ДОЛУТЕГРАВИР таблетки 50 мг

Ауробиндо Фарма Лимитед

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 50 мг

Таблетки, 50 мг

Упаковка

Флакон пластиковый №30x1

Флакон пластиковый №30x1

Аналоги

Rp

ИНСТГРА 50 мг

Эмкюр Фармасьютикалз Лтд.(IN)

Таблетки

Rp

ТЕГРАД 50 мг

Гетеро Лабз Лимитед(IN)

Таблетки

Rp

ТИВИКЕЙ 50 мг

ВииВ Хелскер ЮК Лимитед(GB)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ДОЛУТЕГРАВИР

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/16556/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 17.01.2023
  • Состав: 1 таблетка содержит 50 мг долутегравира в форме долутегравира натрия
  • Торговое наименование: ДОЛУТЕГРАВИР
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке.
  • Фармакологическая группа: Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Другие противовирусные средства.

Упаковка

Флакон пластиковый №30x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ДОЛУТЕГРАВИР таблетки 50 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Долутегравир

(DOLUTEGRAVIR)

Состав:

действующее вещество: долутегравир;

1 таблетка содержит 50 мг долутегравира в форме долутегравира натрия;

вспомогательные вещества: маннит (E 421), целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрия стеарилфумарат, натрия крахмалгликолят;

оболочка таблетки: Opadry ІІBrown 85F565096 (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), ПЭГ 3350, тальк, железа оксид красный (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красно-коричневого цвета. С отпечатком "Т over 50" зодной стороны, и гладкие с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Другие противовирусные средства. Код АТХ J05A X12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Долутегравир подавляет ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Противовирусная активность в культуре клеток.

Показатель IC50 для долутегравіру в различных лабораторных штаммах с использованием РВМС составил 0, 5 нМ, а при использовании клеток МТ-4 он колебался от 0, 7 до 2 нМ. Аналогичные показатели IC50 были замечены в клеточных изолятов без каких-либо серьезных различий между подтипами; на панели 24 ВИЧ-1 изолятов кладов типа А, В, С, D, E, FiG и группы В среднее значение IC50 составило 0, 2 нМ (диапазон 0, 02-2, 14). Среднее значение IC50 для 3 ВИЧ-2 изолятов составило 0, 18 нМ ( диапазон 0, 09-0, 61).

Противовирусное действие в комбинации с другими противовирусными препаратами.

Не отмечалось ни одного антагонистического эффектаin vitro при применении долутегравира с другими исследуемыми антиретровирусными препаратами: ставудином, абакавиром, эфавирензом, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравироком и ралтегравиром. К тому же, не отмечалось никаких антагонистических эффектов для долутегравира и адефовира, а Рибавирин не оказывал видимого влияния на действие долутегравира.

Воздействие на сыворотку человека.

В 100% сыворотке человека белок был заменен в среднем в 75 раз, в результате чего изменение ИС90 в белке составляло 0, 064 мкг/мл.

Резистентность.

Резистентность in vitro.

Для исследования развития резистентностиin vitroприменяли серийные пассажи. При использовании лабораторного штамма ВИЧ III во время пассажа в течение 112 дней мутации появлялись медленно, с заменами в положениях S153Y и F, приводя к максимальной изменения чувствительности, которая равна 4 (диапазон 2-4). Эти мутации не отмечались у пациентов, получавших долутегравир во время клинических исследований. У штамма NL432 были отмечены мутации E92Q (FC 3) и G193E (а также FC 3). Мутация E92Q была у пациентов с ранее существовавшей резистентностью к ралтегравиру, которые после этого получали долутегравир (квалифицированный как вторичная мутация для долутегравира).

В последующих экспериментах с вовлечением культур подтипа в мутация R263K отмечалась во всех пяти культурах (через 20 недель и позже). В підтипі культур C (n=2) и A/G (n=2) замена интегразы R263K была отмечена в одной культуре, а G118R – в двух культурах. О мутации R263K сообщали у двух пациентов, которые получали антиретровирусную терапию и не получавших ингибиторы интегразы (INI) с подтипами В и С, но без влияния на чувствительность к долутегравіруin vitro. Мутация G118R снижала чувствительность к долутегравиру в сайт - направленных мутантах( FC 10), но не проявлялась у пациентов, получавших долутегравир в программе фазы III.

Первичные мутации для ралтегравіру/елвітегравіру (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q и T66I) не влияли наin vitro чувствительность к долутегравиру как отдельные мутации. Если мутации, которые были квалифицированы как вторичные, ассоциированные с ингибитором интегразы (для ралтегравіру/елвітегравіру), добавлялись к этих первичных мутаций в эксперименте с сайт-направленными мутантами, чувствительность к долутегравіру оставалась неизмененной (FC < 2 против «дикого» типа вируса), за исключением случаев мутаций Q148, при которых в комбинациях с известными вторичными мутациями наблюдался показатель FC на уровне 5-10 или выше. Влияние Q148-мутаций (H/R/K) также было подтверждено в экспериментах с пассажами на сайт-направленных мутантов. В серийном пассажи со штаммом NL432, начиная с сайт-направленных мутантов со скрытыми мутациями N155H или E92Q, резистентности не наблюдалось (значение FC не менялось, оставаясь близким к 1). С другой стороны, начиная с сайт-направленных мутантов со скрытыми мутациями Q148H (FC 1), отмечали многообразие вторичных мутаций с последующим увеличением показателя FC до значений > 10.

Клинически значимое значение фенотипа (FC против «дикого» типа вируса) не определялось; генотипическая резистентность была лучшим прогностическим показателем результата.

705 культур, резистентных к ралтегравиру, были проанализированы относительно чувствительности к долутегравиру. Долутегравир имел показатель FC ≤ 10 в 94% из 705 клинических культур.

Резистентность in vivo.

У пациентов, которые ранее не лечились и получали долутегравір в сочетании с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (NRTI) в фазе IIb и фазе III, не отмечалось возникновения резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы или к препаратам класса NRTI (n=1118, наблюдение в течение 48-96 недель).

У пациентов с предыдущей неудачной терапией, которые не получали препаратов класса ингибиторов интегразы (исследования SAILING), замены ингибитора интегразы отмечались у 4 из 354 пациентов (наблюдение в течение 48 недель), которые получали долутегравір в комбинации с фоновым режимом (ФР), избранным исследователем. Из этих четырех двое пациентов имели уникальную замену интегразы R263K с максимальным показателем FC 1, 93, у одного пациента была полиморфная замена интегразы V151V/I с максимальным показателем FC 0, 92 и у еще одного пациента были предварительно существующие мутации интегразы, причем считалось, что он ранее уже получал ингибиторы интегразы или был инфицирован вирусом, резистентным к ингибиторам интегразы. Мутация R263K также была выделенаin vitro (см. выше).

В случае наличия резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы (исследования VIKING-3) на 24 неделе у 32 пациентов (все они получали долутегравір в дозе 50 мг два раза в сутки + оптимизированы фоновые препараты) с вирусологической неэффективностью, определенной протоколом (PDVF), были выделены такие мутации с парными генотипами: L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), N155H (n=1) и E157E/Q (n=1). Резистентность к ингибиторам интегразы, которая возникла в течение лечения, обычно появляется у пациентов с мутацией Q148 в анамнезе (основной уровень или исторический контроль). У пяти других пациентов зPDVF между 24 и 28 неделями, а также у двух из этих пяти были зафиксированы мутации, которые возникли во время лечения. Мутации, которые возникли во время лечения, или комбинации мутаций: L74I (n=1), N155H (n=2).

Воздействие на электрокардиограмму.

При применении дозы, которая превышала рекомендованную дозу долутегравира примерно втрое, никакого влияния на интервал QT не отмечалось.

Клиническая эффективность и безопасность.

Пациенты, которые ранее не получали лечение

Эффективность долутегравіру для ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечения, базируется на анализе данных, полученных в течение 96 недель, с двух рандомизированных международных двойных слепых исследований, которые контролировались с действующим веществом (SPRING-2 (ING113086) и SINGLE [ING114467]), а также подтверждена данными из 96-недельного открытого рандомизированного активно контролируемого исследования FLAMINGO (ING114915)и дополнительные данные по исследованию SINGLE протяжении 144 недель.

В исследовании SPRING-2 было рандомизировано 822 взрослых пациента, получивших по меньшей мере 1 дозу долутегравира 50 мг 1 раз в сутки или ралтегравира (RAL) 400 мг 2 раза в сутки. Оба препарата применялись с ABC/3TC или TDF / FTC. Исходные данные пациентов были следующими: средний возраст составлял 36 лет, 14 % пациентов были женского пола, 15 % – представителями неєвропеоїдної расы, 11 % пациентов были одновременно инфицированы вирусом гепатита В и/или С и 2 % принадлежали к классу С по классификации CDC (Центра профилактики и контроля за заболеваниями США). Эти характеристики были аналогичными в группах лечения.

В исследовании SINGLE были рандомизированы 833 пациенты, которые получили по меньшей мере 1 дозу долутегравіру 50 мг 1 раз в сутки с фиксированной комбинацией абакавира-ламівудину (DTG + ABC/3TC) или получавших фиксированную комбинацию ефавірензу-тенофовіру-емтрицитабіну (EFV/TDF/FTC). Первоначальные данные пациентов были такими: средний возраст составлял 35 лет, 16% пациентов были женского пола, 32 % – представителями неевропеоидной расы, 7% пациентов были одновременно инфицированы вирусом гепатита С и 4% принадлежали к классу С по классификации CDC. Эти характеристики были аналогичными в группах лечения.

Первичные клетки и другие результаты Spring - 2 и SINGLE, полученные через 48 недель(включая результаты по основным выходным независимым переменным), показаны в 1.

Ответ пациентов на лечение в исследовании Spring - 2 и SINGLE через 48 недель (Snapshot алгоритм, < 50 копий / мл)

Таблица 1

Группы пациентов по признакам

SPRING-2

SINGLE

50 мгдолутегравиру1 раз в день + 2 NRTI,

N = 411

RAL 400мг 2 раза в сутки + 2 NRTI,

N = 411

50 мгдолутегравира + ABC / 3TC 1 раз в день,

N = 414

EFV / TDF / FTC 1 раз в день,

N = 419

РНК ВИЧ-1 < 50 копий / мл

88 %

85 %

88 %

81 %

Разница между группами сравнения*

2, 5 % (95% Ди: -2, 2%; 7, 1 %)

7, 4 % (95% ди: 2, 5%; 12, 3 %)

Отсутствие вирусологической реакции

5 %

8 %

5 %

6 %

РНК ВИЧ-1 < 50 копий / мл с основными переменными

Начальная вирусная нагрузка (копий / мл)

£ 100000

> 100000

267/297 (90 %)

94/114 (82 %)

264/295 (89 %)

87/116 (75 %)

253/280 (90 %)

111/134 (83 %)

238/288 (83 %)

100/131 (76 %)

Начальный показатель CD4+ (клеток / мм3)

< 200

от 200 до < 350

³ 350

43/55 (78 %)

128/144 (89 %)

190/212 (90 %)

34/50 (68 %)

118/139 (85 %)

199/222 (90 %)

45/57 (79 %)

143/163 (88 %)

176/194 (91 %)

48/62 (77 %)

126/159 (79 %)

164/198 (83 %)

Фоновая терапия NRTI

ABC/3TC

TDF/FTC

145/169 (86 %)

216/242 (89 %)

142/164 (87 %)

209/247 (85 %)

Н/Д (нет данных)

Н / Д

Н / Д

Н / Д

Пол

Мужская

Женская

308/348 (89 %)

53/63 (84 %)

305/355 (86 %)

46/56 (82 %)

307/347 (88 %)

57/67 (85 %)

291/356 (82 %)

47/63 (75 %)

Раса

Европеоидная

Другие

306/346 (88 %)

55/65 (85 %)

301/352 (86 %)

50/59 (85 %)

255/284 (90 %)

109/130 (84 %)

238/285 (84 %)

99/133 (74 %)

Возраст (лет)

< 50

³ 50

324/370 (88 %)

37/41 (90 %)

312/365 (85 %)

39/46 (85 %)

319/361 (88 %)

45/53 (85 %)

302/375 (81 %)

36/44 (82 %)

Средняя переменная показателя CD4+ от начального уровня

230

230

246‡

187‡

* Уравновешенно для начальных факторов стратификации.

† Включает пациентов, которые изменили ФР на новый класс препаратов или изменили ФР, не разрешен протоколом, или в связи с отсутствием эффективности до 48 недели (только для исследования SPRING-2), а также пациентов, которые прекратили лечение до 48 недели в связи с отсутствием или потерей эффективности, и пациентов, которые мали3 50 копий в 48-недельном окне.

‡ Уравновешенная средняя разница между группами лечения была статистически достоверной (p < 0, 001).

Долутегравир на48-й неделе поступал в сегравиру, и в исследовании singleдолутегравир+ABC/3ТСПЕРЕВЕРШУВАВЕФАВИРЕНЗ/TDF/FTC(Р=0, 003), см. таблицю3. В исследовании Singleсреднее время до появисупрессиивирусубыл короче при лечении пациентов долутегравиром (28проти84дней, Р< 0, 0001, анализ был предварительно определен и с поправкой на множественность).

На 96-й неделе результаты обсуждаются с полученными на 48-й неделе. Долутегравир исследования Spring-2 не поступалсяралтегравира (супрессия вируса 81% против 76% пациентов)И со средним изменением количества CD4-лимфоцитов 276проти264клеток/мм3 соответственно. В дослідженніSINGLE долутегравір+ABC/3ТСщеперевершував EFV/TDF/FTC(супрессия вірусув80%проти72%, різницялікування8, 0% (2, 3, проти13, 8), р=0, 006)с корегованою средней зміноюкількостіCD4-лімфоцитів325проти281клітин/мм3відповідно. На 144-й неделе в исследовании SINGLE долутегрівір + ABC/3TC снова превосходил EFV/TDF/FTC(супрессия вируса в71%против 63%, різницялікування8, 3% (2, 0, проти14, 6).

Увідкритомурандомізованомутаактивноконтрольованомудослідженні FLAMINGO(ING114915)484ВІЛ-1-інфікованихдорослих пациенты отримали1дозуабодолутегравіру50мгодинраз день (n=242), абодарунавіру/ритонавира(DRV/r)800мг/100мг1раз сутки (n=242), в обоих случаях с введеннямабо ABC/3TC, абоTDF/FTC. На початкусереднійвікпацієнтів становив34роки, 15% становилижінки, 28% представители неєвропеоїдної расы, 10%были інфікованігепатитомВ с совместной или отдельной инфекцией гепатита Сі3% принадлежали докласу С согласно CDC; ціхарактеристикибули схожіугрупахлікування. Вирусологическая супрессия(РНКВІЛ-1< 50копій/мл)вгрупі долутегравіру (90 %) булавища за супресію вDRV/ггрупі (83 %) на48-мутижні исследования. Скоригованарізницяупропорції та95%ДІстановили7, 1% (0, 9, 13, 2), р=0, 025. На 96-й неделе вирусологическая супрессия в группе долутегравіру (80 %) была выше супресію в DRV/r группе (68 %), скорректированная разница составила: 12, 6 %; 955, ДІстановили4, 7; 20, 2.

Резистентность, которая возникла в течение леченияу ранее нелеченных пациентов

Через 96 недель в исследованиях SPRING-2 и Spring и через 48 недель в исследовании FLAMINGO терапии при применении долутегравира не было отмечено ни одного случая первичной резистентности, возникшей в течение лечения, к ферментам классов интегразиили NRTI. Для сравнения, такое же отсутствиерезистентности было зафиксировано в результатилечение упациентов, получалидарунавир / ритонавирвисследовании FLAMINGO. В исследовании Spring-2 вчетвером пациентов, получавших ралтегравир, не зафиксировалижодноиз больших nrti-мутацийта зафиксировали одну мутацию с резистентностью к ралтегравиру; в исследовании single у пациентов с лечениемefv/TDF/FTC неотзначено мутаций, связанных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (NNRTI), и уодного возникла основная NRTI-мутация.

Пациенты с предыдущим неэффективным лечением, которые не получали препаратов класса ингибиторов интегразы

В международном многоцентровом двойном слепом исследовании SAILING (ING111762) 719 ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов, которые ранее получали антиретровирусную терапию (АРТ), были рандомизированы для получения долутегравіру в дозе 50 мг 1 раз в сутки или ралтегравіру в дозе 400 мг 2 раза в сутки с фоновым режимом, выбранным исследователем, который мог включатидо 2 препаратов (включая по меньшей мере один полностью активный препарат). Первоначальные данные пациентов были такими: средний возраст составлял 43 года, 32% пациентов были женского пола, 50 % – представителями неевропеоидной расы, 16% были одновременно инфицированы вирусом гепатита В и/или С и 46% принадлежали к классу С по классификации CDC. Все пациенты имели резистентность к по меньшей мере двум классам препаратов АРТ, а 49% пациентов в начале имели резистентность к 3 классам препаратов АРТ.

Результаты исследования SAILING, полученные через 48 недель (включая результаты по основным начальным переменным), показаны в таблице 2.

Ответ пациентов на лечение в исследовании Sailing через 48 недель

(Snapshot алгоритм, < 50 копий / мл)

Таблица 2

Группы пациентов по признакам

50 мг долутегравира 1 раз в сутки + ФР

N=354§

RAL 400 мг 2 раза в сутки + ФР

N=361§

РНК ВИЧ-1 < 50 копий / мл

71 %

64 %

Разница между группами лечения‡

7, 4% (95% Ди: 0, 7%, 14, 2 %)

Отсутствие вирусологической реакции

20 %

28 %

РНК ВИЧ-1 < 50 копий / мл с начальными переменными

Начальная вирусная нагрузка (копий / мл)

£ 50000 копий / мл

> 50000 копий / мл

186/249 (75 %)

65/105 (62 %)

180/254 (71 %)

50/107 (47 %)

Начальный показатель CD4+ (клеток / мм3)

< 50

от 50 до < 200

от 200 до < 350

³ 350

33/62 (53 %)

77/111 (69 %)

64/82 (78 %)

77/99 (78 %)

30/59 (51 %)

76/125 (61 %)

53/79 (67 %)

71/98 (73 %)

Фоновый режим

Генотипический индекс чувствительности * < 2

Генотипический индекс чувствительности * = 2

Применение DRV (дарунавир) в фоновом режиме

Без применения DRV

Применение DRVз первичными мутациями интегразы

Применение DRV без первичных мутаций интегразы

155/216 (72 %)

96/138 (70 %)

143/214 (67 %)

58/68 (85 %)

50/72 (69 %)

129/192 (67 %)

101/169 (60 %)

126/209 (60 %)

50/75 (67 %)

54/77 (70 %)

Пол

Мужская

Женская

172/247 (70 %)

79/107 (74 %)

156/238 (66 %)

74/123 (60 %)

Раса

Европеоидная

Другие

133/178 (75 %)

118/175 (67 %)

125/175 (71 %)

105/185 (57%)

Возраст (годы)

< 50

³ 50

196/269 (73 %)

55/85 (65 %)

172/277 (62 %)

58/84 (69 %)

Подтип ВИЧ

Группа B

Группа C

Другие †

173/241 (72 %)

34/55 (62 %)

43/57 (75 %)

159/246 (65 %)

29/48 (60 %)

42/67 (63 %)

Среднее увеличение CD4 + T-лимфоцитов (клеток / мм3)

162

153

‡ Уравновешенно для начальные факторов стратификации.

§ 4 пациента были исключены из анализа эффективности в связи с отсутствием расхождений в данных в одном исследовательском центре.

* Генотипический индекс чувствительности (GSS) определялся как общее количество препаратов АРТ в ФР, к которым вирусные культуры пациента показали чувствительность в начале исследования, на основе испытания генотипической резистентности.

† Другие группы включали комплекс (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), все остальные < 10.

В исследовании SAILING на 48-й неделе супрессия вирусемии (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл) в группе долутегравира (71 %) была статистически больше (p=0, 03)по сравнению с группой ралтегравира (64 %).

В статистически меньшем количестве пациентов отмечалось неэффективное лечение, связанное с возникновением резистентности к Долутегравиру в процессе лечения (4/354, 1%), чем к ралтегравиру (17/361, 5 %) (p=0, 003) (для получения детальной информации см. подраздел " резистентностьin vivo»).

Пациенты с предыдущим неэффективным лечением, которое включало применение ингибитора интегразы (и наличие резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы)

В многоцентровом открытом исследовании VIKING-3 с одной группой (ING112574) взрослые пациенты, инфицированные ВИЧ-1, которые ранее получали антиретровирусную терапию (АРТ) и имели неэффективную вирусологическую реакцию, а также резистентность к ралтегравіру и/или елвітегравіру на данный момент или в анамнезе, получали Долутегравір в дозе 50 мг 2 раза в сутки с фоновым режимом в течение 7 дней, который на данный момент был неэффективным, но фоновая АРТ была оптимизирована с 8-го дня. Исследование включало 183 пациента, 133 из которых имели резистентность к INI во время скрининга и 50 имели доказательства резистентности в анамнезе (но ее не было на момент скрининга). Ралтегравир / элвитегравир был частью неэффективного на данный момент режима лечения у 98 из 183 пациентов (часть предыдущего неэффективного лечения у других). Исходные данные пациентов были следующими: средний возраст составлял 48 лет, 23 % пациентов были женского пола, 29 % – неєвропеоїдної расы, а 20 % пациентов были одновременно инфицированы вирусом гепатита В и/или С. Средний начальный показатель количества CD4+ Т-лимфоцитов составлял 140 клеток/мм3, средняя продолжительность предварительной АРТ – 14 лет и 56 % пациентов принадлежали к классу С по классификации CDC. В начале исследования пациенты демонстрировали мультирезистентность к таким классам препаратов АРТ: 79% имели резистентность к ≥ 2 NRTI, 75 % – к ≥ 1 NNRTI и 71 % – имели ≥ 2 основных мутаций, связанных с резистентностью к PI; 62% имели не R5 вирус.

Среднее отклонение РНК ВИЧ от начального уровня на 8 день (первичная конечная точка)составил -1, 4log10 копий/мл (95 % ДИ -1, 3 – -1, 5log10, p< 0, 001). Реакция связывалась с первоначальным путем мутаций INI, как показано в таблице 3.

Вирусологический ответ (8-й день) через 7 дней функциональной монотерапии пациентов, у которых RAL/EVG был частью неэффективного на данный момент режиму лечения, исследование VIKING 3

Таблица 3

Начальные параметры

DTG 50 мг два раза в день,

N = 88*

N

Средний показатель (СВ) РНК ВИЧ-1 в плазме крови log10 копий / мл

Среднее значение

Полученная группа мутации интегразы в начале исследования с продолжающимся применением RAL/EVG

Первичная мутация, другая чем Q148 148H/K/Ra

48

-1, 59 (0, 47)

-1, 64

Q148+1 вторичная мутаціяb

26

-1, 14 (0, 61)

-1, 08

Q148 ³ 3 2 вторичная мутацияb

14

-0, 75 (0, 84)

-0, 45

* С 98-ми пациентов на RAL/EVG как части действительного режима неудачи 88-м имели первичные INI мутации, которые можно обнаружить, в начале лечения и на 8-й день получения плазмиВІЛ РНКдля оценки.

включая первичные мутации резистентности интегразы N155H, Y143C / H / R, T66A, E92Q.

bВторинні мутации G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

У пациентов без первичных мутаций, определенных в начале исследования (N=60) (то есть RAL/ИМЕНИ не является частью неэффективной на данный момент терапии), отмечалось уменьшение вирусной нагрузки (1, 63 log10 копий/мл на 8-й день).

После фазы функциональной монотерапии пациенты имели возможность повторно оптимизировать фоновый режим, если это было возможно. Общая частота відповідічерез24тижнілікування становила69% (126/183), вонавцілому продовжувалапідтримуватисячерез 48тижнів–116/183(63 %)пациентов зРНКВІЛ-1< 50 копий/мл(ITT-E, алгоритмSnapshot). Привыключенипациентов, прекративших терапию по причинам ее неэффективности, и пациентов с основными отклонениями оттокола(неправильная дозировка долутегравира, применение запрещенных препаратов), так называемая«популяциявирусологического ответа»(VО-популяция), соответствующая частота ответа составляла 75% (120/161, 24-й день) и 69% (111/160, 48-й день).

Реакция была слабее, если мутация Q148 была представлена в начале, а особенно – в присутствии ≥ 2 вторичных мутаций (таблица 4). Общий фенотипический индекс чувствительности (OSS) оптимизированного фонового режима (ОФР) лечения не был связан с реакцией ни на 24-й неделе, ни на 48-й неделе.

Ответ на лечение по начальной резистентности, VIKING-3. Популяция VO (РНК ВИЧ-1 < 50 копий / мл, алгоритм Snapshot)

Таблица 4

Группа мутации интегразы

Неделя 24 (N=161)

Неделя 48 (N=160)

OSS = 0

OSS = 1

OSS = 2

OSS > 2

В общем

В общем

Первичная мутация интегразы отсутствует 1

2/2(100 %)

15/20 (75 %)

19/21 (90 %)

9/12 (75 %)

45/55 (82 %)

38/55 (69 %)

Первичная мутаціяінша чем Q148H/K/R2

2/2 (100 %)

20/20 (100 %)

21/27 (78 %)

8/10 (80 %)

51/59(86 %)

50/58 (86 %)

Вторичная мутаціяQ148 + 13

2/2 (100 %)

8/12 (67 %)

10/17(59 %)

-

20/31(65 %)

19/31 (61 %)

Q148 + ≥ 2 вторичных мутацій3

1/2 (50 %)

2/11 (18 %)

1/3

(33 %)

-

4/16 (25 %)

4/16 (25 %)

1 только доказательство резистентности к ингибиторам интегразы в анамнезе или фенотипически.

2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

OSS: комбинированная генотипическая и фенотипическая резистентность (общая оценка Monogram Biosciences).

На основе полученных данных для исследования VIKING-3 средний показатель изменения количества CD4 + T-лимфоцитов от начального уровня составлял 61 клетку/мм3 на 24-й неделе 110 клеток/мм3 на 48-й неделе.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании VIKING-4 (ING116529) 30 взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, которые получали АРТ с первичной генотипічною резистентностью к INI во время скрининга, были рандомизированы для получения долутегравіру в дозе 50 мг 2 раза в сутки или плацебо и неэффективного режима на данный момент лечение в течение 7 дней с последующей открытой фазой, в которой все пациенты получали долутегравір.

В этом исследовании средний возраст пациентов составлял 49 лет, 20% пациентов были женщинами, 58% представителями неевропеоидной расы, а 23% С ко-инфекцией гепатита В и / или C. Средний исходный уровень CD4 + составлял 160 клеток / мм3, средняя продолжительность предыдущего лечения составляла 13 лет, а 63% к классу С по классификации CDC. Пациенты малирізний степень резистентности: 80% имели резистентность к НИОТ ≥ 2, 73% к ННИОТ ≥1 % и 67 % имели резистентность к ИП ≥2; 83% не имели R5 вирус. 16 из 30 пациентов (53%) имели Q148-мутацию в начале исследования. В основной конечной точке (на 8-й день) у пациентов, которые получали долутегравір в дозе 50 мг дважды в сутки результаты были лучше чем в группе плацебо, уровень РНК ВИЧ-1 составил в среднем 1, 2 log10 копий/мл (95% ДИ от log101, 5 до0, 8 копий/мл, г < 0, 001). Результаты этого плацебо-контролируемого исследования полностью соответствуют тем, что были в исследовании Viking-3 (не плацебо-контролируемом), в том числе по категориям резистентности к начальной интегразе. На 48 неделях 12/30 (40%) пациентов имели РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл (алгоритм Snapshot).

При проведенікомбінованого анализа результатов исследования VIKING-3 и VIKING-4 (n = 186) часть пациентов с РНК ВИЧ < 50 копий/мл на 48-ю неделю составила: 123/186 (66%). Часть пацієнтівз РНК ВИЧ < 50 копий/ мл составила 96/126 (76%) для Q148 мутации, 22/41 (54%) для Q148 + 1 мутации и 5/19 (26%) для Q148 + ≥ 2 вторичных мутаций .

Дети

В многоцентровом открытом 48-недельном исследовании фазы I/II (P1093/ING112578) оценивались параметры фармакокинетики, безопасности, переносимости и эффективности препарата долутегравіру комбинированных режимах лечения детей, инфицированных ВИЧ-1, пациенты принимали до начала исследования антиретровирусные препараты (возраст составил от 6 до 18 лет). Дозировка было назначено с учетом возраста, они получали долутегравір в дозе 70 мг, 35 мг дважды в сутки, n = 1; 50 мг один раз в сутки, n = 5; 35 мг один раз в сутки, n = 6; 25 мг один раз в сутки, n = 8; 20 мг один раз в сутки, n = 3, имели оптимизированный фоновый режим.

Вирусологический ответ (алгоритм Snapshot) и эффект от лечения для пациентов в возрасте от 6 лет и старше Р1093

Таблица 5

Долутегравир ~ 1 мг / кг один раз в сутки + ОФР

Группа И

От 12 до 18 лет

(n=23)

Группа II

От 6 до 12 лет

(n=23)

ВИЧ-1рнк < 50 копий/мл на 24-ю неделю

16 (70%)

14 (61%)

ВИЧ-1рнк < 50 копий/мл на 48-ю неделю

14 (61%)

-

ВИЧ-1рнк < 400 копий/мл на 24-ю неделю

19 (83%)

18 (78%)

ВИЧ-1рнк < 50 копий/мл на 48-ю неделю

17 (74%)

-

Отсутствие ответа

6

3

Средний уровень изменений по сравнению с входным клеток / мм3

84а

209б

Средний уровень изменений в %

5% а

8% б

а данные на 48-неделю для 22 пациентов CD4 клеток / мм3

бдани на 24-ю неделю для 21 пациента CD4 + клеток / мм3

Фармакокинетика.

Фармакокинетика (ФК) долутегравира аналогична у здоровых и ВИЧ-инфицированных лиц. Вариабельность ФК долутегравира низкая или средняя. В исследованиях фазы И среди здоровых добровольцев КВb %для AUC и Cmax колебался от ~20 до 40 %, а Ct - от 30 до 65 % во всех исследованиях. Вариабельность ФК долутегравира была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами. Вариабельность у пациента (КВw %) является более низкой, чем вариабельность между пациентами.

Данные по биоэквивалентности для таблеток 50 мг по сравнению с 5-ю таблетками по 10 мг не являются равнозначными. Поэтому нельзя заменять режим 50 мг один раз в сутки, режимом 5 таблеток по 10 мг один раз в сутки.

Всасывание

Долутегравир быстро всасывается после перорального применения со средним Tmax 2-3 часа после приема таблетки.

Прием пищи увеличивал степень и замедлял скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравіру зависит от состава продуктов питания: продукты с низким, средним и высоким содержанием жиров увеличивали AUC(0-¥) долутегравіру на 33 %, 41 % и 66 %, увеличивали Cmax на 46 %, 52 % и 67 %, продлевали Тмахдо 3, 4 и 5 часов с 2 часов в условиях приема натощак соответственно. Указанное повышение фармакокинетических показателей может быть клинически значимым, если у пациента существует определенная резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы. Таким образом, долутегравир рекомендуется применять во время приема пищи пациентам, инфицированным ВИЧ, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. раздел «способ применения и дозы»).

Абсолютная биодоступность долутегравира не определялась.

Распределение

Долутегравир обладает высокой способностью к связыванию (>99% ) с белками плазмы, что было установлено на основе данныхin vitro. Видимый объем распределения составляет 17-20 л у пациентов, инфицированных ВИЧ, на основе популяционного анализа фармакокинетики. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0, 441 до 0, 535, что указывает на минимальный связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная доля долутегравира в плазме крови увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина (<35 г / л), что можно увидеть у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести.

Долутегравир определяется в спинномозговой жидкости (СМР). У 13 пациентов, ранее не получавших лечение и на данный момент находившихся на стабильном режиме Долутегравиров комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМР в среднем составляла 18 нг/мл (что на уровне концентрации несвязанной доли препарата в плазме крови и выше, чем IC50).

Долутегравир определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в шеечно-влагалищных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища составляла 6-10 % соответствующего показателя в плазме крови, определенного в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости и ткани прямой кишки составляла соответственно 7 и 17% аналогичного показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии.

Биотрансформация

Долутегравир преимущественно метаболизируется в процессе глюкуронизации ферментом UGT1A1 и незначительной степени-ферментом CYP3A. Долутегравир циркулирует, преимущественным образом в плазме; выведение почками неизмененного действующего вещества достаточно низкое (<1% дозы). 53 % общей дозы, введенной перорально, выводится в неизмененном виде с фекалиями. Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированным препаратом или экскрецией с желчью конъюгата глюкуронида, который может в дальнейшем разлагаться с образованием начального соединения в просвете кишечника. 32 % общей дозы, введенной перорально, выделяется с мочой в виде глюкуронида долутегравіру (18, 9 % общей дозы), метаболита N-деалкилирование (3, 6 % общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления на бензиловому углероде (3 % общей дозы).

Взаимодействие с лекарственными средствами

In vitro Долутегравір не показал прямого или слабого подавления (IC50 > 50 мкМ) ферментов цитохрома P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT)1A1 или UGT2B7, или переносчиков Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 или MRP4. In vitro Долутегравірне индуцирует ферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основе этих данных не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами основных ферментов или переносчиков (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

In vitro Долутегравир не был субстратом OATP1B1, oatp1b3 или oct1 человека.

Вывод

Период полувыведения долутегравира составляет ~14 часов. Видимый общий клиренс препарата из плазмы крови (CL/F) составляет примерно 1 л/часуу пациентов, инфицированных ВИЧ, что было установлено на основе популяционного анализа фармакокинетики.

Линейность / нелинейность

Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной формы. После перорального применения таблетированной лекарственной формы в целом Долутегравір демонстрирует нелинейную фармакокинетику с менее чем дозопропорційним увеличением содержания препарата в плазме крови при дозировке от 2 до 100 мг, однако увеличение концентрации Долутегравіру есть дозопропорційним при применении доз от 25 мг до 50 мг (для таблеток). При применении дозы 50 мг два 2 в сутки концентрация в течение 24 часов примерно удваивалась по сравнению с таковой при дозировке 50 мг 1 раз в сутки.

Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой

В рандомизированном исследовании для определения оптимальной дозы пациенты, инфицированные ВИЧ-1, получали долутегравир в качестве монотерапии (ING111521). Было показано быстрое и дозозависимое противовирусное действие со средним уменьшением РНК ВИЧ-1 2, 5 log10 на 11-й день для дозы 50 мг. Эта противовирусная реакция поддерживалась в течение 3-4 дней после применения последней дозы в группе, получавшей 50 мг препарата.

Сравнение фармакокинетических и фармакодинамических данных с использованием Объединенных различных клинических исследований у пациентов с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразидозволяет сделать предположение, что увеличение дозы от50 мг дважды в сутки до 100 мг дважды в сутки может увеличить эффективность додетегравира. Предполагается, что в течение 24 недель доля пациентов с Q148 + ≥2 вторичных мутаций от G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (ВИЧ-1 РНК < 50 копий / мл) возрастет примерно на4 – 18%. Хотя эти теоретические результаты не были подтверждены в клинических исследованиях, повышение дозы может теоретически быть рассмотрено для лечения вышеупомянутой группы пациентов. Пока не известны клинические данные о безопасности и эффективности приема дозы в дозе 100 мг дважды в сутки. Сопутствующий прием атазанавира заметно повышает экспозицию долутегривира, поэтому его не следует применять при повышении дозы долутегравира, поскольку безопасность не установлена.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика долутегравіру у 10 детей в возрасте от 12 лет, инфицированных ВИЧ-1, которые получали антиретровирусную терапию, показывает, что пероральная доза препарата долутегравіру 50 мг 1 раз в сутки приводит к образованию концентрации долутегравіру, которую можно сравнить с концентрацией, которая наблюдается у взрослых, которые перорально получали долутегравір в дозе 50 мг 1 раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный анализ фармакокинетики долутегравира с использованием данных о взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на концентрацию долутегравира.

Фармакокинетические данные для долутегравира у пациентов в возрасте > 65 лет ограничены.

Почечная недостаточность

Почечный клиренс неизмененного активного вещества-это второстепенный путь выведения долутегравира. Исследование фармакокинетики долутегравира проводилось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr < 30 мл / мин) и здоровых добровольцев из группы контроля. Концентрация долутегравира уменьшалась примерно на 40% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Механизм этого явления неизвестен. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с почечной недостаточностью. Долутегравир не исследовался у пациентов, находящихся на диализе.

Печеночная недостаточность

Долутегравир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. 1 дозу долутегравира 50 мг применяли 8 пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлда-пью) и 8 здоровым добровольцам из группы контроля. Хотя общая концентрация долутегравира в плазме крови была аналогичной, у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести наблюдалось увеличение концентрации несвязанного долутегравира в 1,5-2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами из группы контроля. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику долутегравира не исследовали.

Полиморфизм ферментов, метаболизирующих препарат

Доказательства того, что обычный полиморфизм ферментов, метаболизирующих препарат, создает существенное клиническое влияние на фармакокинетику долутегравира, отсутствуют. В мета-анализе с использованием образцов фармакогеноміки, собранных в клинических исследованиях среди здоровых добровольцев, лица с генотипами UGT1A1 (n=7), которые обеспечивают слабый метаболизм долутегравіру, имели клиренс долутегравіру, на 32 % ниже, и AUC на 46 % выше по сравнению с лицами, которые имеют генотипы, ассоциированные с нормальным метаболизмом препарата путем UGT1A1 (n=41).

Пол

Популяционный анализфк с использованием объединенных данных фармакокинетики по исследованиям фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния пола на концентрацию долутегравира.

Раса

Популяционный анализфк с использованием объединенных данных фармакокинетики по исследованиям фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния расы на концентрацию долутегравира.

Одновременное инфицирование вирусом гепатита В или С

Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что одновременное инфицирование вирусом гепатита С не имеет клинически значимого влияния на концентрацию долутегравира. Данные о пациентах с одновременным инфицированием вирусом гепатита В ограничены.

Данные доклинических исследований безопасности

Долутегравир не обнаружил мутагенных или кластогенных свойств при испытанияхin vitro на бактериях и культивируемых клетках млекопитающих и при микроядерном тесте у крысin vivo. Долутегравир не обнаружил канцерогенных свойств при длительных исследованиях на мышах и крысах.

Долутегравир не влияет на репродуктивную функцию самцов или самок крыс в дозе до 1000 мг/кг/сут, высокой дозе испытания (в 24 раза выше, чем доза 50 мг 2 раза в сутки, которая применяется человеку в клинической практике, определенная на основе показателя AUC).

Пероральное применение долутегравира в дозе до 1000 мг/кг/сут с 6-й по 17-й день беременности У беременных самок крыс не вызывало токсического влияния на организм матери и плода и не оказывало тератогенного действия (доза, в 27 раз выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, которая применяется человеку в клинической практике, определенная на основе показателя AUC).

Пероральное применение долутегравира в дозе до 1000 мг/кг/сут с 8 по 18 день беременности У беременных самок кроликов не вызывало токсического влияния на плод или не оказывало тератогенного действия (доза, в 0, 40 раза выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, которая применяется человеку в клинической практике, определенная на основе показателя AUC). У кроликов токсическое влияние на организм матери (уменьшение потребления пищи, малое количество/отсутствие физиологических испражнений/диуреза, уменьшение набора массы тела) отмечался при дозе 1000 мг/кг (в 0, 40 раза выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, которая применяется человеку в клинической практике, определенная на основе показателя AUC).

Влияние длительного ежедневного лечения высокими дозами долутегравира оценивалось в исследованиях токсичности при повторном введении пероральных доз крысам (до 26 недель) и обезьянам (до 38 недель). У крыс и обезьян основное влияние долутегравира в дозах, которые создают системное воздействие и являются выше примерно в 21 и 0, 82 раза, чем доза 50 мг два раза в сутки, которая клинически применяется человеку и определена на основе показателя AUC, связывался с нарушением толерантности со стороны желудочно-кишечного тракта или его раздражением. Поскольку нарушение толерантности со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) связывается с местным введением действующего вещества, системы измерения мг/кг или мг/м2имеется соответствующими единицами показателей безопасности для такой токсичности. Нарушение толерантности со стороны ЖКТ у обезьян возникал при дозе, которая в 15 раз выше, чем эквивалентная доза в человека, выраженная в мг/кг (за основу берут человека с массой тела 50 кг), и в 5 раз выше, чем эквивалентная доза в человека, выраженная в мг/м2, для терапевтической дозы 50 мг два раза в сутки.

Клинические характеристики.

Показания.

Долутегравирпоказан в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами для лечения взрослых и детей в возрасте от 12 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.

Одновременное применение с дофетилидом (см. раздел " взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравира.

Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо недопустить влияния факторов, которые уменьшают концентрацию долутегравира.

Долутегравир преимущественно выводится путем метаболизма под действием фермента UGT1A1. Долутегравір также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы); таким образом, лекарственные средства, которые индуцируют эти ферменты, могут уменьшить плазменную концентрацию долутегравіру и уменьшить его терапевтический эффект (см. таблицу 5). Одновременное применение долутегравира с другими лекарственными средствами, которые подавляют эти ферменты, может повысить плазменную концентрацию долутегравира (см. таблицу 5).

Всасывание долутегравира уменьшается определенными антацидными препаратами (см. таблицу 5).

Влияние долутегравира на фармакокинетику других препаратов

In vivo долутегравир не влияет на мидазолам-детектор CYP3A4. На основеin vivo иin vitro данных, не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами любого основного фермента или переносчика, такого как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp.

In vitro долутегравір подавляет почечный белок-переносчик органических катионов 2 (OCT2) и мультипереносник препаратов и переносчик токсинов экструзии 1 (MATE-1). In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10-14 % (секреторная фракция зависит от переносчика OCT2 и MATE-1). In vivo долутегравір может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 или MATE-1 (таких как дофетилид, метформин) (см. таблицу 6 и раздел «Противопоказания»).

In vitro долутегравир подавляет почечные переносчики захвата субстратов, переносчики органических анионов (OAT1) и OAT3. Учитывая недостаточное влияние субстрата тенофовира на фармакокинетику ОАТin vivo, угнетение ОАТ1in vivoмаловероятное. Угнетение OAT3 не исследовалосьin vivo. Долутегравир может увеличивать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OAT3.

Установленные и возможные взаимодействия с определенными антиретровирусными и другими лекарственными средствами перечисленные в таблице 5, в которой повышение обозначается символом ↑, снижение – ↓, отсутствие изменений – ↔ площадь под кривой «концентрация-время» – AUC, максимальная зарегистрированная концентрация – Cmax, концентрация в конце периода дозирования – Cτ.

Взаимодействия препаратов

Таблица 6

Группы лекарственных средств

Взаимодействие, среднее геометрическое значение изменения (%)

Рекомендации по одновременному применению

Противовирусные препараты против ВИЧ-1

Ненуклеозидні ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Этравирин (без бустированных ингибиторов протеазы)

Долутегравир

AUC¯ 71 %

Cmax¯ 52 %

Cτ¯ 88 %

Этравирин«

(стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Этравирин без бустированных ингибиторов протеазизнижает концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при лечении этравирином без бустированных ингибиторов протеазы. Долутегравир нельзя применять зетравирином без одновременного приема атазанавира / ритонавира, дарунавира / ритонавира или лопинавира/ритонавира пациентам срезистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. ниже в таблице)

Лопинавир/

ритонавир + этравирин

Долутегравир«

AUC­ 11 %

Cmax­ 7 %

Cτ­ 28 %

LPV«

RTV«

Нет необходимости в коррекции дозы.

Дарунавир/

ритонавир + етавірин

Долутегравир

AUC¯ 25 %

Cmax¯ 12 %

Cτ¯ 37 %

DRV«

RTV«

Нет необходимости в коррекции дозы.

Эфавиренз

Долутегравир

AUC¯ 57 %

Cmax¯ 39 %

Cτ¯ 75 %

Эфавиренз " (исторические)

(стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с эфавирензом.

Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопрос об альтернативных комбинациях, которые не включают эфавиренз.

Невирапин

Долутегравир

(не исследовался, ожидается аналогичное уменьшение влияния, которое наблюдается при применении эфавиренза, в связи с индукцией)

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном применении с невирапином.

Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопрос об альтернативных комбинациях, которые не включают невирапин.

Рилпивирин

Долутегравир«

AUC­ 12 %

Cmax­ 13 %

Cτ­ 22 %

Рилпивирин«

Нет необходимости в коррекции дозы.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Тенофовир

Долутегравир«

AUC­ 1 %

Cmax¯ 3 %

Cτ ¯ 8 %

Тенофовир«

Нет необходимости в коррекции дозы.

Ингибиторы протеазы (ИП)

Атазанавир

Долутегравир

AUC­ 91 %

Cmax­ 50 %

Cτ­ 180 %

Атазанавир " (исторические)

(угнетение ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Нет необходимости в коррекции дозы.

Долутегравірне можно назначать в дозібільше 50 мг два раза в сутки в комбинации с атазанавиром (см. подраздел «Фармакокинетика») – данные для такого применения отсутствуют.

Атазанавир/

ритонавир

Долутегравир

AUC­ 62 %

Cmax­ 34 %

Cτ­ 121 %

Атазанавир«

Ритонавир«

(угнетение ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Нет необходимости в коррекции дозы.

Долутегравірне можно назначать в дозібільше 50 мг два раза в сутки в комбинации с атазанавиром (см. подраздел «Фармакокинетика») – данные для такого применения отсутствуют.

Типранавир / ритонавир (TPV + RTV)

Долутегравир

AUC¯ 59%

Cmax¯ 47%

Cτ¯ 76%

(стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении зтипранавиром/ритонавиром в случае отсутствия резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо избегать этой комбинации (см. раздел «Особенности применения»).

Фосампренавир / ритонавир (FPV + RTV)

Долутегравир

AUC¯ 35 %

Cmax¯ 24 %

Cτ¯ 49 %

(стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Нет необходимости в коррекции дозы в случае отсутствия резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопрос об альтернативных комбинациях, которые не включают фосампренавир/ритонавир.

Нелфинавир

Долутегравир«

(не исследовался)

Нет необходимости в коррекции дозы.

Дарунавир/

ритонавир

Долутегравир

AUC¯ 22 %

Cmax¯ 11 %

C24¯ 38 %

(стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Нет необходимости в коррекции дозы.

Лопинавир/

ритонавир

Долутегравир«

AUC¯ 4 %

Cmax« 0 %

C24¯ 6 %

Нет необходимости в коррекции дозы.

Другие противовирусные препараты

Телапревир

Долутегравир

AUC­ 25 %

Cmax­ 19 %

Cτ­ 37 %

Телапревир " (исторические)

(угнетение фермента CYP3A)

Нет необходимости в коррекции дозы.

Боцепревир

Долутегравир«

AUC­ 7 %

Cmax­ 5 %

Cτ­ 8 %

Боцепревир " (исторические)

Нет необходимости в коррекции дозы.

Даклатасавір

Долутегравир«

AUC­ 33 %

Cmax­ 29 %

Cτ­ 45 %

Даклатасавір«

Даклатасвірта Долетеграві не изменяют концентрации в плазме крови. Коррекция дозы не требуется.

Другие препараты

Противоаритмические препараты

Дофетилид

Дофетилид

(не исследовали потенциальное повышение через угнетение переносчика OCT2)

Одновременное применение долутегравира и дофетилида противопоказано в связи с потенциально угрожающей жизни вследствие токсического действия высокой концентрацией дофетилида.

Противосудорожные препараты

Карбамазепин

Долутегравир

AUC¯ 49 %

Cmax¯ 33 %

Cτ¯ 73 %

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с карбамазепином. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует в случае возможности назначить комбинации, альтернативные указанным стимуляторам метаболизма.

Окскарбазепин

Фенитоин

Фенобарбитал

Долутегравир

(не исследовали, ожидается снижение в связи со стимуляцией ферментов

UGT1A1 таСУР3А, ожидается снижение экспозиции, которое подобное тому, что наблюдали при применении с карбамазепином)

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с указанными стимуляторами метаболизма. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует в случае возможности назначить комбинации, альтернативные указанным стимуляторам метаболизма.

Азольные противогрибковые препараты

Кетоконазол

Флуконазол

Итраконазол

Посаконазол

Вориконазол

Долутегравир«

(не исследовался)

Нет необходимости в коррекции дозы. На основе данных о других ингибиторах CYP3A4, существенное повышение не ожидается.

Растительные препараты

Зверобой

Долутегравир

(не исследовали, ожидается снижение в связи со стимуляцией ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, подобное тому, что наблюдали при применении с карбамазепином)

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два 2 в сутки при одновременном применении со зверобоем. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует в случае возможности назначить комбинации, которые не включают зверобой.

Антациды и биодобавки

Антациды, содержащие магний/алюминий

Долутегравир

AUC¯ 74 %

Cmax¯ 72 %

(комплексное связывание с поливалентными ионами)

Антациды, содержащие магний / алюминий, необходимо принимать отдельно от долутегравира (по меньшей мере через 2 часа после или за6 часов до его приема).

Биодобавки с кальцием

Долутегравир

AUC¯ 39 %

Cmax¯ 37 %

C24¯ 39 %

(комплексное связывание с поливалентными ионами)

Биодобавки с кальцием, железом или поливитамины необходимо принимать отдельно от долутегравира (по меньшей мере через 2 часа после или за 6 часов до его приема).

Биодобавки с железом

Долутегравир

AUC¯ 54%

Cmax¯ 57%

C24¯ 56%

(комплексное связывание с поливалентными ионами)

Поливитамины

Долутегравир

AUC¯ 33 %

Cmax¯ 35 %

C24¯ 32 %

(комплексное связывание с поливалентными ионами)

Кортикостероиды

Преднизон

Долутегравир«

AUC­ 11 %

Cmax­ 6 %

Cτ­ 17 %

Нет необходимости в коррекции дозы.

Противодиабетические препараты

Метформин

Метформин

Долутегравир применяется в дозе 50 мг один раз в сутки

AUC­ 79 %

Cmax­ 66 %

Долутегравир применяется в дозе 50 мг два раи в сутки

AUC­ 145 %

Cmax­ 111 %

Необходим тщательный мониторинг метформин-эффективности и безопасности при начале и окончании лечения долутегравиром у пациентов принимающих метформин. для обеспечения гликемического контроля. У пациентов с умеренным нарушением функции почек следует учитывать необходимость корректировки дозы метформина при применении долутегравира из-за повышенного риска развития молочнокислого ацидоза из-за повышения концентрации метформина (см. раздел «особенности применения»).

Противотуберкулезные препараты

Рифампицин

Долутегравир

AUC¯ 54 %

Cmax¯ 43 %

Cτ¯72 %

(стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с рифампицином в случае отсутствия резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо избегать этой комбинации(см. раздел «Особенности применения»).

Рифабутин

Долутегравир«

AUC¯ 5 %

Cmax­ 16 %

Cτ¯ 30 %

(стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Нет необходимости в коррекции дозы.

Пероральные контрацептивы

Этинилэстрадиол (EE) и Норелгестромин (NGMN)

Долутегравир«

EE«

AUC­ 3 %

Cmax¯ 1 %

NGMN«

AUC¯ 2 %

Cmax¯ 11 %

Долутегравир не имеет фармакодинамического влияния на лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и прогестерон. Нет необходимости в коррекции дозы пероральных контрацептивов при их одновременном приеме с долутегравиром.

Аналгетики

Метадон

Долутегравир«

Метадон«

AUC¯ 2%

Cmax« 0%

Ct¯ 1%

Нет необходимости в коррекции дозы ни одного из препаратов.

Дети.

Исследования взаимодействия проводили только у взрослых пациентов.

Особенности применения.

Хотя было доказано, что эффективная супрессия вируса антиретровирусными препаратами существенно уменьшает риск его передачи половым путем, остаточный риск исключать нельзя. Необходимо принять меры предосторожности для предупреждения передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями.

Резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, которая вызывает особое беспокойство.

Принимая решение о применении Долутегравіру в случае резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо учесть, что активность Долутегравіру существенно уменьшается при инфицировании пациента штаммами вируса, которые скрывают вторичные мутации Q148+≥2 от G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (см. подраздел «Фармакодинамика»). Непонятно, насколько долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Реакции повышенной чувствительности.

При применении долутегравира сообщалось о реакции повышенной чувствительности, которые характеризуются сыпью, структурными изменениями, а иногда-дисфункцией органов, включая тяжелые реакции со стороны печени. Долутегравір и другие препараты, которые вызывают подозрение относительно возможности возникновения реакций повышенной чувствительности, необходимо отменить сразу, если возникают признаки или симптомы реакций повышенной чувствительности (включая сильная сыпь или сыпь, которая сопровождается повышением уровня печеночных ферментов, лихорадка, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, образование пузырей, поражения ротовой полости, конъюнктивит, отек лица, эозинофилия, ангионевротический отек, но не ограничиваясь ими). Необходимо контролировать клинический статус, включая исследования уровня печеночных аминотрансфераз и билирубина. Задержка в отмене лечения Долутегравіром или другими подозреваемыми возможности возникновения реакций повышенной чувствительности действующими веществами после возникновения реакций повышенной чувствительности может привести к развитию аллергической реакции, угрожающее жизни.

Синдром иммунного восстановления

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители и вызывать серьезные клинические проявления или ухудшения симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловірусний ретинит, генерализованные и/или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызваннаяPneumocystisjirovecii. Любые воспалительные симптомы нужно оценить, и в случае необходимости начать лечение. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса), которые возникали в условиях реконструкции иммунной системы. Однако время возникновения заболевания, о котором сообщалось, является более вариабельным, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения.

У некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и / или с наблюдалось повышение биохимических показателей функции печени в начале лечения долутегравиром. Контроль биохимических показателей функции печени рекомендуется осуществлять у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С. С особой осторожностью необходимо относиться к начала или поддержания эффективной терапии гепатита В, если терапия на основе долутегравіру начинается в пацієнтівз одновременным инфицированием вирусом гепатита В (см. раздел «Побочные реакции»).

Оппортунистические инфекции.

Пациентов необходимо предупредить о том, что долутегравир или любой другой антиретровирусный препарат не лечит ВИЧ-инфекцию, и тем не менее, что у них могут возникнуть оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Следовательно, пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией.

Лекарственные взаимодействия.

Если у пациента существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допустить действия факторов, которые уменьшают влияние долутегравира. К таким факторам относятся одновременное применение лекарственных средств, которые уменьшают концентрацию долутегравіру (таких как антациды, содержащие магний/алюминий, биодобавки с железом и кальцием, поливитамины и стимуляторы, типранавір/ритонавир, рифампицин, и некоторые противоэпилептические препараты) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Долутегравир повышает концентрацию метформина. Врачу следует рассмотреть возможность корректировки дозы метформина.

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекрозу и считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бифосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), случаи этого заболевания сообщали у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и/или при длительном воздействии КАРТ. Пациентов необходимо предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли ломота и боль в суставах, скованность в суставах или затруднение движений.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Данные о применении долутегравира беременным женщинам ограничены. Влияние долутегравира на беременность у человека неизвестно. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных долутегравир показал способность проникать сквозь плаценту (см. раздел «Данные доклинических исследований безопасности»). Долутегравир необходимо применять в период беременности только в случае, если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникаедолутегравир в грудное молоко человека. Имеющиеся токсикологические данные исследований на животных показали экскрецию долутегравіруу молоко. ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется кормить грудью младенцев, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Репродуктивная функция.

Данные о влиянии долутегравира на репродуктивную функцию мужчин и женщин отсутствуют. Исследования на животных не показывают влияния долутегравира на репродуктивную функцию самцов и самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования, которые бы изучали способность долутегравира влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, не проводили. Однако пациентов необходимо проинформировать о случаях возникновения головокружения при лечении долутегравиром. Необходимо помнить о клиническом статусе пациента и профиле нежелательных реакций, когда принимать решение о способности пациента управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Долутегравирповинен назначать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Взрослые.

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без документально подтвержденной или клинически подозреваемой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (1 таблетка) для перорального применения 1 раз в сутки.

Долутегравир можно применять 2 раза в сутки при одновременном применении с некоторыми препаратами (такими как эфавиренз, невирапин, типранавир/ритонавир или рифампицин) (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (документально подтвержденной или клинически подозреваемой).

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки. При наличии подтвержденной резистентности к Q148 + ≥2 вторичных мутаций G140A/C/S, E138A/K/T и L74I, у пациентов, есть необходимость рассмотреть возможность применения в дозах больших, чем рекомендуемые (при условии применения только двух антиретровирусных лекарственных средств). Это обусловлено наличием устойчивости ко многим антиретровирусным лекарственным средствам (см. подразделение «фармакокинетика»). При принятии решения о применении долутегравира таким пациентам необходимо учитывать резистентность к ингибиторам интегразы (см. подразделение «Фармакодинамика»).

Необходимо избегать одновременного применения препарата долутегравир с некоторыми препаратами (такими как эфавиренз, невирапин, типранавир/ритонавир или рифампицин) (см. разделы «особенности применения» и «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пропущенная доза.

Если пациент пропускает прием препарата долутегравир, он должен принять его как можно скорее при условии, что следующую дозу не нужно принимать в течение следующих 4 часов. Если следующую дозу необходимо принимать в течение следующих 4 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу, а вернуться к обычному режиму дозирования.

Дети в возрасте от 12 лет.

Для детей (в возрасте от 12 до 18 лет, масса тела которых не менее 40 кг), инфицированных ВИЧ-1, Без резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 1 раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста.

Существует ограниченное количество данных по применению долутегравира пациентам в возрасте от 65 лет. Доказательства того, что пациентам пожилого возраста необходима другая доза, чем младшим взрослым пациентам, отсутствуют(см. подраздел «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность.

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин, не находящихся на диализе). Для пациентов на диализе данные отсутствуют, хотя различий в фармакокинетике для этой популяции не ожидается (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность.

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени (класс А или В по шкале Чайлда-Пью). Данные о пациентах с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствуют (класс С по шкале Чайлда-пью); таким образом, таким пациентам долутегравир необходимо применять с осторожностью (см. подраздел «фармакокинетика»).

Способ применения.

Пероральное применение.

Долутегравир можно применять независимо от вида (см. подраздел "фармакокинетика"). Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, Долутегравір необходимо применять одновременно с едой, чтобы увеличить его влияние (особенно у пациентов с мутациями Q148) (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Дети.

Препарат применять детям в возрасте от 12 лет. Безопасность и эффективность применения долутегравира детям в возрасте до 12 лет или с массой тела менее 40 кг не исследовалась. Если существует резистентность к ингибиторам интегразы, данных для того, чтобы рекомендовать применение долутегравир детям, недостаточно.

Передозировка.

В настоящее время опыт передозировки долутегравира ограничен.

На основе ограниченного опыта применения однократных высоких доз (до 250 мг здоровым добровольцам) не было выявлено других специфических симптомов или признаков, кроме тех, которые указаны как побочные реакции. Специфическое лечение при передозировке долутегравира отсутствует. В случае передозировки пациент должен получать симптоматическое лечение с соответствующим контролем, если это необходимо. Поскольку долутегравир в значительной степени связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет существенно удаляться при гемодиализе.

Побочные реакции.

Обзор профиля безопасности.

Профиль безопасности основывается на объединенных данных клинических исследований фазы ІІb и фазы ІІІз участием 1222 пациентов, которые ранее не получали лечения, 357 пациентов, которые ранее получали лечение, но не получали ингибиторов интегразы, и 264 пациентов с предыдущим неудачным лечением, которое включало применение ингибитора интегразы (в т. ч. резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы). Самой тяжелой нежелательной реакцией, которая наблюдалась у отдельных пациентов, была реакция повышенной чувствительности, включавшая сыпь и тяжелое влияние на печень (см. раздел «особенности применения»). Нежелательными реакциями, которые чаще всего возникали во время лечения, были тошнота (13 %), диарея (18 %) и головная боль (13 %).

Профиль безопасности был аналогичным в различных популяциях лечения, упомянутых выше.

Перечень нежелательных реакций.

Нежелательные реакции, которые считались возможно связанными с применением долутегравира, указаны по системам организма, классам органов и абсолютной частоте их возникновения. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100), редко (≥ 1/10000 - < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Таблица 7

Системы организма

Частота

Побочные реакции

Со стороны иммунной системы

Нечасто

Повышенная чувствительность, иммунного восстановления (см. "Особенности применения»)*

Со стороны психики

Часто

Бессонница, патологические сны, депрессия

Нечасто

Суицидальные мыслиабоспробы самоубийства (особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе)

Со стороны нервной системы

Очень часто

Головная боль

Часто

Головокружение

Со стороны ЖКТ

Очень часто

Тошнота, диарея

Часто

Рвота, метеоризм, боль в верхней части живота, боль в животе, ощущение дискомфорта в животе

Со стороны гепатобилиарной системы

Нечасто

Гепатит

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто

Сыпь, зуд

Общие расстройства нарушения в месте введения

Часто

Утомляемость

Отклонение показателей лабораторных анализов от нормы

Часто

Повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК)

Со стороны скелетно-мышечного аппарата и соединительной ткани

Нечасто

Артралгия

Миалгия

* См. ниже в подразделе "некоторые нежелательные реакции".

Некоторые нежелательные реакции

Изменения показателей лабораторных биохимических анализов

Повышение уровня сывороточного креатинина возникало в течение первой недели лечения долутегравиром и сохранялось в течение 48 недель. Через 48 недель лечения отмечалось среднее отклонение от начального показателя, что составило 9, 96 мкмоль/л. Повышение уровня креатинина было сходным при разных фоновых режимах. Переменные считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменения скорости клубочковой фильтрации.

Одновременное инфицирование вирусом гепатита В или С

В исследованиях фазы III у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С разрешалось включать при условии, что начальные биохимические показатели функции печени не превышают в 5 раз верхнюю границу нормы (ULN). В целом профиль безопасности у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или С, был аналогичным профилю безопасности у пациентов без одновременного инфицирования вирусом гепатита В или с, хотя патологически измененные показатели АСТ и АЛТ были выше в подгруппе с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и / или С для всех групп лечения. Повышение биохимических показателей функции печени, что соответствовало синдрома иммунной реактивации, наблюдалось у некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С в начале лечения долутегравіром, особенно у тех, у кого было отменено лечения гепатита В (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунного восстановления

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось о аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса); однако время возникновения заболевания, о котором сообщалось, является более вариабельным, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

На основе ограниченных данных у детей в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела не менее 40 кг не было зарегистрировано дополнительных типов нежелательных реакций, кроме определенных у взрослых.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке.

Упаковка. По 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в непрозрачном белом флаконе из полиэтилена высокой плотности с полипропиленовой крышечкой, которая закручивается и имеет защиту от открытия детьми, с полиэтиленовой защитной пленкой. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Ауробиндо Фарма Лимитед, Юнит-VII/AurobindoPharmaLimited –UnitVII.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Специальная экономическая зона, ТСИИК, Плот №S1, Ѕу. №411, 425, 434, 435 и 458, Грин Индастриал Парк, Полепаллі Виладж, Джедчерла Мандал, Махабубнагар Дистрикт, Штат Телангана, 509302, Индия/SpecialEconomicZone, TSIIC, PlotNo. S1, Sy. Nos. , 411, 425, 434, 435 & 458GreenIndustrialPark, PolepallyVillage, JedcherlaMandal, MahaboobnagarDistric, TelanganaState, 509302, India.