ДОЛУТЕГРАВІР таблетки 50 мг

Ауробіндо Фарма Лімітед

Rp

Форма випуску та дозування

Таблетки, 50 мг

Таблетки, 50 мг

Упаковка

Флакон пластиковий №30x1

Флакон пластиковий №30x1

Аналоги

Rp

ІНСТГРА 50 мг

Емкур Фармасьютікалс Лтд.(IN)

Таблетки

Rp

ТЕГРАД 50 мг

Гетеро Лабз Лімітед(IN)

Таблетки

Rp

ТІВІКЕЙ 50 мг

ВііВ Хелскер ЮК Лімітед(GB)

Таблетки

Класифікація

Класифікація еквівалентності

N/A

info

Діюча речовина

ДОЛУТЕГРАВІР

Форма товару

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Умови відпуску

за рецептом

Rp

Реєстраційне посвідчення

UA/16556/01/01

Дата останнього оновлення: 19.01.2021

Загальна інформація

  • Термін дії реєстраційного посвідчення: 17.01.2023
  • Склад: 1 таблетка містить 50 мг долутегравіру у формі долутегравіру натрію
  • Торгівельне найменування: ДОЛУТЕГРАВІР
  • Умови відпуску: за рецептом
  • Умови зберігання: Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °C в оригінальній упаковці.
  • Фармакотерапевтична група: Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Інші противірусні засоби.

Упаковка

Флакон пластиковий №30x1

Інструкція

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДОЛУТЕГРАВІР

(DOLUTEGRAVIR)

Склад:

діюча речовина: долутегравір;

1 таблеткамістить 50 мг долутегравіру у формі долутегравіру натрію;

допоміжні речовини: маніт (E 421), целюлоза мікрокристалічна, повідон, натрію стеарилфумарат, натрію крохмальгліколят;

оболонка таблетки: Opadry ІІBrown 85F565096 (спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), ПЕГ 3350, тальк, заліза оксид червоний (Е 172)).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: двоопуклі круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, червоно-коричневого кольору. З відбитком «Т over 50» зодного боку, та гладкі з іншого.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Інші противірусні засоби. Код ATХ J05A X12.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Долутегравір пригнічує ВІЛ-інтегразу, зв’язуючись з активним центром ферменту інтегрази і блокуючи етап інтеграції ретровірусної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), який є основним для циклу реплікації вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Противірусна активність у культурі клітин.

Показник ІС50 для долутегравіру в різних лабораторних штамах з використанням РВМС становив 0, 5 нМ, а при використанні клітин МТ-4 він коливався від 0, 7 до 2 нМ. Аналогічні показники ІС50 були помічені у клітинних ізолятів без будь-яких серйозних відмінностей між підтипами; на панелі 24 ВІЛ-1 ізолятів кладів типу А, В, С, D, E, FiG і групи О середнє значення ІС50 становило 0, 2 нМ (діапазон 0, 02-2, 14). Середнє значення ІС50 для 3 ВІЛ-2 ізолятів становило 0, 18 нМ ( діапазон 0, 09-0, 61).

Противірусна дія у комбінації з іншими противірусними препаратами.

Не відзначалося жодного антагоністичного ефектуin vitro при застосуванні долутегравіру з іншими досліджуваними антиретровірусними препаратами: ставудином, абакавіром, ефавірензом, невірапіном, лопінавіром, ампренавіром, енфувіртидом, маравіроком та ралтегравіром. До того ж, не відзначалося жодних антагоністичних ефектівдля долутегравіру та адефовіру, а рибавірин не справляв видимого впливу на дію долутегравіру.

Вплив на сироватку людини.

У 100 % сироватці людини білок був заміщений у середньому у 75 разів, у результаті чого зміна ІС90 у білку становила 0, 064мкг/мл.

Резистентність.

Резистентність in vitro.

Для дослідження розвитку резистентностіin vitroзастосовували серійні пасажі. При використанні лабораторного штаму ВІЛ III під час пасажу протягом 112 днів мутації з’являлися повільно, зі замінами у положеннях S153Y та F, призводячи до максимальної зміни чутливості, яка дорівнює 4 (діапазон 2-4). Ці мутації не відзначалися у пацієнтів, які отримували долутегравір під час клінічних досліджень. У штаму NL432 були відзначені мутації E92Q (FC 3) та G193E (а також FC 3). Мутація E92Q була у пацієнтів з попередньо існуючою резистентністю до ралтегравіру, які після цього отримували долутегравір (кваліфіковано як вторинну мутацію для долутегравіру).

У подальших експериментах із залученням культур підтипу В мутація R263K відзначалася у всіх п’яти культурах (через 20 тижнів і пізніше). У підтипі культур C (n=2) та A/G (n=2) заміна інтегрази R263K була відзначена в одній культурі, а G118R – у двох культурах. Про мутацію R263K повідомляли у двох пацієнтів, які отримували антиретровірусну терапію і не отримували інгібітори інтегрази (INI) з підтипами В та С, але без впливу на чутливість до долутегравіруin vitro. Мутація G118R знижувала чутливість до долутегравіру у сайт-направлених мутантах (FC 10), але не виявлялася у пацієнтів, які отримували долутегравір у програмі фази ІІІ.

Первинні мутації для ралтегравіру/елвітегравіру (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q та T66I) не впливали наin vitro чутливість до долутегравіру як окремі мутації. Якщо мутації, що були кваліфіковані як вторинні, асоційовані з інгібітором інтегрази (для ралтегравіру/елвітегравіру), додавалися до цих первинних мутацій в експерименті з сайт-направленими мутантами, чутливість до долутегравіру залишалася незміненою (FC < 2 проти «дикого» типу вірусу), за винятком випадків мутацій Q148, при яких у комбінаціях з відомими вторинними мутаціями спостерігався показник FC на рівні 5-10 або вище. Вплив Q148-мутацій (H/R/K) також був підтверджений в експериментах з пасажми на сайт-направлених мутантів. У серійному пасажі зі штамом NL432, починаючи з сайт-направлених мутантів з прихованими мутаціями N155H або E92Q, резистентності не спостерігалося (значення FC не змінювалося, залишаючись близьким до 1). З іншого боку, починаючи з сайт-направлених мутантів з прихованими мутаціями Q148H (FC 1), відзначали різноманітністьвторинних мутацій з подальшим збільшенням показника FC до значень > 10.

Клінічно значуще значення фенотипу (FC проти «дикого» типу вірусу) не визначалося; генотипічна резистентність була кращим прогностичним показником результату.

705 культур, резистентних до ралтегравіру, були проаналізовані щодочутливості до долутегравіру. Долутегравір мав показник FC ≤ 10 у 94 % з 705 клінічних культур.

Резистентність in vivo.

У пацієнтів, які раніше не лікувалися та отримували долутегравір у поєднанні з двома нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (NRTI) в фазі IIb та фазі III, не відзначалося виникнення резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази або до препаратів класу NRTI (n=1118, спостереження протягом 48-96 тижнів).

У пацієнтів із попередньою невдалою терапією, які не отримували препаратів класу інгібіторів інтегрази (дослідження SAILING), заміни інгібітору інтегрази відзначалися у 4 із 354 пацієнтів (спостереження протягом 48 тижнів), які отримували долутегравір в комбінації з фоновим режимом (ФР), обраним дослідником. З цих чотирьох пацієнтів двоє мали унікальну заміну інтегрази R263K з максимальним показником FC 1, 93, в одного пацієнта була поліморфна заміна інтегрази V151V/I з максимальним показником FC 0, 92 та у ще одного пацієнта були попередньо існуючі мутації інтегрази, причому вважалося, що він раніше вже отримував інгібітори інтегрази або був інфікований вірусом, резистентним до інгібіторів інтегрази. Мутація R263K також була виділенаin vitro (див. вище).

У разі наявності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази (дослідження VIKING-3) на 24 тижні у 32 пацієнтів (усі вони отримували долутегравір у дозі 50 мг два рази на добу + оптимізовані фонові препарати) з вірусологічною неефективністю, визначеною протоколом (PDVF), були виділені такі мутації з парними генотипами: L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), N155H (n=1) та E157E/Q (n=1). Резистентність до інгібіторів інтегрази, яка виникла протягом лікування, зазвичай з’являєтьсяу пацієнтів з мутацією Q148 в анамнезі (основний рівень або історичний контроль). У п’яти інших пацієнтів зPDVF між 24 та 28 тижнями, а також у двох з цих п’яти зафіксовано мутації, які виникли протягом лікування. Мутації, які виникли протягом лікування, або комбінації мутацій: L74I (n=1), N155H (n=2).

Вплив на електрокардіограму.

При застосуванні дози, яка перевищувала рекомендовану дозу долутегравіру приблизно втричі, ніякого впливу на інтервал QT не відзначалося.

Клінічна ефективність та безпека.

Пацієнти, які раніше не отримували лікування

Ефективність долутегравіру для ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які раніше не отримували лікування, базується на аналізі даних, отриманих протягом 96 тижнів, з двох рандомізованих міжнародних подвійних сліпих досліджень, які контролювалися за діючою речовиною (SPRING-2 (ING113086) та SINGLE [ING114467]), а також підтверджена даними з 96-тижневого відкритого рандомізованого активно контрольованого дослідження FLAMINGO (ING114915)та додаткові дані з дослідження SINGLE впродовж 144 тижнів.

У дослідженні SPRING-2 було рандомізовано 822 дорослих пацієнти, які отримали щонайменше 1 дозу долутегравіру 50 мг 1 разна добу або ралтегравіру (RAL) 400 мг 2 рази на добу. Обидва препарати застосовували з ABC/3TC або TDF/FTC. Початкові дані пацієнтів були такими: середній вік становив 36 років, 14 % пацієнтів були жіночої статі, 15 % – представниками неєвропеоїдної раси, 11 % пацієнтів були одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або С і 2 % належали до класу С за класифікацією CDC (Центру профілактики і контролю за захворюваннями США). Ці характеристики були аналогічними у групах лікування.

У дослідженні SINGLE було рандомізовано 833 пацієнти, які отримали щонайменше 1 дозу долутегравіру 50 мг 1 раз на добу з фіксованою комбінацією абакавіру-ламівудину (DTG + ABC/3TC) або які отримували фіксовану комбінацію ефавірензу-тенофовіру-емтрицитабіну (EFV/TDF/FTC). Початкові дані пацієнтів були такими: середній вік становив 35 років, 16 % пацієнтів були жіночої статі, 32 % – представниками неєвропеоїдної раси, 7 % пацієнтів були одночасно інфіковані вірусом гепатиту С і 4 % належали до класу С за класифікацією CDC. Ці характеристики були аналогічними у групах лікування.

Первиннікінцевіточки та інші результатиSPRING-2 та SINGLE, отримані через 48 тижнів(включаючи результати за основними вихідними незалежними змінними), показано втаблиці 1.

Відповідь пацієнтів на лікування у дослідженніSPRING-2 та SINGLE через 48 тижнів (Snapshot алгоритм, < 50 копій/мл)

Таблиця 1

Групи пацієнтів за ознаками

SPRING-2

SINGLE

50 мгдолутегравіру1 раз на добу + 2 NRTI,

N = 411

RAL 400мг 2 рази на добу + 2 NRTI,

N = 411

50 мгдолутегравіру+ ABC/3TC 1 раз на добу,

N = 414

EFV/TDF/FTC 1 раз на добу,

N = 419

РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл

88 %

85 %

88 %

81 %

Різниця між групами порівняння*

2, 5 % (95 % ДІ: -2, 2 %; 7, 1 %)

7, 4 % (95 % ДІ: 2, 5 %; 12, 3 %)

Відсутність вірусологічної реакції

5 %

8 %

5 %

6 %

РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл з основними змінними

Початкове вірусне навантаження (копій/мл)

£ 100000

> 100000

267/297 (90 %)

94/114 (82 %)

264/295 (89 %)

87/116 (75 %)

253/280 (90 %)

111/134 (83 %)

238/288 (83 %)

100/131 (76 %)

Початковий показник CD4+ (клітин/мм3)

< 200

від 200 до < 350

³ 350

43/55 (78 %)

128/144 (89 %)

190/212 (90 %)

34/50 (68 %)

118/139 (85 %)

199/222 (90 %)

45/57 (79 %)

143/163 (88 %)

176/194 (91 %)

48/62 (77 %)

126/159 (79 %)

164/198 (83 %)

Фонова терапія NRTI

ABC/3TC

TDF/FTC

145/169 (86 %)

216/242 (89 %)

142/164 (87 %)

209/247 (85 %)

Н/Д (немає даних)

Н/Д

Н/Д

Н/Д

Стать

Чоловіча

Жіноча

308/348 (89 %)

53/63 (84 %)

305/355 (86 %)

46/56 (82 %)

307/347 (88 %)

57/67 (85 %)

291/356 (82 %)

47/63 (75 %)

Раса

Європеоїдна

Інші

306/346 (88 %)

55/65 (85 %)

301/352 (86 %)

50/59 (85 %)

255/284 (90 %)

109/130 (84 %)

238/285 (84 %)

99/133 (74 %)

Вік (років)

< 50

³ 50

324/370 (88 %)

37/41 (90 %)

312/365 (85 %)

39/46 (85 %)

319/361 (88 %)

45/53 (85 %)

302/375 (81 %)

36/44 (82 %)

Середня змінна показника CD4+ від початкового рівня

230

230

246‡

187‡

* Урівноважено для початкових факторів стратифікації.

† Включає пацієнтів, які змінили ФР на новий клас препаратів або змінили ФР, не дозволений протоколом, або у зв’язку з відсутністю ефективності до 48 тижня (лише для дослідження SPRING-2), а також пацієнтів, які припинили лікування до 48 тижня у зв’язкуз відсутністю або втратою ефективності, і пацієнтів, які мали³ 50 копій у 48-тижневому вікні.

‡ Урівноважена середня різниця між групами лікування була статистично достовірною (p < 0, 001).

Долутегравір на48-му тижніне поступавсяралтегравіру, і в дослідженніSINGLEДолутегравір+ABC/3TCперевершувавефавіренз/TDF/FTC(р=0, 003), див. таблицю3. У дослідженні SINGLEсередній час до появисупресіївірусубув коротшийпри лікуванні пацієнтів долутегравіром (28проти84днів, р< 0, 0001, аналіз був попередньо визначений і з поправкою на множинність).

На 96-му тижнірезультатиузгоджуютьсяз отриманими на 48-му тижні. Долутегравір удослідженніSPRING-2 не поступавсяралтегравіру (супресія вірусуу81%проти76%пацієнтів)і з середньою зміноюкількостіCD4-лімфоцитів276проти264клітин/мм3відповідно. У дослідженніSINGLE долутегравір+ABC/3TCщеперевершував EFV/TDF/FTC(супресія вірусув80%проти72%, різницялікування8, 0% (2, 3, проти13, 8), р=0, 006)із корегованою середньою зміноюкількостіCD4-лімфоцитів325проти281клітин/мм3відповідно. На 144-му тижні у дослідженні SINGLE долутегрівір + ABC/3TC знову перевершував EFV/TDF/FTC(супресія вірусу в71%проти 63%, різницялікування8, 3% (2, 0, проти14, 6).

Увідкритомурандомізованомутаактивноконтрольованомудослідженні FLAMINGO(ING114915)484ВІЛ-1-інфікованихдорослих пацієнти отримали1дозуабодолутегравіру50мгодинраз надень (n=242), абодарунавіру/ритонавіру(DRV/r)800мг/100мг1раз надобу (n=242), в обох випадках з введеннямабо ABC/3TC, абоTDF/FTC. На початкусереднійвікпацієнтів становив34роки, 15% становилижінки, 28% представники неєвропеоїдної раси, 10%були інфікованігепатитомВ з сумісною або окремою інфекцією гепатиту Сі3% належали докласу С згідно з CDC; ціхарактеристикибули схожіугрупахлікування. Вірусологічна супресія(РНКВІЛ-1< 50копій/мл)вгрупі долутегравіру (90 %) булавища за супресію вDRV/rгрупі (83 %) на48-мутижні дослідження. Скоригованарізницяупропорції та95%ДІстановили7, 1% (0, 9, 13, 2), р=0, 025. На 96-му тижні вірусологічна супресія в групі долутегравіру (80 %) була вища за супресію в DRV/r групі (68 %), скоригована різниця становила: 12, 6 %; 955, ДІстановили4, 7; 20, 2.

Резистентність, яка виникла протягом лікуванняу раніше нелікованих пацієнтів

Через96тижнів у дослідженнях SPRING-2 таSPRING і через 48 тижнів у дослідженні FLAMINGO терапії при застосуванні долутегравіру не було відзначеножодного випадку первинної резистентності, яка виникла протягом лікування, до ферментів класів інтегразиабо NRTI. Для порівняння, таку ж саме відсутністьрезистентності було зафіксовано у результатілікування упацієнтів, які отримувалидарунавір/ритонавірвдослідженні FLAMINGO. У дослідженніSPRING-2 учотирьох пацієнтів, які отримували ралтегравір, не зафіксувалижодноїз великих NRTI-мутаційта зафіксували одну мутацію з резистентністю до ралтегравіру; у дослідженніSINGLE ушістьох пацієнтів з лікуваннямEFV/TDF/FTC невідзначено мутацій, пов’язанихз резистентністю до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (NNRTI), і уодного виникла основна NRTI-мутація.

Пацієнти з попереднім неефективним лікуванням, які не отримували препаратів класу інгібіторів інтегрази

У міжнародному багатоцентровому подвійному сліпому дослідженні SAILING (ING111762) 719 ВІЛ-інфікованих дорослих пацієнтів, які раніше отримували антиретровірусну терапію (АРТ), були рандомізовані для отримання долутегравіру в дозі 50 мг 1 раз на добу або ралтегравіру в дозі 400 мг 2 рази на добу з фоновим режимом, обраним дослідником, який міг включатидо 2 препаратів (включаючи щонайменше один повністю активний препарат). Початкові дані пацієнтів були такими: середній вік становив 43 роки, 32 % пацієнтів були жіночої статі, 50 % – представниками неєвропеоїдної раси, 16 % були одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або С і 46 % належали до класу С за класифікацією CDC. Усі пацієнти мали резистентність до щонайменше двох класів препаратів АРТ, а 49 % пацієнтів на початку мали резистентність до 3 класів препаратів АРТ.

Результати дослідження SAILING, отримані через48 тижнів(включаючи результати за основними початковими змінними), показано в таблиці 2.

Відповідь пацієнтів на лікування у дослідженніSAILING через 48 тижнів

(Snapshot алгоритм, < 50 копій/мл)

Таблиця 2

Групи пацієнтів за ознаками

50 мг долутегравіру 1 раз на добу + ФР

N=354§

RAL 400 мг 2 разина добу + ФР

N=361§

РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл

71 %

64 %

Різниця між групами лікування‡

7, 4 % (95 % ДІ: 0, 7 %, 14, 2 %)

Відсутність вірусологічної реакції

20 %

28 %

РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл з початковими перемінними

Початкове вірусне навантаження (копій/мл)

£ 50000 копій/мл

> 50000 копій/мл

186/249 (75 %)

65/105 (62 %)

180/254 (71 %)

50/107 (47 %)

Початковий показник CD4+ (клітин/мм3)

< 50

від 50 до < 200

від 200 до < 350

³ 350

33/62 (53 %)

77/111 (69 %)

64/82 (78 %)

77/99 (78 %)

30/59 (51 %)

76/125 (61 %)

53/79 (67 %)

71/98 (73 %)

Фоновий режим

Генотипічний індекс чутливості* < 2

Генотипічний індекс чутливості* = 2

Застосування DRV (дарунавір) у фоновому режимі

Без застосування DRV

Застосування DRVз первинними мутаціями інтегрази

Застосування DRV без первинних мутацій інтегрази

155/216 (72 %)

96/138 (70 %)

143/214 (67 %)

58/68 (85 %)

50/72 (69 %)

129/192 (67 %)

101/169 (60 %)

126/209 (60 %)

50/75 (67 %)

54/77 (70 %)

Стать

Чоловіча

Жіноча

172/247 (70 %)

79/107 (74 %)

156/238 (66 %)

74/123 (60 %)

Раса

Європеоїдна

Інші

133/178 (75 %)

118/175 (67 %)

125/175 (71 %)

105/185 (57%)

Вік (роки)

< 50

³ 50

196/269 (73 %)

55/85 (65 %)

172/277 (62 %)

58/84 (69 %)

Підтип ВІЛ

Група B

Група C

Інші †

173/241 (72 %)

34/55 (62 %)

43/57 (75 %)

159/246 (65 %)

29/48 (60 %)

42/67 (63 %)

Середнє збільшення CD4+ T-лімфоцитів (клітин/мм3)

162

153

‡ Урівноважено для початкові факторів стратифікації.

§ 4 пацієнта були виключені з аналізу ефективності у зв’язку з відсутністю розбіжностей у даних в одному дослідницькому центрі.

* Генотипічний індекс чутливості (GSS) визначався як загальна кількість препаратів АРТ у ФР, до яких вірусні культури пацієнта показали чутливість на початку дослідження, на основі випробування генотипічної резистентності.

† Інші групи включали комплекс (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), всі інші < 10.

У дослідженні SAILING на 48-му тижні супресія вірусемії (РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл) у групі Долутегравіру (71 %) була статистично більшою (p=0, 03)порівняно з групою ралтегравіру (64 %).

У статистично меншої кількості пацієнтів відзначалося неефективне лікування, пов’язане з виникненням резистентності до Долутегравіру у процесі лікування (4/354, 1 %), ніж до ралтегравіру (17/361, 5 %) (p=0, 003) (для отримання детальної інформації див. підрозділ «Резистентністьin vivo»).

Пацієнти з попереднім неефективним лікуванням, яке включало застосування інгібітору інтегрази (та наявність резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази)

У багатоцентровому відкритому дослідженні VIKING-3 з однією групою (ING112574) дорослі пацієнти, інфіковані ВІЛ-1, які раніше отримували антиретровірусну терапію (АРТ) і мали неефективну вірусологічну реакцію, а також резистентність до ралтегравіру та/або елвітегравіру на даний момент або в анамнезі, отримували Долутегравір в дозі 50 мг 2 рази на добу з фоновим режимом протягом 7 днів, який на даний момент був неефективним, але фонова АРТ була оптимізована з 8-го дня. Дослідження включало 183 пацієнти, 133 з яких мали резистентність до INI під час скринінгу і 50 мали докази резистентності в анамнезі (але її не було на момент скринінгу). Ралтегравір/елвітегравір був частиною неефективного на даний момент режиму лікування у 98 зі 183 пацієнтів (частина попереднього неефективного лікування у інших). Початкові дані пацієнтів були такими: середній вік становив 48 років, 23 % пацієнтів були жіночої статі, 29 % – неєвропеоїдної раси, а 20 % пацієнтів були одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або С. Середній початковий показник кількості CD4+ Т-лімфоцитів становив 140 клітин/мм3, середня тривалість попередньої АРТ – 14 років і 56 % пацієнтів належали до класу С за класифікацією CDC. На початку дослідження пацієнти демонстрували мультирезистентність до таких класів препаратів АРТ: 79% мали резистентність до ≥ 2 NRTI, 75 % – до ≥ 1 NNRTI і 71 % – мали ≥ 2 основних мутацій, пов’язаних з резистентністюдо PI; 62 % мали не R5 вірус.

Середнє відхилення РНК ВІЛ від початкового рівня на 8 день (первинна кінцева точка)становило -1, 4log10 копій/мл (95 % ДІ -1, 3 – -1, 5log10, p< 0, 001). Реакція пов’язувалася з початковим шляхом мутацій INI, як показано в таблиці 3.

Вірусологічна відповідь (8-й день) через 7 днів функціональної монотерапії пацієнтів, у яких RAL/EVG був частиною неефективного на даний момент режиму лікування, дослідження VIKING 3

Таблиця 3

Початкові параметри

DTG 50 мг два рази на добу,

N = 88*

N

Середній показник (СВ) РНК ВІЛ-1 у плазмі крові log10 копій/мл

Середнє значення

Отримана група мутації інтегрази на початку дослідження з триваючим застосуванням RAL/EVG

Первинна мутація, інша ніж Q148 148H/K/Ra

48

-1, 59 (0, 47)

-1, 64

Q148+1 вторинна мутаціяb

26

-1, 14 (0, 61)

-1, 08

Q148+³ 2 вторинна мутаціяb

14

-0, 75 (0, 84)

-0, 45

* З 98-ми пацієнтів на RAL/EVG як частини дійсного режиму невдачі 88-м мали первинні INI мутації, які можна виявити, на початку лікування та на 8-й день отримання плазмиВІЛ РНКдля оцінки.

aВключаючи первинні мутації резистентності інтегрази N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

bВторинні мутації G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

У пацієнтів без первинних мутацій, визначених на початку дослідження (N=60) (тобто RAL/EVG не є частиною неефективної на даний момент терапії), відзначалося зменшення вірусного навантаження (1, 63 log10 копій/мл на 8-й день).

Після фази функціональної монотерапії пацієнти мали можливість повторно оптимізувати фоновий режим, якщо це було можливо. Загальна частота відповідічерез24тижнілікування становила69% (126/183), вонавцілому продовжувалапідтримуватисячерез 48тижнів–116/183(63 %)пацієнтів зРНКВІЛ-1< 50 копій/мл(ITT-E, алгоритмSnapshot). Привиключенніпацієнтів, які припинилитерапіюз причин її неефективності, і пацієнтівз основнимивідхиленнями відпротоколу(неправильне дозування долутегравіру, застосуваннязаборонених препаратів), так звана«популяціявірусологічної відповіді»(VО-популяція), відповідна частота відповіді становила 75% (120/161, 24-йтиждень) і69% (111/160, 48-йтиждень).

Реакція була слабшою, якщо мутація Q148 була представлена на початку, а особливо – у присутності ≥ 2 вторинних мутацій (таблиця 4). Загальний фенотипічнийіндекс чутливості (OSS) оптимізованого фонового режиму (ОФР) лікування не був пов’язаний з реакцією ні на 24-му тижні, ні на 48-му тижні.

Відповідь на лікування за початковою резистентністю, VIKING-3. Популяція VO (РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл, алгоритм Snapshot)

Таблиця 4

Група мутації інтегрази

Тиждень 24 (N=161)

Тиждень 48 (N=160)

OSS = 0

OSS = 1

OSS = 2

OSS > 2

Загалом

Загалом

Первинна мутація інтегрази відсутня1

2/2(100 %)

15/20 (75 %)

19/21 (90 %)

9/12 (75 %)

45/55 (82 %)

38/55 (69 %)

Первинна мутаціяінша ніж Q148H/K/R2

2/2 (100 %)

20/20 (100 %)

21/27 (78 %)

8/10 (80 %)

51/59(86 %)

50/58 (86 %)

Вторинна мутаціяQ148 + 13

2/2 (100 %)

8/12 (67 %)

10/17(59 %)

-

20/31(65 %)

19/31 (61 %)

Q148 + ≥ 2 вторинних мутацій3

1/2 (50 %)

2/11 (18 %)

1/3

(33 %)

-

4/16 (25 %)

4/16 (25 %)

1 Лише доказ резистентності до інгібіторів інтегрази в анамнезі або фенотипічно.

2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

OSS: комбінована генотипічна і фенотипічна резистентність (загальна оцінка Monogram Biosciences).

На основі отриманих даних для дослідження VIKING-3 середній показник зміни кількості CD4+ T-лімфоцитів від початкового рівня становив 61 клітину/мм3 на 24-му тижніта110 клітин/мм3 на 48-му тижні.

У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні VIKING-4 (ING116529) 30 дорослих пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, які отримували АРТ з первинною генотипічною резистентністю до INI під час скринінгу, було рандомізовано для отримання долутегравіру у дозі 50 мг 2 рази на добу або плацебо та режиму неефективного на цей момент лікування протягом 7 днів з подальшою відкритою фазою, в якій всі пацієнти отримували долутегравір.

У цьому дослідженні середній вік пацієнтів становив 49 років, 20% пацієнтів були жінками, 58%представниками неєвропеоїдної раси, а 23% із ко-інфекцією гепатиту В та/або C. Середній вихідний рівень CD4 + становив 160 клітин/мм3, середня тривалість попереднього лікування становила 13 років, а 63% до класу С за класифікацією CDC. Пацієнти малирізний ступень резистентності: 80% мали резистентність до НІЗТ ≥ 2, 73% до ННІЗТ ≥1 % та 67 % мали резистентність до ІП ≥2; 83% мали не R5 вірус. 16 із 30 пацієнтів (53%) мали Q148-мутацію на початку дослідження. У основній кінцевій точці (на 8-й день) у пацієнтів, які отримували долутегравір у дозі 50 мг двічі на добу результати були кращими ніж у групі плацебо, рівень РНК ВІЛ-1 становив у середньому 1, 2 log10 копій/мл (95% ДІ від log101, 5 до0, 8 копій/мл, р < 0, 001). Результати цьогоплацебо-контрольованого дослідження повністю відповідають тим, що були у дослідженніVIKING-3 (не плацебо-контрольованому), утому числі за категоріями резистентності до початкової інтегрази. На 48 тиждому 12/30 (40%) пацієнтів мали РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл (алгоритм Snapshot).

При проведенікомбінованого аналізу результатів дослідження VIKING-3 та VIKING-4 (n = 186) частина пацієнтів з РНК ВІЛ < 50 копій/мл на 48-ий тиждень становила: 123/186 (66%). Частина пацієнтівз РНК ВІЛ < 50 копій/ мл становила 96/126 (76%) для Q148 мутації, 22/41 (54%) для Q148 + 1 мутації та 5/19 (26%) для Q148 + ≥ 2 вторинних мутацій .

Діти

У багатоцентровому відкритому 48-тижневому дослідженні фази I/II (P1093/ING112578) оцінювалися параметри фармакокінетики, безпеки, переносимості та ефективності препарату долутегравіру комбінованих режимах лікування дітей, інфікованих ВІЛ-1, пацієнти приймали до початку дослідження антиретровірусні препарати (вік становив від 6 до 18 років). Дозування було призначене з урахуванням віку, вони отримували долутегравір у дозі 70 мг, 35 мг двічі на добу, n = 1; 50 мг один раз на добу, n = 5; 35 мг один раз на добу, n = 6; 25 мг один раз на добу, n = 8; 20 мг один раз на добу, n = 3, мали оптимізований фоновий режим.

Вірусологічна відповідь (алгоритм Snapshot) та ефект від лікування для пацієнтів у віці від 6 років та старше Р1093

Таблиця 5

Долутегравір ~ 1 мг/кг один раз на добу + ОФР

Група І

Від 12 до 18 років

(n=23)

Група ІІ

Від 6 до 12 років

(n=23)

ВІЛ-1РНК < 50 копій/мл на 24-ий тиждень

16 (70%)

14 (61%)

ВІЛ-1РНК < 50 копій/мл на 48-ий тиждень

14 (61%)

-

ВІЛ-1РНК < 400 копій/мл на 24-ий тиждень

19 (83%)

18 (78%)

ВІЛ-1РНК < 50 копій/мл на 48-ий тиждень

17 (74%)

-

Відсутність відповіді

6

3

Середній рівень змін у порівнянні із вхідним клітин/мм3

84а

209б

Середній рівень змін у %

5%а

8%б

а дані на 48-тиждень для 22 пацієнтівCD4 клітин/мм3

бдані на 24-ий тиждень для 21 пацієнта CD4 + клітин/мм3

Фармакокінетика.

Фармакокінетика (ФК) Долутегравіру аналогічна у здорових та ВІЛ-інфікованих осіб. Варіабельність ФК Долутегравіру низька або середня. У дослідженнях фази І серед здорових добровольців КВb %для AUC та Cmax коливався від ~20 до 40 %, а Ct - від 30 до 65 % в усіх дослідженнях. Варіабельність ФК долутегравіру була вищою у ВІЛ-інфікованих пацієнтів порівняно зі здоровими добровольцями. Варіабельність у пацієнта (КВw %) є більш низькою, ніж варіабельність між пацієнтами.

Дані з біоеквівалентності для таблеток 50 мг у порівнянні з 5-ю таблетками по 10 мг не є рівнозначними. Тому не можна заміняти режим 50 мг один раз на добу, режимом 5 таблеток по 10 мг один раз на добу.

Всмоктування

Долутегравір швидко всмоктується після перорального застосування з середнім Tmax 2-3 години після прийому таблетки.

Прийом їжі збільшував ступінь і сповільнював швидкість всмоктування долутегравіру. Біодоступність долутегравіру залежить від складу продуктів харчування: продукти з низьким, середнім і високим вмістом жирів збільшували AUC(0-¥) долутегравіру на 33 %, 41 % та 66 %, збільшували Cmax на 46 %, 52 % та 67 %, подовжували Tmaxдо 3, 4 та 5 годин з 2 годин в умовах прийому натще відповідно. Вказане підвищення фармакокінетичних показників може бути клінічно значущим, якщо у пацієнта існує певна резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Таким чином, Долутегравір рекомендується застосовувати під час прийому їжі пацієнтам, інфікованим ВІЛ, з резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Абсолютна біодоступність долутегравіру не визначалася.

Розподіл

Долутегравір має високу здатність до зв’язування (> 99 %) з білками плазми, що було встановлено на основі данихin vitro. Видимий об’єм розподілу становить 17-20 л у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, на основі популяційного аналізу фармакокінетики. Загальні співвідношення концентрацій радіоактивності, пов’язаної з препаратом, у крові та плазмі коливаються в діапазоні від 0, 441 до 0, 535, що вказує на мінімальний зв’язок радіоактивності з клітинними компонентами крові. Незв’язана частка Долутегравіру у плазмі крові збільшується при низькому рівні сироваткового альбуміну (< 35 г/л), що можна побачити у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості.

Долутегравір визначається у спинномозковій рідині (СМР). У 13 пацієнтів, які раніше не отримували лікування і на даний момент знаходилися на стабільному режимі Долутегравірув комбінації з абакавіром/ламівудином, концентрація Долутегравіру у СМР в середньому становила 18 нг/мл (що є на рівні концентрації незв’язаної частки препарату у плазмі крові та вище, ніж IC50).

Долутегравір визначається у статевих шляхах чоловіків та жінок. AUC у шийково-піхвових виділеннях, тканині шийки матки та тканині піхви становила 6-10 % відповідного показника у плазмі крові, визначеного у рівноважному стані. AUC у сім’яній рідині та тканині прямої кишки становила відповідно 7 та 17 % аналогічного показника у плазмі, визначеного у рівноважному стані.

Біотрансформація

Долутегравір переважно метаболізується у процесі глюкуронізації ферментом UGT1A1 і незначною мірою – ферментом CYP3A. Долутегравір циркулює, переважним чином у плазмі; виведення нирками незміненої діючої речовини досить низьке (< 1 % дози). 53 % загальної дози препарату, введеної перорально, виводиться в незміненому вигляді з фекаліями. Невідомо, повністю чи частково це пов’язано з неабсорбованим препаратомабо екскрецією з жовчю кон’югату глюкуроніду, який може в подальшому розкладатися з утворенням початкової сполуки в просвіті кишечнику. 32 % загальної дози препарату, введеної перорально, виділяється з сечею у вигляді глюкуроніду долутегравіру (18, 9 % загальної дози), метаболіту N-деалкілування (3, 6 % загальної дози) та метаболіту, утвореного шляхом окислення на бензиловому вуглеці (3 % загальної дози).

Взаємодія з лікарськими засобами

In vitro Долутегравір не показав прямого або слабкого пригнічення (IC50 > 50 мкM) ферментів цитохрому P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферази (UGT)1A1 або UGT2B7, або переносників Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 або MRP4. In vitro Долутегравірне індукує ферменти CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4. На основі цих даних не очікується впливу долутегравіру на фармакокінетику лікарських засобів, що є субстратами основних ферментів або переносників (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

In vitro Долутегравір не був субстратом OATP1B1, OATP1B3 чи OCT1 людини.

Виведення

Період напіввиведення долутегравіру становить ~14 годин. Видимий загальний кліренс препарату з плазми крові (CL/F) становить приблизно 1 л/годинуу пацієнтів, інфікованих ВІЛ, що було встановлено на основі популяційного аналізу фармакокінетики.

Лінійність/нелінійність

Лінійність фармакокінетики Долутегравіру залежить від дози та лікарської форми. Після перорального застосування таблетованої лікарської форми загалом Долутегравір демонструє нелінійну фармакокінетику з менш ніж дозопропорційним збільшенням вмісту препарату у плазмі крові при дозуванні від 2 до 100 мг; однак збільшення концентрації Долутегравіру є дозопропорційним при застосуванні доз від 25 мг до 50 мг (для таблеток). При застосуванні дози 50 мг два 2 на добу концентрація протягом 24 годин приблизно подвоювалася порівняно з такою при дозуванні 50 мг 1 раз на добу.

Взаємозв’язок між фармакокінетикою та фармакодинамікою

У рандомізованому дослідженні для визначення оптимальної дози пацієнти, інфіковані ВІЛ-1, отримували Долутегравір як монотерапію (ING111521). Було показано швидку та дозозалежну противірусну дію із середнім зменшенням РНК ВІЛ-1 2, 5 log10 на 11-й день для дози 50 мг. Ця противірусна реакція підтримувалася протягом 3-4 днів після застосування останньої дози у групі, що отримувала 50 мг препарату.

Порівняння фармакокінетичних та фармакодинамічних данихз використанням об’єднанихданих різних клінічних досліджень у пацієнтів з резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегразидозволяє зробити припущення, що збільшення дози від50 мг двічі на добу до 100 мг двічі на добу може збільшити ефективність додетегравіру. Передбачається, що впродовж24 тижнів частка пацієнтів з Q148 + ≥2 вторинних мутацій від G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (ВІЛ-1 РНК < 50 копій/мл) зросте приблизно на4 – 18%. Хоча ці теоретичні результати не були підтверджені в клінічних дослідженнях, підвищення дози може теоретично бути розглянутим для лікування вищезазначеної групи пацієнтів. Допоки не відомі клінічні дані про безпечність та ефективність прийому дози у дозі 100 мг двічі на добу. Супутній прийом атазанавіру помітно підвищує експозицію долутегрівіру, тому його не слід застосовувати при підвищенні дози долутегравіру, оскільки безпека не встановлена.

Особливі групи пацієнтів

Діти

Фармакокінетика долутегравіру у 10 дітей віком від 12 років, інфікованих ВІЛ-1, які отримували антиретровірусну терапію, показує, що пероральна доза препарату долутегравіру 50 мг 1 раз на добу призводить до утворення концентрації долутегравіру, яку можна порівняти з концентрацією, що спостерігається у дорослих, які перорально отримували долутегравір в дозі 50 мг 1 раз на добу.

Пацієнти літнього віку

Популяційний аналіз фармакокінетики Долутегравіру з використанням даних про дорослих, інфікованих ВІЛ-1, показав відсутність клінічно значущого впливу віку на концентрацію Долутегравіру.

Фармакокінетичні дані для Долутегравіру у пацієнтів віком > 65 років обмежені.

Ниркова недостатність

Нирковий кліренс незміненої активної речовини – це другорядний шлях виведення долутегравіру. Дослідження фармакокінетики долутегравіру проводилося у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (CLcr < 30 мл/хв) та здорових добровольців з групи контролю. Концентрація долутегравіру зменшувалася приблизно на 40% у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю. Механізм цього явища невідомий. Корекція дози не вважається необхідною для пацієнтів з нирковою недостатністю. Долутегравір не досліджувався у пацієнтів, які перебувають на діалізі.

Печінкова недостатність

Долутегравір переважно метаболізується і виводиться печінкою. 1 дозу долутегравіру 50 мг застосовували 8 пацієнтам з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) та 8 здоровим добровольцям з групи контролю. Хоча загальна концентрація долутегравіру у плазмі крові була аналогічною, у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості спостерігалося збільшення концентрації незв’язаного долутегравіру в 1, 5-2 рази порівняно зі здоровими добровольцями з групи контролю. Корекція дози не вважається необхідною для пацієнтів з печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості. Вплив тяжкої печінкової недостатності на фармакокінетику долутегравіру не досліджували.

Поліморфізм ферментів, які метаболізують препарат

Докази того, що звичайний поліморфізм ферментів, які метаболізують препарат, створює суттєвий клінічний вплив на фармакокінетику Долутегравіру, відсутні. У мета-аналізі з використанням зразків фармакогеноміки, зібраних у клінічних дослідженнях серед здорових добровольців, особи з генотипами UGT1A1 (n=7), які забезпечують слабкий метаболізм долутегравіру, мали кліренс долутегравіру, на 32 % нижчий, і AUC, на 46 % вищу порівняно з особами, які мають генотипи, що асоціюються з нормальним метаболізмом препарату шляхом UGT1A1 (n=41).

Стать

Популяційний аналізФК з використанням об’єднаних даних фармакокінетики з досліджень фази IIb та фази III у дорослих не виявив клінічно значущого впливу статі на концентрацію долутегравіру.

Раса

Популяційний аналізФК з використанням об’єднаних даних фармакокінетики з досліджень фази IIb та фази III у дорослих не виявив клінічно значущого впливу раси на концентрацію долутегравіру.

Одночасне інфікування вірусом гепатиту В або С

Популяційний аналіз фармакокінетики вказує на те, що одночасне інфікування вірусом гепатиту С не має клінічно значущого впливу на концентрацію долутегравіру. Дані про пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В обмежені.

Дані доклінічних досліджень безпеки

Долутегравір не виявив мутагенних або кластогенних властивостей при випробуванняхin vitro на бактеріях та культивованих клітинах ссавців та при мікроядерному тесті у щурівin vivo. Долутегравір не виявив канцерогенних властивостей при довготривалих дослідженнях на мишах та щурах.

Долутегравір не впливає на репродуктивну функцію самців або самок щурів у дозі до 1000 мг/кг/добу, найвищій дозі випробування (в 24 рази вищій, ніж доза 50 мг 2 рази на добу, яка застосовується людині у клінічній практиці, визначена на основі показника AUC).

Пероральне застосування Долутегравіру в дозі до 1000 мг/кг/добу з 6-й по 17-й день вагітності у вагітних самок щурів не спричиняло токсичного впливу на організм матері та плода і не чинило тератогенної дії (доза, в 27 разів вища, ніж доза 50 мг два рази на добу, яка застосовується людиніу клінічній практиці, визначена на основі показника AUC).

Пероральне застосування долутегравіру в дозі до 1000 мг/кг/добу з 8 по 18 день вагітності у вагітних самок кролів не спричиняло токсичного впливу на плід або не чинило тератогенної дії (доза, в 0, 40 разавища, ніж доза 50 мг два рази на добу, яка застосовується людині в клінічній практиці, визначена на основі показника AUC). У кролів токсичний вплив на організм матері (зменшення споживання їжі, мала кількість/відсутність фізіологічних випорожнень/діурезу, зменшення набору маси тіла) відзначався при дозі 1000 мг/кг (в 0, 40 раза вищій, ніж доза 50 мг два рази на добу, яка застосовується людині в клінічній практиці, визначена на основі показника AUC).

Вплив тривалого щоденного лікування високими дозами Долутегравіру оцінювався в дослідженнях токсичності при повторному введенні пероральних доз щурам (до 26 тижнів) та мавпам (до 38 тижнів). У щурів та мавп основний вплив Долутегравіру в дозах, які створюють системний вплив і є вищими приблизно в 21 та 0, 82 раза, ніж доза 50 мг два рази на добу, яка клінічно застосовується людині та визначена на основі показника AUC, пов’язувався з порушенням толерантності з боку шлунково-кишкового тракту або його подразненням. Оскільки порушення толерантності з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ) пов’язується з місцевим введенням діючої речовини, системи вимірювання мг/кг або мг/м2є відповідними одиницями показників безпечності для такої токсичності. Порушення толерантності з боку ШКТ у мавп виникало при дозі, яка в 15 разів вища, ніж еквівалентна доза у людини, виражена в мг/кг (за основу беруть людину з масою тіла 50 кг), і в 5 разів вища, ніж еквівалентна доза у людини, виражена в мг/м2, для терапевтичної дози 50 мг два рази на добу.

Клінічні характеристики.

Показання.

Долутегравірпоказаний у комбінації з іншими антиретровірусними лікарськими засобами для лікування дорослих та дітей віком від 12 років, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини.

Одночасне застосування із дофетилідом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших препаратів на фармакокінетику долутегравіру.

Якщо існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно недопустити впливу факторів, які зменшують концентрацію долутегравіру.

Долутегравір переважно виводиться шляхом метаболізму під дією ферменту UGT1A1. Долутегравір також є субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp та BCRP (білок резистентності раку молочної залози); таким чином, лікарські засоби, які індукують ці ферменти, можуть зменшити плазмову концентрацію долутегравіру і зменшити його терапевтичний ефект (див. таблицю 5). Одночасне застосування долутегравіру з іншими лікарськими засобами, які пригнічують ці ферменти, може підвищити плазмову концентрацію долутегравіру (див. таблицю 5).

Всмоктування долутегравіру зменшується певними антацидними препаратами (див. таблицю 5).

Вплив долутегравіру на фармакокінетику інших препаратів

In vivo долутегравір не впливає на мідазолам – детектор CYP3A4. На основііn vivo таіn vitro даних, не очікується впливу долутегравіру на фармакокінетику лікарських засобів, які є субстратами будь-якого основного ферменту або переносника, такого як CYP3A4, CYP2C9 та P-gp.

In vitro долутегравір пригнічує нирковий білок-переносник органічних катіонів 2 (OCT2) і мультипереносник препаратів та переносник токсинів екструзії 1 (MATE-1). In vivo у пацієнтів спостерігалося зниження кліренсу креатиніну на 10-14 % (секреторна фракція залежить від переносника OCT2 та MATE-1). In vivo долутегравір може підвищувати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких залежить від OCT2 або MATE-1 (таких як дофетилід, метформін) (див. таблицю 6 та розділ «Протипоказання»).

In vitro долутегравір пригнічує ниркові переносники захоплення субстратів, переносники органічних аніонів (OAT1) та OAT3. З огляду на недостатній вплив субстрату тенофовіру на фармакокінетику ОАТin vivo, пригнічення ОАТ1in vivoмалоймовірне. Пригнічення OAT3 не досліджувалосяin vivo. Долутегравір може збільшувати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких залежить від OAT3.

Встановлені та можливі взаємодії з певними антиретровірусними та іншими лікарськими засобами перелічені в таблиці 5, в якій підвищення позначається символом ↑, зниження – ↓, відсутність змін – ↔, площа під кривою «концентрація-час» – AUC, максимальна зареєстрована концентрація – Cmax, концентрація у кінці періоду дозування – Cτ.

Взаємодії препаратів

Таблиця 6

Групи лікарських засобів

Взаємодія, середнє геометричне значення зміни (%)

Рекомендації щодо одночасного застосування

Противірусні препарати проти ВІЛ-1

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ)

Етравірин (без бустованих інгібіторів протеази)

Долутегравір¯

AUC¯ 71 %

Cmax¯ 52 %

Cτ¯ 88 %

Етравірин«

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Етравірин без бустованих інгібіторів протеазизнижує концентрацію Долутегравіру у плазмі крові. Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при лікуванні етравірином без бустованих інгібіторів протеази. Долутегравір не можна застосовувати зетравірином без одночасного прийому атазанавіру/ритонавіру, дарунавіру/ритонавіру або лопінавіру/ритонавіру пацієнтам зрезистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (див. нижче у таблиці)

Лопінавір/

ритонавір + етравірин

Долутегравір«

AUC­ 11 %

Cmax­ 7 %

Cτ­ 28 %

LPV«

RTV«

Немає необхідності в корекції дози.

Дарунавір/

ритонавір + етавірин

Долутегравір¯

AUC¯ 25 %

Cmax¯ 12 %

Cτ¯ 37 %

DRV«

RTV«

Немає необхідності в корекції дози.

Ефавіренз

Долутегравір¯

AUC¯ 57 %

Cmax¯ 39 %

Cτ¯ 75 %

Ефавіренз« (історичні контролі)

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Рекомендована доза Долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з ефавірензом.

Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають ефавіренз.

Невірапін

Долутегравір¯

(не досліджувався, очікується аналогічне зменшення впливу, яке спостерігається при застосуванні ефавірензу, у зв’язку з індукцією)

Рекомендована доза Долутегравіру становить 50 мг два рази на добу при одночасному застосуванні з невірапіном.

Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають невірапін.

Рилпівірин

Долутегравір«

AUC­ 12 %

Cmax­ 13 %

Cτ­ 22 %

Рилпівірин«

Немає необхідності в корекції дози.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ)

Тенофовір

Долутегравір«

AUC­ 1 %

Cmax¯ 3 %

Cτ ¯ 8 %

Тенофовір«

Немає необхідності в корекції дози.

Інгібітори протеази (ІП)

Атазанавір

Долутегравір­

AUC­ 91 %

Cmax­ 50 %

Cτ­ 180 %

Атазанавір« (історичні контролі)

(пригнічення ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності в корекції дози.

Долутегравірне можна призначати у дозібільше ніж 50 мг два рази на добу у комбінації з атазанавіром (див. підрозділ «Фармакокінетика») – дані для такого застосування відсутні.

Атазанавір/

ритонавір

Долутегравір­

AUC­ 62 %

Cmax­ 34 %

Cτ­ 121 %

Атазанавір«

Ритонавір«

(пригнічення ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності в корекції дози.

Долутегравірне можна призначати у дозібільше ніж 50 мг два рази на добу у комбінації з атазанавіром (див. підрозділ «Фармакокінетика») – дані для такого застосування відсутні.

Типранавір/ ритонавір (TPV+RTV)

Долутегравір¯

AUC¯ 59%

Cmax¯ 47%

Cτ¯ 76%

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні зтипранавіром/ритонавіром у разі відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази.

Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно уникати цієї комбінації (див. розділ «Особливості застосування»).

Фосампренавір/ ритонавір (FPV+RTV)

Долутегравір¯

AUC¯ 35 %

Cmax¯ 24 %

Cτ¯ 49 %

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності в корекції дози у разі відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази.

Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають фосампренавір/ритонавір.

Нелфінавір

Долутегравір«

(не досліджувався)

Немає необхідності в корекції дози.

Дарунавір/

ритонавір

Долутегравір¯

AUC¯ 22 %

Cmax¯ 11 %

C24¯ 38 %

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності в корекції дози.

Лопінавір/

ритонавір

Долутегравір«

AUC¯ 4 %

Cmax« 0 %

C24¯ 6 %

Немає необхідності в корекції дози.

Інші противірусні препарати

Телапревір

Долутегравір­

AUC­ 25 %

Cmax­ 19 %

Cτ­ 37 %

Телапревір« (історичні контролі)

(пригнічення ферменту CYP3A)

Немає необхідності в корекції дози.

Боцепревір

Долутегравір«

AUC­ 7 %

Cmax­ 5 %

Cτ­ 8 %

Боцепревір« (історичні контролі)

Немає необхідності в корекції дози.

Даклатасавір

Долутегравір«

AUC­ 33 %

Cmax­ 29 %

Cτ­ 45 %

Даклатасавір«

Даклатасвірта Долетеграві не змінюють концентрації один одного в плазмі крові. Корекція дози не потрібна.

Інші препарати

Протиаритмічні препарати

Дофетилід

Дофетилід­

(не досліджували, потенційне підвищення через пригнічення переносника OCT2)

Одночасне застосування долутегравіру та дофетиліду протипоказане у зв’язку з потенційно загрозливою для життя внаслідок токсичної дії високою концентрацією дофетиліду.

Протисудомні препарати

Карбамазепін

Долутегравір¯

AUC¯ 49 %

Cmax¯ 33 %

Cτ¯ 73 %

Рекомендована доза Долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з карбамазепіном. Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід у разі можливості призначити комбінації, альтернативні вказаним стимуляторам метаболізму.

Окскарбазепін

Фенітоїн

Фенобарбітал

Долутегравір¯

(не досліджували, очікується зниження у зв’язку зі стимуляцією ферментів

UGT1A1 таCYP3A, очікується зниження експозиції, яке подібне до того, що спостерігали при застосуванні з карбамазепіном)

Рекомендована доза Долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з вказаними стимуляторами метаболізму. Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід у разі можливості призначити комбінації, альтернативні вказаним стимуляторам метаболізму.

Азольні протигрибкові препарати

Кетоконазол

Флуконазол

Ітраконазол

Посаконазол

Вориконазол

Долутегравір«

(не досліджувався)

Немає необхідності в корекції дози. На основі даних про інші інгібітори CYP3A4, суттєве підвищення не очікується.

Рослинні препарати

Звіробій

Долутегравір¯

(не досліджували, очікується зниження у зв’язку зі стимуляцією ферментів UGT1A1 та CYP3A, очікується зниження експозиції, подібне до того, що спостерігали при застосуванні з карбамазепіном)

Рекомендована доза Долутегравіру становить 50 мг два 2 на добу при одночасному застосуванні зі звіробоєм. Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід у разі можливості призначити комбінації, які не включають звіробій.

Антациди та біодобавки

Антациди, які містять магній/алюміній

Долутегравір¯

AUC¯ 74 %

Cmax¯ 72 %

(комплексне зв’язування з полівалентними іонами)

Антациди, які містять магній/алюміній, необхідно приймати окремо від долутегравіру (щонайменше через 2 години після або за6 годин до його прийому).

Біодобавки з кальцієм

Долутегравір¯

AUC¯ 39 %

Cmax¯ 37 %

C24¯ 39 %

(комплексне зв’язування з полівалентними іонами)

Біодобавки з кальцієм, залізом або полівітаміни необхідно приймати окремо від Долутегравіру (щонайменше через 2 години після або за 6 годин до його прийому).

Біодобавки з залізом

Долутегравір¯

AUC¯ 54%

Cmax¯ 57%

C24¯ 56%

(комплексне зв’язування з полівалентними іонами)

Полівітаміни

Долутегравір¯

AUC¯ 33 %

Cmax¯ 35 %

C24¯ 32 %

(комплексне зв’язування з полівалентними іонами)

Кортикостероїди

Преднізон

Долутегравір«

AUC­ 11 %

Cmax­ 6 %

Cτ­ 17 %

Немає необхідності в корекції дози.

Протидіабетичні препарати

Метформін

Метформін­

Долутегравір застосовується у дозі 50 мг один раз на добу

AUC­ 79 %

Cmax­ 66 %

Долутегравір застосовується у дозі 50 мг два раи на добу

AUC­ 145 %

Cmax­ 111 %

Необхідний ретельний моніторинг метформін-ефективності та безпеки при початку та закінченні лікування долутегравіром у пацієнтів які приймають метформін. для забезпечення глікемічного контролю. У пацієнтів з помірним порушенням функції нирок слід враховувати необхідність коригування дози метформіну при застосуванні долутегравіру через підвищений ризик розвитку молочнокислого ацидозу через підвищення концентрації метформіну (див. розділ «Особливості застосування»).

Протитуберкульозні препарати

Рифампіцин

Долутегравір¯

AUC¯ 54 %

Cmax¯ 43 %

Cτ¯72 %

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з рифампіцином у разі відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази.

Якщо існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно уникати цієї комбінації(див. розділ «Особливості застосування»).

Рифабутин

Долутегравір«

AUC¯ 5 %

Cmax­ 16 %

Cτ¯ 30 %

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності в корекції дози.

Пероральні контрацептиви

Етинілестрадіол (EE) та Норелгестромін (NGMN)

Долутегравір«

EE«

AUC­ 3 %

Cmax¯ 1 %

NGMN«

AUC¯ 2 %

Cmax¯ 11 %

Долутегравір не має фармакодинамічного впливу на лютеїнізуючий гормон (ЛГ), фолікулостимулюючий гормон (ФСГ) та прогестерон. Немає необхідності в корекції дози пероральних контрацептивів при їх одночасному прийомі з долутегравіром.

Аналгетики

Метадон

Долутегравір«

Метадон«

AUC¯ 2%

Cmax« 0%

Ct¯ 1%

Немає необхідності в корекції дози жодного з препаратів.

Діти.

Дослідження взаємодії проводили лише у дорослих пацієнтів.

Особливості застосування.

Хоча було доведено, що ефективна супресія вірусу антиретровірусними препаратами суттєво зменшує ризик його передачі статевим шляхом, залишковий ризик виключати не можна. Необхідно вжити запобіжних заходів для попередження передачі вірусу відповідно до національних рекомендацій.

Резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, яка спричиняє особливе занепокоєння.

Приймаючи рішення про застосування Долутегравіру у разі резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно врахувати, що активність Долутегравіру суттєво зменшується при інфікуванні пацієнта штамами вірусу, які приховують вторинні мутації Q148+≥2 від G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (див. підрозділ «Фармакодинаміка»). Незрозуміло, наскільки Долутегравір забезпечує додаткову ефективність при наявності такої резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази.

Реакції підвищеної чутливості.

При застосуванні Долутегравіру повідомлялося про реакції підвищеної чутливості, які характеризуються висипом, структурними змінами, а іноді – дисфункцією органів, включаючи тяжкі реакції з боку печінки. Долутегравір та інші препарати, які викликають підозру щодо можливості виникнення реакцій підвищеної чутливості, необхідно відмінити відразу, якщо виникають ознаки або симптоми реакцій підвищеної чутливості (включаючи сильний висип або висип, який супроводжується підвищенням рівня печінкових ферментів, гарячку, загальне нездужання, втомлюваність, біль у м’язах або суглобах, утворення пухирів, ураження ротової порожнини, кон’юнктивіт, набряк обличчя, еозинофілію, ангіоневротичний набряк, але не обмежуючись ними). Необхідно контролювати клінічний статус, включаючи дослідження рівня печінкових амінотрансфераз та білірубіну. Затримка у відміні лікування Долутегравіром або іншими підозрюваними щодо можливості виникнення реакцій підвищеної чутливості діючими речовинами після виникнення реакцій підвищеної чутливості може призвести до розвитку алергічної реакції, що загрожує життю.

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні збудники і спричиняти серйозні клінічні прояви або погіршення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігалися протягом перших декількох тижнів або місяців після початку КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або фокальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричиненаPneumocystisjirovecii. Будь-які запальні симптоми потрібно оцінити, і у разі необхідності почати лікування. Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса), які виникали в умовах реконструкції імунної системи. Однак час виникнення захворювання, про який повідомлялося, є більш варіабельним, і ці явища можуть виникнути через багато місяців після початку лікування.

У деяких пацієнтівз одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С спостерігалося підвищення біохімічних показників функції печінки на початку лікування долутегравіром. Контроль біохімічних показників функції печінки рекомендується здійснювати у пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С. З особливою обережністю необхідно ставитися до початку або підтримання ефективної терапії гепатиту В, якщо терапія на основі долутегравіру розпочинається у пацієнтівз одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В (див. розділ «Побічні реакції»).

Опортуністичні інфекції.

Пацієнтів необхідно попередити про те, що долутегравір або будь-який інший антиретровірусний препарат не лікує ВІЛ-інфекцію, і проте, що у них можуть виникнути опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Отже, пацієнти повинні залишатися під ретельним клінічним спостереженням лікарів, які мають досвід лікування захворювань, асоційованих з ВІЛ-інфекцією.

Лікарські взаємодії.

Якщо у пацієнта існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно не допустити дії факторів, які зменшують вплив долутегравіру. До таких факторів належать одночасне застосування лікарських засобів, які зменшують концентрацію долутегравіру (таких як антациди, які містять магній/алюміній, біодобавки з залізом та кальцієм, полівітаміни та стимулятори, типранавір/ритонавір, рифампіцин, та деякі протиепілептичні препарати) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Долутегравір підвищує концентрацію метформіну. Лікарю слід розглянути можливість коригування дози метформіну.

Остеонекроз.

Хоча етіологія остеонекрозу і вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, біфосфонатів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, підвищений індекс маси тіла), про випадки цього захворювання повідомляли у пацієнтів з пізньою стадією ВІЛ-інфекції та/або при тривалому впливі КАРТ. Пацієнтів необхідно попередити про необхідність консультації з лікарем, якщо у них виникли ломота та біль у суглобах, скованість у суглобах або утруднення рухів.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Дані про застосування Долутегравіру вагітним жінкам обмежені. Вплив Долутегравіру на вагітність у людини невідомий. У дослідженнях репродуктивної токсичності у тварин Долутегравір показав здатність проникати крізь плаценту (див. розділ «Дані доклінічних досліджень безпеки»). Долутегравір необхідно застосовувати у період вагітності лише у разі, якщо очікувана користь виправдовує потенційний ризик для плода.

Годування груддю.

Невідомо, чи проникаєДолутегравір у грудне молоко людини. Наявні токсикологічні дані досліджень на тваринах показали екскрецію долутегравіруу молоко. ВІЛ-інфікованим жінкам за жодних обставин не рекомендується годувати груддю немовлят, щоб уникнути передачі ВІЛ.

Репродуктивна функція.

Дані про вплив долутегравіру на репродуктивну функцію чоловіків і жінок відсутні. Дослідження на тваринах не показують впливу долутегравіру на репродуктивну функцію самців і самок.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження, які б вивчали здатність Долутегравіру впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами, не проводили. Однак пацієнтів необхідно поінформувати про випадки виникнення запаморочення при лікуванні Долутегравіром. Необхідно пам’ятати про клінічний статус пацієнта та профіль небажаних реакцій, коли приймаєти рішення про здатність пацієнта керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Долутегравірповинен призначати лікар, який має досвід у лікуванні ВІЛ-інфекції.

Дорослі.

Пацієнти, інфіковані ВІЛ-1, без документально підтвердженої або клінічно підозрюваної резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази.

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг (1 таблетка) для перорального застосування 1 раз на добу.

Долутегравір можна застосовувати 2 рази на добу при одночасному застосуванні з деякими препаратами (такими як ефавіренз, невірапін, типранавір/ритонавір або рифампіцин) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти, інфіковані ВІЛ-1, з резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (документально підтвердженою або клінічно підозрюваною).

Рекомендована доза Долутегравіру становить 50 мг (1 таблетка) 2 рази на добу. При наявності підтвердженої резистентності до Q148 + ≥2 вторинних мутацій G140A/C/S, E138A/K/T та L74I, у пацієнтів, є необхідність розглянути можливість застосування у дозах більших ніж рекомендовані (при умові застосування менше двох антиретровірусних лікарських засобів). Це зумовлено наявністю стійкості до багатьох антиретровірусних лікарських засобів (див. підрозділ «Фармакокінетика»). При прийнятті рішення про застосування Долутегравіру таким пацієнтам необхідно враховувати резистентність до інгібіторів інтегрази (див. підрозділ «Фармакодинаміка»).

Необхідно уникати одночасного застосування препарату Долутегравір з деякими препаратами (такими як ефавіренз, невірапін, типранавір/ритонавір або рифампіцин) (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пропущена доза.

Якщо пацієнт пропускає прийом препарату Долутегравір, він повинен прийняти його якомога швидше за умови, що наступну дозу не потрібно приймати протягом наступних 4 годин. Якщо наступну дозу необхідно приймати протягом наступних 4 годин, пацієнт не повинен приймати пропущену дозу, а має повернутися до звичайного режиму дозування.

Діти віком від 12 років.

Для дітей (віком від 12 до 18 років, маса тіла яких не менше 40 кг), інфікованих ВІЛ-1, без резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази рекомендована доза Долутегравіру становить 50 мг 1 раз на добу.

Пацієнти літнього віку.

Існує обмежена кількість даних щодо застосування Долутегравіру пацієнтам віком від 65 років. Докази того, що пацієнтам літнього віку необхідна інша доза, ніж молодшим дорослим пацієнтам, відсутні(див. підрозділ «Фармакокінетика»).

Ниркова недостатність.

Немає необхідності у корекції дози для пацієнтів з нирковою недостатністю легкого, середнього або тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв, не перебувають на діалізі). Для пацієнтів на діалізі дані відсутні, хоча відмінностей у фармакокінетиці для цієї популяції не очікується (див. підрозділ «Фармакокінетика»).

Печінкова недостатність.

Немає необхідності у корекції дози для пацієнтів з печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня (клас А або В за шкалою Чайлда-П’ю). Дані про пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня відсутні (клас С за шкалою Чайлда-П’ю); таким чином, таким пацієнтам долутегравір необхідно застосовувати з обережністю (див. підрозділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування.

Пероральне застосування.

Долутегравір можна застосовувати незалежно відїжі (див. підрозділ «Фармакокінетика»). Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, Долутегравір необхідно застосовувати одночасно з їжею, щоб збільшити його вплив (особливо у пацієнтів з мутаціями Q148) (див. підрозділ «Фармакокінетика»).

Діти.

Препарат застосовувати дітям віком від 12 років. Безпека та ефективність застосування долутегравіру дітям віком до 12 років або з масою тіла менше 40 кг не досліджувалася. Якщо існує резистентність до інгібіторів інтегрази, даних для того, щоб рекомендувати застосування долутегравір дітям, недостатньо.

Передозування.

На даний час досвід передозування долутегравіру обмежений.

На основі обмеженого досвіду застосування однократних високих доз (до 250 мг здоровим добровольцям) не було виявлено інших специфічних симптомів або ознак, крім тих, які вказані як побічні реакції. Специфічне лікування при передозуванні долутегравіру відсутнє. У разі передозування пацієнт повинен отримувати симптоматичне лікування з відповідним контролем, якщо це необхідно. Оскільки долутегравір значною мірою зв’язується з білками плазми крові, малоймовірно, що він буде суттєво видалятися при гемодіалізі.

Побічні реакції.

Огляд профілю безпеки.

Профіль безпеки ґрунтується на об’єднаних даних клінічних досліджень фази ІІb та фази ІІІз участю 1222 пацієнтів, які раніше не отримували лікування, 357 пацієнтів, які раніше отримували лікування, але не отримували інгібіторів інтегрази, та 264 пацієнтів з попереднім невдалим лікуванням, яке включало застосування інгібітору інтегрази (у т. ч. резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази). Найтяжчою небажаною реакцією, яка спостерігалася в окремих пацієнтів, була реакція підвищеної чутливості, що включала висип та тяжкий вплив на печінку (див. розділ «Особливості застосування»). Небажаними реакціями, які найчастіше виникали під час лікування, були нудота (13 %), діарея (18 %) та головний біль (13 %).

Профіль безпеки був аналогічним у різних популяціях лікування, згаданих вище.

Перелік небажаних реакцій.

Небажані реакції, які вважалися можливо пов’язаними із застосуванням Долутегравіру, зазначені за системами організму, класами органів та абсолютною частотою їх виникнення. Частота виникнення визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100), рідко (≥ 1/10000 - < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).

Таблиця 7

Системи організму

Частота

Побічні реакції

З боку імунної системи

Нечасто

Підвищена чутливість, імунного відновлення (див. «Особливості застосування»)*

З боку психіки

Часто

Безсоння, патологічні сни, депресія

Нечасто

Суїцидальні думкиабоспроби самогубства(особливо у пацієнтівз депресією абопсихічним захворюванням в анамнезі)

З боку нервової системи

Дуже часто

Головний біль

Часто

Запаморочення

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто

Нудота, діарея

Часто

Блювання, метеоризм, біль у верхній частині живота, біль у животі, відчуття дискомфорту в животі

З боку гепатобіліарної системи

Нечасто

Гепатит

З боку шкіри та підшкірних тканин

Часто

Висип, свербіж

Загальні розладита порушення у місці введення

Часто

Втомлюваність

Відхилення показників лабораторних аналізів від норми

Часто

Підвищення рівнів аланінамінотрансферази (АЛТ) та/або аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК)

З боку скелетно-м’язового апарату та сполучної тканини

Нечасто

Артралгія

Міалгія

*Див. нижче у підрозділі «Деякі небажані реакції».

Деякі небажані реакції

Зміни показників лабораторних біохімічних аналізів

Підвищення рівня сироваткового креатиніну виникало протягом першого тижня лікування долутегравіром та зберігалося протягом 48 тижнів. Через 48 тижнів лікування відзначалося середнє відхилення від початкового показника, що становило 9, 96 мкмоль/л. Підвищення рівня креатиніну було подібним при різних фонових режимах. Змінине вважаються клінічно значущими, оскільки вони не відображають зміни швидкості клубочкової фільтрації.

Одночасне інфікування вірусом гепатиту В або С

У дослідженнях фази ІІІ пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С дозволялося включати за умови, що початкові біохімічні показники функції печінки не перевищують у 5 разів верхню межу норми (ULN). Загалом профіль безпеки у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В та/або С, був аналогічним профілю безпеки у пацієнтів без одночасного інфікування вірусом гепатиту В або С, хоча патологічно змінені показники АСТ та АЛТ були вищимиу підгрупі з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С для всіх груп лікування. Підвищення біохімічних показників функції печінки, що відповідало синдрому імунної реактивації, спостерігалося у деяких пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С на початку лікування долутегравіром, особливо у тих, у кого було відмінено лікування гепатиту В (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса); однак час виникнення захворювання, про який повідомлялося, є більш варіабельним, і ці явища можуть виникнути через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

На основі обмежених даних у дітей віком від 12 до 18 років з масою тіла не менше 40 кг не було зареєстровано додаткових типів небажаних реакцій, окрім визначених у дорослих.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °C в оригінальній упаковці.

Упаковка. По 30 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у непрозорому білому флаконі з поліетилену високої щільності із поліпропіленовою кришечкою, що загвинчується та має захист від відкриття дітьми, із поліетиленовою захисною плівкою. По 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Ауробіндо Фарма Лімітед, Юніт-VII/AurobindoPharmaLimited –UnitVII.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Спеціальна економічна зона, ТСІІК, Плот №S1, Sу. №411, 425, 434, 435 та 458, Грін Індастріал Парк, Полепаллі Віладж, Джедчерла Мандал, Махабубнагар Дістрікт, Штат Телангана, 509302, Індія/SpecialEconomicZone, TSIIC, PlotNo. S1, Sy. Nos. , 411, 425, 434, 435 & 458GreenIndustrialPark, PolepallyVillage, JedcherlaMandal, MahaboobnagarDistric, TelanganaState, 509302, India.