РОФАСТ таблетки 10 мг

Ауробіндо Фарма Лтд

Rp

Форма випуску та дозування

Таблетки, 10 мг
Таблетки, 20 мг

Таблетки, 10 мг

Упаковка

Блістер №10x3

Блістер №10x3

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

РОЗВАТОР 10 мг

Сан Фармасьютикал Індастріз Лімітед(IN)

Таблетки

від 130.46 грн

bioequivalence-icon

Rp

КЛІВАС 10 10 мг

ТОВ АСІНО УКРАЇНА(UA)

Таблетки

bioequivalence-icon

Rp

КРЕСТОР 5 мг

АстраЗенека ЮК Лімітед(GB)

Таблетки

від 270.92 грн

bioequivalence-icon

Rp

КЛІВАС 20 20 мг

ТОВ АСІНО УКРАЇНА(UA)

Таблетки

bioequivalence-icon

Rp

РОЗАРТ 5 мг

ТОВ Тева Україна(UA)

Таблетки

Класифікація

Класифікація еквівалентності

N/A

info

Діюча речовина

РОЗУВАСТАТИН

Форма товару

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Умови відпуску

за рецептом

Rp

Реєстраційне посвідчення

UA/14580/01/01

Дата останнього оновлення: 19.01.2021

Загальна інформація

  • Термін дії реєстраційного посвідчення: 30.12.2075
  • Склад: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить розувастатину кальцію еквівалентно розувастатину 10 мг
  • Торгівельне найменування: РОФАСТ
  • Умови відпуску: за рецептом
  • Фармакотерапевтична група: Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази.

Упаковка

Блістер №10x3

Інструкція

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

РОФАСТ

(ROFASt)

Склад:

діюча речовина: розувастатин;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить розувастатину кальцію еквівалентно розувастатину 10 мг або 20 мг;

допоміжні речовини: лактоза моногідрат, кальцію гідрофосфат безводний, целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, магнію стеарат, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), триацетин, червоний чарівний (E 129), жовтий західFCF (Е 110), індигокармін (Е 132).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 10 мг – рожевого кольору, округлі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, марковані «J» на одній стороні та «54» на іншій стороні;

таблетки 20 мг – рожевого кольору, округлі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, марковані «J» на одній стороні та «55» на іншій стороні.

Фармакотерапевтична група. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази.

Код АТХ С10А А07.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Розувастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарилкоензим А у мевалонат, попередник холестерину. Основним місцем дії розувастатину є печінка – орган-мішень для зменшення рівня холестерину.

Розувастатин збільшує кількість рецепторів ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) на поверхні клітин печінки, посилюючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, та пригнічує печінковий синтез ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), таким чином зменшуючи загальну кількість частинок ЛПДНЩ та ЛПНЩ.

Фармакодинамічні ефекти

Рофаст знижує підвищений рівень холестерину ЛПНЩ, загального холестерину та тригліцеридів і підвищує рівень холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ). Він також зменшує рівні аполіпопротеїну В (АпоВ), холестерину, не зв’язаного з ліпопротеїдами високої щільності (ХС-неЛПВЩ), холестерину ліпопротеїдів дуже низької щільності (ХС-ЛПДНЩ), тригліцеридів ліпопротеїдів дуже низької щільності (ТГ-ЛПДНЩ) та підвищує рівень аполіпопротеїну А-І (АпоА-І) (див. Таблицю 1). Рофаст також зменшує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загального ХС/ХС-ЛПВЩ, ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ та АпоВ/АпоА-І.

Таблиця 1

Відповідь на дозу у пацієнтів із первинною гіперхолестеринемією типуIIa таIІb

(відкоригована середня відсоткова зміна порівняно з вихідним рівнем)

Доза

N

ХС-ЛПНЩ

Загаль-ний ХС

ХС-ЛПВЩ

ТГ

ХС-неЛПВЩ

апоВ

апоA-I

Плацебо

13

-7

-5

3

-3

-7

-3

0

5

17

-45

-33

13

-35

-44

-38

4

10

17

-52

-36

14

-10

-48

-42

4

20

17

-55

-40

8

-23

-51

-46

5

40

18

-63

-46

10

-28

-60

-54

0

Терапевтичний ефект проявляється протягом 1 тижняпісля початку застосування препарату, 90 % максимального ефекту – через 2 тижні. Максимальний ефект зазвичай досягається через 4 тижні та триває надалі.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Максимальнаконцентраціярозувастатину в плазмікрові (Cmax) досягається приблизно через 5 годин після перорального прийому. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20%.

Розподіл

Розувастатин значним чином захоплюється печінкою, яка є основним місцем синтезу холестерину та кліренсу ХС-ЛПНЩ. Об’єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Приблизно 90 % розувастатину зв’язується з білками плазми крові, переважно з альбуміном.

Метаболізм

Розувастатин піддається обмеженому метаболізму (приблизно 10%). На основі дослідження метаболізмуinvitroіз використанням гепатоцитів людини встановлено, що розувастатин є бідним субстратом для цитохром Р450 опосередкованого метаболізму. Головними виявленими метаболітами розувастатину є N-дисметил та лактонові метаболіти. N-дисметилприблизно на 50 % менш активний за розувастатин, лактонові метаболіти є клінічно неактивними. На розувастатинприпадає більше90%активностіциркулюючого інгібітораГМГ-КоА-редуктази.

Виведення

Приблизно 90 % дози розувастатину виводиться у незміненому стані з калом (разом адсорбована та неадсорбована діюча речовина), решта виводиться із сечею. Приблизно 5 % виводиться із сечею у незміненій формі. Період напіввиведення із плазми крові становить приблизно 19 годин і не збільшується при підвищенні дози. Середнє геометричне значення кліренсу препарату із плазми крові становить приблизно 50 л/годину (коефіцієнт варіації – 21, 7 %). Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, печінкове захоплення розувастатину відбувається за участю мембранного транспортера OATP-C, який відіграє важливу роль у печінковій елімінації розувастатину.

Лінійність

Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. Не змінюються фармакокінетичні параметри після багаторазових добових доз.

Особливі групи пацієнтів

Вік та стать

Не спостерігалося значущого впливу віку або статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих. Фармакокінетика розувастатину у дітей та підлітків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією була подібною до фармакокінетики у дорослих добровольців з дисліпідемією.

Раса

Виявлено, що у пацієнтів монголоїдної раси (японців, китайців, філіппінців, в’єтнамців та корейців) медіанні значення площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) та Cmaxприблизно вдвічі вищі, ніж у європейців; у індійців медіанні значення AUC таCmaxпідвищені приблизно в 1, 3 раза. Аналіз популяційної фармакокінетики не виявив клінічно значущої різниці між пацієнтами європеоїдної та негроїдної рас.

Порушення функції нирок

У пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок змін плазмових концентрацій розувастатину або N-десметил-метаболіту (у осіб зі слабкою чи помірною недостатністю) виявлено не було. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) плазмові концентрації розувастатину та рівні N-десметил-метаболіту були в 3 та 9 разів вищими відповідно порівняно зі здоровими добровольцями. Рівноважні плазмові концентрації розувастатину у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, були приблизно на 50 % вищими, ніж у здорових добровольців.

Порушення функції печінки

При дослідженні пацієнтів із різнимиступенем порушення функції печінки ознак підвищеної експозиції розувастатину не було виявлено у пацієнтів, стан яких оцінювався у 7 або менше балів за шкалою Чайлда-П’ю. Однак у двох пацієнтів, які набрали 8 та 9 балів за шкалою Чайлда-П’ю, системна експозиція була щонайменше вдвічі вища, ніж у пацієнтів із меншими балами. Досвід застосування розувастатину пацієнтам, стан яких оцінюється у більше ніж 9 балів за шкалою Чайлда-П’ю, відсутній.

Генетичний поліморфізм

Розподіл інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, в тому числі розувастатину, відбувається за участю транспортних білків ОАТР1В1 та BCRP. У пацієнтів із генетичним поліморфізмом SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатину. При окремих формах поліморфізму SLCO1B1 с. 521СС та ABCG2 с. 421АА AUC розувастатину підвищена порівняно з генотипами SLCO1B1 с. 521ТТ або ABCG2 с. 421СС. Спеціальне генотипування в клінічній практиці не передбачене, але пацієнтам із таким поліморфізмом рекомендується застосовувати меншу добову дозу розувастатину.

Педіатричні популяції

Фармакокінетичні параметри у дітей із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією віком від 10 до17 років повністю не визначені. Невелике дослідження фармакокінетики розувастатину (у формі таблеток) показало, щоAUC препарату у дітей подібна до AUC у дорослих пацієнтів. Також результати свідчать, що значних відхилень пропорційно дозам не очікується.

Доклінічні дані щодо безпеки

Доклінічні дані не виявили особливої небезпеки для людини на основі звичайних досліджень фармакології безпеки, генотоксичності та потенціалу канцерогенності. Специфічні тести впливу на hERG не оцінювались. Побічні реакції, які не спостерігалися в клінічних дослідженнях, але спостерігалися у тварин при експозиції, подібної до рівнів клінічної експозиції, були такими: у дослідженнях токсичності повторних доз гістопатологічні зміни печінки, ймовірно пов’язані з фармакологічною дією розувастатину, спостерігалися у мишей, щурів. Меншою мірою спостерігався вплив на жовчний міхур у собак, але не у мавп. Крім того, гонадотоксичність спостерігалася у мавп та собак при застосуванні вищих доз. Репродуктивна токсичність була очевидною у щурів; мала маса та виживаність потомства спостерігалися при застосуванні токсичних для матері доз, коли системна експозиція у кілька разів перевищувала експозицію при застосуванні терапевтичних доз.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування гіперхолестеринемії

Дорослим, підліткам та дітям віком від 10 років із первинною гіперхолестеринемією (типу ІІа, в тому числі із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією) або змішаною дисліпідемією (типу IІb) як доповнення до дієти, коли дотримання дієти та використання інших немедикаментозних засобів (наприклад, фізичних вправ, зниження маси тіла) є недостатнім.

При гомозиготній сімейній гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та інших ліпідознижуючих засобів лікування (наприклад, аферезу ЛПНЩ) або у випадках, коли таке лікування є недоречним.

Профілактика серцево-судинних порушень

Запобігання значним серцево-судинним порушенням у пацієнтів, яким за оцінками загрожує високий ризик першого випадку серцево-судинного порушення (див. розділ «Фармакодинаміка»), як доповнення до корекції інших факторів ризику.

Протипоказання.

Рофастпротипоказаний:

– пацієнтам із підвищеною чутливістю до розувастатину абодобудь-якоїздопоміжних речовин препарату;

– пацієнтам із активним захворюванням печінки, в тому числі стійкими підвищеннями сироваткових трансаміназ невідомої етіології та будь-якими підвищеннями трансаміназ у сироватцікрові, що втричі перевищують верхню межу норми (ВМН);

– пацієнтам із тяжкими порушеннямифункції нирок (кліренсомкреатиніну < 30 мл/хв);

– пацієнтам із міопатією;

– пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин;

–уперіод вагітності та годування груддю, а також жінкамрепродуктивного віку, які не застосовують належні засоби контрацепції.

Доза 40 мг протипоказана пацієнтамзісхильністюдо міопатії/рабдоміолізу.

До факторівтакого ризикуналежать:

– помірне порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 60 мл/хв);

– гіпотиреоз;

– наявність в особистому або родинному анамнезі спадковихм’язових захворювань;

– наявність в анамнезі міотоксичності натлізастосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів;

– зловживання алкоголем;

– ситуації, що можуть призвести до підвищення концентрації препарату в плазмі крові;

– належність домонголоїдної раси;

– супутнє застосування фібратів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Інгібітори транспортних білків

Розувастатин є субстратом для деяких транспортних білків, у тому числі печінкового транспортера захоплення ОАТР1В1 та ефлюксного транспортера BCRP. Одночасне застосування препарату Рофаст із лікарськими засобами, що пригнічують ці транспортні білки, може призводити до підвищення концентрації розувастатину в плазмі крові та збільшення ризику міопатії.

Циклоспорин

Під час одночасного лікування розувастатином та циклоспорином значення AUC розувастатину були в середньому в 7 разів вищі, ніж у здорових добровольців. Рофаст протипоказаний пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин. Супутнє застосування не впливало на концентрацію циклоспорину в плазмі крові.

Інгібітори протеази

Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно збільшувати AUC розувастатину. Наприклад, у дослідженні фармакокінетики одночасне застосування 10 мг розувастатину та комбінованого лікарського засобу, що містив два інгібітори протеази (300 мг атазанавіру/100 мг ритонавіру), у здорових добровольців супроводжувалося підвищенням AUC та Cmaxрозувастатину приблизно в 3 та 7 разів відповідно. Одночасне застосування розувастатину та деяких комбінацій інгібіторів протеази можливе після ретельного обміркування корекції дози розувастатину, виходячи з очікуваного зростання AUC розувастатину.

Гемфіброзил та інші ліпідознижуючі засоби

Одночасне застосування розувастатину та гемфіброзилу призводило до зростання AUC та Cmaxрозувастатину в 2 рази.

За даними досліджень взаємодії фармакокінетичних взаємодій з фенофібратом не очікується, проте може відбуватися фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідознижуючі дози (≥ 1 г на добу) ніацину (нікотинової кислоти) підвищують ризик виникнення міопатії при одночасному застосуванні з інгібіторами ГМГ-CoA-редуктази, ймовірно тому, що вони можуть спричиняти міопатію при застосуванні як монотерапія. Доза 40 мг протипоказана при одночасному застосуванні фібрату. Ці пацієнти також повинні починати лікування з дози 5 мг.

Езетиміб

Одночасне застосування розувастатину в дозі 10 мг та езетимібу 10 мг пацієнтам із гіперхолестеринемією призводило до зростання AUC розувастатину в 1, 2 раза. Не можна виключати фармакодинамічну взаємодію між розувастатином та езетимібом, що може спричинити побічні ефекти.

Антацидні препарати

Одночасне застосування препарату Рофаст із суспензіямиантацидів, що містять гідроксид алюмінію або магнію, знижувало концентрацію розувастатину в плазмі крові приблизно на 50 %. Цей ефект був пом’якшений, коли антацид був застосований через 2 години після розувастатину. Клінічна значимість цієї взаємодії не вивчалася.

Еритроміцин

Одночасне застосування препарату Рофаст та еритроміцину знижувало AUC розувастатину на 20 %, а Cmax – на 30 %. Ця взаємодія може бути спричинена посиленою перистальтикою кишечнику внаслідок дії еритроміцину.

Ферменти цитохрому Р450

Результати дослідженьin vitro таin vivoпоказують, що розувастатин не є ні інгібітором, ні індуктором ізоферментів цитохрому Р450. Крім того, розувастатин є слабким субстратом для цих ізоферментів. Отже, лікарські взаємодії внаслідок метаболізму, опосередкованого цитохромом Р450, не очікуються. Ніяких клінічно значущих взаємодій між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 та CYP3A4) не спостерігалось.

Взаємодії, що вимагають корекції дози розувастатину (див. Таблицю 2)

При необхідності застосування розувастатину з іншими лікарськими засобами, здатними підвищувати AUC розувастатину, дозу розувастатину потрібно скоригувати. Якщо очікується, що AUC препарату зросте приблизно в 2 або більше разів, застосування розувастатину слід починати з дози 5 мг 1 раз на добу. Максимальну добову дозу розувастатину слід скоригувати таким чином, щоб очікувана AUC розувастатину не перевищувала AUC, що відзначається при прийомі дози 40 мг на добу без застосування лікарських засобів, що взаємодіють із препаратом; наприклад, при застосуванні з гемфіброзилом доза розувастатину становитиме 20 мг (збільшення AUCв 1, 9 раза), при застосуванні з комбінацією ритонавір/атазанавір – 10 мг (збільшення AUC в 3, 1 раза).

Таблиця2

Вплив супутніх лікарських засобів наAUCрозувастатину

(в порядку зменшення величини) за опублікованими даними клінічних досліджень

Режим дозування лікарського засобу, що взаємодіє

Режим дозування розувастатину

Зміни AUC розувастатину*

Циклоспорин від 75 мг2 рази на добу до 200 мг2 разина добу, 6 місяців

10 мг1раз на добу, 10 днів

↑7, 1 раза

Регорафеніб 160 мг 1 раз на добу, 14 днів

5 мг, одноразова доза

↑3, 8 раза

Велпатасвір 100 мг 1 раз на добу

10 мг, одноразова доза

↑2, 7 раза

Атазанавір 300 мг/ритонавір 100 мг1раз на добу, 8 днів

10 мг, одноразова доза

↑3, 1 раза

Омбітасвір 25 мг/парітапревір 150 мг/ритонавір 100 мг 1 раз на добу/дасабувір 2 разина добу, 14 днів

5 мг, одноразова доза

↑2, 6 раза

Гразопревір 200 мг/елбасвір 50 мг 1 раз на добу, 11 днів

10 мг, одноразова доза

↑2, 3 раза

Глекапревір 400 мг/пібрентасвір 120 мг 1 раз на добу, 7 днів

5 мг, одноразова доза

↑2, 2 раза

Лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг2 разина добу, 17 днів

20 мг1 разна добу, 7 днів

↑2, 1 раза

Клопідогрел 300 мгякнавантажувальна доза, а потім 75 мг протягом 24 годин

20 мг1раз на добу

↑ 2 раза

Гемфіброзил 600 мг2 разина добу, 7 днів

80 мг, одноразова доза

↑1, 9 раза

Елтромбопак 75 мг1раз на добу, 5 днів

10 мг, одноразова доза

↑1, 6 раза

Дарунавір 600 мг/ритонавір 100 мг2 рази на добу, 7 днів

10 мг1раз на добу, 7 днів

↑1, 5 раза

Типранавір 500 мг/ритонавір 200 мг2 рази на добу, 11 днів

10 мг, одноразова доза

↑1, 4 раза

Дронедарон 400 мг2 разина добу

невідомо

↑1, 4 раза

Ітраконазол 200 мг1 раз на добу, 5 днів

10 мг, одноразова доза

↑1, 4 раза **

Езетиміб 10 мг1раз на добу, 14 днів

10 мг1 раз на добу, 14 днів

↑1, 2 раза **

Фозампренавір 700 мг/ритонавір 100 мг2 разина добу, 8 днів

10 мг, одноразова доза

Алеглітазар 0, 3 мг, 7 днів

40 мг, 7 днів

Силімарин 140 мг3 разина добу, 5 днів

10 мг, одноразова доза

Фенофібрат 67 мг3 разина добу, 7 днів

10 мг, 7 днів

Рифампін 450 мг 1 раз на добу, 7 днів

20 мг, одноразова доза

Кетоконазол 200 мг2 разина добу, 7 днів

80 мг, одноразова доза

Флуконазол 200 мг1раз на добу, 11 днів

80 мг, одноразова доза

Еритроміцин 500 мг4рази на добу, 7 днів

80 мг, одноразова доза

↓20%

Байкалін 50 мг3 разина добу, 14 днів

20 мг, одноразова доза

↓47%

* Дані, представлені як зміна в х разів, являють собою співвідношення між застосуванням розувастатину у комбінації та окремо. Дані, представлені у вигляді % зміни, являють собою % різницю відносно показників при застосуванні розувастатину окремо.

Збільшення позначено значком ↑, відсутність змін ↔, зменшення – ↓.

** Було проведено кілька досліджень взаємодії при різних дозахрозувастатину, в таблиціподанонайбільш значуще співвідношення.

Антагоністи вітаміну К

Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, на початку застосування препарату Рофаст або при підвищенні його дози у пацієнтів, які одночасно застосовують антагоністи вітаміну К (наприклад, варфарин або інший кумариновий антикоагулянт), можливе підвищення Міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС). Припинення прийому або зниження дозування розувастатину може призвести до зниження МНС. У таких ситуаціях бажаний відповідний моніторинг МНС.

Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія (ГЗТ)

Одночасне застосування препарату Рофаст та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26 % та 34 % відповідно. Ці підвищені рівні у плазмі крові слід враховувати під час вибору доз пероральної контрацепції. Немає фармакокінетичних даних щодо пацієнтів, які приймають одночасно розувастатин та ГЗТ, тому подібний ефект не можна виключити. Однак комбінація широко застосовувалася в жінок у клінічних випробуваннях і добре переносилася.

Інші лікарські засоби

Дигоксин. Взаємодії з дигоксином не спостерігалося.

Фузидинова кислота. Дослідження взаємодії з розувастатином та фузидовою кислотою не проводились. Ризик виникнення міопатії, включаючи рабдоміоліз, може бути підвищений при одночасному застосуванні системної фузидової кислоти зі статинами. Механізм цієї взаємодії (фармакодинамічний, фармакокінетичний або обидва) дотепер невідомий. Повідомлялося про рабдоміоліз (включаючи деякі летальні випадки) у пацієнтів, які отримували цю комбінацію.

Якщо необхідне лікування системною фузидовою кислотою, лікування розувастатином слід припинити протягом усього терміну лікування фузидовою кислотою.

Діти

Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих. Ступінь взаємодії у дітей невідомий.

Особливості застосування.

Вплив на нирки

Протеїнурія, виявлена у результаті аналізу за тест-смужками та переважно канальцевого походження, спостерігалася у пацієнтів, які лікувалися вищими дозами Рофасту, зокрема 40 мг, і у більшості випадків була тимчасовою або переривчастою. Протеїнурія не була передвісником гострої або прогресуючої хвороби нирок. Частота серйозних явищ з боку нирок вища при застосуванні дози 40 мг. У пацієнтів, які приймають препарат у дозі 40 мг, у процесі спостереження слід регулярно перевіряти функцію нирок.

Вплив на скелетну мускулатуру

Порушення з боку скелетної мускулатури, наприклад міалгія, міопатія та зрідка рабдоміоліз, спостерігалися у пацієнтів, які приймали Рофаст у будь-яких дозах, особливо в дозі більше 20 мг. Поодинокі випадки рабдоміолізу спостерігалися при застосуванні езетимібу у комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Не можна виключати можливість фармакодинамічної взаємодії, тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю. Як і для інших інгібіторівГМГ-КоА-редуктази, частота розвитку рабдоміолізу, пов’язаного із застосуванням розувастатину, у постмаркетинговий період вища при прийомі дози 40 мг.

Вимірювання креатинкінази (КК)

КК не слід вимірювати після напружених фізичних вправ або за наявності вірогідної альтернативної причини підвищення КК, яка може заплутати інтерпретацію результату. Якщо рівень КK значно підвищений на початковому рівні (> 5 від ВМН), слід провести підтверджуючий тест протягом 5-7 днів. Якщо повторний тест підтверджує базовий рівень КK> 5 порівняно з ВМН, лікування не слід починати.

Перед початком лікування

Рофаст, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу. До факторів такого ризику належать:

– порушення функції нирок;

– гіпотиреоз;

– наявність в особистому або родинному анамнезі спадкових захворювань м’язів;

– наявність в анамнезі міотоксичності на тлі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА- редуктази або фібратів;

– зловживання алкоголем;

– вік > 70 років;

–ситуації, що можуть призвести до підвищення рівня препарату у плазмі крові;

– супутнє застосування фібратів.

У таких пацієнтів пов’язаний із лікуванням ризик потрібно оцінювати, порівнюючи з очікуваною користю, також рекомендується клінічний моніторинг. Якщо вихідні рівні КК значно підвищені (> 5 разів вище ВМН), лікування починати не слід.

У період лікування

Пацієнтів слід попросити негайно повідомляти про м’язовий біль, слабкість або судоми невідомої етіології, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або гарячкою. У таких пацієнтів потрібно вимірювати рівень КК. Застосування препарату слід припинити, якщо рівень КК значно підвищений (> 5 х разів вище ВМН) або якщо симптоми з боку м’язів тяжкі та спричиняють щоденний дискомфорт (навіть якщо рівень КК ≤ 5 х ВМН). У разі зникнення симптомів та повернення рівня КК до норми можна поновити терапію препаратом Рофаст або альтернативним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази у найменшій дозі та під ретельним наглядом. Регулярно перевіряти рівень КК у асимптоматичних пацієнтів немає потреби. Дуже рідко повідомлялося про випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) під час або після терапії статинами, в тому числі розувастатином. Клінічними проявами ІОНМ є слабкість проксимальних м’язів та підвищення рівня КК у сироватці крові, що зберігається навіть після припинення застосування статинів.

Немає доказів підвищеного впливу на скелетну мускулатуру у невеликої кількості пацієнтів, які приймали Рофаст та супутні препарати. Однак підвищення частоти міозиту та міопатії відзначалося у пацієнтів, які приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази разом із похідними фіброєвої кислоти, в тому числі гемфіброзилом, циклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими препаратами, інгібіторами протеази та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик міопатії при супутньому застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Тому застосовувати препарат Рофаст у комбінації з гемфіброзилом не рекомендується. Користь подальшої зміни рівня ліпідів при застосуванні препарату Рофаст у комбінації з фібратами або ніацином потрібно ретельно зважувати порівняно з потенційними ризиками, пов’язаними із застосуванням таких комбінацій. Доза 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів.

Не рекомендовано застосовувати Рофаст у комбінації з фузидовою кислотою або протягом 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. У пацієнтів, яким застосування системної фузидової кислоти вважається необхідним, лікування статином слід припинити протягом усього періоду лікування фузидовою кислотою.

У пацієнтів, які приймали таку комбінацію, були зафіксовані випадки рабдоміолізу (включаючи летальні).

Пацієнтам слід рекомендувати негайно звернутися до лікаря, якщо вони відчувають будь-які симптоми м’язової слабкості, болю чи чутливості. Терапія статином може бути продовжена через 7 днів після останньої дози фузидової кислоти. У виняткових випадках, коли потрібне тривале застосування фузидової кислоти, наприклад для лікування тяжких інфекцій, необхідність спільного застосування розувастатину та фузидової кислоти слід розглядати лише у кожному конкретному випадку та під ретельним медичним наглядом.

Рофаст не слід застосовувати пацієнтам із гострими, серйозними станами, що свідчать про міопатію або можливість розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (сепсис, гіпотензія, значне хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітичні розлади або неконтрольовані судоми).

Вплив на печінку

Які і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, Рофаст слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають в анамнезі захворювання печінки.

Рекомендовано перевіряти біохімічні показники функції печінки перед початком лікування та через 3 місяці потому. Застосування препарату Рофаст слід припинити або зменшити дозу, якщо рівень трансаміназ у сироватці крові більше ніж втричі перевищує ВМН. Частота повідомлень про серйозні явища з боку печінки (переважно про підвищення рівня трансаміназ печінки) була більшою при застосуванні дози 40 мг.

У пацієнтів із вторинною гіперхолестеринемією, зумовленою гіпотиреозом або нефротичним синдромом, слід спочатку вилікувати основну хворобу, перш ніж починати терапію препаратом Рофаст.

У післяреєстраційний період зрідка повідомлялося про летальні або нелетальні випадки печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали статини, в тому числі розувастатин. Якщо на тлі застосування лікарського засобу розвивається серйозне ураження печінки з клінічною симптоматикою та/або білірубінемією чи жовтяницею, слід негайно припинити прийом лікарського засобу. Якщо інші причини не виявлено, не потрібно поновлювати застосування лікарського засобу.

Раса

Дослідження фармакокінетики свідчать про зростання AUC у пацієнтів азіатського походження приблизно вдвічі порівняно з європейцями (див. розділи «Фармакокінетика», «Протипоказання» та «Спосіб застосування та дози»).

Інгібітори протеази

Підвищена системна експозиція до розувастатину спостерігалася в осіб, які застосовували розувастатин супутньо з різними інгібіторами протеази у поєднанні з ритонавіром. Слід обміркувати як користь від зниження рівня ліпідів за допомогою препарату Рофаст у пацієнтів із ВІЛ, які отримують інгібітори протеази, так і можливість підвищення концентрації розувастатину у плазмі крові на початку терапії та при підвищенні дози препарату Рофаст у пацієнтів, які отримують інгібітори протеази. Одночасне застосування препарату з інгібіторами протеази не рекомендується.

Непереносимість лактози

Пацієнтам із рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід застосовувати цей препарат.

Інтерстиціальна хвороба легень

Під час застосування деяких статинів, особливо при тривалому лікуванні, повідомлялося про виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легень. До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення стану (стомлюваність, зниження маси тіла та гарячка). У разі підозри на інтерстиціальну хворобу легень застосування статинів слід припинити.

Цукровий діабет

Деякі факти свідчать, що статини підвищують рівень глюкози в крові та у деяких пацієнтів, яким загрожує високий ризик розвитку діабету в майбутньому, можуть спричиняти гіперглікемію такого рівня, за якого необхідне належне лікування діабету. Цю загрозу, однак, перевищує зниження ризику судинних порушень при застосуванні статинів, тому вона не має бути підставою для припинення терапії статинами. Пацієнти, які перебувають у групі ризику (глюкоза натще 5, 6-6, 9 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м2, підвищення тригліцеридів, гіпертензія) повинні контролюватися як клінічно, так і біохімічно відповідно до національних рекомендацій.

У дослідженні JUPITER повідомлялося, що загальна частота цукрового діабету становила 2, 8 % у пацієнтів групи розувастатину та 2, 3 % у групі плацебо, переважно у пацієнтів із глюкозою натще 5, 6-6, 9 ммоль/л.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Рофаст протипоказаний у період вагітності та годування груддю.

Жінки репродуктивного віку повинні використовувати належні засоби контрацепції.

Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину відіграють істотну роль у розвитку плода, потенційний ризик від пригнічення ГМГ-КоА-редуктази перевищує користь від застосування препарату в період вагітності.

Дослідження на тваринах дають обмежені докази репродуктивної токсичності. Якщо пацієнтка завагітніла під час застосування препарату, лікування слід негайно припинити.

Оскільки інший лікарський засіб цього класу потрапляє у грудне молоко людини та враховуючи, що інгібітори ГМГ-КоА-редуктази можуть спричиняти серйозні небажані реакції у немовлят, жінкам, які потребують лікування лікарським засобом, слід рекомендувати утриматися від годування груддю. Даних щодо проникнення лікарського засобу в грудне молоко людини немає (див. розділ «Протипоказання»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу розувастатину на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводилися. Однак, з огляду на фармакодинамічні властивості препарату, малоймовірно, що Рофаст чинитиме вплив на таку здатність. При керуванніавтотранспортом або роботі з іншими механізмами слід враховуватиможливість запаморочення в період лікування.

Спосіб застосування та дози.

Перед початком лікування пацієнту слід призначити стандартнугіпохолестеринемічну дієту, якої він повинен дотримуватися і протягом лікування. Дозу слід підбирати індивідуально залежно від мети терапії та відповіді пацієнта на лікування, керуючись рекомендаціями поточних загальноприйнятих керівництв.

ПрепаратРофаст можнаприймати у будь-який час дня незалежно відвживання їжі.

Лікування гіперхолестеринемії

Рекомендована початкова доза становить 5 або 10 мг перорально 1 раз на добу як для пацієнтів, які раніше не застосовували статини, так і переведених на препарат з прийому іншого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази. При виборі початкової дози слід враховувати рівень холестерину в кожного окремого пацієнта та ризик серцево-судинних порушень у майбутньому, а також ймовірність розвитку небажаних реакцій. За необхідності підвищувати дозу до наступного рівня можна через 4 тижні. З огляду на те, що на тлі застосування препарату в дозі 40 мг небажані реакції виникають частіше, ніж при менших дозах, остаточно титрувати дозу до максимальної дози 40 мг варто лише пацієнтам із тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком серцево-судинних порушень (зокрема хворим із сімейною гіперхолестеринемією), які не досягають мети лікування при застосуванні дози 20 мг. На початку прийому препарату у дозі 40 мг рекомендований нагляд спеціалістів.

Запобігання порушенням з боку серцево-судинної системи

У дослідженні зниження ризику порушень з боку серцево-судинної системи препарат застосовували у дозі 20 мг на добу.

Пацієнти літнього віку

Рекомендована початкова доза для пацієнтів віком > 70 років становить 5 мг. Інша корекція дози з огляду на вік не потрібна.

Пацієнти із нирковою недостатністю

Пацієнтам із легкими або помірними порушеннями функції нирок корекція дози не потрібна.

Рекомендована початкова доза для пацієнтів із помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 60 мл/хв) становить 5 мг. Доза 40 мг протипоказана пацієнтам із помірними порушеннями функції нирок. Застосування таблеток розувастатину пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок протипоказано у будь-яких дозах.

Пацієнти із порушеннями функції печінки

У пацієнтів із порушеннями функції печінки, що оцінювалися у 7 або менше балів за шкалою Чайлда-П’ю, підвищення системної експозиції розувастатину не спостерігалося. Однак у осіб із порушеннями у 8 та 9 балів за шкалою Чайлда-П’ю системна експозиція зростала. У таких пацієнтів доцільною є оцінка функції нирок. Досвід застосування препарату пацієнтам, які набрали більше 9 балів за шкалою Чайлда-П’ю, відсутній. Рофаст протипоказаний пацієнтам із активними захворюваннями печінки.

Раса

У пацієнтів монголоїдної раси спостерігалася підвищена системна експозиція препарату. Початкова доза для пацієнтів азійського походження становить 5 мг. Доза 40 мг таким пацієнтам протипоказана.

Генетичний поліморфізм

Певні типи генетичного поліморфізму можуть призводити до підвищення AUC розувастатину. Пацієнтам із відомою наявністю таких типів поліморфізму рекомендується застосовувати меншу добову дозу препарату Рофаст.

Пацієнти зі схильністю до розвитку міопатії

Рекомендована початкова доза препарату для пацієнтів із факторами ризику до розвитку міопатії становить 5 мг. Доза 40 мг протипоказана деяким із таких пацієнтів.

Супутнє застосування

Розувастатин є субстратом різних транспортних білків (наприклад, ОАТР1В1 та BCRP). Ризик міопатії (в тому числі рабдоміолізу) зростає при супутньому застосуванні Рофасту з певними лікарськими засобами, що можуть підвищувати концентрацію розувастатину у плазмі крові внаслідок взаємодії з цими транспортними білками (наприклад, циклоспорином та певними інгібіторами протеази, в тому числі комбінаціями ритонавіру з атазанавіром, лопінавіром та/або типранавіром). По можливості, слід розглянути застосування альтернативних лікарських засобів та, у разі необхідності, тимчасово перервати терапію препаратом Рофаст. Якщо супутнього застосування цих лікарських засобів із Рофастом уникнути неможливо, слід ретельно зважити користь та ризик від супутнього застосування та відповідним чином відкорегувати дозу препарату Рофаст.

Діти.

Застосування препарату дітям має проводити лише спеціаліст.

Застосовують дітям та підліткам віком від 10 до17 років (хлопчики на стадії розвитку ІІ та вище за Таннером та дівчата, в яких менструації почалися щонайменше рік тому).

Звичайна початкова добова доза для дітей та підлітків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить 5 мг на добу. Препарат зазвичай приймають перорально в дозах від 5 до 20 мг 1 раз на добу. Підвищувати дозу слід відповідно до індивідуальної відповіді дитини на лікування та переносимості препарату, дотримуючись рекомендацій щодо лікування дітей (див. розділ «Особливості застосування»). Перед початком терапії розувастатином дітям та підліткам слід призначити стандартну гіпохолестеринемічну дієту, якої пацієнти мають дотримуватися і протягом лікування. Безпека та ефективність застосування лікарського засобу у дозах більше 20 мг у цій популяції не досліджувалися.

Таблетки по 40 мг не застосовують дітям.

Діти віком до 10 років

Досвід лікування дітей віком до 10 років обмежений застосуванням препарату у невеликої кількості пацієнтів (віком від 8 до10 років) із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Таким чином, препарат Рофаст не рекомендується застосовувати дітям віком до10 років.

Передозування.

Специфічного лікування передозування немає. У разі передозування пацієнта слід лікувати симптоматично та, за необхідності, вжити підтримуючих заходів. Потрібно контролювати функції печінки та рівень КК. Ефективність гемодіалізу малоймовірна.

Побічні реакції.

Небажані події, зареєстровані для розувастатину зазвичай незначні і перехідні.

У контрольованих клінічних дослідженнях менше ніж у 4 % пацієнтів, які отримували лікування розувастатином, лікування було припинене через побічні реакції.

Перелік побічних реакцій створений на основі даних клінічних досліджень та великого досвіду постмаркетингового застосування. Побічні реакції, перелічені нижче, класифікуються відповідно до частоти виникнення та розподіляються за органами і системами:

дуже часті (> 1/100, < 1/10); нечасті (> 1/1000, < 1/100); рідкі (> 1/10000, < 1/1000); дуже рідкі (< 1/10000); частота невідома (не може бути оцінена на основі наявних даних).

З боку імунної системи

Рідкі: реакції гіперчутливості, включаючи ангіоневротичний набряк.

З боку ендокринної системи

Дуже часті: цукровий діабет1.

З боку нервової системи

Дуже часті: головний біль, запаморочення.

Дуже рідкі: поліневропатія, втрата пам’яті.

Частота невідома: периферична невропатія, розлади сну (в тому числі безсоння та нічні жахи).

З боку психіки

Частота невідома: депресія.

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часті: запор, нудота, біль у животі.

Рідкі: панкреатит.

Частота невідома: діарея.

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Нечасті: свербіж, висипання та кропив’янка.

Частота невідома: синдром Стівенса-Джонсона.

З боку опорно-рухового апарату, сполучної тканини і кісток

Дуже часті: міалгія.

Рідкі: міопатія (включаючи міозит), рабдоміоліз, вовчаковий синдром, розриви м’язів.

Дуже рідкі: артралгія.

Частота невідома: порушення з боку сухожиль, інколи ускладнені розривами, імуноопосередкована некротизуюча міопатія.

Загальні порушення

Дуже часті: астенія.

Частота невідома: набряк.

З боку гепатобіліарної системи

Дуже рідкі: жовтяниця, гепатит.

Рідкі: збільшення рівня печінкових трансаміназ.

Респіраторного тракту, груднини та середостіння

Частота невідома: кашель, задишка.

З боку крові та лімфатичної системи

Рідкі: тромбоцитопенія.

З боку нирок та сечовидільної системи

Дуже рідкі: гематурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Дуже рідкі: гінекомастія.

1Частота залежить від наявності або відсутності факторів ризику (глюкоза в крові натще ≥5, 6 ммоль/л, ІМТ> 30 кг/м2, підвищення тригліцеридів, артеріальна гіпертензія).

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота небажаних реакцій має тенденцію залежати від дози.

Вплив на нирки

Протеїнурія, що спостерігалася у пацієнтів, які застосовували розувастатин, має переважно тубулярне походження. Поява білка сечі від слідів його до ++ або більше спостерігалися у < 1 % пацієнтів під час лікування із застосуванням доз 10 та 20 мг розувастатину та приблизно у 3 % пацієнтів, які отримували розувастатин у дозі 40 мг. Незначна протеїнурія від слідів до + спостерігалася при застосуванні дози 20 мг. У більшості випадків протеїнурія знижується або зникає спонтанно при продовженні терапії. Огляд даних клінічних випробувань та постмаркетингового досвіду застосування на сьогодні не виявив причинно-наслідкового зв’язку між протеїнурією та гострим або прогресуючим захворюванням нирок.

Гематурія спостерігалася у пацієнтів, які отримували лікування розувастатином, а дані клінічних випробувань показують, що частота її розвитку низька.

Вплив на скелетну мускулатуру

Ураження скелетної мускулатури, такі як міалгія, міопатія (в тому числі міозит) та зрідка рабдоміоліз із гострою нирковою недостатністю чи без неї, були відзначені при застосуванні будь-яких доз розувастатину, особливо при дозах > 20 мг.

Дозозалежне збільшення КК спостерігалося у пацієнтів, які приймали розувастатин; більшість випадків були легкими, безсимптомними та минущими. Якщо рівеньKK підвищений (> 5 разів ВМН), лікування слід припинити.

Вплив на печінку

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, відзначалося дозозалежне збільшення рівня трансаміназ; у більшості випадків це явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим.

На тлі застосування деяких статинів відзначалися такі небажані явища:

- Розлад статевої функції.

- Окремі випадки інтерстиціальної хвороби легень, особливо при тривалому застосуванні.

- Частота повідомлень про рабдоміоліз, серйозні порушення з боку нирок та печінки (переважно підвищення активності печінкових трансаміназ) більша при застосуванні препарату в дозі 40 мг.

Діти

Підвищення рівня КК > 10 разів вище ВМН та симптоми з боку м’язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше у 52-тижневому дослідженні за участю дітей та підлітків порівняно із дорослими. Проте профіль безпеки розувастатину у дітей та підлітків був подібним до такого у дорослих.

Жовтий захід, що входить до складу лікарського засобу як допоміжна речовина, може спричинити алергічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дає змогу продовжувати контроль за співвідношенням користь/ризик застосування лікарського засобу. Прохання до медичних працівників повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції згідно національної системи повідомлень.

Термін придатності. 2роки.

Умови зберігання. Зберігати внедоступномудля дітей місці при температурі не вище 25 ºС.

Упаковка. 10таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері, по 3блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Ауробіндо Фарма Лімітед - Юніт VII, Індія.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Спеціальна економічна зона, ТСІІК, Плот № S1, Sy. № 411/Р, 425/Р, 434/Р, 435/Р та 458/Р, Грін Індастріал Парк, Полепаллі Віладж, Джедчерла Мандал, Махабубнагар Дістрікт, Штат Телангана, 509302, Індія.

Заявник.

Ауробіндо Фарма Лтд, Індія/Aurobindo Pharma Ltd, India.