR или ALK.

Лечение первой линии в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином взрослых пациентов с метастатическим неплоскоклеточным НДКРЛ без геномных опухолевых аберраций EGFR или ALK.

Лечение первой линии в комбинации с паклитакселом, связанным с белком, и карбоплатином взрослых пациентов с метастатическим неплоскоклеточным НДКРЛ без геномных опухолевых аберраций EGFR или ALK.

Лечения взрослых пациентов с метастатическим НДКРЛ, у которых наблюдается прогрессирование заболевания во время или после химиотерапии, включающей препараты платины. У пациентов с EGFR или ALK-геномными опухолевыми аберрациями до получения препаратуТецентрик®должно наблюдаться прогрессирование заболевания на фоне терапии, что одобрена для НДКРЛ с такими аберрациями.

Мелкоклеточный рак легких

Лечение первой линии в комбинации с карбоплатином и этопозидом взрослых пациентов с мелкоклеточным раком легких на распространенной стадии (ПС-ДКРЛ).

Гепатоцеллюлярная карцинома

Лечение в комбинации с бевацизумабом пациентов с неоперабельной или метастатической гепатоцеллюлярной карциномой, которые не получали предыдущей системной терапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к этезолизумабу или любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Потенциал взаимодействия атезолизумаба с другими препаратами неизвестен.

Формальные исследования фармакокинетического взаимодействия атезолизумаба с другими лекарственными средствами не проводились. Поскольку атезолізумаб выводится из кровяного русла вследствие катаболизма, не ожидаются метаболические взаимодействия атезолізумабу с другими лекарственными средствами.

Особенности применения.

Иммуноопосредованный пневмонит

Тецентрик® может вызывать случаи, в том числе летальные, иммуноопосредованного пневмонита или интерстициального заболевания легких, требующие применения системных кортикостероидов. Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно возникновения симптомов пневмонита с использованием рентгенологического обследования пациентов с подозрением на развитие пневмонита. При пневмоните степени 2 или высшего следует применять кортикостероиды, преднизон в дозе 1-2 мг/кг/сут или эквивалент, с последующей постепенной их отменой. В зависимости от степени тяжести лечение препаратомТецентрик® следует отложить или отменить навсегда (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В клинических исследованиях с участием 2616 пациентов с различными злокачественными опухолями, которые получали препаратТецентрик® в режиме монотерапии (см. раздел «Побочные реакции»), пневмонит возникал в 2, 5% пациентов, включая імуноопосередкований пневмонит степени 3 (0, 6%), 4 степени (0, 1%) и степени 5 (< 0, 1%). Медиана времени до возникновения пневмонита составляла 3, 6 месяца (от 3 дней до 20, 5 месяца), медиана продолжительности пневмонита составляла 1, 4 месяца (от 1 дня до 15, 1 месяца). Симптомы пневмонита исчезли у 67% пациентов. Пневмонит привел к отмене препаратуТецентрик® в 0, 4% с 2616 пациентов. Применение системных кортикостероидов было необходимым для 1, 5% пациентов, включая 0, 8% пациентов, которые получали высокие дозы кортикостероидов (преднизон в дозе ≥ 40 мг в сутки или эквивалент) с медианой продолжительности применения 4 дня (от 1 дня до 45 дней) с последующей постепенной отменой кортикостероидов.

В клинических исследованиях с участием 2421 пациента с НДКРЛ и ДКРЛ, которые получали препаратТецентрик® в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины (см. раздел «Побочные реакции»), імуноопосередкований пневмонит возникал в 5, 5% пациентов, в том числе 3-4 степени у 1, 4% пациентов. Применение системных кортикостероидов было необходимым для 4, 2% пациентов, в том числе для 3, 1%, которые получали высокие дозы кортикостероидов (преднизон в дозе ≥ 40 мг в сутки или эквивалент) с медианой продолжительности применения 5 дней (от 1 дня до 98 дней) с последующей постепенной отменой кортикостероидов.

Иммуноопосредованный гепатит

Тецентрик® может вызывать патологические изменения показателей функциональных проб печени и иммуноопосредованный гепатит, требующих применения системных кортикостероидов. Сообщали о летальных исходах. Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно возникновения симптомов гепатита во время и после прекращения лечения препаратомТецентрик®, включая клинический биохимический мониторинг. При повышении уровня АЛТ, АСТ и / или общего билирубина до степени 2 или более высокого следует применять кортикостероиды в дозе 1-2 мг/кг/сут преднизона или эквивалента с последующей постепенной их отменой. В зависимости от степени тяжести лечение препаратомТецентрик® следует отложить или отменить навсегда (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В клинических исследованиях с участием 2616 пациентов с различными злокачественными опухолями, которые получали препаратТецентрик® в качестве монотерапии (см. раздел «Побочные реакции»), гепатит возникал у 9% пациентов, в т. ч. степени 3 (2, 3%), 4 степени (0, 6%) и степени 5 (< 0, 1%). Медиана времени до возникновения гепатита составляла 1, 4 месяца (от 1 дня до 25, 8 месяца), медиана длительности составила 24 дня (от 1 дня до 13 месяцев). Симптомы гепатита исчезли у 71% пациентов. Гепатит приводил к отмене препаратуТецентрик® в 0, 4% с 2616 пациентов. Применение системных кортикостероидов было необходимым для 2% пациентов, для 1, 3% пациентов было необходимым применение кортикостероидов в высоких дозах (преднизон в дозе ≥ 40 мг в сутки или эквивалент) с медианой продолжительности применения 3 дня (от 1 дня до 35 дней) с последующей постепенной отменой кортикостероидов.

В клинических исследованиях с участием 2421 пациента с НДКРЛ и ДКРЛ, которые получали препаратТецентрик® в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины (см. раздел «Побочные реакции»), імуноопосередкований гепатит возникал у 14% пациентов, в том числе 3-4 степени в 4, 1% пациентов. Применение системных кортикостероидов было необходимым для 4, 8% пациентов, в том числе для 3, 4% пациентов, которые получали высокие дозы кортикостероидов (преднизон в дозе ≥ 40 мг в сутки или эквивалент), медиана длительности применения 6 дней (от 1 дня до 144 дней), с последующей постепенной отменой кортикостероидов.

Иммуноопосредованный колит

Тецентрик® может вызывать иммуноопосредованный колит или диарею, требующих применения системных кортикостероидов. Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно возникновения симптомов диареи или колита. При возникновении диареи или колита степени 2 или 3 лечение препаратомТецентрик® следует отложить. Если симптомы сохраняются дольше 5 дней или рецидивируют, следует применять кортикостероиды в дозе 1-2 мг/кг/сутки преднізону или эквивалента с последующей постепенной отменой кортикостероидов при диарее или колите 2 степени. В зависимости от степени тяжести, лечение препаратомТецентрик® следует прервать или отменить навсегда (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

В клинических исследованиях с участием 2616 пациентов с различными злокачественными опухолями, которые получали препаратТецентрик® в режиме монотерапии (см. раздел «Побочные реакции»), диарея или колит возникали у 20% пациентов, включая случаи степени 3 (1, 4%). Медиана времени до возникновения диареи или колита составляла 1, 5 месяца (от 1 дня до 41 месяца). Симптомы диареи и колита исчезли у 85% пациентов. Диарея или колит привели к отмене препаратуТецентрик® в 0, 2% из 2616 пациентов. Применение системных кортикостероидов было необходимым для 1, 1% пациентов и для 0, 4% пациентов было необходимым применение кортикостероидов в высоких дозах (преднизон в дозе ≥ 40 мг в сутки или эквивалент) с медианой продолжительности применения 3 дня (от 1 до 11 дней) с последующей постепенной отменой кортикостероидов.

В клинических исследованиях с участием 2421 пациента с НДКРЛ и ДКРЛ, которые получали препаратТецентрик® в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины (см. раздел «Побочные реакции»), імуноопосередковані диарея или колит возникали у 29% пациентов, в том числе 3-4 степени у 4, 3% пациентов. Применение системных кортикостероидов было необходимым для 4, 7% пациентов, в том числе для 2, 9% пациентов, которые получали высокие дозы кортикостероидов (преднизон в дозе ≥ 40 мг в сутки или эквивалент) с медианой продолжительности применения 4 дня (от 1 дня до 170 дней), с последующей постепенной отменой кортикостероидов.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Тецентрик® может вызывать иммуноопосредованные эндокринопатии, в том числе нарушения со стороны щитовидной железы, недостаточность надпочечников и сахарный диабет 1 типа, включая диабетический кетоацидоз и гипофизит/недостаточность функции гипофиза.

Нарушения со стороны щитовидной железы

Следует проверять функцию щитовидной железы до начала и периодически во время лечения препаратом Тецентрик®. Следует начать заместительную гормональную терапию или консервативное лечение гипертиреоза в соответствии с клиническими показаниями. В зависимости от степени тяжести следует продолжать лечение препаратом Тецентрик®при гипотиреозе и отменить лечение при гипертиреозе (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В клинических исследованиях с участием 2616 пациентов, которые получали препаратТецентрик® в режиме монотерапии (см. раздел «Побочные реакции»), гипотиреоз возникал в 4, 6% пациентов и 3, 8% пациентов было необходимым применение гормональной заместительной терапии. Гипертиреоз возникал у 1, 6% пациентов. У одного пациента развился острый тиреоидит.

В клинических исследованиях с участием 2421 пациента с НДКРЛ и ДКРЛ, которые получали препаратТецентрик®в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины (см. раздел «Побочные реакции»), гипотиреоз возникал в

11% пациентов, включая 3-4 степени у 0, 3% пациентов; и для 8, 2%

из 2421 пациента было необходимым применение гормональной заместительной терапии. Частота и тяжесть гипертиреоза и тиреоидита были подобны при применении препаратуТецентрик® в качестве монотерапии у пациентов с различными злокачественными новообразованиями или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пациентов с НДКРЛ и ДКРЛ.

Недостаточность надпочечников

Следует наблюдать пациентов относительно возникновения симптомов недостаточности надпочечников. При недостаточности надпочечников степени 2 или более высокого следует начать лечение преднизоном в дозе 1-2 мг/кг/сут или эквивалентом, с последующей постепенной отменой преднизона и проведением заместительной гормональной терапии в соответствии с клиническими показаниями. В зависимости от степени тяжести следует прервать лечение препаратомТецентрик®(см. раздел «Способ применения и дозы»).

В клинических исследованиях с участием 2616 пациентов, которые получали препаратТецентрик®в режиме монотерапии, недостаточность надпочечников возникала в 0, 4% пациентов, включая степени 3 (< 0, 1%). Медиана времени до возникновения составляла 5, 7 месяца (от 3 дней до 19 месяцев). Отсутствует достаточная информация для надлежащей оценки медианы продолжительности недостаточности надпочечников. Симптомы недостаточности надпочечников исчезли у 27% пациентов. Применение системных кортикостероидов было необходимым для 0, 3% с 2616 пациентов, включая 0, 1% пациентов, которым было необходимо применение кортикостероидов в высоких дозах (преднизон в дозе ≥ 40 мг в сутки или эквивалент).

Частота и тяжесть недостаточности надпочечников были подобны при применении препаратуТецентрик®в качестве монотерапии у пациентов с различными злокачественными новообразованиями или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пациентов с НДКРЛ и ДКРЛ.

Сахарный диабет 1 типа

Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно проявлений гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. Согласно клиническим показаниям следует начать лечение инсулином. В зависимости от степени тяжести следует прервать лечение препаратом Тецентрик®(см. раздел «Способ применения и дозы»).

В клинических исследованиях с участием 2616 пациентов, которые получали препарат Тецентрик®в режиме монотерапии, сахарный диабет 1 типа наблюдался в < 0, 1% пациентов. Одному пациенту было необходимо назначение инсулина.

Частота и тяжесть сахарного диабета были подобны при применении препарата Тецентрик®в качестве монотерапии у пациентов с различными злокачественными новообразованиями или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пациентов с НДКРЛ и ДКРЛ.

При возникновении гипофизита степени 2 или более высокого следует начать лечение преднизоном в дозе 1-2 мг/кг/сут или его эквивалентом с последующей постепенной отменой преднизона и проведением заместительной гормональной терапии в соответствии с клиническими показаниями. В зависимости от степени тяжести следует прервать лечение препаратомТецентрик® (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В клинических исследованиях с участием 2616 пациентов, которые получали препаратТецентрик®в режиме монотерапии, гіпофізит 2 степени возникал в < 0, 1% пациентов.

Частота и тяжесть гіпофізиту были подобны при применении препаратуТецентрик® в качестве монотерапии у пациентов с различными злокачественными новообразованиями или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пациентов с НДКРЛ и ДКРЛ.

Другие иммуноопосредованные побочные реакции

Тецентрик®может вызывать тяжелые и летальные иммуноопосредованные побочные реакции, которые могут возникать со стороны любой системы органов. Хотя иммуноопосредованные реакции обычно проявляются во время лечения препаратом Тецентрик®, они также могут возникать и после прекращения такой терапии.

При подозрении на иммуноопосредованные побочные реакции степени 2 следует исключить другие причины и начать лечение кортикостероидами в соответствии с клиническими показаниями. При возникновении тяжелых побочных реакций (степень 3 или 4) следует назначить кортикостероиды, преднизон в дозе 1-2 мг/кг/сут или эквивалент с последующей постепенной отменой преднизона. Следует прервать или отменить навсегда лечение препаратом Тецентрик®в зависимости от тяжести реакции (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При возникновении увеита вместе с другими иммуноопосредованными побочными реакциями, следует провести обследование относительно синдрома Вогта-Коянаги-Гарада, который наблюдался при применении других препаратов этого класса и может нуждаться в лечении системными кортикостероидами для снижения риска постоянной потери зрения.

Нижеприведенные клинически значимые імуноопосередковані побочные реакции наблюдались с частотой < 1% в 2616 пациентов, которые получали препарат Тецентрик®в качестве монотерапии, и в 2421 пациента, которые получали препарат Тецентрик®в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины, или о них сообщалось при применении других препаратов этого класса (см. раздел «Побочные реакции»).

Со стороны сердца: миокардит.

Со стороны кожи: буллезный дерматит, пемфигоид, полиморфная эритема, синдром Стивенса–Джонсона/токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны ЖКТ: панкреатит, включая повышение уровней амилазы или липазы в сыворотке крови.

Общие расстройства: синдром системной воспалительной реакции, гистиоцитарный некротизирующий лимфаденит.

Со стороны крови: аутоиммунная гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны костно-мышечной системы: миозит, рабдомиолиз.

Со стороны нервной системы: синдром Гийена–Барре, синдром миастении/миастения гравис, демиелинизация, імуноопосередкований менингоэнцефалит, асептический менингит, энцефалит, парез лицевого и отводящего нервов, ревматическая полимиалгия, аутоиммунная нейропатия и синдром Вогта (–Коянаги–Гарада.

Со стороны органов зрения: увеит, Ирит.

Со стороны почек: нефротический синдром, нефрит.

Со стороны сосудистой системы: васкулит.

Инфекция

Тецентрик®может вызывать тяжелые инфекции, в том числе с летальным исходом. Следует наблюдать пациентов относительно симптомов инфекции. При возникновении инфекций степени 3 или более высокого лечения препаратом Тецентрик®следует отложить и возобновить только после клинической стабилизации (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

В клінічнихдослідженнях с участием 2616 пациентов с различными злокачественными опухолями, которые получали препарат Тецентрик®в качестве монотерапии (см. раздел «Побочные реакции»), инфекции возникали у 42% пациентов, включая степени 3 (8, 7%), 4 (1, 5%) и 5 (1%). У пациентов с уротелиальной карциномой наиболее распространенными инфекциями степени 3 или более высокого были инфекции мочевых путей, наблюдавшиеся у 6, 5% пациентов. У пациентов с НДКРЛ наиболее распространенной инфекцией степени 3 или более высокого была пневмония, которая возникала в 3, 8% пациентов.

Частота и тяжесть инфекций были подобны при применении препаратуТецентрик® в качестве монотерапии у пациентов с различными злокачественными новообразованиями или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пациентов с НДКРЛ и ДКРЛ.

Инфузионные реакции

Тецентрик®может вызывать тяжелые инфузионные реакции или реакции, угрожающие жизни. Следует наблюдать пациентов относительно возникновения признаков и симптомов инфузионных реакций. В зависимости от тяжести следует приостановить, замедлить скорость инфузии или навсегда отменить применение препарата Тецентрик®(см. раздел «Способ применения и дозы»). При возникновении инфузионных реакций степени 1 или 2 следует рассмотреть вопрос о премедикацию при применении следующих доз препарата.

В клинических исследованиях с участием 2616 пациентов с различными злокачественными опухолями, которые получали препарат Тецентрик®в режиме монотерапии (см. раздел «Побочные реакции»), инфузионные реакции возникали в 1, 3% пациентов, включая степени 3 (0, 2 %).

Частота и тяжесть инфузионных реакций были подобны при применении в рекомендованном диапазоне доз (от 840 мг каждые 2 недели до 1680 мг каждые 4 недели) препаратуТецентрик® в качестве монотерапии у пациентов с различными злокачественными новообразованиями, в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пациентов с НДКРЛ и ДКРЛ.

Ембріофетальна токсичность

Учитывая механизм действия препарат Тецентрик®может оказывать вредное влияние на плод при применении беременным женщинам. Данные по применению препарата Тецентрик®беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали, что угнетение PD-L1/PD-1 сигнального пути может привести к повышению риска иммуноопосредованного отторжения развивающегося плода и к его гибели.

До начала лечения препаратом Тецентрик®следует проверить статус женщин репродуктивного возраста относительно беременности. Женщин репродуктивного возраста следует информировать о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать применять эффективный метод контрацепции во время лечения препаратом Тецентрик®и в течение по крайней мере 5 месяцев после применения последней дозы (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Учитывая механизм действия препарат Тецентрик®может вызывать вред для плода при применении беременным женщинам. Нет данных по применению препарата Тецентрик®беременным.

До начала лечения препаратом Тецентрик®следует проверить статус женщин репродуктивного возраста относительно беременности.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективную контрацепцию во время лечения препаратом Тецентрик® и в течение как минимум 5 месяцев после получения последней дозы.

Исследования на животных продемонстрировали, что угнетение путей передачи сигнала, опосредованных PD-L1 / PD-1, может привести к повышению риска иммуноопосредованного отторжения развивающегося плода и его гибели. Женщин репродуктивного возраста следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

В общей популяции в США расчетный базовый риск основных пороков развития и самопроизвольного аборта при клинически подтвержденных беременностях составляет от 2% до 4% и от 15% до 20% соответственно.

Не проводились исследования на животных относительно влияния препарата Тецентрик® на репродуктивную функцию и развитие плода. Анализ опубликованных данных о влиянии на репродуктивную функцию продемонстрировал, что основная функция путей, опосредованных PD-L1/PD-1, заключается в сохранении беременности путем поддержания иммунной толерантности матери к плоду. Блокирование пути передачи сигнала, опосредованного PD-L1, как было показано в мишачій модели беременности, нарушает толерантность к плоду и в результате приводит к повышению частоты потери плода; поэтому потенциальные риски применения препарата Тецентрик® во время беременности включают повышенную частоту абортов или мертворождения. Как сообщается в публикациях, не было врожденных пороков развития, связанных с блокадой пути передачи сигнала, опосредованного РD-L1/PD-1, у потомства этих животных; однако імуноопосередковані нарушения возникали у мышей с «выбитым» геном PD-1 и PD-L1. В результате механизма действия фетальное воздействие атезолизумаба может повышать риск развития иммуноопосредованных расстройств или нарушения нормального иммунного ответа.

Кормление грудью

Нет информации о наличии атезолізумабу в грудном молоке человека, а также влияния на младенцев, которые находятся на грудном вскармливании, или влияния на лактацию. Хотя IgG человека экскретируется в грудное молоко человека, вероятность всасывания и вреда для младенца неизвестна. Учитывая вероятность серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, при применении препарата Тецентрик®следует рекомендовать женщинам не кормить грудью во время лечения и в течение не менее 5 месяцев после получения последней дозы.

Фертильность

Учитывая результаты исследований на животных, препарат Тецентрик®может нарушать фертильность у женщин репродуктивного возраста во время лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводились.

Способ применения и дозы.

Отбор пациентов для лечения уротелиальной карциномы и НИОКРЛ

Пациентов с ранее леченной местно распространенной или метастатической уротеліальною карциномой, которым не подходит терапия цисплатином, следует выбирать для лечения препаратом Тецентрик®по результатам определения экспрессии PD-L1 на иммунных клетках, инфильтрируют опухоль (см. раздел «Клиническая эффективность).

Пациентов с метастатическим НДКРЛ для первой линии лечения препаратом Тецентрик®в режиме монотерапии следует выбирать по результатам определения экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках или на иммунных клетках, инфильтрируют опухоль (см. раздел «Клиническая эффективность»).

Рекомендуемая дозировка при уротелиальной карциноме

Рекомендуемая доза препаратуТецентрик®составляет:

* 840 мг каждые 2 недели, или

* 1200 мг каждые 3 недели, или

* 1680 мг каждые 4 недели,

которую вводят внутривенно в течение 60 минут до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. При переносимости первой инфузии все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут.

Рекомендуемая дозировка при НДКРЛ

Монотерапия

Рекомендуемая доза препаратуТецентрик®составляет:

* 840 мг каждые 2 недели или

* 1200 мг каждые 3 недели, или

* 1680 мг каждые 4 недели,

которую вводят внутривенно в течение 60 минут до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Если первая инфузия хорошо переносится, все последующие инфузии можно вводить в течение 30 минут.

ПрепаратТецентрик® в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины

Рекомендуемая доза препаратуТецентрик®составляет 1200 мг каждые 3 недели внутривенно до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.

ПрепаратТецентрик® следует вводить до химиотерапии и бевацизумаба при условии применения в тот же день.

Рекомендации по дозировке см. В инструкции для медицинского применения для бевацизумаба или химиотерапевтических препаратов, применяемых в комбинации с препаратомТецентрик®.

После завершения 4-6 циклов лечения паклитакселом и карбоплатином и в случае прекращения применения бевацизумабу рекомендуемая доза препаратуТецентрик®составляет:

* 840 мг каждые 2 недели или

* 1200 мг каждые 3 недели или

* 1680 мг каждые 4 недели,

которую вводят внутривенно до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.

Первую инфузию препаратуТецентрик® следует осуществлять в течение 60 минут. Если первая инфузия переносится хорошо, все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут.

Рекомендуемая дозировка при ОКРЛ

Рекомендуемая доза препаратуТецентрик®составляет 1200 мг каждые 3 недели внутривенно при применении в комбинации с карбоплатином и этопозидом до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. ПрепаратТецентрик® следует вводить до химиотерапии при условии применения в тот же день.

Рекомендации по дозировке см. В инструкции для медицинского применения химиотерапевтических препаратов, применяемых в комбинации с препаратомТецентрик®.

После завершения 4 циклов лечения карбоплатином и этопозидом рекомендуемая доза препаратуТецентрик®составляет:

* 840 мг каждые 2 недели или

* 1200 мг каждые 3 недели или

* 1680 мг каждые 4 недели,

которую вводят внутривенно до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.

Первую инфузию препаратуТецентрик® следует осуществлять в течение 60 минут. Если первая инфузия переносится хорошо, все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут.

Рекомендуемая дозировка при гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК)

Рекомендуемая дозировка препарата Тецентрик®составляет 1200 мг в виде внутривенной инфузии в течение 60 минут с последующим введением бевацизумабу в дозе 15 мг/кг в тот же день каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Перед началом лечения следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению бевацизумаба.

Если применение бевацизумаба прекращено из-за токсичности, рекомендуемая дозировка препарата Тецентрик®составляет:

* 840 мг каждые 2 недели или

* 1200 мг каждые 3 недели, или

* 1680 мг каждые 4 недели

внутривенно до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

При переносимости первой инфузии препарата Тецентрик®все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут.

Модификация дозы при возникновении побочных реакций

Снижение дозы препарата Тецентрик® не рекомендуется. Рекомендации по модификации дозирования приведены в таблице 8.

Таблица 8

Рекомендации по модификации дозировки при возникновении побочных реакций

Побочная реакция

Степень тяжести побочной реакции1

Модификации дозирования

Пневмонит (см. раздел " особенности применения»)

Степень 2

Введение препарата следует отложить до уменьшения тяжести до степени 1 или исчезновения симптомов и момента, когда доза кортикостероидов равна или менее 10 мг преднизона в сутки (или эквивалента)

Степень 3 или 4

Отменить препарат навсегда

Гепатит у пациентов со злокачественными новообразованиями, кроме ГЦК (см. раздел «Особенности применения»)

Уровень АСТ или АЛТ

в ≥ 3 раза и до ≤ 8 раз выше верхней границы нормы или уровень общего билирубина

в ≥ 1, 5 раза и до ≤ 3 раза выше верхней границы нормы

Введение препарата следует отложить до уменьшения тяжести до степени 1 или исчезновения симптомов и момента, когда доза кортикостероидов равна или менее 10 мг преднизона в сутки (или эквивалента)

Уровень АСТ или АЛТ более чем в 8 раз выше верхней границы нормы или уровень общего билирубина более чем в 3 раза выше верхней границы нормы

Отменить препарат навсегда

Гепатит у пациентов с ГЦК (см. раздел " особенности применения»)

* Уровень АСТ или АЛТ в пределах нормы на начальном уровне и возрастает до > 3-10 раз выше верхней границы нормы (ВМН)

* Уровень АСТ или АЛТ

> 1-3 раза выше ВМН на начальном уровне и возрастает до > 5-10 раз выше ВМН

* Уровень АСТ или АЛТ

> 3-5 раз выше ВМН на начальном уровне и возрастает до > 8-10 раз выше ВМН

Введение препарата следует отложить до уменьшения тяжести до степени 1 или исчезновения симптомов и пока доза кортикостероидов не составит ≤ 10 мг преднизона в сутки (или эквивалента)

Уровень АСТ или АЛТ возрастает более чем в 10 раз выше ВГН или уровень общего билирубина более чем в 3 раза выше ВГН

Отменить препарат навсегда

Колит или диарея (см. раздел «Особенности применения»)

Степень 2 или 3

Введение препарата следует отложить до уменьшения тяжести до степени 1 или исчезновения симптомов и момента, когда доза кортикостероидов равна или менее 10 мг преднизона в сутки (или эквивалента)

Степень 4

Отменить препарат навсегда

Эндокринопатии (включая гипофизит, недостаточность надпочечников, гипертиреоз и сахарный диабет 1 типа) (см. раздел " особенности применения»)

Степень 2, 3 или 4

Введение препарата следует отложить до уменьшения тяжести до степени 1 или исчезновения симптомов и клинической стабилизации на фоне заместительной гормональной терапии

Другие иммуноопосредованные побочные реакции с привлечением жизненно важных органов (см. раздел " особенности применения»)

Степень 3

Введение препарата следует отложить до уменьшения тяжести до степени 1 или исчезновения симптомов и момента, когда доза кортикостероидов равна или менее 10 мг преднизона в сутки (или эквивалента)

Степень 4

Отменить препарат навсегда

Инфекции (см. раздел " особенности применения»)

Степень 3 или 4

Введение препарата следует отложить до уменьшения тяжести до степени 1 или исчезновения симптомов

Инфузионные реакции (см. раздел " особенности применения»)

Степень 1 или 2

Прервать инфузию или уменьшить скорость инфузии

Степень 3 или 4

Отменить препарат навсегда

Персистирующая побочная реакция степени 2 или 3 (за исключением эндокринопатий)

Побочная реакция степени 2 или 3, проявления которой не ослабевают до степени 0 или 1 в течение 12 недель после применения последней дозы препарата Тецентрик®

Отменить препарат навсегда

Невозможность постепенного снижения дозы кортикостероида

Невозможность снизить дозу преднизона до 10 мг в сутки или меньше (или эквивалентной дозы) в течение 12 недель после применения последней дозы препарата Тецентрик®

Отменить препарат навсегда

Рецидивирующая побочная реакция степени 3 или 4

Рецидивирующая побочная реакция степени 3 или 4 (тяжелая или угрожающая жизни)

Отменить препарат навсегда

1общие терминологические критерии Национального института рака для побочных реакций (NCI CTCAE), версия 4. 0.

Предостережение

Каждый раз перед введением осмотрите лекарственное средство относительно наличия механических включений и изменения цвета. Не используйте флакон, если раствор является мутным, имеет измененный цвет или содержит видимые механические включения. Флакон не встряхивать.

Приготовление раствора для инфузий:

* выберите соответствующее количество флаконов в зависимости от назначенной дозы;

• наберите необходимый объем препаратуТецентрик® из флакона(ов);

• разведите до финальной концентрации 3, 2-16, 8 мг/мл в инфузионном пакете из поливинилхлорида (PVC), полиэтилена (PE) или полиолефина (PO), содержащий 0, 9% раствор натрия хлорида для инъекций;

* препарат следует разводить только 0, 9% раствором натрия хлорида для инъекций;

* смешайте разбавленный раствор путем осторожного переворачивания; не встряхивайте;

• утилизируйте использованные или пустые флаконы препаратуТецентрик®.

Хранение инфузионного раствора

Препарат не содержит консервантов.

Раствор после приготовления следует ввести немедленно. Если разбавленный раствор препаратуТецентрик® не введен немедленно, он может храниться:

• при комнатной температуре в течение не более 6 часов с момента его приготовления; это включает хранение при комнатной температуре (≤ 25 °C) раствора для инфузий в инфузионных пакетах и время для введения инфузионного раствора;

или

* в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С в течение не более 24 часов с момента его приготовления.

Не замораживать. Не встряхивать.

Введение

При первой инфузии препарат следует вводить в течение 60 минут через внутривенную капельницу с или без встроенного фильтра. Встроенный фильтр должен быть стерильным, апирогенным, с низким уровнем связывания с белками (размер пор 0, 2-0, 22 микрона). Если первая инфузия хорошо переносится, все дальнейшие инфузии можно осуществлять в течение 30 минут.

Не вводите другие препараты через ту же самую капельницу.

ПрепаратТецентрик® нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Из 2481 пациента с уротеліальною карциномой, раком легких и тройным негативным раком молочной железы, которые получали лечение препаратомТецентрик® в клинических исследованиях, 45% были в возрасте от 65 лет и 11% были старше 75 лет. В целом не наблюдалось различий в отношении безопасности и эффективности между пациентами в возрасте от 65 лет и пациентами младшего возраста.

На основе популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы препарата Тецентрик®не нужна пациентам в возрасте ≥ 65 лет.

Нарушение функции почек

На основе популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы препарата Тецентрик®не нужна пациентам с нарушением функции почек.

Нарушение функции печени

На основе популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы препарата Тецентрик®не нужна пациентам с нарушением функции печени легкой степени. Нет данных о применении препарата Тецентрик ® пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Тецентрик®детям не установлены.

Передозировка.

Информации о передозировке препаратом Тецентрик®нет.

Побочные реакции.

Нижеуказанные клинически значимые побочные реакции описаны подробнее в разделе «особенности применения»: иммуноопосредованный пневмонит, иммуноопосредованный гепатит, иммуноопосредованный колит, иммуноопосредованные эндокринопатии, другие иммуноопосредованные побочные реакции, инфекции, инфузионные реакции.

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частоту побочных реакций, которая наблюдалась в клинических исследованиях препарата, нельзя непосредственно сравнивать с частотой в клинических исследованиях другого препарата и эта частота может не отражать частоту, что наблюдалась на практике.

Данные, описанные в разделе «Особенности применения», отражающие экспозицию препарата Тецентрик®в качестве монотерапии у 2616 пациентов в двух рандомизированных, активно контролируемых исследованиях (POPLAR, OAK) и четырех открытых, одногрупових исследованиях (PCD4989g, IMvigor210, BIRCH, FIR) с участием 524 пациентов с метастатической уротеліальною карциномой, 1636 пациентов с метастатическим НДКРЛ и 456 пациентов с другими разновидностями опухолей. Препарат Тецентрик®вводили внутривенно в дозе 1200 мг каждые 3 недели во всех исследованиях, за исключением PCD4989g. Среди 2616 пациентов, которым применяли Тецентрик®в режиме монотерапии, 36% получали лечение более 6 месяцев и 20% – более 12 месяцев.

На основе данных, описанных для пациентов, которые получали препарат Тецентрик®в качестве монотерапии, наиболее распространенными побочными реакциями (≥ 20%) пациентов были слабость/астения (48%), снижение аппетита (25%), тошнота (24%), кашель (22%) и одышка (22%).

Кроме того, данные отражают экспозицию препарата Тецентрик®в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами в 2421 пациента с НДКРЛ (N = 2223) или ДКРЛ (N = 198), включенных в пять рандомизированных, активноконтрольованих исследований, в том числе ІMpower150 и IMpower133. 53% из 2421 пациента получали препарат Тецентрик®на протяжении более чем 6 месяцев и 29% – получали препарат Тецентрик®в течение более 12 месяцев. В 2421 пациента с НДКРЛ и ДКРЛ, которые получали препарат Тецентрик®в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, наиболее распространенными побочными реакциями (≥20%) пациентов были слабость/астения (49%), тошнота (38%), алопеция (35%), запор (29%), диарея (28%) и снижение аппетита (27%).

Уротелиальная карцинома

Пациенты с местно распространенной или метастатической уротелиальной карциномой, которым не подходит цисплатинсодержащая химиотерапия

Безопасность применения препарата Тецентрик®изучалась в исследовании IMvigor 210 (когорта 1), многоцентровом открытом одногруповому исследовании с участием 119 пациентов с местно распространенной или метастатической уротеліальною карциномой, которым не подходит цисплатинвмісна химиотерапия и которые ранее не получали лечение или заболевание которых прогрессировало минимум через 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной химиотерапии (см. раздел «Клиническая эффективность»). Пациенты получали препарат Тецентрик®внутривенно в дозе 1200 мг каждые 3 недели до развития неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. Медиана продолжительности экспозиции составляла 15 недель (от 0 до 87 недель).

У пяти пациентов (4, 2%), которые получали лечение препаратом Тецентрик®, наблюдалось одно из нижеприведенных явлений, что привело к смерти: сепсис, остановка сердца, инфаркт миокарда, дыхательная недостаточность или респираторный дистресс-синдром. У еще одного пациента (0, 8%) наблюдался герпетический менингоэнцефалит и прогрессирования заболевания на момент смерти.

Серьезные побочные реакции возникали у 37% пациентов. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (≥ 2%) были диарея, кишечная непроходимость, сепсис, острое почечное поражение и почечная недостаточность. Применение препарата Тецентрик®было прекращено у 4, 2% пациентов побочные реакции, среди которых были диарея/колит (1, 7%), слабость (0, 8%), гиперчувствительность (0, 8%) и одышка (0, 8%).

Побочные реакции, которые привели к временной остановке применению препарата Тецентрик®, наблюдались у 35% пациентов, наиболее распространенными среди них (≥ 1%) были кишечная непроходимость, слабость, диарея, инфекция мочевыводящих путей, реакция на инфузионную терапию, кашель, боль в животе, периферические отеки, гипертермия, инфекции дыхательных путей, инфекции верхних дыхательных путей, увеличение уровня креатинина, снижение аппетита, гипонатриемия, боль в спине, зуд и венозные тромбоэмболии.

В таблицах 9 и 10 приведены резюме побочных реакций и патологических изменений лабораторных показателей 3-4 степени соответственно, наблюдавшиеся у пациентов, получавших лечение препаратом Тецентрик®в исследовании IMvigor210 (когорта 1).

Таблица 9

Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥ 10% пациентов с уротелиальной карциномой в исследовании IMvigor210 (когорта 1)

Побочные реакции

Тецентрик®

N = 119

Все степени тяжести (%)

Степень тяжести 3-4 (%)

Общие расстройства

Слабость1

52

8

Периферические набряки2

17

2

Гипертермия

14

0, 8

Расстройства желудочно-кишечного тракта

Діарея3

24

5

Тошнота

22

2

Рвота

16

0, 8

Запор

15

2

Боль в животі4

15

0, 8

Метаболические расстройства и расстройства питания

Снижение апетиту5

24

3

Расстройства опорно-двигательного аппарата и заболевания соединительной ткани

Боли в пояснично / шейном отделе позвоночника

18

3

Артралгия

13

0

Расстройства кожи и подкожной клетчатки

Свербіж6

18

0, 8

Высыпания

17

0, 8

Инфекции

Инфекции мочевыводящих шляхів7

17

5

Расстройства органов дыхания

Кашель8

14

0

Задишка9

12

0

1включая слабость, астению, вялость и недомогание.

2включая отек мошонки, периферийный отек, лимфедему и отек.

3включая диарею, колиты, частые испражнения, аутоиммунный колит.

4включая боль в животе, боли в эпигастрии, боли внизу и в боковых участках живота.

5включая снижение аппетита и раннее насыщение.

6Включаючи высыпания, дерматит, угревая сыпь, пятнисто-папулезная сыпь, эритематозная сыпь, зуд, макулярні и папулезные высыпания.

7Включаючи инфекции мочевыводящих путей бактериального генеза, бактериальный цистит и уросепсис.

8Включаючи кашель и продуктивный кашель.

9включая одышку и экспираторную одышку.

Таблица 10

Патологические изменения лабораторных показателей степени 3-4, которые наблюдались у ≥ 1% пациентов с уротелиальной карциномой в исследовании IMvigor210 (когорта 1)

Патологические изменения лабораторных показателей

Степень тяжести 3-4(%)

Биохимические показатели

Гипонатриемия

15

Гипергликемия

10

Повышение уровня щелочной фосфатазы

7

Увеличение уровня креатинина

5

Гипофосфатемия

4

Увеличение уровня АЛТ

4

Увеличение уровня АСТ

4

Гиперкалиемия

3

Гипермагниемия

3

Гипербилирубинемия

3

Нарушения со стороны крови

Лимфопения

9

Анемия

7

Ранее леченная местно распространенная или метастатическая уротелиальная карцинома

Безопасность применения препарата Тецентрик®изучалась в исследовании IMvigor210 (когорта 2) – многоцентровом открытом одногруповому исследовании с участием 310 пациентов с местно распространенной или метастатической уротеліальною карциномой, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время или после по меньшей мере одного режима химиотерапии, содержащей препараты платины, или пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной химиотерапии, включающей препараты платины (см. раздел «Клиническая эффективность»). Пациенты получали препарат Тецентрик®в дозе 1200 мг внутривенно каждые 3 недели до неприемлемой токсичности или рентгенологического или клинического прогрессирования. Средняя продолжительность экспозиции составляла 12, 3 недели (диапазон от 0, 1 до 46 недель).

У трех пациентов (1%), которые получали лечение препаратом Тецентрик®, наблюдалась одна из следующих побочных реакций, что привело к смерти: сепсис, пневмонит или кишечная непроходимость.

Лечение препаратом Тецентрик®было прекращено в связи с побочными реакциями в 3, 2% пациентов. Сепсис привел к прекращению лечения у 0, 6% пациентов.

Серьезные побочные реакции возникали у 45% пациентов. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (> 2%) были инфекция мочевых путей, гематурия, острое почечное поражение, кишечная непроходимость, повышение температуры, венозная тромбоэмболия, непроходимость мочевых путей, пневмония, одышка, абдоминальная боль, сепсис и спутанность сознания.

Побочные реакции, которые привели к прерыванию лечения препаратом Тецентрик®, наблюдались у 27% пациентов; наиболее распространенные (> 1%) побочными реакциями были повышение печеночных ферментов, инфекция мочевых путей, диарея, слабость, спутанность сознания, непроходимость мочевых путей, повышение температуры, одышка, венозная тромбоэмболия и пневмонит.

В таблицах 11 и 12 приведены резюме побочных реакций и выборочных патологических изменений лабораторных показателей 3-4 степени, наблюдавшиеся у пациентов, получавших лечение препаратом Тецентрик®в исследовании IMvigor210 (когорта 2).

Таблица 11

Побочные реакции, наблюдаемые у ≥ 10% пациентов с уротелиальной карциномой в исследовании IMvigor210 (когорта 2)

Побочные реакции

Тецентрик®

N = 310

Все степени тяжести (%)

Степень тяжести 3-4 (%)

Общие расстройства

Слабость

52

6

Гипертермия

21

1

Периферический отек

18

1

Метаболические расстройства и расстройства питания

Снижение аппетита

26

1

Расстройства желудочно-кишечного тракта

Тошнота

25

2

Запор

21

0, 3

Диарея

18

1

Абдоминальная боль

17

4

Рвота

17

1

Инфекции

Инфекция мочевых путей

22

9

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка

16

4

Кашель

14

0, 3

Расстройства опорно-двигательного аппарата и заболевания соединительной ткани

Боль в спине / шее

15

2

Артралгия

14

1

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Высыпания

15

0, 3

Зуд

13

0, 3

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Гематурия

14

3

Таблица 12

Патологические изменения лабораторных показателей степени 3-4, которые наблюдались у > 1% пациентов с уротелиальной карциномой в исследовании IMvigor210 (когорта 2)

Патологические изменения лабораторных показателей

Степень тяжести 3-4 (%)

Биохимические показатели

Гипонатриемия

10

Гипергликемия

5

Повышение уровня щелочной фосфатазы

4

Повышение уровня креатинина

3

Повышение уровня АЛТ

2

Повышение уровня АСТ

2

Гипоальбуминемия

1

Нарушения со стороны крови

Лимфопения

10

Анемия

8

*Определение степени тяжести по NCI CTCAE, версия 4. 0.

Немелкоклеточный рак легких (НДКРЛ)

Исследования IMpower110

Безопасность препарата Тецентрик®изучалась в многоцентровом, международном, рандомизированном, открытом исследовании IMpower110 с участием 549 пациентов с НДКРЛ IV стадии, ранее не получавших химиотерапии, в том числе пациентов с геномными опухолевыми аберрациями EGFR или ALK. Пациенты получали препарат Тецентрик®по 1200 мг каждые 3 недели (n=286) или химиотерапию на основе препаратов платины, в состав которой входили карбоплатин или цисплатин в комбинации с пеметрекседом или гемцитабіном (n=263) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. В исследование IMpower110 были включены пациенты, опухоли которых экспрессируют PD-L1 (PD-L1-окрашенные опухолевые клетки ≥ 1 % или PD-L1-окрашенные иммунные клетки, которые инфильтрируют опухоль, покрывают ≥ 1 % площади опухоли). Медиана продолжительности лечения препаратом Тецентрик®составляла 5, 3 месяца (0-33 месяца).

Побочные реакции с летальным исходом возникали в 3, 8 % пациентов, которые получали препарат Тецентрик®; среди них летальные случаи (о которых сообщено как о смерть по невыясненной причине и смерть по неизвестной причине), аспирация, хроническое обструктивное заболевание легких, легочная эмболия, острый инфаркт миокарда, остановка сердечной деятельности, механическая непроходимость кишечника, сепсис, инфаркт головного мозга и окклюзия устройства (каждая реакция возникала у 1 пациента).

Серьезные побочные реакции возникали у 28% пациентов, получавших препарат Тецентрик®. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (>2 %) были пневмония (2, 8 %), хроническая обструктивная болезнь легких (2, 1 %) и пневмонит (2, 1 %).

Лечение препаратом Тецентрик®было прекращено из-за побочных реакций у 6% пациентов; наиболее распространенными побочными реакциями (≥2 пациентов), которые привели к отмене препарата Тецентрик®, были периферическая нейропатия и пневмонит.

Побочные реакции, приведшие к прерыванию лечения препаратом Тецентрик®, возникали в 26 % пациентов; наиболее распространенными побочными реакциями (> 1 %) были повышение уровня АЛТ (2, 1 %), повышение уровня АСТ (2, 1 %), пневмонит (2, 1 %), повышение температуры тела (1, 4 %), пневмония (1, 4 %) и инфекция верхних дыхательных путей (1, 4 %).

В таблицах 13 и 14 приведены резюме побочных реакций и отклонений отдельных лабораторных показателей у пациентов, которые получали препарат Тецентрик®в исследовании IMpower110.

Таблица 13

Побочные реакции, которые возникали у ≥ 10 % пациентов с НДКРЛ, которые получали препарат Тецентрик®в исследовании IMpower110

Побочная реакция

Тецентрик®

(n=286)

Химиотерапия на основе препаратов платины (n=263)

Все степени тяжести*

(%)

Степень тяжести

3–4* (%)

Все степени тяжести*

(%)

Степень тяжести 3-4*

(%)

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота

14

0, 3

34

1, 9

Запор

12

1, 0

22

0, 8

Диарея

11

0

12

0, 8

Системные нарушения

Утомляемость / астения

25

1, 4

34

4, 2

Повышение температуры

14

0

9

0, 4

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения

Одышка

14

0, 7

10

0

Кашель

12

0, 3

10

0

Нарушение обмена веществ и питания

Снижение аппетита

15

0, 7

19

0

*Определение степени тяжести по NCI CTCAE, версия 4. 0.

Таблица 14

Патологические изменения лабораторных показателей, которые ухудшились по сравнению с исходным уровнем и наблюдались у ≥ 20 % пациентов, которые получали Тецентрик® в исследовании IMpower110

Патологическое изменение лабораторного показателя

Тецентрик®

Химиотерапия на основе препаратов платины

Все степени тяжести

(%)

Степень тяжести 3-4

(%)

Все степени тяжести

(%)

Степень тяжести 3-4

(%)

Гематологические показатели

Анемия

69

1, 8

94

20

Лимфопения

47

9

59

17

Биохимические показатели

Гипоальбуминемия

48

0, 4

39

2

Повышение уровня щелочной фосфатазы

46

2, 5

42

1, 2

Гипонатриемия

44

9

36

7

Повышение уровня АЛТ

38

3, 2

32

0, 8

Повышение уровня АСТ

36

3, 2

32

0, 8

Гиперкалиемия

29

3, 9

36

2, 7

Гипокальциемия

24

1, 4

24

2, 7

Повышение уровня креатинина в крови

24

0, 7

33

1, 5

Гипофосфатемия

23

3, 6

21

2

Частота для каждого теста базируется на количестве пациентов, для которых имеются результаты лабораторных исследований по меньшей мере одного обследования во время клинического испытания IMpower110: Тецентрик®(диапазон: 278-281), химиотерапия на основе препаратов платины (диапазон: 256-260). Оценка NCI CTCAE, версия 4. 0.

Повышение уровня креатинина в крови касается только пациентов с результатами испытания выше диапазона нормы.

Исследования IMpower150

Безопасность лечения препаратом Тецентрик®в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином изучалась в многоцентровом международном рандомизированном открытом исследовании IMpower150, в котором 393 пациенты с метастатическим неплоскоклітинним НДКРЛ, которые раньше не получали химиотерапии, получали лечение препаратом Тецентрик®в дозе 1200 мг вместе с бевацизумабом (15 мг/кг), паклитакселом (175 мг/м2 или 200 мг/м2) и карбоплатином (AUC 6 мг/мл/мин) внутривенно каждые 3 недели максимально в течение 4 или 6 циклов с последующим применением препарата Тецентрик®в дозе 1200 мг и бевацизумабу (15 мг/кг) внутривенно каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности (см. раздел «Клиническая эффективность»). Медиана продолжительности экспозиции препарата Тецентрик®составляла 8, 3 месяца у пациентов, которые получали лечение препаратом Тецентрик®вместе с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином.

Побочные реакции с летальным исходом наблюдались у 6% пациентов, которые получали препарат Тецентрик®, и включали: кровохарканье, фебрильну нейтропению, легочную эмболию, легочную кровотечение, смерть, остановку сердца, острое нарушение мозгового кровообращения, пневмонию, аспирационную пневмонию, хроническую обструктивную болезнь легких, внутричерепной кровотечение, абдоминальный ишемический синдром, кишечную ишемию, кишечную непроходимость и расслоение аорты.

Серьезные побочные реакции наблюдались у 44% пациентов. Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями (> 2%) были фебрильная нейтропения, пневмония, диарея и кровохарканье.

Лечение препаратом Тецентрик®было прекращено из-за побочных реакций у 15% пациентов. Наиболее распространенной побочной реакцией, которая приводила к отмене препарата Тецентрик®, был пневмонит (1, 8%).

Побочные реакции приводили к прерыванию лечения препаратом Тецентрик®у 48% пациентов; наиболее распространенные (> 1%) были нейтропения, тромбоцитопения, слабость/астения, диарея, гипотиреоз, анемия, пневмония, повышение температуры, гипертиреоз, фебрильная нейтропения, повышенный уровень АЛТ, одышка, дегидратация и протеинурия.

В таблицах 15 и 16 резюмировано побочные реакции и патологические изменения лабораторных показателей у пациентов, получавших лечение препаратом Тецентрик®вместе с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином в исследовании IMpower150.

Таблица 15

Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥ 15% пациентов, которые получали Тецентрик®в исследовании IMpower150

Побочные реакции

Тецентрик®

плюс бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин,

N = 393

Бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин
N = 394

Все ступени*

(%)

Все ступени

3–4* (%)

Все ступени*

(%)

Все ступени

3–4* (%)

Со стороны нервной системы

Нейропатія1

56

3

47

3

Головная боль

16

0, 8

13

0

Общие расстройства

Слабость / астения

50

6

46

6

Повышение температуры

19

0, 3

9

0, 5

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция

48

0

46

0

Висипання2

23

2

10

0, 3

Расстройства опорно-двигательного аппарата и заболевания соединительной ткани

Миалгия/біль3

42

3

34

2

Артралгия

26

1

22

1

Расстройства желудочно-кишечного тракта

Тошнота

39

4

32

2

Діарея4

33

6

25

0, 5

Запор

30

0, 3

23

0, 3

Рвота

19

2

18

1

Метаболические расстройства и расстройства питания

Снижение аппетита

29

4

21

0, 8

Сосудистые расстройства

Артериальная гипертензия

25

9

22

8

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель

20

0, 8

19

0, 3

Носовое кровотечение

17

1

22

0, 3

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Протеїнурія5

16

3

15

3

* Определение степени тяжести по NCI CTCAE, версия 4. 0

1 включая периферическую нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию, гипостезию, парестезию, дизестезию, полинейропатию.

2Включаючи сыпь, пятнисто-папулезная сыпь, медикаментозное высыпания, экзему, астеототичну экзему, дерматит, контактный дерматит, эритематозные высыпания, пятнистая сыпь, сыпь с зудом, себорейный дерматит, псоріазоформний дерматит.

3включая боль в конечностях, костно-мышечную боль в грудной клетке, костно-мышечный дискомфорт, боль в шее, Боль в спине, миалгию и боль в костях.

4включая диарею, гастроэнтерит, колит, энтероколит.

5данные приведены на основе сроков преимущественного использования, поскольку не проводился системный сбор лабораторных данных по протеинурии.

Таблица 16

Патологические изменения лабораторных показателей, которые ухудшились по сравнению с исходным уровнем и наблюдались у ≥ 20% пациентов, которые получали Тецентрик®в исследовании IMpower150

Патологическое изменение лабораторного показателя

Процент пациентов с ухудшением лабораторных показателей по сравнению с исходным уровнем

Тецентрик®

плюс бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин

Бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин

Все ступени тяжкості1 (%)

Степень тяжести 3-4 (%)

Все ступени тяжкості1 (%)

Степень тяжести 3-4 (%)

Биохимическое исследование

Гипергликемия

61

0

60

0

Повышение уровня азота мочевины в крови

52

NA

44

NA

Гипомагниемия

42

2

36

1

Гипоальбуминемия

40

3

31

2

Повышение уровня АСТ

40

4

28

0. 8

Гипонатриемия

38

10

36

9

Повышение уровня щелочной фосфатазы

37

2

32

1

Повышение уровня АЛТ

37

6

28

0, 5

Повышение уровня тиреотропного гормона

30

NA

20

NA

Гиперкалиемия

28

3

25

2

Повышение уровня креатинина

28

1

19

2

Гипокальциемия

26

3

21

3

Гипофосфатемия

25

4

18

4

Гипокалиемия

23

7

14

4

Гиперфосфатемия

25

N/A

19

N/A

Нарушения со стороны крови

Анемия

83

10

83

9

Нейтропения

52

31

45

26

Лимфопения

48

17

38

13

Частота для каждого теста базируется на количестве пациентов, для которых имеются результаты лабораторных обследований в начале исследования и по меньшей мере одного обследования во время исследования: Тецентрик®вместе с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином, диапазон 337-380; бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин, диапазон: 337-382. Оценка по NCI CTCAE, версия 4. 0.

1NA – не применимо. В критериях NCI CTCAE не дается определение 3-4 степени для этих патологических изменений лабораторного показателя.

Исследования IMpower130

Безопасность препаратуТецентрик®в комбинации с паклитакселом, связанным с белком, и карбоплатином оценивалась в исследовании IMpower130 – многоцентровом, международном, рандомизированном, открытом исследовании, в котором 473 пациентам с метастатическим неплоскоклітинним НДКРЛ, которые раньше не получали химиотерапии, применяли препаратТецентрик®по 1200 мг и карбоплатин AUC 6 мг/мл/мин внутривенно в день 1 тапаклітаксел, связанный с белком, по100 мг/м2внутрішньовенно в дни 1, 8 и 15 каждого 21-дневного цикла максимум в течение 4 или 6 циклов с следующим применением препаратуТецентрик®по 1200 мг внутривенно каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. У55 % пациентовиз тех, кто получал препаратТецентрик®, продолжительность лікуваннястановила 6 месяцев или больше, а в 3, 5 % – более одного года.

В 5, 3 % пациентов, которые получали препаратТецентрик®, возникли летальные побочные реакции, которые включали пневмонию (1, 1 %), легочную эмболию (0, 8 %), инфаркт миокарда (0, 6 %), остановку сердца (0, 4 %), пневмонит (0, 4 %), сепсис, септический шок, стафилококковый сепсис, аспирацию, респираторный дистресс, остановку сердца и дыхания, желудочковую тахикардию, смерть (без дополнительного уточнения) и цирроз печени (по 0, 2 % на каждую побочную реакцию).

Серьезные побочные реакции возникли у 51% пациентов, получавших препаратТецентрик®. Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями (≥ 2 %) были пневмония (6 %), диарея (3 %), инфекции легких (3 %), легочная эмболия (3 %), обострение хронического обструктивного заболевания легких (2, 5 %), одышка (2, 3 %) и фебрильная нейтропения (1, 9 %).

Лечение препаратомтецентрик® было преждевременно прекращено из-за побочных реакций у 13% пациентов; наиболее распространенными побочными реакциями, которые привели к преждевременному прекращению терапии, были пневмония (0, 8 %), легочная эмболия (0, 8 %), слабость (0, 6 %), одышка (0, 6 %), пневмонит (0, 6 %), нейтропения (0, 4 %), тошнота (0, 4 %), почечная недостаточность (0, 4 %), остановка сердца

(0, 4 %)

и септический шок (0, 4 %).

Побочные реакции, приведшие к прерыванию лечения препаратомТецентрик®, возникли у 62 % пациентов; наиболее распространенные (> 1 %) были нейтропения, тромбоцитопения, анемия, диарея, слабость/астения, пневмония, одышка, пневмонит, повышение температуры тела, тошнота, острая почечная недостаточность, рвота, легочная эмболия, артралгия, инфузионные реакции, боль в животе, обострения хронического обструктивного заболевания легких, дегидратация и гипокалиемия.

В таблицах 17 и 18 указано резюме побочных реакций и отклонений лабораторных показателей у пациентов, которые получали лечение препаратомТецентрик®зпаклітакселом, связанным с белком, и карбоплатином в исследовании IMpower130.

Таблица 17

Побочные реакции, которые возникли у ≥ 20 % пациентов с НДКРЛ, которые отримувалиТецентрик®в исследовании IMpower130

Побочные реакции

Тецентрик®, паклитаксел, связанный с белком, и карбоплатин (n=473)

Паклитаксел, связанный с белком, и карбоплатин

(n=232)

Все степени тяжести (%)

Степень тяжести 3-4 (%)

Все степени тяжести (%)

Степень тяжести 3-4 (%)

Общие расстройства

Слабость / астения

61

11

60

8

Расстройства желудочно-кишечного тракта

Тошнота

50

3, 4

46

2, 2

Діарея1

43

6

32

6

Сапор

36

1, 1

31

0

Рвота

27

2, 7

19

2, 2

Расстройства опорно-двигательного аппарата и заболевания соединительной ткани

Миалгия/біль2

38

3

22

0, 4

Неврологические расстройства

Нейропатія3

33

2, 5

28

2, 2

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Задишка4

32

4, 9

25

1, 3

Кашель

27

0, 6

17

0

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция

32

0

27

0

Висипання5

20

0, 6

11

0, 9

Метаболические расстройства и расстройства питания

Снижение аппетита

30

2, 1

26

2, 2

Оценка NCI CTCAE, версия 4. 0.

1включает диарею, колит и гастроэнтерит.

2

Включает боль в спине, боль в конечностях, миалгию, мышечно-скелетная боль в груди, боль в костях, боль в шее и мышечно-скелетная дискомфорт.

3включает периферическую нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию, гипестезию, парестезию, дизестезию, полинейропатию.

4Включає одышку, одышку при физической нагрузке и хрипы.

5Включає сыпь, пятнисто-папулезная сыпь, экзему, высыпания с зудом, эритематозные высыпания, дерматит, контактный дерматит, медикаментозная сыпь, себорейный дерматит и макулярне высыпания.

Таблица 18

Патологические изменения лабораторных показателей, которые ухудшились по сравнению с исходным уровнем и наблюдались у ≥ 20 % пациентов, которые получали препаратТецентрик®в исследовании IMpower130

Патологическое изменение лабораторного показателя

Тецентрик®, паклитаксел, связанный с белком, и карбоплатин (n=473)

Паклитаксел, связанный с белком, и карбоплатин (n=232)

Все степени тяжести (%)

Степень тяжести 3-4 (%)

Все степени тяжести (%)

Степень тяжести 3-4 (%)

Нарушения со стороны крови

Анемия

92

33

87

25

Нейтропения

75

50

67

39

Тромбоцитопения

73

19

59

13

Лимфопения

71

23

61

16

Биохимическое исследование

Гипергликемия

75

8

66

8

Гипомагниемия

50

3, 4

42

3, 2

Гипонатриемия

37

9

28

7

Гипоальбуминемия

35

1, 3

31

0

Повышение уровня АЛТ

31

2, 8

24

3, 9

Гипокальциемия

31

2, 6

27

1, 8

Гипофосфатемия

29

6

20

3, 2

Повышение уровня АСТ

28

2, 2

24

1, 8

Повышение уровня тиреотропного гормона

26

NA1

5

NA1

Гипокалиемия

26

6

24

4, 4

Повышение уровня щелочной фосфатазы

25

2, 6

22

1, 3

Повышение уровня креатинина

23

2, 8

16

0, 4

Гиперфосфатемия

21

NA1

13

NA1

Частота для каждого теста базируется на количестве пациентов, для которых имеются результаты лабораторных обследований в начале исследования и по меньшей мере одного обследования во время исследования: Тецентрик®в сочетании с паклитакселом, связанным с белком, и карбоплатином, диапазон 423-467; паклитаксел, связанный с белком, и карбоплатин, диапазон: 218-229. Оценка по NCI CTCAE, версия 4. 0.

1NA – не применимо. NCI CTCAE не предусматривает определение степени тяжести 3-4 для этих патологических изменений лабораторных показателей.

Ранее леченный метастатический НДКРЛ

Безопасность применения препаратуТецентрик®изучалась в исследовании OAK, многоцентровом международном рандомизированном открытом исследовании с участием пациентов с метастатическим НДКРЛ, у которых наблюдалось прогрессирование во время или после получения режима платиновмісної химиотерапии независимо от уровня экспрессии PD‑L1 (см. раздел «Клиническая эффективность»). В общем 609 пациентов получали препаратТецентрик®внутривенно в дозе 1200 мг каждые 3 недели до развития неприемлемой токсичности, рентгенологического или клинического прогрессирования или доцетаксел (n=578) 75 мг/м2внутрішньовенно каждые 3 недели до развития неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. В исследование не были включены пациенты с активным или предыдущим аутоиммунным заболеванием или с заболеваниями, которые требовали применения системных кортикостероидов. Характеристики популяции исследования: медиана возраста 63 года (от 25 до 85 лет), 46% – в возрасте от 65 лет, 62% – мужского пола, 71% – европеоидной расы, 20% – азиаты, 68% – раньше курили, 16% – курильщики и 63% имели оценку 1 общего состояния по шкале ECOG. Медиана продолжительности экспозиции составляла 3, 4 месяца (от 0 до 26 месяцев) у пациентов, которые получали лечение препаратомТецентрик®, и 2, 1 месяца (от 0 до 23 месяцев) у пациентов, получавших лечение доцетакселом.

Побочные реакции с летальным исходом наблюдались у 1, 6% пациентов и включали пневмонию, сепсис, септический шок, одышка, легочное кровотечение, внезапную смерть, ишемию миокарда или почечная недостаточность.

Серьезные побочные реакции наблюдались у 33, 5% пациентов. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (> 1%) были пневмония, сепсис, одышка, плевральный выпот, легочная эмболия, повышение температуры и инфекция дыхательных путей.

Лечение препаратомТецентрик®было прекращено из-за побочных реакций у 8% пациентов. Наиболее распространенными побочными реакциями, которые приводили к отмене препаратуТецентрик®, были слабость, инфекции и одышка. Побочные реакции приводили к прерыванию лечения препаратомТецентрик®у 25% пациентов; наиболее распространенные (> 1%) были пневмония, патологические изменения показателей функциональных проб печени, одышка, слабость, повышение температуры и боль в спине.

В таблицах 19 и 20 приведено резюме побочных реакций и отклонений лабораторных показателей соответственно, которые наблюдались в исследовании OAK.

Таблица 19

Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥ 10% пациентов с НДКРЛ, которые получали Тецентрик® в исследовании OAK

Побочная реакция1

Тецентрик®

1200 мг каждые 3 недели

n=609

Доцетаксел

75 мг/м2 каждые 3 недели

n=578

Все ступени

(%)

Степень 3-4

(%)

Все ступени

(%)

Степень 3-4

(%)

Общие расстройства

Слабость/астенія2

44

4

53

6

Повышение температуры

18

< 1

13

< 1

Со стороны дыхательной системы

Кашель3

26

< 1

21

< 1

Одышка

22

2, 8

21

2, 6

Со стороны костно-мышечной системы

Миалгия/біль4

20

1, 3

20

< 1

Артралгия

12

0, 5

10

0, 2

Метаболические расстройства и расстройства питания

Снижение аппетита

23

< 1

24

1, 6

Со стороны ЖКТ

Тошнота

18

< 1

23

< 1

Запор

18

< 1

14

< 1

Диарея

16

< 1

24

2

Со стороны кожи

Висипання5

12

< 1

10

0

1определение степени по NCI CTCAE версия, 4.0.

2 Включая слабость и астению.

3 Включая кашель и кашель при физической нагрузке.

4 включая костно-мышечную боль, костно-мышечную скованность, костно-мышечную боль в груди, миалгию.

5 включая высыпания, эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, высыпания, с зудом, пустулезную сыпь, пемфигоид.

Таблица 20

Патологические изменения лабораторных показателей, которые ухудшились по сравнению с исходным уровнем и наблюдались у ≥ 20% пациентов с НДКРЛ, которые получали Тецентрик® в исследовании OAK

Патологическое изменение лабораторного показателя

Тецентрик®

1200 мг каждые 3 недели

Доцетаксел

75 мг/м2 каждые 3 недели

Степень

Все ступени

(%)

Степень 3-4

(%)

Все ступени

(%)

Степень 3-4

(%)

Биохимическое исследование

Гипоальбуминемия

48

4

50

3

Гипонатриемия

42

7

31

6

Повышение уровня щелочной фосфатазы

39

2

25

1

Повышение уровня АСТ

31

3

16

0, 5

Повышение уровня АЛТ

27

3

14

0, 5

Гипофосфатемия

27

5

23

4

Гипомагниемия

26

1

21

1

Повышение уровня креатинина

23

2

16

1

Нарушения со стороны крови

Анемия

67

3

82

7

Лимфоцитопения

49

14

60

21

Частота для каждого теста базируется на количестве пациентов, для которых имеются результаты лабораторного определения показателя как на исходном уровне, так и по крайней мере одного определения во время исследования: Тецентрик® (диапазон: 546-585) и доцетаксел (диапазон: 532-560). Определение степени по NCI CTCAE, версия 4. 0.

Мелкоклеточный рак легких (ОКРЛ)

Безопасность препаратуТецентрик®в комбинации с карбоплатином и этопозидом изучалась в исследовании IMpower133-рандомизированном, многоцентровом, дважды слепом, плацебо-контролируемом исследовании, в котором 198 пациентов с ПС-ДКРЛ получали препаратТецентрик®по 1200 мг, карбоплатин AUC 5 мг/мл/мин в 1 день и этопозид 100 мг/м2внутрішньовенно в дни 1, 2 и 3 каждого 21-дневного цикла в течение максимум 4 циклов с последующим применением препаратуТецентрик®по 1200 мг каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности (см. раздел «Клиническая эффективность»). Из 198 пациентов, получавших препаратТецентрик®, 32% получали лечение в течение 6 месяцев или дольше и 12% – в течение 12 месяцев или дольше.

Побочные реакции с летальным исходом возникали у 2% пациентов, получавших препаратТецентрик® и включали пневмонию, дыхательную недостаточность, нейтропению и смерть (по одном летальном случае для каждой побочной реакции).

Серьезные побочные реакции возникали у 37% пациентов, получавших препаратТецентрик®. Серьезными побочными реакциями, которые возникали у > 2% пациентов, были пневмония (4, 5%), нейтропения (3, 5%), фебрильная нейтропения (2, 5%) и тромбоцитопения (2, 5%).

Лечение препаратомТецентрик® было прекращено из-за побочных реакций у 11% пациентов. Наиболее частой побочной реакцией, которая привела к полной отмены препарата у > 2% пациентов, была инфузионная реакция (2, 5%).

Побочные реакции, приведшие к прерыванию лечения препаратомТецентрик®, возникали у 59% пациентов; наиболее распространенными из них (> 1%) были нейтропения (22%), анемия (9%), лейкопения (7%), тромбоцитопения (5%), слабость (4%), инфузионные реакции (3, 5%), пневмония (2%), фебрильная нейтропения (1, 5%), повышение уровня АЛТ (1, 5%) и тошнота (1, 5%).

В таблицах 21 и 22 приведенное резюме побочных реакций и патологических изменений лабораторных показателей соответственно у пациентов, которые получали препаратТецентрик®с карбоплатином и этопозидом в исследовании IMpower133.

Таблица 21

Побочные реакции, возникавшие у ≥20% пациентов с ОКРЛ, получавших препаратТецентрик®, в исследовании IMpower133

Побочные реакции

Тецентрик®в комбинации с карбоплатином и этопозидом

(N = 198)

Плацебо в комбинации с карбоплатином и этопозидом

(N = 196)

Все ступени тяжкості1

(%)

Степень тяжести 3-41(%)

Все ступени тяжкості1

(%)

Степень тяжести 3-41(%)

Общие расстройства

Слабость / астения

39

5

33

3

Желудочно-кишечные расстройства

Тошнота

38

1

33

1

Запор

26

1

30

1

Рвота

20

2

17

3

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция

37

0

35

0

Метаболические расстройства и расстройства питания

Снижение аппетита

27

1

18

0

1 Определение степени по NCI CTCAE, версия 4. 0.

Таблица 22

Патологические изменения лабораторных показателей, которые ухудшились по сравнению с исходным уровнем и наблюдались у ≥ 20% пациентов с ОКРЛ, в исследовании IMpower133

Патологическое изменение лабораторного показателя

Тецентрик®в комбинации с карбоплатином и этопозидом

Плацебо в комбинации с карбоплатином и этопозидом

Все степени тяжести (%)

Степень тяжести 3-4 (%)

Все степени тяжести

(%)

Степень тяжести 3-4 (%)

Нарушения со стороны крови

Анемия

94

17

93

19

Нейтропения

73

45

76

48

Тромбоцитопения

58

20

53

17

Лимфопения

46

14

38

11

Биохимическое исследование

Гипергликемия

67

10

65

8

Повышение уровня щелочной фосфатазы

38

1

35

2

Гипонатриемия

34

15

33

11

Гипоальбуминемия

32

1

30

0

Снижение уровня тиреостимулирующего гормона3

28

NA1

15

NA1

Гипомагниемия

31

5

35

6

Гипокальциемия

26

3

28

5

Повышение уровня АЛТ

26

3

31

1

Повышение уровня АСТ

22

1

21

2

Повышение уровня креатинина в крови

22

4

15

1

Гіперфосфатемія3

21

NA1

23

NA1

Повышение уровня тиреостимулирующего гормона3

21

NA1

7

NA1

Частота для каждого теста базируется на количестве пациентов, для которых имеются результаты определения лабораторного показателя как на исходном уровне, так и по крайней мере одного определения во время исследования: Тецентрик®(диапазон: 181-193); плацебо (диапазон: 181-196). Определение степени по NCI CTCAE, версия 4. 0.

1NA – не применимо. В критерии NCI CTCAE версии 4. 0 не включены эти патологические изменения лабораторного показателя.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК)

Безопасность препарата Тецентрик®в комбинации с бевацизумабом изучалась в многоцентровом, международном, рандомизированном, открытом исследовании IMbrave150 у пациентов с местно распространенной или метастатической и/или неоперабельной ГЦК, которые не получали предварительного системного лечения (см. раздел «Клиническая эффективность»). Пациенты получали препарат Тецентрик®по 1200 мг внутривенно с последующим применением бевацизумабу 15 мг/кг (n=329) в тот же день каждые 3 недели к потере клинической пользы или развития неприемлемой токсичности или сорафениб 400 мг (n=156) перорально два раза в сутки до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Медиана продолжительности применения препарата Тецентрик®составляла 7, 4 месяца (диапазон: 0-16 месяцев) и бевацизумабу – 6, 9 месяца (диапазон: 0-16 месяцев).

Побочные реакции с летальным исходом возникали в 4, 6 % пациентов, которые применяли Тецентрик®и бевацизумаб. Наиболее распространенными побочными реакциями, которые привели к летальному исходу, были желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения из расширенных вен пищевода(1, 2%)и инфекции (1, 2%). Серьезные побочные реакции возникали у38%пациентов, получавших лечение препаратом Тецентрик®и бевацизумабом. Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями (≥ 2 %) были желудочно-кишечное кровотечение (7 %), инфекции (6 %) и повышение температуры тела (2, 1 %).

Побочные реакции, которые привели к преждевременной отмены препарата Тецентрик®, возникали у 9 % пациентов группы применения препарата Тецентрик®и бевацизумабу. Наиболее распространенными побочными реакциями, которые привели к отмене препарата Тецентрик®, были кровотечение (1, 2 %), в том числе желудочно-кишечное, субарахноїдальна и легочные кровотечения; повышение уровня трансаминаз или билирубина (1, 2%); инфузионные реакции/синдром высвобождения цитокинов (0, 9 %) и аутоиммунный гепатит (0, 6 %).

Побочные реакции, приведшие к прерыванию лечения препаратом Тецентрик®, возникали у 41 % пациентов группы применения препарата Тецентрик®и бевацизумабу; наиболее распространенными (≥ 2 %) были отклонения лабораторных показателей функции печени, в том числе повышение уровня трансаминаз, билирубина или щелочной фосфатазы (8 %), инфекции (6 %), желудочно-кишечные кровотечения (3, 6 %), тромбоцитопения/уменьшение числа тромбоцитов (3, 6 %), гипертиреоз (2, 7 %) и повышение температуры (2, 1 %).

Иммуноопосредованные побочные реакции, которые требовали системной терапии кортикостероидами, возникали у 12% пациентов группы применения препарата Тецентрик®и бевацизумаба.

В таблицах 23 и 24 соответственно приведены резюме побочных реакций и отклонений лабораторных показателей у пациентов, которые получали препарат Тецентрик®и бевацизумаб в исследовании IMbrave150.

Таблица 23

Побочные реакции, возникавшие у ≥ 10% пациентов с ГЦК, получавших препарат Тецентрик®в исследовании IMbrave150

Побочные реакции

Тецентрик®в комбинации с бевацизумабом

(n = 329)

Сорафениб

(n=156)

Все ступени тяжкості1

(%)

Степень тяжести

3–41(%)

Все ступени тяжкості1

(%)

Степень тяжести

3–41(%)

Нарушения со стороны сосудистой системы

Артериальная гипертензия

30

15

24

12

Системные нарушения и состояние в месте введения

Утомляемость/астенія2

26

2

32

6

Повышение температуры

18

0

10

0

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Протеинурия

20

3

7

0, 6

Обследование

Снижение массы тела

11

0

10

0

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Зуд

19

0

10

0

Высыпания

12

0

17

2, 6

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея

19

1, 8

49

5

Запор

13

0

14

0

Боль в животе

12

0

17

0

Тошнота

12

0

16

0

Рвота

10

0

8

0

Нарушение обмена веществ и питания

Снижение аппетита

18

1, 2

24

3, 8

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения

Кашель

12

0

10

0

Носовое кровотечение

10

0

4, 5

0

Травмы, отравления и осложнения процедур

Инфузионные реакции

11

2, 4

0

0

1определение степени тяжести по NCI CTCAE, версия 4.0.

2включая утомляемость и астению.

Таблица 24

Патологические изменения лабораторных показателей, которые ухудшились по сравнению с исходным уровнем и наблюдались у ≥ 20 % пациентов, которые получали Тецентрик®в исследовании IMbrave150

Патологическое изменение лабораторного показателя

Тецентрик®в комбинации с бевацизумабом (n=329)

Сорафениб (n=156)

Все степени тяжести 1

(%)

Степень тяжести

3–41(%)

Все степени тяжести 1

(%)

Степень тяжести

3–41(%)

Биохимические показатели

Повышение уровня АСТ

86

16

90

16

Повышение уровня щелочной фосфатазы

70

4

76

4, 6

Повышение уровня АЛТ

62

8

70

4, 6

Снижение уровня альбумина

60

1, 5

54

0, 7

Снижение уровня натрия

54

13

49

9

Повышение уровня глюкозы

48

9

43

4, 6

Снижение уровня кальция

30

0, 3

35

1, 3

Снижение уровня фосфора

26

4, 7

58

16

Повышение уровня калия

23

1, 9

16

2

Гипомагниемия

22

0

22

0

Гематологические показатели

Уменьшение числа тромбоцитов

68

7

63

4, 6

Уменьшение числа лимфоцитов

62

13

58

11

Снижение уровня гемоглобина

58

3, 1

62

3, 9

Увеличение уровня билирубина

57

8

59

14

Уменьшение числа лейкоцитов

32

3, 4

29

1, 3

Уменьшение числа нейтрофилов

23

2, 3

16

1, 1

Частота для каждого теста базируется на количестве пациентов, для которых имеющийся результат теста на начальном уровне и по меньшей мере один результат во время исследования: Тецентрик®плюс бевацизумаб (222-323) и сорафениб (90-153).

NA-не применимо.

1определение степени тяжести по NCI CTCAE, версия 4.0.

Иммуногенность

Как и для всех терапевтических белков, существует вероятность развития иммуногенности. Выявление образования антител существенно зависит от чувствительности и специфичности метода. Кроме того, на наблюдаемую частоту выявления антител (включая нейтрализующие антитела) могут влиять несколько факторов, в том числе особенности метода, обработка образцов, время отбора образцов, сопутствующее применение других лекарственных средств и основное заболевание. Учитывая эти причины сравнение частоты выявления антител к атезолізумабу в вышеописанных исследованиях с частотой выявления антител в других исследованиях или других лекарственных средств может привести к некорректным выводам.

Из 565 пациентов с НДКРЛ в исследовании OAK в 30% были получены положительные результаты теста на антитела (АТ) к лекарственному средству, что появились во время лечения, в одной временной точке или в нескольких временных точках после применения. Медиана времени до образования АД до лекарственного средства составляла 3 недели. Неизвестно, способны ли эти ад к лекарственному средству связываться с атезолизумабом и нейтрализовать его. У пациентов с положительными результатами теста на ад к лекарственному средству, появившихся во время лечения, также наблюдалось снижение системной экспозиции атезолизумаба. Результаты поисковых анализов показали, что в подгруппе пациентов, у которых были выявлены АТ к лекарственному средству на неделе 4 (21%; 118/560), эффективность атезолізумабу была ниже (влияние на общую выживаемость по сравнению с пациентами с отрицательными результатами теста на АТ к лекарственного средства, появившиеся во время лечения, на 4 недели. Наличие АТ к лекарственному средству не имела клинически значимого влияния на частоту или тяжесть побочных реакций.

Из 275 пациентов с уротеліальною карциномой в исследовании IMvigor210 (когорта 2) у 42% были получены положительные результаты теста на АТ к лекарственного средства, появившиеся во время лечения, в одной временной точке или в нескольких временных точках после применения. Из 111 пациентов в исследовании IMvigor210 (когорта 1) 48% имели с положительный результат теста на АТ к лекарственного средства, появившиеся во время лечения, в одной временной точке или в нескольких временных точках после применения. У пациентов с положительными результатами теста на ад к лекарственному средству, появившихся во время лечения, также наблюдалось снижение системной экспозиции атезолизумаба. Наличие ад к лекарственному средству не имело клинически значимого влияния на частоту или тяжесть побочных реакций.

Из 364 пациентов с НДКРЛ, которые получали препаратТецентрик®плюс бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин и были обследованы в отношении АО к лекарственному средству в исследовании IMpower150, 36% (n=132) имели положительный результат теста на АТ к лекарственного средства в одной временной точке или в нескольких временных точках после применения, и 83% из этих 132 пациентов имели положительный результат на АТ к лекарственного средства до получения второй дозы атезолізумабу. Неизвестно, способны ли эти связывающие ад к лекарственному средству нейтрализовать атезолизумаб. У пациентов с положительными результатами теста на АД до лекарственного средства, появившихся во время лечения, также наблюдалось снижение системной экспозиции атезолизумаба по сравнению с пациентами с отрицательными результатами теста. Наличие ад к лекарственному средству не имело клинически значимого влияния на частоту или тяжесть побочных реакций.

Из 434 пациентов с тройным негативным раком молочной железы (ПНРМЗ) в исследовании IMpassion130 в 13% были получены положительные результаты теста на АТ к лекарственного средства, появившиеся во время лечения, в одной временной точке или в нескольких временных точках после применения. Из 178 пациентов в подгруппе пациентов с ПНРМЗ с положительным результатом на PD-L1 в исследовании IMpassion130 у 12% пациентов были получены положительные результаты теста на АТ к лекарственного средства, появившиеся во время лечения, в одной временной точке или в нескольких временных точках после применения. У пациентов с положительными результатами теста на ад к лекарственному средству, появившихся во время лечения, также наблюдалось снижение системной экспозиции атезолизумаба. Было недостаточное количество пациентов в подгруппе с положительным результатом на PD-L1 с АД к лекарственному средству для того, чтобы определить, изменяют ли ад к лекарственному средству эффективность атезолизумаба. Наличие ад к лекарственному средству не имело клинически значимого влияния на частоту или тяжесть побочных реакций.

Из 315 пациентов с ГЦК, которые получали препаратТецентрик®плюс бевацизумаб и были обследованы в отношении АО к лекарственному средству в исследовании IMbrave150, 28 % (n=88) имели положительный результат теста на АТ к лекарственного средства в одной временной точке или в нескольких временных точках после применения и у 66 % (58/88) из этих 88 пациентов АО к лекарственному средству были обнаружены до получения третьей дозы препаратуТецентрик®. Неизвестно, способны ли эти связывающие ад к лекарственному средству нейтрализовать атезолизумаб.

У пациентов с положительными результатами теста на АТ к лекарственного средства, появившиеся во время лечения, также наблюдалось снижения системной экспозиции атезолізумабу в сравнении с пациентами, у которых не были обнаружены АТ к лекарственному средству. Поисковый анализ показал, что в подгруппе пациентов, у которых не были обнаружены АТ к лекарственному средству к 6 неделе (20 %; 58/288), наблюдалась меньшая эффективность (влияние на общую выживаемость) в сравнении с пациентами, у которых не были обнаружены АТ к лекарственного средства во время лечения до 6 недели. Наличие ад к лекарственному средству не имело клинически значимого влияния на частоту или тяжесть побочных реакций.

Срок годности.

3 года

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 °C в оригинальной упаковке с целью защиты от света. Не замораживать. Не встряхивать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 20 мл концентрата для раствора для инфузий во флаконе. По одному флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Вурмісвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария