ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ГЕРПЕВІР®

(HERPEVIR)

Склад:

діюча речовина: aciclovir;

1 флакон міститьацикловіру натрієвої солі стерильної у перерахуванні наацикловір – 250 мг.

Лікарська форма. Порошок для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування.

КодATХJ05AB01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ацикловір є синтетичним аналогом пуриновогонуклеозиду з високою активністюinvitroтаinvivo щодо вірусівгерпесу, що включають вірус простогогерпесу І та ІІ типів, вірусVaricellazoster, вірусЕпштейна–Барр тацитомегаловірус. У культурі клітинацикловір має найбільшу активністьвідноcно вірусу простогогерпесуІ типу, далі, за зменшенням активності, відносно вірусу простогогерпесу ІІ типу, вірусуVaricellazoster, вірусуЕпштейна–Барр тацитомегаловірусу.

Інгібіторнаактивністьацикловіру відносно вірусу простогогерпесу І типу, вірусу простогогерпесуІІ типу, вірусуVaricellazoster та вірусуЕпштейна–Баррвисокоселективна. Ферменттимідинкіназав нормальній неінфікованій клітині не використовуєацикловіряк субстрат, тому він має дуже низьку токсичність відносно клітин людини. Проте закодована у вищезазначених вірусахтимідинкіназаперетворюєацикловір намонофосфатацикловіру, аналогнуклеозиду, що далі перетворюється надифосфат, потім натрифосфат. Ацикловірутрифосфат взаємодіє з вірусноюДНК-полімеразоюта затримує реплікацію вірусної ДНК.

При тривалих чи повторних курсах лікування тяжкохворих зі зниженим імунітетом можуть виникати випадки зменшеної чутливості окремих штамів вірусу, які можуть не відповідати на лікуванняацикловіром. Більшість клінічних випадків нечутливості пов’язані з дефіцитом вірусноїтимідинкінази, однак є повідомлення про ушкодженнятимідинкінази таДНК-полімерази. Invitroвзаємодія окремих вірусів простогогерпесу зацикловіром може також призводити до формування менш чутливих штамів. Взаємозалежність між чутливістю окремих вірусів простогогерпесуinvitroта клінічними результатами лікуванняацикловіром до кінця не з’ясована.

Фармакокінетика.

У дорослих кінцевий періоднапіввиведення при внутрішньовенному введенніацикловіру становить приблизно 2, 9години. Більша частина препарату виводиться у незміненому вигляді нирками. Нирковий кліренсацикловіру істотно вищий за кліренс креатиніну, який вказує на те, що виведення препарату здійснюється нирками не лише шляхомгломерулярноїфільтрації, а ітубулярної секреції.

9-карбоксиметоксиметилгуанін є єдиним важливим метаболітомацикловіру і становить приблизно 10–15 % кількості, що виводиться з сечею. Якщоацикловір застосовують через годину після прийняття 1грамапробенециду, кінцевий періоднапіввиведеннята площа під кривою концентрація/час збільшуються на 18 % та 40 % відповідно.

У дорослих середні рівні максимальної концентрації у плазмі у рівноважному станіацикловіру (Сssmax) після 1-годинноїінфузії 2, 5 мг/кг, 5 мг/кг, 10мг/кг та 15 мг/кг становлять 22, 7мкмоль (5, 1мкг/мл), 43, 6мкмоль (9, 8мкг/мл), 92мкмоль (20, 7мкг/мл) та 105мкмоль (23, 6мкг/мл) відповідно. Відповідні рівні мінімальної концентрації у плазмі при рівноважному станіацикловіру (Cssmin) через 7 годин були 2, 2мкмоль (0, 5мкг/мл), 3, 1 мкмоль (0, 7мкг/мл), 10, 2мкмоль (2, 3мкг/мл) та 8, 8мкмоль (2мкг/мл). У дітей віком від 1 року аналогічні рівніСssmaxтаCssmin спостерігалися, коли дозу 250 мг/м2 було замінено на 5 мг/кг, а дозу 500 мг/м2замінено на 10 мг/кг.

У новонароджених та немовлят віком до 3 місяців, яких лікували внутрішньовенним введенням 10 мг/кг протягом 1 години з інтервалом 8 годин, Сssmaxбула 61, 2мкмоль (13, 8 мкг/мл), аCssmin була 10, 1мкмоль (2, 3мкг/мл). Кінцевий рівеньнапіввиведення у цих пацієнтів був 3, 8 години. У окремої групи новонароджених та немовлят віком до 3 місяців, яких лікували введенням 15 мг/кг кожні 8 годин, були відзначені приблизно пропорційні підвищення дози зСmax- 83, 5мкмоль (18, 8мкг/мл) та Сmin- 14, 1мкмоль(3, 2мкг/мл).

У людей літнього віку загальний кліренс знижувався відповідно до віку, що є наслідком зменшення кліренсу креатиніну, а також невеликих змін у кінцевому періодінапіввиведення.

У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю середній кінцевий рівеньнапіввиведення становить 19, 5 години. Середній рівеньнапіввиведенняацикловірупід час гемодіалізу становить 5, 7 години. Рівеньацикловіру в плазмі під час діалізу знижується приблизно на 60 %.

Концентрація препарату у цереброспінальній рідині становить приблизно 50 % від відповідної концентрації в плазмі. Рівень зв’язування з білками плазми відносно низький (9–33 %) і не змінюється при взаємодії з іншими ліками.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування інфекцій, спричинених вірусом простогогерпесу, у пацієнтів з імунодефіцитом та тяжкогогенітальногогерпесу у пацієнтів без імунодефіциту.

Профілактика інфекцій, спричинених вірусом простогогерпесу, у пацієнтів з імунодефіцитом.

Лікування інфекцій, спричинених вірусомVaricellazoster.

Лікуваннягерпетичного енцефаліту.

Лікування інфекцій, спричинених вірусом простогогерпесу, у новонароджених та немовлят віком до 3 місяців.

Протипоказання. Гіперчутливість доацикловіру, валацикловіру.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Клінічно важливої взаємодіїацикловіруз іншими лікарськими засобами не було виявлено.

Ацикловір головним чином виділяється в незміненому вигляді нирками шляхомканальцевої секреції, тому будь-які ліки, що мають аналогічний механізм виділення, можуть збільшувати концентраціюацикловіру в плазмі.

Пробенецид тациметидин подовжують періоднапіввиведенняацикловірута збільшують площу під кривою концентрація/час, але з огляду на широкий терапевтичний індексацикловіру коригувати дозуне потрібно.

У пацієнтів, які одночасно лікуютьсяГерпевіром для внутрішньовенного введення та іншими препаратами, що мають аналогічний механізм виділення, можливе збільшення в плазмі концентрації одного або обох препаратів чи їх метаболітів. При одночасному застосуванніацикловіру зімуносупресантом, який застосовується при лікуванні пацієнтів після трансплантації органів, -мофетилумікофенолатом– в плазмі також підвищується рівеньацикловірута неактивного метаболітумофетилумікофенолату.

При застосуванні літію одночасно з високою дозоюацикловірувнутрішньовенно необхідно ретельно контролювати концентрацію літію в сироватці крові через ризик токсичності літію.

Обережність (з контролемфункціїнирок)потрібнатакож припризначенніГерпевіру длявнутрішньовенноговведення з препаратами, щовпливають нафункціюнирок (такими якциклоспорин, такролімус).

В експериментальномудослідженні за участюп’ятичоловіківвиявлено, щосупутнятерапіяацикловіромзбільшує AUCповністю введеноготеофілінуприблизно на 50 %. Рекомендуєтьсявимірюватиконцентраціювплазміприодночаснійтерапіїацикловіром.

Особливості застосування.

Адекватний рівень гідратації необхідно підтримувати у пацієнтів, які отримуютьацикловір внутрішньовенно або високі дозиацикловіруперорально.

Внутрішньовенні дози слід вводити шляхомінфузіїпротягом однієї години, щоб уникнути осіданняацикловірув нирках. Необхідно уникати швидкої абоболюсної ін’єкції.

Ризик ураження нирок збільшується при застосуванні іншихнефротоксичних препаратів. Необхідно бутипильнимипризастосуванніацикловірувнутрішньовенно разом зіншиминефротоксичними препаратами.

Пацієнти знирковоюнедостатністю тапацієнтилітньоговіку

Ацикловірвиводитьсязорганізмуголовним чиномнирками, томудляпацієнтів знирковоюнедостатністюслідзменшувати дозу (див. розділ «Спосібзастосування тадози»). Уосіблітньоговікутакожвеликаймовірністьпорушенняфункціїнирок, тому дляцієїгрупипацієнтівтакожможливезменшеннядози. Обидвіцігрупи(пацієнти знирковоюнедостатністю тапацієнтилітньоговіку) єгрупамиризикувиникненняневрологічнихпобічнихреакцій і томуповинніперебуватипідпильнимконтролем. Такіреакції єзагаломоборотними уразіприпиненнялікування препаратом (див. розділ «Побічніреакції»).

Триваліабоповторнікурсилікуванняацикловіромосіб здужеослабленимімунітетомможутьпризвестидовиділеннявіруснихштамівзізниженоючутливістю, якіможуть невідповідати натривалелікуванняацикловіром.

Якщопацієнтотримуєвисокідози препаратувнутрішньовенно, наприклад длялікуваннягерпетичногоенцефаліту, слідбрати доувагипоказникифункціїнирок, особливо увипадкахдегідратаціїабонаявностінирковоїнедостатності.

РозведенийГерпевір® длявнутрішньовеннихінфузіймає рНприблизновід 10, 7 до 11, 7 і не повиненпризначатисядля пероральногоприйому. Препаратміститьнатрій- 24, 4 мг. Це потрібно враховувати, якщопацієнт дотримується дієти з контрольованим вмістомнатрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю. Інформація щодо впливуацикловіру на жіночу фертильність відсутня.

У дослідженні за участю 20 пацієнтів чоловічої статі з нормальним числом сперматозоїдів при пероральному застосуванні у дозі до 1 г на добу протягом шести місяців не було виявлено клінічно значущого впливу на кількість сперматозоїдів, моторику або морфологію.

Упісляреєстраційномуреєстрінагляду завагітнимизадокументованорезультатизастосуваннявагітнимрізнихфармацевтичних формацикловіру. Невиявленозбільшеннякількостівродженихвад удітей, матеріякихзастосовувалиацикловірпідчасвагітностіпорівняноіззагальноюпопуляцією. Однакзастосовуватиацикловір дляінфузійпотрібнолише увипадках, колипотенційнакористь дляматерівідзастосування препаратуперевищуєможливийризик для плода.

При пероральномуприйомі 200 мгацикловіру 5разів надобуацикловірпроникає угрудне молоко вконцентраціях, щостановлять 0, 6–4, 1рівняацикловіру уплазмікрові. Потенційнодитина, якугодуютьцим молоком, можезасвоїтиацикловір удозі до 0, 3 мг/кгмаситіла надобу. Потрібно зобережністюпризначатиацикловіржінкам, якігодуютьгруддю, зурахуваннямспіввідношенняризик/користь.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Герпевір®для внутрішньовенного введення головним чином застосовується для лікування пацієнтів, які перебувають на стаціонарному лікуванні, тому зазвичай інформація про вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами не є необхідною. Досліджень з вивчення впливу лікарського засобу на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами не проводилось.

Спосіб застосування та дози.

Застосовують шляхом повільної внутрішньовенноїінфузіїпротягом не менше 1 години.

Курс лікуванняГерпевіром для внутрішньовенного введення звичайно триває 5 днів, але тривалість може бути змінена залежно від стану пацієнта та відповідної реакції на терапію. Лікуваннягерпетичногоенцефаліту триває звичайно 10 днів. Лікування інфекцій у новонароджених, спричинених вірусом простогогерпесу, триває звичайно 14 днів при ураженні шкіри та слизових оболонок та 21 день – при дисемінації та ураженні центральної нервової системи.

Тривалість профілактичного застосуванняГерпевіру для внутрішньовенного введення визначається тривалістю періоду ризику інфікування.

Для лікування інфекцій, спричинених вірусом простогогерпесу(за виняткомгерпетичного енцефаліту) або вірусомVaricellazoster, Герпевір®для внутрішньовенного введення потрібно призначати в дозі 5 мг/кг маси тіла кожні 8 годин за умови нормальної функції нирок.

Для лікування інфекцій, спричинених вірусомVaricellazoster, у пацієнтів з імунодефіцитом або пацієнтів згерпетичним енцефалітомГерпевір® для внутрішньовенного введення слід призначатив дозі 10 мг/кг маси тіла кожні 8 годин за умови нормальної функції нирок.

Пацієнтам, хворим на ожиріння, слід призначати дозу з розрахунку на ідеальну, а не на реальну масу тіла.

Діти

Дози для дітей віком від 3 місяців до 12 років розраховуються на одиницю поверхні тіла.

Для лікування інфекцій, спричинених вірусом простогогерпесу(за виняткомгерпетичного енцефаліту) або вірусомVaricellazoster, Герпевір® для внутрішньовенного введення слід призначати в дозі 250 мг/м2поверхні тіла кожні 8 годин за умови нормальної функції нирок.

Для лікування інфекцій, спричинених вірусомVaricellazoster, у дітей з імунодефіцитом або згерпетичним енцефалітомГерпевір® для внутрішньовенного введення призначають у дозі 500 мг/м2поверхні тіла кожні 8 годин за умови нормальної функції нирок.

ДозаГерпевіру для внутрішньовенного введення новонародженим та немовлятам віком до 3 місяців розраховується на основі маси тіла дитини.

Рекомендований режим лікування для новонароджених та немовлят віком до 3 місяців з інфекцією, спричиненою вірусом простогогерпесу – 20 мг/кг/маси тіла кожні 8 годин протягом 21 дня придисемінованійформі та ураженні центральної нервової системи або 14 днів при захворюванні, що обмежується шкірою та слизовими оболонками.

Дітям та немовлятам з порушенням функції нирок дозу слід модифікувати відповідно до ступеня порушення цієї функції (див. «Пацієнти з нирковою недостатністю» нижче).

Пацієнти літнього віку

Слід мати на увазі можливість порушення функції нирок у пацієнтів літнього віку, і дозу препарату потрібно відповідно змінити (див. «Пацієнти з нирковою недостатністю» нижче). Слід підтримувати адекватний рівень гідратації організму.

Пацієнти з нирковою недостатністю

ВнутрішньовенноГерпевір® потрібно з обережністю застосовувати для лікування пацієнтів з нирковою недостатністю. Слід підтримувати адекватний рівень гідратації організму.

Нижчезазначені зміни в дозуванні необхідно зробити залежно від показників кліренсу креатиніну.

Дорослі:

Кліренс креатиніну	Рекомендоване дозування
25–50 мл/хв	5–10 мг/кг маси тіла кожні 12 годин
10–25 мл/хв	5–10 мг/кг маси тіла кожні 24 години
0 (анурія)–10 мл/хв	Для пацієнтів, які перебувають на тривалому амбулаторному перитонеальному діалізі або на гемодіалізі, – 2, 5–5 мг/кг кожні 24 години та після сеансу гемодіалізу

Діти:

Кліренс креатиніну	Рекомендоване дозування
25–50 мл/хв/1, 73 м2	250–500 мг/м2 поверхні тіла або 20 мг/кг маси тіла кожні 12 годин
10–25 мл/хв/1, 73 м2	250–500 мг/м2 поверхні тіла або 20 мг/кг маси тіла кожні 24 години
0 (анурія) – 10 мл/хв/1, 73 м2	Для пацієнтів, які перебувають на тривалому амбулаторному перитонеальному діалізі або гемодіалізі, – 125–250 мг/м2 поверхні тіла або 10 мг/кг маси тіла кожні 24 години та після сеансу гемодіалізу

Спосіб введення

Необхідну дозуГерпевіру вводять шляхом повільної внутрішньовенноїінфузії протягом не менше 1 години незалежно від дози, що вводиться.

Спочатку вміст флаконаГерпевіру для внутрішньовенного введення потрібно розчинити у відповідному об’ємі води для ін’єкцій або в 0, 9 % розчині натрію хлориду для ін’єкцій. Для одержання розчину, 1 мл якого буде містити25 мгацикловіру, 250 мг препарату розчиняють у 10мл рідини.

Після додавання рідини слід злегка струснути флакон, поки його вміст повністю не розчиниться.

Для отримання розчину для внутрішньовенного введення приготований як зазначено вище розчин далі розводять до одержання концентрації не більше як 5 мг/мл (0, 5 %): розчин, що утворився після розчинення 250 мгацикловіруу 10 мл води для ін’єкцій (або 0, 9 % розчині натрію хлориду), додається до обраного розчину дляінфузій, як буде зазначено нижче.

Для дітей та немовлят, коли необхідно звести до мінімуму об’єм рідини, що вводиться, рекомендується, щоб 4 мл розведеного розчину (100 мгацикловіру) додавались до 20 мл рідини дляінфузій.

Для дорослих рекомендований об’єм рідини дляінфузійповинен бути не менше 100 мл, навіть якщо концентраціяацикловірубуде нижчою за 0, 5 %. Тому 100 мл рідини дляінфузійнеобхідно використати для введенняГерпевіру у дозах 250 мг та 500 мг (10 або 20 мл розведеного розчину). При необхідності застосування більших доз препарату (500–1000 мгацикловіру) об’єм рідини дляінфузій потрібно збільшити до 200 мл.

Після розчинення, як рекомендовано вище, Герпевір® для внутрішньовенного введення сумісний з нижчезазначеними рідинами для приготуванняінфузійнихрозчинів та зберігає стабільність протягом 12 годин при кімнатній температурі (15–25°С):

- 0, 45 % або 0, 9 % розчин натрію хлориду;

- 0, 18 % розчин натрію хлориду та 4 % розчин глюкози;

- 0, 45 % розчин натрію хлориду та 2, 5 % розчин глюкози;

- розчинХартмана.

При приготуванні розчинів для внутрішньовеннихінфузій, як зазначено вище, утворюється концентраціяацикловіруне більше ніж 0, 5 %.

У зв’язку з тим, щоГерпевір® для внутрішньовенного введення не містить жодних антимікробних консервантів, розчинення та розведення препарату потрібно проводити в асептичних умовах безпосередньо перед застосуванням, невикористані рештки розчину слід утилізувати.

Якщо з’являється помутніння або кристалізація, такі розчини непридатні для застосування і підлягають знищенню.

Діти.

Застосовувати від народження.

Передозування.

При передозуванніацикловірушляхом внутрішньовенного введення підвищується рівень сироваткового креатиніну, азоту сечовини крові і, таким чином з’являється ниркова недостатність. Неврологічнимипроявамипередозуванняможуть бутисплутаністьсвідомості, галюцинації, збудження, судоми та кома.

Ацикловірдужедобреелімінується зкровізадопомогоюгемодіалізу, томуцей методможнауспішнозастосовувати прилікуванніпередозуванняпрепарату.

Побічні реакції.

Побічнідії, наведенінижче, класифіковано за органами і системами та за частотоювиникнення. Категорії за частотоювиникнення: дуже часто ≥ 1/10, часто ≥ 1/100 та< 1/10, не часто ≥ 1/1000 та < 1/100, рідко ≥ 1/10000 та < 1/1000, дужерідко < 1/10000.

Кров ілімфатична система.

Не часто: зниженнягематологічнихпоказників(анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія).

Імунна система.

Дужерідко: анафілаксія.

Психічнірозлади тарозлади з бокунервовоїсистеми.

Дужерідко: головнийбіль, запаморочення, збудженість, сплутаністьсвідомості, тремор, атаксія, дизартрія, галюцинації, психотичнісимптоми, судоми, сонливість, енцефалопатія, кома.

Вищенаведеніневрологічніреакції єзагалом оборотними ізазвичайспостерігаються при лікуванніпацієнтів знирковоюнедостатністю та зіншимифакторамиризику (див. розділ «Особливостізастосування»).

Серцево-судинна система.

Часто: флебіт.

Респіраторна система таорганигрудноїклітки.

Дужерідко: задишка.

Гастроентерологічна система.

Часто: нудота, блювання.

Дужерідко: діарея, біль уживоті.

Гепатобіліарна система.

Часто: оборотнепідвищеннярівняпечінковихферментів.

Дужерідко: оборотнепідвищеннярівнябілірубіну, жовтяниця, гепатит.

Шкіра тапідшкірнітканини.

Часто: свербіж, кропив’янка, висипання (включаючисвітлочутливість).

Не часто: прискоренедифузневипаданняволосся. Оскількивипаданняволоссяможе бутипов’язано з великоюкількістю хвороб іліків, чіткогозв’язку зацикловіромвиявлено небуло.

Дужерідко: ангіоневротичний набряк.

Нирки тасечовидільна система.

Часто: збільшеннярівнясечовини такреатиніну вкрові.

Цеможе бутипов’язано зпорушеннямводно-електролітногообміну. Для тогощобуникнутицьогоефекту, лікарський засіб неслідвводити шляхомвнутрішньовенного болюсу, алишешляхомповільноїінфузіїтривалістю неменше 1години.

Дужерідко: порушенняфункціїнирок, гостраниркованедостатність, більунирках.

Потрібнопідтримуватиадекватнугідратаціюцихпацієнтів. Порушенняфункціїнирок, як правило, швидкоминаєпіслярегідратаційноїтерапії та/абозменшеннядозиабоповноївідмінилікарського засобу. Розвитокгостроїнирковоїнедостатності, однак, можеспостерігатисьувинятковихвипадках.

Біль униркахможе бутиасоційований знирковоюнедостатністю такристалурією.

Загальнірозлади.

Дужерідко: стомлюваність, гарячка, місцевізапальніреакції.

Тяжкімісцевізапальніреакції, якіінколипризводять допошкодженняшкіри, спостерігаються привнутрішньовенномувведенніацикловіру, коливін черезнеобережністьпотрапляє внавколосудиннітканини.

Термін придатності. 5 років.

Умови зберігання.

В оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 250 мг у флаконах; 10 флаконів у пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ПАТ «Київмедпрепарат».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 01032, м. Київ, вул. Саксаганського, 139.