ЛІНПАРЗА капсули 50 мг

АстраЗенека АБ

Rp

Форма випуску та дозування

Капсули, 50 мг

Капсули, 50 мг

Упаковка

Флакон №112x4

Флакон №112x4

Аналоги

Відповідних аналогів не знайдено

Класифікація

Класифікація еквівалентності

N/A

info

Діюча речовина

ОЛАПАРИБ

Форма товару

Капсули тверді

Умови відпуску

за рецептом

Rp

Реєстраційне посвідчення

UA/14747/01/01

Дата останнього оновлення: 19.01.2021

Загальна інформація

  • Термін дії реєстраційного посвідчення: 30.12.2075
  • Склад: 1 капсула тверда містить 50 мг олапарибу
  • Торгівельне найменування: ЛІНПАРЗА
  • Умови відпуску: за рецептом
  • Умови зберігання: Зберігати при температурі від 2 до 8 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.
  • Фармакотерапевтична група: Протипухлинні засоби. Інші протипухлинні лікарські засоби. Олапариб.

Упаковка

Флакон №112x4

Інструкція

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЛІНПАРЗА

(LYNPARZAtm)

Склад:

діюча речовина: олапариб;

1 капсула тверда містить 50 мг олапарибу;

допоміжні речовини: лаурилмакрогол-32гліцериди, гіпромелоза, титану діоксид(Е 171), геланова камедь (Е 418), калію ацетат, шелак, заліза оксид чорний (Е 172).

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: капсули від білого до майже білого кольору, розмір 0, марковані ‘OLAPARIB 50mg’ та логотипом AstraZeneca, напечатані чорними чорнилами.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні засоби. Інші протипухлинні лікарські засоби. Олапариб. Код АТX L01XX46.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти

Олапариб – це потужний інгібітор полі(АДФ-рибози)-полімераз людини (PARP-1, PARP-2 іPARP-3), який пригнічує ріст певних пухлинних клітинinvitro та ріст пухлинinvivo при застосуванні окремо або у комбінації з традиційними препаратами хіміотерапії.

PARP необхіднідля ефективної репарації одноланцюгових розривів ДНК, і важливий аспектPARP-індукованої ДНК-репарації потребує, щоб після модифікації хроматинуPARP модифікувала сама себе та від’єдналася від ДНК для полегшення доступу ферментам, які здійснюють ексцизійну репарацію шляхом видалення пошкоджених азотистих основ (BER). Коли олапариб з’єднується з активним сайтом ДНК-асоційованоїPARP, вона перешкоджає від’єднаннюPARP, фіксуючи її на ДНК і таким чином блокуючи репарацію. У клітинах, у яких відбувається реплікація, це призводить до дволанцюгових розривів ДНК (ДЛР), коли реплікаційна вилка зустрічається з адуктом PARP-ДНК. У нормальних клітинахефективнурепараціюцих ДЛРДНКзабезпечуєгомологічна рекомбінаційна репарація (HRR), для якої потрібні функціональні гениBRCA1 таBRCA2. Уразівідсутності функціональних генівBRCA1 абоBRCA2 гомологічна рекомбінаційна репараціянеможлива длядволанцюгового розриву ДНК. Натомість активуються альтернативні, ненадійні шляхи, такі як негомологічне з’єднання кінців, що призводить до зростання нестабільності геному. Після кількох циклів реплікації геномна нестабільність може досягти надмірного рівня та призвести до загибелі ракової клітини, оскільки ДНК в ракових клітинах зазнає ушкоджень більшою мірою, ніжДНКнормальних клітин.

У моделях недостатностіBRCAin vivo застосування олапарибу після терапії препаратами платини затримувало прогресування пухлини тадавало змогу збільшити загальну виживаність порівняно із застосуванням препаратів платини окремо.

Виявлення мутаційBRCA

Пацієнтам можна застосовуватипрепаратЛінпарза, якщо у них встановлена або підозрюється шкідлива мутаціяBRCA (тобто мутація, що порушує нормальну функцію гена) – гермінальна абосоматична –у клітинах пухлини (за результатами належно валідизованогометоду).

Клінічна ефективність

Безпекута ефективність олапарибу як засобу підтримуючої терапії пацієнтів із чутливим до препаратів платини рецидивуючим серозним раком яєчників високого ступеня злоякісності, в тому числі раком фаллопієвих труб або первинним перитонеальним раком, після застосуваннядвох або більше схем терапії із препаратами платини оцінювали у рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні фази ІІ (дослідження 19). У дослідженні порівнювали ефективність підтримуючої терапії олапарибом, який застосовували до прогресування хвороби, із відсутністю підтримуючого лікування у 265 пацієнтів (136 – у групі олапарибу, 129 – у групі плацебо) із чутливим до препаратів платини рецидивуючим раком яєчників, у яких вдалося досягти повної (ПВ) або часткової відповіді (ЧВ), встановленої за Критеріями оцінки відповіді при солідних пухлинах (RECIST), та/або рівняCA-125 за визначенням Міжнародної інтергрупи гінекологічного раку (GynecologicCancerInterGroup (GCIG) (зниження рівняCA-125 щонайменше на 50 % порівняно з останньою пробою перед початком лікування, підтвердження результату через 28 днів) після завершення двох або більше схем хіміотерапії із застосуванням препаратів платини. Головною кінцевою точкою була виживаність без прогресування (ВБП), що визначалася дослідником за критеріями RECIST 1. 0. Вторинними кінцевими точками ефективності були загальна виживаність (ЗВ), частота контролю захворювання (ЧКЗ), що визначалася як підтверджена ПВ/ЧВ + СЗ(стабілізаціязахворювання), якість життя, зумовлена станом здоров’я, та симптоми захворювання. Також був виконаний експлоративний аналіз часу допочатку першої наступної терапії аболетального наслідку(ЧПНТ) та часу до початку другої наступної терапії аболетального наслідку (ЧДНТ – апроксимація ВБП2).

У дослідженнявключали лише пацієнтів із частково чутливим (тривалість безплатинового періоду 6–12 місяців) або чутливим (тривалість безплатинового періоду > 12 місяців) до препаратів платини рецидивуючим раком, які перебували у стадії ремісії після завершення останньої хіміотерапії із застосуванням препаратів платини. Пацієнтки не могли раніше отримувати жодного лікування олапарибом або іншими інгібіторами PARP. Пацієнтки могли раніше, але не безпосередньо перед рандомізацією отримувати бевацизумаб. Після прогресуваннязахворюванняповторна терапія олапарибом на тлі його застосування непризначалась. Більшість пацієнток мали функціональний статус 0 за шкалою Східної об’єднаної онкологічної групи (ECOG) (77 %). Даних про пацієнток з функціональним статусом 2–4 немає.

Медіана часу від завершення останньої схеми хіміотерапії із препаратами платини до рандомізації пацієнтів у дослідження становила 40 днів. У середньому пацієнти раніше проходили 3 схеми хіміотерапії (від 2 до 11) та 2, 6 схеми (від 2 до 8) хіміотерапії із препаратами платини. Інтервал без застосування препаратів платини становив > 12 місяців у 60% та > 6–12 місяців у 40% пацієнтів. Відповідь на попередню хіміотерапію із препаратами платини була повною у 45% та частковою у 55% пацієнтів. У групах олапарибу та плацебо 6% і 5% пацієнтів відповідно раніше вже отримували бевацизумаб.

Тривалість лікування у групі олапарибу була довшою, ніж у групі плацебо. У групі олапарибу препарат протягом≥2років застосовували загалом32 пацієнти (23, 5%), у групі плацебо –5 пацієнтів (3, 9%). Лікування ≥ 5 років загалом отримували 18 (13, 2%) пацієнтів у групі олапарибу порівняно з 1 (0, 8%) пацієнтом у групі плацебо.

Була досягнута головна мета дослідження: продемонстровано статистично значуще покращення ВБП при застосуванні олапарибу порівняно з плацебо у загальній популяції з відношенням ризиків (ВР) 0, 35 (95 % ДІ 0, 25-0, 49; p< 0, 00001; медіана 8, 4 місяця для олапарибу порівняно з 4, 8 місяця для плацебо). На момент остаточного аналізу ЗВ (дата припинення збору даних [DCO] 09 травня 2016 р. ) при зрілості даних 79%, ВР олапарибу порівняно з плацебо становило 0, 73 (95% ДІ 0, 55-0, 95; р=0, 02138 [не відповідає попередньо визначеному рівню значущості < 0, 0095]; медіана 29, 8 місяця для олапарибу порівняно з 27, 8 місяця для плацебо).

Попередньо запланований аналіз підгруп за статусом мутаціїBRCA виявив, що у підгрупі пацієнтів із раком яєчників з мутацієюBRCA (n=136, 51, 3 %) клінічна ефективність підтримуючої монотерапії олапарибом була найбільшою. На момент включення не вимагалося підтвердження мутаціїBRCA1/2 (у деяких пацієнток статус щодо мутаціїBRCA був визначений ретроспективно). Щодо пацієнтів із соматичнимиBRCA мутаціями у пухлинах наявні обмежені дані; у 10 пацієнток з групи олапарибу та 10 пацієнток з групи плацебо було визначено наявність соматичної мутаціїBRCA1/2. Для аналізу підгруп стратегія множинних тестувань не застосовувалася.

У пацієнтів із мутацієюBRCA (n=136) спостерігалося статистично значуще покращення ВБП, ЧПНТ та ЧДНТ. Медіана покращення ВБП у групі олапарибу була на 6, 9 місяця більшою, ніж у групі плацебо (ВР = 0, 18; 95% ДІ 0, 10–0, 31; p< 0, 00001; медіана: 11, 2 місяця та 4, 3 місяця відповідно). ВБП, визначена за оцінкою дослідника, узгоджувалась із ВБП, визначеною за результатами засліпленоїрадіологічноїоцінки, проведеної в незалежній центральній лабораторії. На момент остаточного аналізу (DCO 09 травня 2016 р. )період часу від рандомізації до початку першої наступної терапії або летального наслідку (ЧПНТ) у групі олапарибу був на 9, 4 місяця довшим, ніж у групі плацебо (ВР = 0, 33; 95% ДІ 0, 22–0, 49; p< 0, 00001; медіана: 15, 6 місяця та 6, 2 місяця відповідно). Період часу від рандомізації до початку другої наступної терапії аболетального наслідку (ЧДНТ) у групі олапарибу був на 6, 1 місяця довшим, ніж у групі плацебо (ВР = 0, 43; 95 % ДІ 0, 29–0, 64; p=0, 00003; медіана: 21, 4 місяця у порівнянні з 15, 3 місяця). Для вторинної кінцевої точки ЗВ, ВР олапарибу порівняно з плацебо становило 0, 62 (95 % ДІ 0, 42–0, 93; p=0, 02140; медіана: 34, 9 місяця та 30, 2 місяця відповідно) (таблиця 1). У групі лікування олапарибом 28, 4% пацієнтів залишалися на лікуванні ≥2 роківі 14, 9% пацієнтів – ≥5 років. У групі лікування плацебо 8, 1% пацієнтів залишалися на лікуванні ≥2 років і 1, 6% пацієнтів – ≥5 років. У популяції пацієнтів із мутацієюBRCA частота контролю захворювання на тижні 24 становила 57 % та 24 % у групах олапарибу та плацебо відповідно.

Не спостерігалося статистично значущої різниці між групами олапарибу та плацебо за оцінкою пацієнтами симптомів або якістю життя, зумовленою станом здоров’я, за показниками покращання та погіршення індексу вираженості симптомів раку яєчників (OvarianSymptomIndex (FOSI) за відповідним опитувальникомFACT[функціональної оцінки терапії раку]/ Національної онкологічної мережі, США[NCCN, USA]), показником результатів дослідження (TrialOutcomeIndex [TOI]) та опитувальником функціональної оцінки терапії раку для загальної оцінки раку яєчників (FunctionalAnalysisofCancerTherapy –Ovariantotalscore [FACT-Ototal]).

Основні дані щодо ефективності препарату для популяції пацієнтів із мутаціямиBRCA, отримані у дослідженні 19, зазначено у таблиці 1.

Таблиця 1. Основні дані щодо ефективності препарату при застосуванні пацієнтам із чутливим до препаратів платини рецидивним раком яєчників і мутаціямиBRCA, отриманіу дослідженні 19.

ВБП(DCO 30 червня 2010 р. )

N

(подій/пацієнтів)

(%)

Медіана ВБП

(місяців)

ВРа

95 % ДІ

р-значення*

(двобічне)

Олапариб 400 мг двічі на добу

26/74 (35)

11, 2

0, 18

0, 10–0, 31

< 0, 00001

Плацебо

46/62 (74)

4, 3

ЧДНТ – апроксимація ВБП2(DCO 09 травня 2016 р. )

N

Медіана ЧДНТ

(місяців)

ВРа

95% ДІ

р-значення*

(двобічне)

Олапариб 400 мг двічі на добу

53/74 (72)

21, 4

0, 43

0, 29–0, 64

0, 00003

Плацебо

56/62 (90)

15, 3

ЗВ

(73% зрілості)(DCO 09 травня 2016 р. )

N

Медіана ЗВ

(місяців)

ВРа

95% ДІ

р-значення*

(двобічне)

Олапариб 400 мг двічі на добу

49/74 (66)

34, 9

0, 62

0, 42–0, 93

0, 02140

Плацебоb

50/62 (81)

30, 2

*Для аналізу за підгрупами стратегіямножинних тестувань не застосовувалася.

aВР – відношення ризиків. Значення < 1 свідчить про перевагу олапарибу. Аналіз проводили за допомогою моделі пропорційних ризиків Кокса із такими факторами, як лікування, етнічне походження, чутливість допрепаратів платини і відповідь на останню терапію препаратами платини.

bПриблизно одна чверть пацієнтів групи плацебо, які мали мутаціюBRCA (14/62; 22, 6%), отримали подальшу терапію інгібітором PARP.

N– кількістьподій/кількість рандомізованих пацієнтів; ЗВ – загальна виживаність, ВБП – виживаність без прогресування захворювання, ДІ – довірчий інтервал; DCO – дата припинення збору даних; ЧДНТ – час від рандомізації до початку другої наступної терапії або летальногонаслідку.

У дослідженні 19 у 20 пацієнтів була виявлена соматична мутаціяBRCA(наявність мутації у клітинах пухлини, але ген дикого типу у гаметоцитах). Згідно з обмеженими данимищодотаких пацієнтів із соматичною мутацієюBRCA (sBRCA) у клітинах пухлини, зареєстрована кількість випадків прогресуваннязахворювання або летального наслідку у групі олапарибу була меншою, ніж у групі плацебо (таблиця2).

Таблиця2. Узагальнені дані з виживаностібез прогресування захворювання та загальної виживаності учасників дослідження 19 із мутацієюsBRCA

Nподій/пацієнтів

(%)

Виживаність без прогресування захворювання

Олапариб 400 мг двічі на добу

3/10 (30 %)

Плацебо

8/10 (80%)

Загальна виживаність

Олапариб 400 мг двічі на добу

6/10 (60%)

Плацебо

8/10 (80%)

Діти

Європейська агенція з лікарських засобів дозволила не подавати результати досліджень із застосуванняпрепаратуЛінпарза усім підгрупам пацієнтів дитячого віку із карциномою яєчників (крім рабдоміосаркоми та герміногенних пухлин) (інформацію про застосування препарату пацієнтам дитячого віку наведено у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

При застосуванні олапарибу у капсулах у дозі 400 мг двічі на добу уявний плазмовий кліренс становить ~8, 6 л/год, уявний об’єм розподілу ~167 л, а кінцевий період напіввиведення – 11, 9 години.

Всмоктування

Після перорального застосування олапарибу у формі капсул препарат швидко всмоктується; максимальна концентрація у плазмі крові зазвичай досягається через 1–3 години після прийому. При багаторазовому застосуванні вираженої кумуляції препарату не спостерігається; рівноважний стан досягається через ~3–4 доби.

Супутній прийом їжі уповільнює швидкість (tmax подовжується на 2 години) і незначним чином збільшує ступінь всмоктування олапарибу (AUC зростає приблизно на 20%). Тому Лінпарзу рекомендується приймати щонайменше через 1 годину після їди та утримуватися від їжі протягом 2 годин після прийому препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

In vitroзв’язування з білками при клінічно релевантних концентраціях 10 мкг/мл становить приблизно 82%.

In vitro зв’язування олапарибу з білками плазми людини було дозозалежним; зв’язана фракція становила приблизно 91% при концентрації 1 мкг/мл, знижуючись до 82% при 10 мкг/мл і до 70% при 40 мкг/мл. У розчинах очищених протеїнів фракція олапарибу, зв’язана з альбуміном, становила приблизно 56% і не залежала від концентрацій олапарибу. За результатами такого ж аналізу фракція, зв’язаназальфа-1 кислим глікопротеїном, становила 29% при концентрації 10 мкг/мл з тенденцією до зниження зв’язування при більш високих концентраціях.

Біотрансформація

In vitro було показано, що за метаболізм олапарибу відповідає переважноCYP3A4/5 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Після перорального застосування14C-олапарибу пацієнтам більша частина циркулюючої у плазмі радіоактивної мітки припадала на незмінений олапариб (70%), який також був основним компонентом, виявленим у сечі та калі (15% та 6% від дози відповідно). Олапариб метаболізується екстенсивно. Основнуроль в метаболізмі відігравалиреакції окиснення з утворенням низки компонентів, щоу подальшому зазнавали глюкуронідної або сульфатної кон’югації. У плазмі, сечі та калі було виявлено до 20, 37 та 20 метаболітів відповідно, більшість із них становила < 1% введеної дози. Основними циркулюючими у крові компонентами були сполука піперазин-3-ол із розімкнутим кільцем та два продукти моноокиснення (~10% кожен), один із яких був також основним метаболітом, виявленим у випорожненнях (6% та 5% від радіоактивності, виведеної відповідно із сечею та калом).

In vitro олапариб слабко пригнічував або не чинив жодного інгібуючого впливу наUGT2B7чиCYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 або 2E1, і не очікується, що препарат чинитиме клінічно значущий, залежний від часу пригнічувальний вплив на будь-який ізцихферментівCYP. Invitro олапариб інгібувавUGT1A1, однак результати симуляції на моделіPBPK демонструють, що цей вплив не є клінічно значущим. Invitro олапариб є субстратом ефлюксного транспортераP-gp, однак малоймовірно, що це буде мати клінічну значущість (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дані дослідженьіnvitro також вказують на те, що олапариб не є субстратомOATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP абоMRP2 і не інгібуєOATP1B3, OAT1 абоMRP2.

Виведення

Після прийому разової дози14C-олапарибу~ 86 % радіоактивної мітки виводилося протягом 7-денного періоду збору даних, ~ 44 % із сечею і ~ 42 % із калом. Переважна кількість речовини була виведена у вигляді метаболітів.

Особливі групи пацієнтів

У популяційних фармакокінетичних аналізах вік, маса тіла або етнічна належність пацієнтів (включаючи пацієнтів європеоїдної раси та японців) не були значущими коваріатами.

Порушення функції нирок

У пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня (кліренс креатиніну 51−80 мл/хв) AUC була вищою на 24%, а Cmax – на 15% порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Корекція дозування препарату Лінпарза пацієнтам з порушенням функції нирок легкого ступеня не потрібна.

У пацієнтів з порушенням функції нирок помірного ступеня тяжкості(кліренс креатиніну 31−50 мл/хв) AUC була вищою на 44%, а Cmax – на 26% порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Рекомендується коригувати дозу препаратуЛінпарза для лікування пацієнтів з порушенням функції нирок помірного ступеня тяжкості (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Дані щодо застосування препарату пацієнтам з порушенням функції нироктяжкого ступеняабо термінальною стадією ниркової недостатності (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) відсутні.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з порушенням функції печінкилегкого ступеня(клас Аза Чайлдом–П’ю)значенняAUC було вищим на 15%, а Cmax – на 13%, а у пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня тяжкості (клас В заЧайлдом–П’ю) значенняAUC зросло на8%, а Сmax знижувалася на 13%порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Корекція дозування препарату Лінпарза не потрібна пацієнтам з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня тяжкості (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Дані щодо пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня відсутні (клас С заЧайлдом–П’ю).

Діти

Досліджень фармакокінетики олапарибу у дітей не проводили.

Доклінічні дані з безпеки

Генотоксичність

Олапариб не виявляв мутагенних властивостей, проте чинив кластогенну дію у клітинах ссавцівin vitro. При пероральному введенні щурам олапариб індукував утворення мікроядер у кістковому мозку. Така кластогенна активність узгоджується з відомими фармакологічними властивостями олапарибу та свідчить про можливість генотоксичної дії у людини.

Токсичність при багаторазовому застосуванні

У дослідженнях токсичності препарату при його багаторазовому пероральному застосуванні щурам та собакам протягомперіодудо 6 місяців добові дози олапарибу переносилися добре. Основним органом-мішенню у тварин обох видів був кістковий мозок, токсичний вплив на який супроводжувався змінами периферичних гематологічних показників. Ці зміни булиоборотними впродовж 4 тижнів після припинення введення препарату. У щурів також були відмічені мінімальні дегенеративні зміни шлунково-кишкового тракту. Ці зміни виникали при експозиціях препарату, нижчих за ті, що спостерігаються у клінічних умовах. Дослідження з використанням клітин червоного кісткового мозку людини показали, що безпосередня експозиція олапарибу може зумовлювати токсичний вплив на клітини кісткового мозку в аналізахexvivo.

Токсичний вплив на репродуктивну функцію

У дослідженні фертильності самиць при застосуванні препарату щурам до імплантації ембріонів, незважаючи на подовження періоду еструсу у деяких тварин, впливуна здатність до спарювання та частоту вагітності не спостерігалося. Однак ембріофетальна виживаність була дещо знижена.

У дослідженнях ембріофетального розвитку на прикладі щурів при застосуванні олапарибу у дозах, що не чинили значного токсичного впливу на материнський організм, спостерігалося зменшення ембріофетальної виживаності, зменшення маси плода та виникнення вад розвитку, в тому числі значних вад розвитку очей (наприклад анофтальмії, мікрофтальмії), вад розвитку хребта/ребер, внутрішніх органів і скелета.

Канцерогенність

Досліджень канцерогенності олапарибу не проводили.

Клінічні характеристики.

Показання.

Препарат Лінпарза призначати як монотерапію для підтримуючого лікування дорослих пацієнток із чутливим до препаратів платини рецидивуючим серозним епітеліальним раком яєчників, фаллопієвих труб або первинним перитонеальним раком високого ступеня злоякісності із мутацією генаBRCA(гермінальною та/або соматичною), у яких вдалося досягти повної або часткової відповіді на хіміотерапію із застосуванням препаратів платини.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої із допоміжних речовин.

Годування груддюу період лікування та протягом 1 місяця після прийому останньої дози (див. розділ«Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакодинамічні взаємодії

Клінічні дослідження олапарибу у комбінації з іншими протираковими лікарськими засобами, в тому числі із засобами, що спричиняють пошкодження ДНК, свідчать про потенціювання та подовження мієлосупресивної токсичності препарату. Доза препарату Лінпарза, рекомендована як монотерапія, не підходить для застосування у комбінації змієлосупресивнимипротираковими лікарськими препаратами.

Комбінації олапарибу з вакцинами або імуносупресивними засобами не досліджували. Тому слід з обережністю застосовувати ці лікарські засоби одночасно з олапарибом і проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів.

Фармакокінетичні взаємодії

Вплив інших лікарських засобів на олапариб

CYP3A4/5 є ізоферментами, щопереважновідповідають за метаболічний кліренс олапарибу. Клінічне дослідження, в якому оцінювали вплив ітраконазолу, відомого інгібітора CYP3A, показало, що одночасне застосування олапарибу зумовлює зростання середньої Cmax олапарибуна 42% (90% ДІ: 33–52%), а середньої AUC –на 170% (90% ДІ: 144–197%). Таким чином, не рекомендується застосовувати відомі потужні (наприклад ітраконазол, телітроміцин, кларитроміцин, інгібітори протеази, посилені ритонавіром або кобіцистатом, індинавір, саквінавір, нелфінавір, боцепревір, телапревір) або помірні (наприклад еритроміцин, дилтіазем, флуконазол, верапаміл) інгібітори цього ізоферменту одночасно зпрепаратом Лінпарза (див. розділ «Особливості застосування»). Якщо необхідно одночасно застосувати потужні або помірні інгібітори CYP3A, дозупрепарату Лінпарза слід зменшити. Дозупрепарату Лінпарзарекомендується зменшити до 150 мг двічі на добу (що дорівнює загальній добовій дозі 300 мг) у разі застосування потужного інгібітора CYP3A або до 200 мг двічі на добу (що дорівнює загальній добовій дозі 400 мг) у разі застосування помірного інгібітора CYP3A (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»). Також під час лікуванняпрепаратом Лінпарзане рекомендується вживати грейпфрутовий сік, оскільки він є інгібіторомCYP3A.

У клінічному дослідженні з метою оцінки впливу рифампіцину (відомий індуктор СYP3A) продемонстровано, що одночасне застосування з олапарибом зумовлює зниження середньої Cmaxолапарибу на 71% (90% ДІ: 76–67%), а середнього значення AUC – на 87% (90% ДІ: 89–84%). Таким чином, застосування відомих потужних індукторів цього ізоферменту (наприклад фенітоїну, рифампіцину, рифапентину, карбамазепіну, невірапіну, фенобарбіталу та препаратів звіробою) з препаратом Лінпарза не рекомендується з огляду на можливе істотне зниження ефективності препарату Лінпарза. Величина впливу помірних або потужних індукторів (наприклад ефавіренцу, рифабутину) на експозицію олапарибу не встановлена, тому одночасне застосування препарату Лінпарза з цими лікарськими засобами також не рекомендується (див. розділ«Особливості застосування»).

Вплив олапарибу на інші лікарські засоби

Олапариб пригнічує СYP3A4in vitroта, як прогнозують, є слабким інгібітором CYP3Ain vivo. Отже, необхідно з обережністю застосовувати чутливі субстрати CYP3A або субстрати з вузькими терапевтичними межами (наприклад симвастатин, цизаприд, циклоспорин, алкалоїди ріжків, фентаніл, пімозид, сиролімус, такролімус та кветіапін) у комбінації з олапарибом. Для пацієнтів, які одночасно приймають субстрати CYP3A з вузькими терапевтичними межами та олапариб, рекомендується забезпечити належний клінічний моніторинг.

Індукція CYP1A2, 2B6 та 3A4 свідчила, щоin vitroCYP2B6 з вищоюімовірністю буде індукований до клінічно значущого обсягу. Імовірна здатність олапарибу індукуватиCYP2C9, CYP2C19 та P-gp також не може бути виключена. Таким чином, олапариб після одночасного застосування може зумовлювати зниження експозиції до субстратів цих метаболічних ферментів і транспортного білка. Ефективність деяких гормональних контрацептивів у разі одночасного застосування з олапарибом може знижуватися(див. розділ«Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Invitro олапариб інгібує ефлюксний транспортерP-gp (IC50 = 76 мкмоль), не можна виключити клінічно значущої взаємодії олапарибу з субстратамиPgp (наприклад із симвастатином, правастатином, дабігатраном, дигоксином та колхіцином). Для пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби цього типу, рекомендується забезпечити належний клінічний моніторинг.

Invitroолапариб, як було доведено, є інгібіторомBCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 таMATE2K. Не можна виключити того, що олапариб здатний зумовлювати зростання експозиції субстратівBCRP (наприклад метотрексату, розувастатину), OATP1B1 (наприклад босентану, глібенкламіду, репаглініду, статинів та валсартану), OCT1 (наприклад метформіну) таOCT2 (наприклад креатиніну сироватки), OAT3 (наприклад фуросеміду та метотрексату), MATE1 (наприклад метформіну) таMATE2K (наприклад метформіну). Зокрема, слід з обережністю застосовувати олапариб у комбінації з будь-яким статином.

Комбінація з анастрозолом, летрозолом і тамоксифеном

Проводилося клінічне дослідження застосування олапарибу в комбінації з анастрозолом, летрозолом або тамоксифеном. Істотна взаємодія з анастрозолом або летрозолом не спостерігалася, тоді як тамоксифен знижував експозицію олапарибу на 27%. Клінічна значущість цього впливу невідома. Олапариб не чинить негативного впливу на фармакокінетику тамоксифену.

Особливості застосування.

Гематологічна токсичність

На тлі застосування препарату Лінпарза були зареєстровані випадки гематологічної токсичності, виявлені клінічно та/або за результатами лабораторних досліджень, що свідчили про анемію, нейтропенію, тромбоцитопенію та лімфопенію – зазвичай легкого або помірного ступеня тяжкості (1 або 2 за Загальними критеріями термінології для позначення небажаних явищ [CTCAE]). Пацієнтам не слід починати застосування препарату до повного одужання від гематотоксичних ефектів попередньої протипухлинної терапії (рівні гемоглобіну, кількість тромбоцитів та нейтрофілів мають бути ступеня тяжкості ≤ 1 за СТСАЕ). На початковому етапі рекомендується зробити загальний аналіз крові, який слід повторювати щомісяця протягом перших 12 місяців лікування та періодично після цього, щоб виявити клінічно значущі зміни будь-якого показника у період лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

У разі гематологічної токсичності тяжкого ступеня або розвитку залежності від переливання крові застосування Лінпарзи слід перервати та провести належне гематологічне дослідження. Якщо показники крові лишаються клінічно патологічними через 4 тижні після того, як застосування препарату тимчасово припинили, рекомендується зробити аналіз кісткового мозку та/або цитогенетичний аналіз крові.

Мієлодиспластичний синдром/ гострий мієлоїдний лейкоз

Частота випадків мієлодиспластичного синдрому/ гострого мієлолейкозу (МДІ/ГМЛ) у пацієнтів, які отримували монотерапію препаратом Лінпарза у клінічних дослідженнях, включаючи подальше спостереження за тривалістю виживаності, становила < 1, 5% і більшість випадків мали летальний наслідок. Тривалість застосування олапарибу пацієнтам, у яких розвинувся МДС/ГМЛ, коливалась від < 6 місяців до > 2 років. В усіх пацієнтів були наявні фактори, що потенційно могли сприяти розвитку МДС/ГМЛ; всі вони вже отримували хіміотерапію препаратами платини. Багато з них також отримували інші засоби, що пошкоджують ДНК, та променеву терапію. Більшість повідомлень отримані щодо носіїв гермінативної мутації гена 1 або 2 схильності до раку молочної залози (gBRCA1/2). У деяких пацієнтів в анамнезі були онкологічні захворювання або дисплазія кісткового мозку. Якщо у період застосування Лінпарзи підтверджується наявність МДС та/або ГМЛ, рекомендується припинити застосування препарату Лінпарза та надати пацієнту відповідне лікування.

Пневмоніт

Повідомлялося про випадки пневмоніту, у тому числі з летальним наслідком, у < 1, 0% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Лінпарза. У повідомленнях не простежувалось чіткої клінічної закономірності виникнення пневмоніту, і у пацієнтів був наявний ряд факторів, що сприяли розвитку цього ускладнення (онкологічні захворювання та/або метастази у легенях, фонова хвороба легень, паління в анамнезі та/або попередня хіміотерапія і радіаційна терапія). У разі появи нових або ускладнення вже наявних симптомів з боку дихальних шляхів, таких як задишка, кашель та пропасниця, або відхилень на рентгенограмі органів грудної клітки застосування Лінпарзи слід перервати та негайно розпочати обстеження. Якщо підтверджується наявність пневмоніту, потрібно припинити застосування Лінпарзи та надати хворому відповідне лікування.

Ембріофетальна токсичність

З огляду на механізм дії олапарибу (пригнічення полі(АДФ-рибози)-полімерази [PARP]) препарат Лінпарза може шкідливо впливати на плід у разі застосуванняу період вагітності. У доклінічних дослідженнях олапариб несприятливо впливавна ембріофетальну виживаність у щурів та спричиняв значні вади розвитку плода при експозиціях, менших за ті, що очікуються при застосуванні рекомендованої для людини дози 400 мг двічі на добу.

Вагітність/контрацепція

ПрепаратЛінпарза не слід застосовувати в період вагітності. Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати два видинадійних протизаплідних засобів протягом періоду терапії тавпродовж1 місяця після прийому останньої дози препарату (див. розділ«Застосування у період вагітності абогодування груддю»). Рекомендується користуватися двома високоефективними методами контрацепції, що доповнюють один одного.

Взаємодії

Одночасне застосування потужних або помірних інгібіторівCYP3A не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо необхідно одночасно застосувати потужний або помірний інгібіторCYP3A, дозу препарату Лінпарза слід зменшити (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування зпрепаратом Лінпарза потужних або помірних індукторів CYP3A не рекомендується. Якщо пацієнт вже приймаєпрепарат Лінпарза і потребує лікування потужним або помірним індуктором CYP3А, лікар повинен враховувати, що ефективністьпрепарату Лінпарза у такому разі може бути значно нижчою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінкирепродуктивного віку/контрацепція у жінок

Жінкам репродуктивного віку не слід вагітніти під час лікування препаратом Лінпарза або бути вагітними на початку лікування. Перш ніж починати лікування, усім жінкамрепродуктивного віку необхідно провести тест на вагітність. Жінкирепродуктивного віку повиннізастосовуватидва надійних методи контрацепції, перш ніж розпочати терапію препаратом Лінпарза, під час лікування та протягом 1 місяця з моменту прийому останньої дози препарату Лінпарза, окрім випадків, коли цілковите утримання від статевих контактів обрано як засіб контрацепції (див. розділ «Особливості застосування»). Рекомендується користуватися двома високоефективними методами контрацепції, що доповнюють один одного.

Оскільки не можна виключити, що олапариб здатний зумовлювати зниження експозиції до субстратів CYP2С9 за рахунок індукції ферменту, ефективністьдеякихгормональних контрацептивів може бути нижчою у разі одночасного застосування з олапарибом. Таким чином, під час лікування слід розглянути застосування додаткового негормонального методу контрацепції(див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Жінкам з гормональнозалежним типом раку потрібно розглянути можливість застосування двох негормональних методів контрацепції.

Вагітність

У дослідженнях на тваринах спостерігався токсичний вплив на репродуктивну функцію, у тому числі серйозні тератогенні дії та вплив на ембріофетальну виживаність, у щурів при системних експозиціях препарату у вагітних самиць, що були меншими за експозиції, які спостерігаються у людини при застосуванні терапевтичних доз (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Даних щодо застосування олапарибу вагітним жінкам немає, однак з огляду на механізм дії препарату його не слід застосовувати у період вагітності, а також жінкам репродуктивного віку, які не користуються надійними протизаплідними засобами протягом періоду лікування та 1 місяця після прийому останньої дози Лінпарзи (додаткова інформація щодо контрацепції та тестів на вагітність наведена вище).

Годування груддю

Досліджень щодопроникнення олапарибу у грудне молоко тварин не проводили. Невідомо, чи проникає олапарибабо його метаболіти у грудне молоко людини. З огляду нафармакологічні властивості препарату його застосування у період грудного вигодовування та протягом 1 місяця після прийому останньої дози протипоказане (див. розділ«Протипоказання»).

Фертильність

Клінічні дані щодо впливу на фертильність відсутні. У дослідженнях на тваринах впливу на запліднення помічено не було, але спостерігався небажаний вплив на ембріофетальну виживаність (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат Лінпарза помірно впливає на швидкість реакції при керуванні автотранспортом та роботі з іншими механізмами. У пацієнтів, які застосовують препарат Лінпарза, можуть з’явитися втома, астенія та запаморочення. Пацієнтам, у яких виникають такі симптоми, слід дотримуватися обережності при керуванні автотранспортомабо роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Терапію препаратом Лінпарза слід розпочинати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів.

Перш ніж починати терапію Лінпарзою, необхідно обов’язково переконатися у наявності у пацієнта мутації (гермінальної або у клітинах пухлини) гена схильності до раку молочної залози (BRCA). Статус мутаціїBRCA має бути визначений у лабораторії із відповідним досвідом за допомогою валідизованого методу (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Генетичну консультацію пацієнтів із мутаціямиBRCAслід проводити відповідно до місцевих норм та вимог.

Дози

Рекомендована дозапрепаратуЛінпарза становить 400 мг (8 капсул) двічі на добу, що відповідає загальній добовій дозі 800 мг.

Застосування препарату Лінпарза слідрозпочинати не пізніше ніж через 8тижнів післязавершення останньої дози платиновмісної хіміотерапії.

Застосування препарату рекомендується продовжувати до прогресування основного захворювання. Дані щодо повторної терапії Лінпарзою після подальшого рецидиву відсутні (див. розділ«Фармакологічні властивості»).

Важливі відмінності між дозуванням препарату Лінпарза в капсулах та таблетках

Препарат Лінпарза в капсулах (50 мг) не повинен застосовуватися замість препарату Лінпарза в таблетках (100 мг і 150 мг) з дозуванням з точністю до міліграма через відмінності в дозуванні та біодоступності кожної лікарської форми. Тому треба дотримуватися конкретних рекомендацій з дозування кожної лікарської форми.

Пропущений прийомдози

Уразі пропускуприйомудози препарату Лінпарза слід прийняти наступну звичайну дозу у запланований час.

Корекція дозиу разі появи побічних реакцій

Лікування можна переривати для корекції побічних реакцій, таких як нудота, блювання, діарея та анемія; також можна зменшити дозу препарату (див. розділ «Побічні реакції»).

Дозу рекомендується знизити до 200 мг двічі на добу (що відповідає загальній добовій дозі400 мг).

Якщо дозу потрібнодалізменшити, рекомендовано зменшити до 100 мг двічі на добу (що відповідає загальній добовій дозі 200 мг).

Коригування дози у разі одночасного застосування з інгібіторами CYP3A

Одночасне застосування потужнихабо помірних інгібіторів CYP3A не рекомендується, тому слід розглянути застосовуванняальтернативних засобів. Якщо необхідно одночасно застосувати потужний інгібітор

CYP3А

, дозупрепарату Лінпарзарекомендується зменшити до 150 мг двічі на добу (що дорівнює загальній добовій дозі 300 мг). Якщо необхідно одночасно застосувати помірний інгібіторCYP3А, дозу препарату Лінпарза рекомендується зменшити до 200 мг двічі на добу (що дорівнює загальній добовій дозі 400 мг) (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливі популяції пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку корекція початкової дози не потрібна. Клінічні дані щодо застосування препарату пацієнтам вікомвід75 роківобмежені.

Порушення функції нирок

Рекомендована доза препарату Лінпарза для пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 31–50 мл/хв) становить 300 мг двічі на добу (що відповідає загальній добовій дозі 600 мг) (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Препарат Лінпарза можна застосовувати пацієнтам із порушенням функції нирок легкого ступеня (кліренс креатиніну 51–80 мл/хв) без корекції дозування.

Препарат Лінпарзанерекомендуєтьсядлязастосуванняпацієнтамізтяжкимпорушенням функціїнирокаботермінальноюстадієюнирковоїнедостатності(кліренскреатиніну≤ 30 мл/хв), оскільки безпека та фармакокінетика препарату не досліджувалися у цихпацієнтів. Препарат Лінпарза можна призначати пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок, тільки якщо користьвід такого лікування перевищує потенційний ризик; пацієнт потребує ретельного моніторингу функції нирок тапобічних реакцій.

Порушення функції печінки

Препарат Лінпарза можна застосовувати пацієнтам із порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня (клас А або В за Чайлдом – П’ю) без корекції дозування (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Препарат Лінпарза не рекомендується для застосування пацієнтам із тяжким порушенням функції печінки (клас С за Чайлдом – П’ю), оскільки безпеку тафармакокінетикупрепарату у таких пацієнтів не вивчали.

Пацієнти неєвропеоїдної раси

Клінічні дані щодо застосування препарату пацієнтам неєвропеоїдної раси обмежені. Проте корекція дози з огляду на етнічне походження не потрібна (див. розділ«Фармакологічні властивості»).

Спосіб застосування

Препарат призначений для перорального застосування.

Оскількиїжа впливає на всмоктування олапарибу, препарат слід приймати щонайменше через1 годину після їди; після прийому бажано утримуватися від їжі протягом 2 годин.

Діти.

Безпеку та ефективність застосування препарату дітям та підліткам невивчали.

Дані відсутні.

Передозування.

Симптоми передозування не встановлені і спеціального лікування на випадок передозуванняпрепаратомЛінпарза не існує. Уразі передозування слід вжити загальних підтримуючих заходів та розпочати симптоматичне лікування пацієнта.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки.

На тлі монотерапії препаратом Лінпарза зазвичай спостерігалися легкі або помірно тяжкі побічні реакції (1-го або 2-го ступеня за СТСАЕ), які не вимагали припинення застосування препарату. Найчастішими побічними реакціями, зареєстрованими у клінічних дослідженнях на тлі монотерапії препаратом Лінпарза (≥ 10 % пацієнтів), були нудота, втома (включно з астенією), блювання, анемія, діарея, зниження апетиту, головний біль, кашель, дисгевзія, диспепсія, нейтропенія, запаморочення та лейкопенія.

Перелік побічних реакцій в формі таблиці

Профіль безпеки ґрунтується на об’єднаних даних 1525 пацієнтів із солідними пухлинами, які у клінічних дослідженнях отримували лікування препаратом Лінпарза, що застосовувався як монотерапія, відповідно до показання у рекомендованій дозі.

Нижче наведено побічні реакції, зареєстровані у рамках клінічних досліджень на тлі монотерапії препаратом Лінпарза, де експозиція пацієнтів відома. Реакціїзазначено за класами систем органів MedDRA у термінах, яким надається перевага. У кожному класі системи органів побічні реакції, які зазначено термінами переважного використання, розташовані у порядку зниження частоти виникнення, а потім у порядку зниження тяжкості. За частотою побічні реакції розподілені таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (неможливо визначити за наявними даними).

Таблиця 3. Перелік побічних реакцій

Класи систем органів заMedDRA

Побічні реакції

Частота виникнення побічних реакцій всіх ступенів заCTCAE

Частота виникнення побічних реакцій ступеня тяжкості 3 та вище заCTCAE

Порушення з боку крові та лімфатичної системи

Дуже часто

Анеміяа, нейтропеніяа, лейкопеніяа

Часто

Тромбоцитопеніяа, Лімфопеніяа

Дуже часто

Анеміяа

Часто

Нейтропеніяа, тромбоцитопеніяа, лейкопеніяа

Нечасто

Лімфопеніяа

Порушення з боку імунної системи

Часто

Висипа

Нечасто

Гіперчутливістьа, дерматита

-

З бокуобміну речовин та харчування

Дуже часто

Зниження апетиту

Нечасто

Зниження апетиту

З боку нервової системи

Дуже часто

Запаморочення, головний біль, дисгевзія

Нечасто

Запаморочення, головний біль

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення

Дуже часто

Кашельа

Нечасто

Кашельа

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто

Нудота, блювання, діарея, диспепсія

Часто

Стоматит, біль у верхніх відділах живота

Часто

Блювання, діарея, нудота

Нечасто

Стоматит, біль у верхніх відділах живота

Загальні розлади та стан місця введення

Дуже часто

Втома (в тому числі астенія)

Часто

Втома (в тому числі астенія)

Результати лабораторних досліджень

Часто

Підвищення рівня креатинінуу крові

Нечасто

Збільшення середньогооб’єму еритроцитів

Нечасто

Підвищення рівня креатиніну у крові

aАнемія включає терміни переважного використання: анемія, зниження рівня гемоглобіну, зменшення кількості еритроцитів, еритропенія та зниження гематокриту; нейтропенія включаєтерміни переважного використання: нейтропенія, гранулоцитопенія, зменшення кількісті гранулоцитів і зменшення кількісті нейтрофілів, фебрильна нейтропенія, інфекція на тлі нейтропенії та сепсис на тлі нейтропенії; тромбоцитопенія включаєтерміни переважного використання: тромбоцитопенія, зменшення кількісті тромбоцитів, зниження утворення тромбоцитів; лейкопенія включаєтерміни переважного використання: лейкопенія і зменшення кількості лейкоцитів; лімфопенія включає терміни переважного використання: лімфопенія, зниження рівнів лімфоцитів і зниження відсотка лімфоцитів; кашель включаєтерміни переважного використання: кашель і продуктивний кашель; висип включає терміни переважного використання: висип, еритематозний висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, висип зі свербежем, ексфоліативний висип та генералізована еритема; гіперчутливість включаєтерміни переважного використання: гіперчутливість та гіперчутливість до препарату; дерматит включаєтерміни переважного використання: дерматит, алергічний дерматит та ексфоліативний дерматит.

Опис окремихпобічних реакцій

Гематологічна токсичність

Анемія та інші прояви гематологічної токсичності зазвичай невисокого ступеня (ступінь 1 або 2 за СТСАЕ), однак були повідомлення про випадки ступеня тяжкості 3 та вище. Серед небажаних реакцій зі ступенем тяжкості ≥3 заCTCAE, про які повідомляли у клінічних дослідженнях, найбільш частою була анемія. Медіана часу до першого прояву анемії становила приблизно 4 тижні (приблизно 7 тижнів для подій зі ступенем тяжкості ≥3 за CTCAE). Коригуючі заходи при анемії включали переривання застосування, зниження дози препарату (див. розділ«Спосіб застосування та дози») та у разі доцільності – гемотрансфузії. У дослідженні 19 частота анемії становила 22, 8% (зі ступенем тяжкості ≥3 за CTCAE – 7, 4%), частота випадків переривання застосування, зниження дози та відміни препарату у зв’язку з анемією становила 2, 9%, 5, 1% і 0% відповідно; 16, 2% пацієнтів, які отримували олапариб, потребували проведення протягом лікування однієї та більше гемотрансфузій. Продемонстрована наявність взаємозв’язку експозиція-відповідь між олапарибом і випадками зниження рівня гемоглобіну. У клінічних дослідженнях препарату Лінпарза частота випадків зміни (зниження) показників від вихідного значення зі ступенем тяжкості ≥2 за CTCAE для гемоглобіну становила 20%, абсолютної кількості нейтрофілів – 15%, тромбоцитів – 5%, лімфоцитів – 30% і лейкоцитів – 20% (всі % величини апроксимовані).

Частота випадків збільшення середнього об’єму еритроцитів від низького або нормального вихідного значення до перевищення рівня ВМН становила приблизно 55%. Після припинення лікування показники поверталися до норми без жодних явних клінічних наслідків.

На початковому етапі рекомендується зробити клінічний аналіз крові, який слід повторювати щомісяця протягом перших 12 місяців лікування та періодично після цього, щоб виявити клінічно значущі зміни будь-якого показника у період лікування, які можуть вимагати переривання терапії, зниження дози препарату та/або застосування додаткових лікарських засобів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Інші дані лабораторних досліджень

У клінічних дослідженнях препарату Лінпарза частота випадків зміни (зниження) показників від початкового значення зі ступенем тяжкості ≥2 заCTCAE для креатиніну крові становила приблизно 15%. У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні медіана підвищення показника становила до 23% (зміна у відсотках порівняно з початковим значенням), підвищення лишалося стабільним у часі, а після припинення лікування значення поверталися до початкового рівня без явних клінічних наслідків. У 90% пацієнтівпочаткові показники креатиніну відповідали ступеню тяжкості 0 за СТСАЕ, у 10% – ступеню тяжкості 1 за СТСАЕ.

Нудота та блювання

Про нудоту повідомляли зазвичай дуже рано, у більшості пацієнтів перші прояви спостерігалися впродовж першого місяця лікування препаратом Лінпарза. Проблювання повідомляли рано, у більшості пацієнтів перші прояви спостерігалися впродовж перших двох місяців лікування препаратом Лінпарза. Щодо нудоти і блювання повідомляли, що у більшості пацієнтів вонимають інтермітуючий характер і їх можна скоригувати перериванням застосування препарату, зниженням його дози та/або терапієюантиеметичними засобами. Профілактичне застосуванняантиеметичної терапії не обов’язкове.

Діти

Досліджень з участю пацієнтів дитячого віку не проводили.

Інші особливі групи пацієнтів

Дані щодо безпеки застосування препарату пацієнтам літнього віку (≥ 75 років) та неєвропеоїдної раси обмежені.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дає змогу продовжувати контроль за співвідношенням користь/ризик застосування лікарського засобу. Прохання до медичних працівників повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі від 2 до 8 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Лікарський засіб можна зберігати до 3-x місяців при температурі нижче 30 °С тайогонеобхідно утилізувати після закінчення цього періоду.

Упаковка.

По 112 капсул твердих у флаконі з поліетилену високої щільності із поліпропіленовою кришкою з системою захисту від відкриття дітьми та контролем першого відкриття; по 4 флакони у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

АстраЗенека ЮК Лімітед.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Сілк Роад Бізнес Парк, Макклсфілд, SK10 2NA, Велика Британія.