ЛИНПАРЗА капсулы 50 мг

АстраЗенека АБ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Капсулы, 50 мг

Капсулы, 50 мг

Упаковка

Флакон №112x4

Флакон №112x4

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ОЛАПАРИБ

Форма товара

Капсулы твердые

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/14747/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 капсула твердая содержит 50 мг олапариба
  • Торговое наименование: ЛІНПАРЗА
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить при температуре от 2 до 8 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Противоопухолевые средства. Другие противоопухолевые лекарственные средства. Олапариб.

Упаковка

Флакон №112x4

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: официальная инструкция МОЗ.

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ЛІНПАРЗА

(LYNPARZAtm)

Состав:

действующее вещество: олапариб;

1 капсула твердая содержит 50 мг олапариба;

вспомогательные вещества: лаурилмакрогол-32гліцериди, гипромеллоза, титана диоксид(Е 171), геланова камедь (Е 418), калия ацетат, шеллак, железа оксид черный (Е 172).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: капсулы от белого до почти белого цвета, размер 0, маркированные ' OLAPARIB 50mg’ и логотипом AstraZeneca, напечатаны черными чернилами.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Другие противоопухолевые лекарственные средства. Олапариб. Код АТХ L01XX46.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Олапариб – это мощный ингибитор поли(АДФ-рибози)-полімераз человека (PARP-1 И PARP-2 іPARP-3), который подавляет рост определенных опухолевых клетокinvitro и рост опухолейinvivo при применении отдельно или в комбинации с традиционными препаратами химиотерапии.

PARP необходимо для эффективной репарации одноцепочечных разрывов ДНК, и важный аспект PARP-индуцированной ДНК-репарации требует, чтобы после модификации хроматинуPARP модифицировала сама себя и отсоединилась от ДНК для облегчения доступа ферментам, осуществляющим эксцизионную репарацию путем удаления поврежденных азотистых оснований (BER). Когда олапариб соединяется с активным сайтом ДНК-ассоциированной PARP, она препятствует отсоединению PARP, фиксируя ее на ДНК и таким образом блокируя репарацию. В клетках, в которых происходит репликация, это приводит к двухцепочечных разрывов ДНК (ДЛР), когда реплікаційна вилка встречается с адуктом PARP-ДНК. В нормальных клітинахефективнурепараціюцих ДЛРДНКзабезпечуєгомологічна рекомбинационная репарация (HRR), для которой нужны функциональные геныBRCA1 иBRCA2. Уразівідсутності функциональных геновBRCA1 илиBRCA2. гомологичная рекомбинационная репарация невозможна длядволанцюгового разрыва ДНК. Зато активируются альтернативные, ненадежные пути, такие как негомологічне соединение концов, что приводит к росту нестабильности генома. После нескольких циклов репликации геномная нестабильность может достичь чрезмерного уровня и привести к гибели раковой клетки, поскольку ДНК в раковых клетках подвергается повреждениям в большей степени, чем клетки-клетки.

В моделях недостаточностиBRCAin vivo применение олапариба после терапии препаратами платины задерживало прогрессирование опухоли и позволяло увеличить общую выживаемость по сравнению с применением препаратов платины отдельно.

Обнаружение мутаций

Пациентам можно применять препаратлинпарза, если у них установлена или подозревается вредная мутацияBRCA (то есть мутация, нарушающая нормальную функцию гена) –герминальная абосоматическая-в клетках опухоли (по результатам надлежаще валидизованогометода).

Клиническая эффективность

Безпекута эффективность олапарибу как средства поддерживающей терапии пациентов с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим серозным раком яичников высокой степени злокачественности, в том числе раком фаллопиевых труб или первичным перитонеальным раком, после застосуваннядвох или более схем терапии с препаратами платины оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы II (исследование 19). В исследовании сравнивали эффективность поддерживающей терапии олапарибом, который применяли к прогрессированию болезни, с отсутствием поддерживающего лечения у 265 пациентов (136 – в группе олапарибу, 129 – в группе плацебо) с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников, у которых удалось достичь полной (ПВ) или частичного ответа (ЧО), установленной по Критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), и/или рівняСА-125 по определению Международной інтергрупи гинекологического рака (GynecologicCancerInterGroup (GCIG) (снижение рівняСА-125 минимум на 50 % по сравнению с последней пробой перед началом лечения, подтверждения результата через 28 дней) после завершения двух или более схем химиотерапии с применением препаратов платины. Главной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП), которая определялась исследователем по критериям RECIST 1. 0. Вторичными конечными точками эффективности были общая выживаемость (ЗВ), частота контроля заболевания (ЧКЗ), которая определялась как подтверждена ПВ/ЧВ + СЗ(стабілізаціязахворювання), качество жизни, обусловленное состоянием здоровья, и симптомы заболевания. Также был выполнен експлоративний анализ времени до начала первой следующей терапии аболетального следствия(ЧПНТ) и времени до начала второй следующей терапии аболетального следствия (ЧДНТ – аппроксимация ВБП2).

В исследовании включали только пациентов с частично чувствительным (продолжительность бесплатинового периода 6-12 месяцев) или чувствительным (продолжительность бесплатинового периода > 12 месяцев) к препаратам платины рецидивирующим раком, которые находились в стадии ремиссии после завершения последней химиотерапии с применением препаратов платины. Пациентки не могли раньше получать никакого лечения олапарибом или другими ингибиторами PARP. Пациентки могли раньше, но не непосредственно перед рандомизацией получать бевацизумаб. После прогрессирования заболевания полторная терапия олапарибом на фоне его применения не предназначалась. Большинство пациенток имели функциональный статус 0 по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) (77 %). Данных о пациентках с функциональным статусом 2-4 нет.

Медиана времени от завершения последней схемы химиотерапии с препаратами платины до рандомизации пациентов в исследование составляла 40 дней. В среднем пациенты ранее проходили 3 схемы химиотерапии (от 2 до 11) и 2, 6 схемы (от 2 до 8) химиотерапии с препаратами платины. Интервал без применения препаратов платины составлял > 12 месяцев в 60% и > 6-12 месяцев у 40% пациентов. Ответ на предыдущую химиотерапию с препаратами платины был полным у 45% и частичным у 55% пациентов. В группах олапариба и плацебо 6% и 5% пациентов соответственно ранее уже получали бевацизумаб.

Продолжительность лечения в группе олапариба была длиннее, чем в группе плацебо. В группе олапарибу препарат в течение≥2 лет применяли загалом32 пациенты (23, 5%), в группе плацебо -5 пациентов (3, 9%). Лечение ≥ 5 лет обычно получали 18 (13, 2%) пациентов в группе олапариба по сравнению с 1 (0, 8%) пациентом в группе плацебо.

Была достигнута главная цель исследования: продемонстрировано статистически значимое улучшение ВБП при применении олапариба по сравнению с плацебо в общей популяции с отношением рисков (ВР) 0, 35 (95% Ди 0, 25-0, 49; p< 0, 00001; медиана 8, 4 месяца для олапариба по сравнению с 4, 8 месяца для плацебо). На момент окончательного анализа ЗВ (дата прекращения сбора данных [DCO] 09 мая 2016 г. ) при зрелости данных 79%, ВР олапариба по сравнению с плацебо составляло 0, 73 (95% Ди 0, 55-0, 95; р=0, 02138 [не соответствует предварительно определенному уровню значимости < 0, 0095]; медиана 29, 8 месяца для олапариба по сравнению с 27, 8 месяца для плацебо).

Предварительно запланированный анализ подгрупп по статусу мутацииBRCA обнаружил, что в подгруппе пациентов с раком яичников с мутациейBRCA (n=136, 51, 3 %) клиническая эффективность поддерживающей монотерапии олапарибом была наибольшей. На момент включения не требовалось подтверждения мутацииBRCA1/2 (у некоторых пациенток статус относительно мутацииBRCA был определен ретроспективно). Относительно пациентов с соматическими мутациями в опухолях имеются ограниченные данные; у 10 пациенток из группы олапариба и 10 пациенток из группы плацебо было определено наличие соматической мутацииBRCA1/2. Для анализа подгрупп стратегия множественных тестирований не применялась.

У пациентов с мутациейBRCA (n=136) наблюдалось статистически значимое улучшение ВБП, ЧПНТ и ЧДНТ. Медиана улучшения ВБП в группе олапариба была на 6, 9 месяца больше, чем в группе плацебо (ВР = 0, 18; 95% Ди 0, 10-0, 31; p< 0, 00001; медиана: 11, 2 месяца и 4, 3 месяца соответственно). ВБП, определенная по оценке исследователя, согласовывалась с ВБП, определенной по результатам ослепленной радиологической оценки, проведенной в независимой центральной лаборатории. На момент окончательного анализа (DCO 09 мая 2016 г. )период времени от рандомизации до начала первой следующей терапии или летальному исходу (ЧПНТ) в группе олапарибу был на 9, 4 месяца длиннее, чем в группе плацебо (ОР = 0, 33; 95% ДИ 0, 22-0, 49; p< 0, 00001; медиана: 15, 6 месяца и 6, 2 месяца соответственно). Период времени от рандомизации до начала второй следующей терапии аболетального следствия (ЧДНТ) в группе олапарибу был на 6, 1 месяца длиннее, чем в группе плацебо (ОР = 0, 43; 95 % ДИ 0, 29-0, 64; p=0, 00003; медиана: 21, 4 месяца по сравнению с 15, 3 месяца). Для вторичной конечной точки ЗВ, ВР олапариба по сравнению с плацебо составляло 0, 62 (95% Ди 0, 42-0, 93; p=0, 02140; медиана: 34, 9 месяца и 30, 2 месяца соответственно) (Таблица 1). В группе лечения олапарибом 28, 4% пациентов оставались на лечении ≥2 лет 14, 9% пациентов – ≥5 лет. В группе лечения плацебо 8, 1% пациентов оставались на лечении ≥2 лет и 1, 6% пациентов – ≥5 лет. В популяции пациентов с мутациейBRCA частота контроля заболевания на неделе 24 составляла 57% и 24% в группах олапариба и плацебо соответственно.

Не наблюдалось статистически значимой разницы между группами олапарибу и плацебо по оценке пациентами симптомов или качеством жизни, обусловленным состоянием здоровья, по показателям улучшения и ухудшения индекса выраженности симптомов рака яичников (OvarianSymptomIndex (FOSI) по соответствующим опитувальникомFACT[функциональной оценки терапии рака]/ Национальной онкологической сети США[NCCN, USA]), показателем результатов исследования (TrialOutcomeIndex [TOI]) и опроснику функциональной оценки терапии рака для общей оценки рака яичников (FunctionalAnalysisofCancerTherapy –Ovariantotalscore [FACT-Ototal]).

Основные данные об эффективности препарата для популяции пациентов с мутациямиBRCA, полученные в исследовании 19, указано в таблице 1.

Таблица 1. Основные данные по эффективности препарата при применении пациентам с чувствительным к препаратам платины рецидивным раком яичников и мутациямиBRCA, полученные в исследовании 19.

ВБП(DCO 30 июня 2010 г. )

N

(событий / пациентИв)

(%)

Медиана ВБП

(месяцев)

ВРа

95% Ди

р-значение*

(двустороннее)

Олапариб 400 мг дважды в сутки

26/74 (35)

11, 2

0, 18

0, 10–0, 31

< 0, 00001

Плацебо

46/62 (74)

4, 3

ЧДНТ – аппроксимация ВБП2(DCO 09 мая 2016 г. )

N

Медиана ЧДНТ

(месяцыв)

ВРа

95% Ди

р-значение*

(двустороннее)

Олапариб 400 мг дважды в сутки

53/74 (72)

21, 4

0, 43

0, 29–0, 64

0, 00003

Плацебо

56/62 (90)

15, 3

ЗВ

(73% зрелости)(DCO 09 мая 2016 г. )

N

Медиана ЗВ

(месяцыв)

ВРа

95% Ди

р-значение*

(двустороннее)

Олапариб 400 мг дважды в сутки

49/74 (66)

34, 9

0, 62

0, 42–0, 93

0, 02140

Плацебоb

50/62 (81)

30, 2

* Для анализа по подгруппам стратегиямножественных тестирований не применялась.

аВР-отношение рисков. Значение < 1 свидетельствует о преимуществе олапариба. Анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса с такими факторами, как лечение, этническое происхождение, чувствительность допрепаратів платины и ответ на последнюю терапию препаратами платины.

bПриблизно одна четверть пациентов группы плацебо, которые имели мутациюBRCA (14/62; 22, 6%), получили последующую терапию ингибитором PARP.

N– количество пациентов / количество рандомизированных пациентов; ЗВ-общая выживаемость, ВБП-выживаемость без прогрессирования заболевания, Ди-доверительный интервал; DCO-дата прекращения сбора данных; ЧДНТ-время от рандомизации до начала Второй последующей терапии или летального исследования.

В исследовании 19 у 20 пациентов была обнаружена соматическая мутацияBRCA(наличие мутации в клетках опухоли, но ген дикого типа в гаметоцитах). Согласно ограниченным данным, пациентов с соматической мутациейBRCA (sBRCA) в клетках опухоли, зарегистрированное количество случаев прогрессирования заболевания или летального исхода в группе олапариба было меньше, чем в группе плацебо (таблиця2).

Таблица2. Обобщенные данные по виживаностібез прогрессирования заболевания и общей выживаемости участников исследования 19 с мутациейsBRCA

Nсобытий / пациентИв

(%)

Выживаемость без прогрессирования заболевания

Олапариб 400 мг дважды в сутки

3/10 (30 %)

Плацебо

8/10 (80%)

Общая выживаемость

Олапариб 400 мг дважды в сутки

6/10 (60%)

Плацебо

8/10 (80%)

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам разрешила не подавать результаты исследований с застосуванняпрепаратуЛінпарза всем подгруппам пациентов детского возраста с карциномой яичников (кроме рабдомиосаркома и герминогенных опухолей) (информацию о применении препарата пациентам детского возраста приведены в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

При применении олапариба в капсулах в дозе 400 мг дважды в сутки мнимый плазменный клиренс составляет ~8, 6 л/ч, мнимый объем распределения ~167 л, а конечный период полувыведения – 11, 9 часа.

Всасывание

После перорального применения олапариба в форме капсул препарат быстро всасывается; максимальная концентрация в плазме крови обычно достигается через 1-3 часа после приема. При многократном применении выраженной кумуляции препарата не наблюдается; равновесное состояние достигается через ~3-4 суток.

Сопутствующий прием пищи замедляет скорость (tmax удлиняется на 2 часа) и незначительным образом увеличивает степень всасывания олапариба (AUC возрастает примерно на 20%). Поэтому Линпарзу рекомендуется принимать минимум через 1 час после еды и воздерживаться от еды в течение 2 часов после приема препарата (см. раздел «способ применения и дозы»).

Распределение

In vitroсвязывание с белками при клинически релевантных концентрациях 10 мкг/мл составляет примерно 82%.

In vitro связывание олапариба с белками плазмы человека было дозозависимым; связанная фракция составляла примерно 91% при концентрации 1 мкг/мл, снижаясь до 82% при 10 мкг/мл и до 70% при 40 мкг/мл. В растворах очищенных протеинов фракция олапариба, связанная с альбумином, составляла примерно 56% и не зависела от концентраций олапариба. По результатам такого же анализа фракция, связаназальфа-1 кислым гликопротеином, составляла 29% при концентрации 10 мкг/мл с тенденцией к снижению связывания при более высоких концентрациях.

Биотрансформация

In vitro было показано, что за метаболизм олапариба отвечает преимущественносур3а4/5 (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

После перорального застосування14С-олапарибу пациентам большая часть циркулирующей в плазме радиоактивной метки приходилась на неизмененный олапариб (70%), который также был основным компонентом, обнаруженным в моче и кале (15% и 6% от дозы соответственно). Олапариб метаболизируется экстенсивно. Основнуроль в метаболизме играли реакции окисления с образованием ряда компонентов, которые в дальнейшем подвергались глюкуронидной или сульфатной конъюгации. В плазме, моче и кале было обнаружено до 20, 37 и 20 метаболитов соответственно, большинство из них составляла < 1% введенной дозы. Основными циркулирующими в крови компонентами были соединение пиперазин-3-ол с разомкнутым кольцом и два продукты моноокиснення (~10% каждый), один из которых был также основным метаболитом, выявленным в испражнениях (6% и 5% от радиоактивности, согласно выведенной с мочой и калом).

In vitro олапариб слабо подавлял или не оказывал никакого ингибирующего влияния на CYP 1A2, 2A6, 2b6, 2c8, 2c9, 2c19, 2D6 или 2E1, и не ожидается, что препарат окажет клинически значимое, зависящее от времени угнетающее влияние на любой изцихферментивсур. Invitro олапариб ингибировал ugt1a1, однако результаты симуляции на моделирврк демонстрируют, что это влияние не является клинически значимым. Invitro олапариб является субстратом ефлюксного транспортераР-gp, однако маловероятно, что это будет иметь клиническую значимость (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Данные исследованийиnvitro также указывают на то, что олапариб не является субстратомОАТР1В1, OATP1B3, OCT1, BCRP абоMRP2 и не інгібуєОАТР1В3, OAT1 абоMRP2.

Вывод

После приема разовой дозы14с-олапариба~ 86% радиоактивной метки выводилось в течение 7-дневного периода сбора данных, ~ 44% с мочой и ~ 42% с калом. Подавляющее количество вещества было выведено в виде метаболитов.

Особые группы пациентов

В популяционных фармакокинетических анализах возраст, масса тела или этническая принадлежность пациентов (включая пациентов европеоидной расы и японцев) не были значимыми ковариатами.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек легкой степени (клиренс креатинина 51-80 мл/мин) AUC была выше на 24%, а Cmax – на 15% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Коррекция дозировки препарата Лінпарза пациентам с нарушением функции почек легкой степени не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести(клиренс креатинина 31-50 мл/мин) AUC была выше на 44%, а Cmax – на 26% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Рекомендуется корректировать дозу препаратуЛінпарза для лечения пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Данные по применению препарата пациентам с нарушением функции нироктяжкого степени или терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) отсутствуют.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени(класс Аза Чайлдом–пью)значение было выше на 15%, а Cmax – на 13%, а у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести (класс в заЧайлдом–пью) значение AUC возросло на 8%, а Смах снижалась на 13% по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Коррекция дозировки препарата Лінпарза не требуется пациентам с нарушением функции печени легкой или умеренной степени тяжести (см. раздел «Способ применения и дозы»). Данные относительно пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени отсутствуют (класс С заЧайлдом–Пью).

Дети

Исследований фармакокинетики олапариба у детей не проводили.

Доклинические данные по безопасности

Генотоксичность

Олапариб не проявлял мутагенных свойств, однако оказывал кластогенное действие в клетках млекопитающихin vitro. При пероральном введении крысам олапариб индуцировал образование микроядер в костном мозге. Такая кластогенная активность согласуется с известными фармакологическими свойствами олапариба и свидетельствует о возможности генотоксического действия у человека.

Токсичность при многократном применении

В исследованиях токсичности препарата при его многократном пероральном применении крысам и собакам в течение 6 месяцев суточные дозы олапариба переносились хорошо. Основным органом-мишенью у животных обоих видов был костный мозг, токсическое влияние на который сопровождался изменениями периферических гематологических показателей. Эти изменения были обратимыми в течение 4 недель после прекращения введения препарата. У крыс также были отмечены минимальные дегенеративные изменения желудочно-кишечного тракта. Эти изменения возникали при экспозициях препарата, ниже тех, что наблюдаются в клинических условиях. Исследования с использованием клеток красного костного мозга человека показали, что непосредственная экспозиция олапариба может вызывать токсическое воздействие на клетки костного мозга в анализахexvivo.

Токсическое воздействие на репродуктивную функцию

В исследовании фертильности самок при применении препарата крысам до имплантации эмбрионов, несмотря на удлинение периода эструса у некоторых животных, влияния на способность к спариванию и частоту беременности не наблюдалось. Однако ембріофетальна выживаемость была несколько снижена.

В исследованиях эмбриофетального развития на примере крыс при применении олапариба в дозах, которые не оказывали значительного токсического влияния на материнский организм, наблюдалось уменьшение эмбриофетальной выживаемости, уменьшение массы плода и возникновение пороков развития, в том числе значительных пороков развития глаз (например анофтальмии, микрофтальмии), пороков развития позвоночника/ребер, внутренних органов и скелета.

Канцерогенность

Исследований канцерогенности олапариба не проводили.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат Лінпарза назначать в качестве монотерапии для поддерживающего лечения взрослых пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим серозным эпителиальным раком яичников, фаллопиевых труб или первичным перитонеальным раком высокой степени злокачественности с мутацией генаBRCA(герминальной и / или соматической), у которых удалось достичь полного или частичного ответа на химиотерапию с применением препаратов платины.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Кормление грудью в период лечения и в течение 1 месяца после приема последней дозы (см. раздел " применение в период беременности или кормления грудью»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия

Клинические исследования олапариба в комбинации с другими противораковыми лекарственными средствами, в том числе со средствами, вызывающими повреждение ДНК, свидетельствуют о потенцировании и удлинении миелосупрессивной токсичности препарата. Доза препарата Лінпарза, рекомендованная как монотерапия, не подходит для применения в комбинации змієлосупресивнимипротираковими лекарственными препаратами.

Комбинации олапариба с вакцинами или иммуносупрессивными средствами не исследовали. Поэтому следует с осторожностью применять эти лекарственные средства одновременно с олапарибом и проводить тщательный мониторинг состояния пациентов.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на олапариб

CYP3A4 / 5 является изоферментами, которые взвешенно отвечают за метаболический клиренс олапариба. Клиническое исследование, в котором оценивали влияние итраконазола, известного ингибитора CYP3A, показало, что одновременное применение олапарибу обуславливает рост средней Cmax олапарибуна 42% (90% ДИ: 33-52%), а средней AUC –на 170% (90% ДИ: 144-197%). Таким образом, не рекомендуется применять известные мощные (например итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобіцистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревір, телапревір) или умеренные (например, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил) - ингибиторы этого изофермента одновременно зпрепаратом Лінпарза (см. раздел «Особенности применения»). Если необходимо одновременно применить мощные или умеренные ингибиторы CYP3A, дозупрепарату Лінпарза следует уменьшить. Дозупрепарату Лінпарзарекомендується уменьшить до 150 мг дважды в сутки (что равняется общей суточной дозе 300 мг) в случае применения мощного ингибитора CYP3A или до 200 мг дважды в сутки (что равняется общей суточной дозе 400 мг) в случае применения умеренного ингибитора CYP3A (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Также во время лечения препаратом Линпарзане рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок, поскольку он является ингибитором сур3а.

В клиническом исследовании с целью оценки влияния рифампицина (известный индуктор СУР3А) продемонстрировано, что одновременное применение с олапарибом обуславливает снижение средней Смахолапарибу на 71% (90% ДИ: 76-67%), а среднего значения AUC – на 87% (90% ДИ: 89-84%). Таким образом, применение известных мощных индукторов этого изофермента (например фенитоина, рифампицина, рифапентина, карбамазепина, невирапина, фенобарбитала и препаратов зверобоя) с препаратом Лінпарза не рекомендуется учитывая возможное существенное снижение эффективности препарата Лінпарза. Величина влияния умеренных или мощных индукторов (например эфавиренца, рифабутина) на экспозицию олапарибу не установлена, поэтому одновременное применение препарата Лінпарза с этими лекарственными средствами также не рекомендуется (см. раздел«Особенности применения»).

Влияние олапариба на другие лекарственные средства

Олапариб подавляет СУР3А4in vitroи, как прогнозируют, является слабым ингибитором CYP3Ain vivo. Следовательно, необходимо с осторожностью применять чувствительные субстраты CYP3A или субстраты с узкими терапевтическими границами (например симвастатин, цизаприд, циклоспорин, алкалоиды спорыньи, фентанил, пимозид, Сиролимус, такролимус и Кветиапин) в комбинации с олапарибом. Для пациентов, которые одновременно принимают субстраты CYP3A с узкими терапевтическими границами и олапариб, рекомендуется обеспечить надлежащий клинический мониторинг.

Индукция CYP1A2, 2b6 и 3A4 гласила, чтоin vitroCYP2B6 с более высокой достоверностью будет индуцирован до клинически значимого объема. Вероятная способность олапариба индуцироватьсур2с9, CYP2C19 и P-gp также не может быть исключена. Таким образом, олапариб после одновременного применения может обуславливать снижение экспозиции к субстратов этих метаболических ферментов и транспортного белка. Эффективность некоторых гормональных контрацептивов в случае одновременного применения с олапарибом может снижаться(см. раздел«Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Invitro олапариб ингибирует эфлюксный транспортерР-gp (IC50 = 76 мкмоль), нельзя исключить клинически значимого взаимодействия олапариба с субстратамиРдр (например с симвастатином, правастатином, дабигатраном, дигоксином и колхицином). Для пациентов, которые одновременно принимают лекарственные средства этого типа, рекомендуется обеспечить надлежащий клинический мониторинг.

Invitroбыло доказано, что олапариб является ингибитором bcrp, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 tamate2k. Нельзя исключить того, что олапариб способен приводить к увеличению экспозиции субстратівBCRP (например метотрексата, розувастатину), OATP1B1 (например босентану, глибенкламида, репаглініду, статинов и валсартана), OCT1 (например метформина) таОСТ2 (например креатинин сыворотки), OAT3 (например фуросемида и метотрексата), MATE1 (например метформина) таМАТЕ2К (например метформина). В частности, следует с осторожностью применять олапариб в комбинации с любым статином.

Комбинация с анастрозолом, летрозолом и тамоксифеном

Проводилось клиническое исследование применения олапариба в комбинации с анастрозолом, летрозолом или тамоксифеном. Существенное взаимодействие с анастрозолом или летрозолом не наблюдалось, тогда как тамоксифен снижал экспозицию олапариба на 27%. Клиническая значимость этого воздействия неизвестна. Олапариб не оказывает негативного влияния на фармакокинетику тамоксифена.

Особенности применения.

Гематологическая токсичность

На фоне применения препарата Лінпарза были зарегистрированы случаи гематологической токсичности, выявленные клинически и/или по результатам лабораторных исследований, свидетельствующие об анемии, нейтропении, тромбоцитопении и лимфопению – обычно легкой или умеренной степени тяжести (1 или 2 по Общим критериям терминологии для обозначения нежелательных явлений [CTCAE]). Пациентам не следует начинать применение препарата до полного выздоровления от гематотоксических эффектов предыдущей противоопухолевой терапии (уровни гемоглобина, количество тромбоцитов и нейтрофилов должны быть степени тяжести ≤ 1 по СТСАЕ). На начальном этапе рекомендуется сделать общий анализ крови, который следует повторять ежемесячно в течение первых 12 месяцев лечения и периодически после этого, чтобы выявить клинически значимые изменения любого показателя в период лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

В случае гематологической токсичности тяжелой степени или развития зависимости от переливания крови применение Лінпарзи следует прервать и провести надлежащее гематологическое исследование. Если показатели крови остаются клинически патологическими через 4 недели после того, как применение препарата временно прекратили, рекомендуется сделать анализ костного мозга и/или цитогенетический анализ крови.

Миелодиспластический синдром / острый миелоидный лейкоз

Частота случаев мієлодиспластичного синдрома/ острого миелолейкоза (МДИ/ГМЛ) у пациентов, которые получали монотерапию препаратом Лінпарза в клинических исследованиях, включая дальнейшее наблюдение за продолжительностью выживаемости составила < 1, 5% и большинство случаев имели летальный исход. Продолжительность применения олапариба пациентам, у которых развился МДС / ГМЛ, колебалась от < 6 месяцев до > 2 лет. У всех пациентов были факторы, которые потенциально могли способствовать развитию МДС / ГМЛ; все они уже получали химиотерапию препаратами платины. Многие из них также получали другие средства, повреждающие ДНК, и лучевую терапию. Большинство сообщений получены в отношении носителей герминативной мутации гена 1 или 2 предрасположенности к раку молочной железы (gBRCA1/2). У некоторых пациентов в анамнезе были онкологические заболевания или дисплазия костного мозга. Если в период применения Лінпарзи подтверждается наличие МДС и/или ГМЛ, рекомендуется прекратить применение препарата Лінпарза и предоставить пациенту соответствующее лечение.

Пневмонит

Сообщалось о случаях пневмонита, в том числе с летальным исходом, в < 1, 0% пациентов, получавших лечение препаратом Лінпарза. В сообщениях не прослеживалось четкой клинической закономерности возникновения пневмонита, и у пациентов имелся ряд факторов, способствовавших развитию этого осложнения (онкологические заболевания и/или метастазы в легких, фоновая болезнь легких, курение в анамнезе и/или предварительная химиотерапия и радиационная терапия). В случае появления новых или осложнения уже имеющихся симптомов со стороны дыхательных путей, таких как одышка, кашель и лихорадка, или отклонений на рентгенограмме органов грудной клетки применение Лінпарзи следует прервать и немедленно начать обследование. Если подтверждается наличие пневмонита, нужно прекратить применение Лінпарзи и придать больному соответствующее лечение.

Ембріофетальна токсичность

Учитывая механизм действия олапариба(угнетение Поли (АДФ-рибозы)-полимеразы [PARP]) препарат Линпарза может вредно влиять на плод в случае применения в период беременности. В доклинических исследованиях олапариб неблагоприятно влиял на эмбриофетальную выживаемость у крыс и вызывал значительные пороки развития плода при экспозициях, меньших тех, которые ожидаются при применении рекомендованной для человека дозы 400 мг дважды в сутки.

Беременность / контрацепция

ПрепаратЛінпарза не следует применять в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста следует применять два видинадийных противозачаточных средств в течение периода терапии тавпродолж1 месяца после приема последней дозы препарата (см. раздел "применение в период беременности или кормление грудью"). Рекомендуется пользоваться двумя высокоэффективными методами контрацепции, дополняющими друг друга.

Взаимодействия

Одновременное применение мощных или умеренных інгібіторівСУР3А не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если необходимо одновременно применить мощный или умеренный інгібіторСУР3А, дозу препарата Лінпарза следует уменьшить (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение зпрепаратом Лінпарза мощных или умеренных индукторов CYP3A не рекомендуется. Если пациент уже принимает препарат Линпарза и требует лечения мощным или умеренным индуктором СУР3А, врач должен учитывать, что эффективность препарата Линпарза в таком случае может быть значительно ниже (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщинырепродуктивного возраста/контрацепция у женщин

Женщинам репродуктивного возраста не следует беременеть во время лечения препаратом Лінпарза или быть беременными в начале лечения. Прежде чем начинать лечение, всем женщинам непродуктивного возраста необходимо провести тест на беременность. Женщины непродуктивного возраста должны применять надежные методы контрацепции, прежде чем начать терапию препаратом Линпарза, во время лечения и в течение 1 месяца с момента приема последней дозы препарата Линпарза, кроме случаев, когда полное воздержание от половых контактов выбрано как средство контрацепции (см. раздел «особенности применения»). Рекомендуется пользоваться двумя высокоэффективными методами контрацепции, дополняющими друг друга.

Поскольку нельзя исключить, что олапариб способен предопределять снижение экспозиции к субстратов CYP2C9 за счет индукции фермента, ефективністьдеякихгормональних контрацептивов может быть ниже в случае одновременного применения с олапарибом. Таким образом, во время лечения следует рассмотреть применение дополнительного негормонального метода контрацепции(см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Женщинам с гормональнозависимым типом рака нужно рассмотреть возможность применения двух негормональных методов контрацепции.

Беременность

В исследованиях на животных наблюдался токсическое воздействие на репродуктивную функцию, в том числе серьезные тератогенные действия и влияние на ембріофетальну выживаемость у крыс при системных экспозициях препарата у беременных самок, что были меньше экспозиции, которые наблюдаются у человека при применении терапевтических доз (см. раздел «Фармакологические свойства»). Данных о применении олапариба беременным женщинам нет, однако учитывая механизм действия препарата его не следует применять в период беременности, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не пользуются надежными противозачаточными средствами в течение периода лечения и 1 месяца после приема последней дозы Линпарзы (дополнительная информация о контрацепции и тестов на беременность приведена выше).

Кормление грудью

Исследований относительно проникновения олапариба в грудное молоко животных не проводили. Неизвестно, проникает ли олапарибабо его метаболиты в грудное молоко человека. Учитывая нафармакологічні свойства препарата его применение в период грудного вскармливания и в течение 1 месяца после приема последней дозы противопоказано (см. раздел«Противопоказания»).

Фертильность

Клинические данные о влиянии на фертильность отсутствуют. В исследованиях на животных влияния на оплодотворение замечено не было, но наблюдался нежелательное влияние на ембріофетальну выживаемость (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Лінпарза умеренно влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами. У пациентов, которые применяют препарат Линпарза, могут появиться усталость, астения и головокружение. Пациентам, у которых возникают такие симптомы, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Терапию препаратом Линпарза следует начинать и проводить под наблюдением врача, который имеет опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Прежде чем начинать терапию Линпарзой, необходимо обязательно убедиться в наличии у пациента мутации (герминальной или в клетках опухоли) гена предрасположенности к раку молочной железы (BRCA). Статус мутацииBRCA должен быть определен в лаборатории с соответствующим опытом с помощью валидизированного метода (см. раздел «фармакологические свойства»).

Генетическую консультацию пациентов с мутациямиBRCAследует проводить в соответствии с местными нормами и требованиями.

Дозы

Рекомендуемая дозапрепаратуЛінпарза составляет 400 мг (8 капсул) дважды в сутки, что соответствует общей суточной дозе 800 мг.

Применение препарата Линпарза следует начинать не позднее чем через 8 недель послезавершения последней дозы платиносодержащей химиотерапии.

Применение препарата рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания. Данные о повторной терапии Линпарзой после последующего рецидива отсутствуют (см. раздел«фармакологические свойства»).

Важные различия между дозировкой препарата Линпарза в капсулах и таблетках

Препарат Лінпарза в капсулах (50 мг) не должен применяться вместо препарата Лінпарза в таблетках (100 мг и 150 мг) с дозировкой с точностью до миллиграмма-за различия в дозировке и биодоступности каждой лекарственной формы. Поэтому надо придерживаться конкретных рекомендаций по дозировке каждой лекарственной формы.

Пропущений приемдозы

В случае пропускуприемудозы препарата Линпарза следует принять следующую обычную дозу в запланированное время.

Коррекция дозыв случае появления побочных реакций

Лечение можно прерывать для коррекции побочных реакций, таких как тошнота, рвота, диарея и анемия; также можно уменьшить дозу препарата (см. раздел «Побочные реакции»).

Дозу рекомендуется снизить до 200 мг дважды в сутки (что соответствует общей суточной дозі400 мг).

Если дозу нужно уменьшить, рекомендуется уменьшить до 100 мг дважды в сутки (что соответствует общей суточной дозе 200 мг).

Корректировка дозы в случае одновременного применения с ингибиторами CYP3A

Одновременное применение мощных или умеренных ингибиторов CYP3A не рекомендуется, поэтому следует рассмотреть применение альтернативных средств. Если необходимо одновременно применить мощный ингибитор

СУР3А

, дозупрепарата Линпарза рекомендуется уменьшить до 150 мг дважды в сутки (что равно общей суточной дозе 300 мг). Если необходимо одновременно применить умеренный інгібіторСУР3А, дозу препарата Лінпарза рекомендуется уменьшить до 200 мг дважды в сутки (что равняется общей суточной дозе 400 мг) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые популяции пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста коррекция начальной дозы не требуется. Клинические данные по применению препарата пациентам в возрасте 75 лет ограничены.

Нарушение функции почек

Рекомендуемая доза препарата Лінпарза для пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 31-50 мл/мин) составляет 300 мг дважды в сутки (что соответствует общей суточной дозе 600 мг) (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Препарат Лінпарза можно применять пациентам с нарушением функции почек легкой степени (клиренс креатинина 51-80 мл/мин) без коррекции дозирования.

Препарат Лінпарзанерекомендуєтьсядлязастосуванняпацієнтамізтяжкимпорушенням функціїнирокаботермінальноюстадієюнирковоїнедостатності(кліренскреатиніну≤ 30 мл/мин), поскольку безопасность и фармакокинетика препарата не исследовались в цихпацієнтів. Препарат Лінпарза можно назначать пациентам с тяжелым нарушением функции почек, только если користьвід такого лечения превышает потенциальный риск; пациент требует тщательного мониторинга функции почек тапобічних реакций.

Нарушение функции печени

Препарат Линпарза можно применять пациентам с нарушением функции печени легкой или умеренной степени (класс А или в по Чайлду – пью) без коррекции дозировки (см. раздел «фармакологические свойства»). Препарат Лінпарза не рекомендуется для применения пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлдом – Пью), поскольку безопасность тафармакокінетикупрепарату у таких пациентов не изучали.

Пациенты неевропеоидной расы

Клинические данные по применению препарата пациентам неевропеоидной расы ограничены. Однако коррекция дозы учитывая этническое происхождение не нужна (см. раздел«фармакологические свойства»).

Способ применения

Препарат предназначен для перорального применения.

Поскольку пища влияет на всасывание олапариба, препарат следует принимать по меньшей мере через 1 час после еды; после приема желательно воздерживаться от пищи в течение 2 часов.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата детям и подросткам не изучали.

Данные отсутствуют.

Передозировка.

Симптомы передозировки не установлены и специального лечения на случай передозировки препаратомлинпарза не существует. В случае передозировки следует принять общие поддерживающие меры и начать симптоматическое лечение пациента.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности.

На фоне монотерапии препаратом Линпарза обычно наблюдались легкие или умеренно тяжелые побочные реакции (1-й или 2-й степени по СТСАЕ), которые не требовали прекращения применения препарата. Наиболее частыми побочными реакциями, зарегистрированными в клинических исследованиях на фоне монотерапии препаратом Лінпарза (≥ 10 % пациентов), были тошнота, усталость (с астенией), рвота, анемия, диарея, снижение аппетита, головная боль, кашель, дисгевзия, диспепсия, нейтропения, головокружение и лейкопения.

Перечень побочных реакций в форме таблицы

Профиль безопасности основывается на объединенных данных 1525 пациентов с солидными опухолями, которые в клинических исследованиях получали лечение препаратом Линпарза, применялся как монотерапия, в соответствии с показания в рекомендуемой дозе.

Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные в рамках клинических исследований на фоне монотерапии препаратом Лінпарза, где экспозиция пациентов известна. Реакціїзазначено по классам систем органов MedDRA в терминах, которым отдается предпочтение. В каждом классе системы органов побочные реакции, которые указано сроками преимущественного использования, расположенные в порядке снижения частоты возникновения, а затем в порядке снижения тяжести. По частоте побочные реакции распределены следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Таблица 3. Перечень побочных реакций

Классы систем органов поMedDRA

Побочные реакции

Частота возникновения побочных реакций всех степеней поCTCAE

Частота возникновения побочных реакций степени тяжести 3 и вышеCTCAE

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Анеміяа, нейтропеніяа, лейкопеніяа

Часто

Тромбоцитопеніяа, Лімфопеніяа

Очень часто

Анеміяа

Часто

Нейтропеніяа, тромбоцитопеніяа, лейкопеніяа

Нечасто

Лімфопеніяа

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто

Сыпи

Нечасто

Гиперчувствительность, дерматит

-

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Снижение аппетита

Нечасто

Снижение аппетита

Со стороны нервной системы

Очень часто

Головокружение, головная боль, дисгевзия

Нечасто

Головокружение, головная боль

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения

Очень часто

Кашелева

Нечасто

Кашелева

Со стороны ЖКТ

Очень часто

Тошнота, рвота, диарея, диспепсия

Часто

Стоматит, боль в верхних отделах живота

Часто

Рвота, диарея, тошнота

Нечасто

Стоматит, боль в верхних отделах живота

Общие расстройства и состояние места введения

Очень часто

Усталость (в том числе астения)

Часто

Усталость (в том числе астения)

Результаты лабораторных исследований

Часто

Повышение уровня креатинінуу крови

Нечасто

Увеличение среднеобъема эритроцитов

Нечасто

Повышение уровня креатинина в крови

аанемия включает термины преимущественного использования: анемия, снижение уровня гемоглобина, уменьшение количества эритроцитов, эритропения и снижение гематокрита; нейтропения включает термины преимущественного использования: нейтропения, гранулоцитопения, уменьшение количества гранулоцитов и уменьшение количества нейтрофилов, фебрильная нейтропения, инфекция на фоне нейтропении и сепсис на фоне нейтропении; тромбоцитопения включает термины преимущественного использования: тромбоцитопения, уменьшение тромбоцитов, снижение образования тромбоцитов; лейкопения включает термины преимущественного использования: лейкопения и уменьшение количества лейкоцитов; лимфопения включает сроки преимущественного использования: лимфопения, снижение уровней лимфоцитов и снижение процента лимфоцитов; кашель включает термины преимущественного использования: кашель и продуктивный кашель; сыпь включает сроки преимущественного использования: сыпь, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, макулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь, сыпь с зудом, эксфолиативная сыпь и генерализованная эритема; гиперчувствительность включает термины преимущественного использования: гиперчувствительность и гиперчувствительность к препарату; дерматит включает термины преимущественного использования: дерматит, аллергический дерматит и эксфолиативный дерматит.

Описание отдельныхпобочных реакций

Гематологическая токсичность

Анемия и другие проявления гематологической токсичности обычно невысокого степени (степень 1 или 2 по СТСАЕ), однако были сообщения о случаях степени тяжести 3 и выше. Среди нежелательных реакций со степенью тяжести ≥3 заСТСАЕ, о которых сообщалось в клинических исследованиях, наиболее частой была анемия. Медиана времени до первого проявления анемии составляла примерно 4 недели (примерно 7 недель для событий со степенью тяжести ≥3 по CTCAE). Корректирующие меры при анемии включали прерывание применения, снижение дозы препарата (см. раздел " способ применения и дозы») и в случае целесообразности – гемотрансфузии. В исследовании 19 частота анемии составила 22, 8% (со степенью тяжести ≥3 по CTCAE – 7, 4%), частота случаев прерывания применения, снижения дозы и отмены препарата в связи с анемией составила 2, 9%, 5, 1% и 0% соответственно; 16, 2% пациентов, получавших олапариб, требовали проведения в течение лечения одной и более гемотрансфузий. Продемонстрировано наличие взаимосвязи экспозиция-ответ между олапарибом и случаями снижения уровня гемоглобина. В клинических исследованиях препарата Лінпарза частота случаев изменения (снижения) показателей от исходного значения со степенью тяжести ≥2 по CTCAE для гемоглобина составляла 20%, абсолютного количества нейтрофилов – 15%, тромбоцитов – 5%, лимфоцитов – 30% и лейкоцитов – 20% (все % величины аппроксимированы).

Частота случаев увеличения среднего объема эритроцитов от низкого или нормального исходного значения до превышения уровня ВМН составляла примерно 55%. После прекращения лечения показатели возвращались к норме без явных клинических последствий.

На начальном этапе рекомендуется сделать клинический анализ крови, который следует повторять ежемесячно в течение первых 12 месяцев лечения и периодически после этого, чтобы выявить клинически значимые изменения любого показателя в период лечения, которые могут потребовать прерывания терапии, снижение дозы препарата и/или применение дополнительных лекарственных средств (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Другие данные лабораторных исследований

В клинических исследованиях препарата Линпарза частота случаев изменения (снижения) показателей от начального значения со степенью тяжести ≥2 заСТСАЕ для креатинина крови составляла примерно 15%. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании медиана повышения показателя составляла до 23% (изменение в процентах по сравнению с исходным значением), повышение оставалось стабильным во времени, а после прекращения лечения значения возвращались к исходному уровню без явных клинических последствий. У 90% пациентов начальные показатели креатинина соответствовали степени тяжести 0 по СТСАЕ, у 10% – степени тяжести 1 по СТСАЕ.

Тошнота и рвота

О тошноте сообщали обычно очень рано, у большинства пациентов первые проявления наблюдались в течение первого месяца лечения препаратом Линпарза. Проблемы сообщали рано, у большинства пациентов первые проявления наблюдались в течение первых двух месяцев лечения препаратом Линпарза. Относительно тошноты и рвоты сообщали, что у большинства пациентов они имеют интермиттирующий характер и их можно скорректировать прерыванием применения препарата, снижением его дозы и/или терапией антидиеметическими средствами. Профилактическое применение антидиеметической терапии не обязательно.

Дети

Исследований с участием пациентов детского возраста не проводили.

Другие особые группы пациентов

Данные по безопасности применения препарата пациентам пожилого возраста (≥ 75 лет) и неевропеоидной расы ограничены.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации препарата имеет важное значение. Это позволяет продолжать контроль за соотношением польза / риск применения лекарственного средства. Просьба к медицинским работникам сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Лекарственное средство можно хранить до 3-x месяцев при температуре ниже 30 °с тайогонеобходимо утилизировать по истечении этого периода.

Упаковка.

По 112 твердых капсул во флаконе из полиэтилена высокой плотности с полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми и контролем первого вскрытия; по 4 флакона в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АстраЗенека ЮК Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Силк Роад Бизнес Парк, Макклсфилд, SK10 2NA, Великобритания.