ДОЦЕТАКСЕЛ КРКА концентрат 20 мг/мл

КРКА, д.д., Ново место

Rp

Форма випуску та дозування

Концентрат, 20 мг/мл

Концентрат, 20 мг/мл

Упаковка

Флакон 1 мл №1x1
Флакон 4 мл №1x1
Флакон 8 мл №1x1

Флакон 1 мл №1x1

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

ДОЦЕТАКСЕЛ АМАКСА 20 мг/мл

Амакса Фарма ЛТД(GB)

Концентрат

Rp

ДОЦЕТАКСЕЛ АККОРД 20 мг/мл

Аккорд Хелскеа Лімітед(GB)

Концентрат

Rp

ДОЦЕТАКСЕЛ 20 мг/мл

РУП Бєлмедпрепарати(BY)

Концентрат

Rp

ДОЦЕТАКСЕЛ 40 мг/мл

М. Біотек Лтд.(GB)

Концентрат

Rp

ДОЦЕТАКСЕЛ "ЕБЕВЕ" 10 мг/мл

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ(AT)

Концентрат

Класифікація

Класифікація еквівалентності

N/A

info

Діюча речовина

ДОЦЕТАКСЕЛ

Форма товару

Концентрат для приготування розчину для інфузій

Умови відпуску

за рецептом

Rp

Реєстраційне посвідчення

UA/15818/01/01

Дата останнього оновлення: 20.01.2021

Загальна інформація

  • Термін дії реєстраційного посвідчення: 02.03.2022
  • Склад: 1 мл концентрату для розчину для інфузій містить 20 мг доцетакселу
  • Торгівельне найменування: ДОЦЕТАКСЕЛ КРКА
  • Умови відпуску: за рецептом
  • Умови зберігання: Розчин для інфузій. Готовий розчин для інфузій необхідно використатипротягом 24 годин за умови зберігання при температурі не вище 25 °C. Кожний флакон призначений для одноразового використання. З мікробіологічної точки зору розчин для інфузій необхідно готуватив контрольованих асептичних умовах відразу після відкриття флакона. Користувач несе відповідальність за тривалість і умови зберігання розчину. Приготований згідно вимог розчин для інфузій хімічно і фізично стабільний до 7 діб при зберіганні у ємностях для інфузій (виготовлених не з ПВХ) при температурі від2 до 8 °C.
  • Фармакотерапевтична група: Антинеопластичні засоби. Таксани

Упаковка

Флакон 1 мл №1x1

Інструкція

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Доцетаксел КРКА

(DocetaxelKRKA)

Склад:

діюча речовина: доцетаксел;

1млконцентратудля розчину для інфузіймістить 20 мг доцетакселу;

допоміжні речовини: кислота лимонна безводна, етанолбезводний, полісорбат 80.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорийрозчинвідблідо-жовтого до коричнювато-жовтогокольору, практично без механічних включень.

Фармакотерапевтичнагрупа. Антинеопластичні засоби. Таксани. Код АТХL01C D02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Доцетаксел є антинеопластичним препаратом, механізм дії якого базується на тому, що препарат сприяє накопиченню тубуліну у мікротрубочках клітин та перешкоджає їх розпаду, що веде до значного зниження рівня вільного тубуліну. Зв’язування доцетакселу з мікротрубочками не змінює кількість протофіламентів.

У дослідженняхin vitro було продемонстровано, що доцетаксел порушує мікротубулярну мережу, яка відіграє важливу роль для реалізації вітальних функцій клітини як під час мітозу, так і в інтерфазі.

Фармакодинамічні ефекти

Клоногенний аналізin vitro показав цитотоксичність доцетакселу щодо різних мишачих та людських ліній пухлинних клітин, а також до клітин щойно видалених пухлин людей. Доцетаксел досягає значних концентрацій у міжклітинній рідині і забезпечує високу тривалість життя клітин. Крім того, доцетаксел виявляє активність щодо деяких, (хоча і не до всіх), клітинних ліній, у яких має місце експресія р-глікопротеїну, що кодується геном медикаментозної полірезистентності. У дослідженняхin vivoвиявилося, що дія доцетакселу не залежить від режиму застосування та проявляється в експериментах широким спектром видів протипухлинної активності щодо поширених пухлин – як експериментальних пухлин мишей, так і прищеплених людських пухлин.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Фармакокінетику доцетакселу вивчали в дослідженнях I фази у пацієнтів, хворих на рак, після призначення 20-115 мг/м2препарату. Фармакокінетичний профіль доцетакселу не залежить від дози і відповідає трикамерній фармакокінетичній моделі з періодами напіввиведення для α-, β- та γ-фаз 4 хв, 36 хв та 11, 1 години відповідно. Така тривалість цього показника в останній фазі частково зумовлена відносно повільним відтоком з периферійної камери.

Розподіл

Після застосування дози 100 мг/м2, що вводилася інфузійно протягом 1 години, середня пікова концентрація препарату у плазмі – 3, 7 мкг/мл – була отримана з відповідною AUC 4, 6 мкг/мл/год. Середні показники загального кліренсу та рівноважного об’єму розподілу препарату склали відповідно 21 л/м2/год та 113 л. Міжіндивідуальні відмінності загального кліренсу досягали приблизно 50 %. Доцетаксел зв’язується з білками плазми більш ніж на 95 %.

Виведення

За участютрьохпацієнтів, хворих на рак було проведено дослідження із застосуванням радіоізотопу14С-доцетакселу. Після окисного метаболізму трет-бутилової ефірної групи під дією цитохрому Р450 доцетаксел виводився як із сечею, так і з калом протягом 7 днів; екскреція із сечею складала 6 %, із калом – 75 % кількості введеного радіоізотопу. Близько 80 % ізотопу, що містився у калі, виводилося протягом перших 48 годин у вигляді одного основного неактивного метаболіту, трьох другорядних метаболітів та дуже малої кількостілікарського засобуу незміненому вигляді.

Особливі групи пацієнтів

Вік та стать

Популяційний аналіз фармакокінетики доцетакселу проводився за участю 577 пацієнтів. Фармакокінетичні показники, що оцінювалися за допомогою цієї моделі, були дуже подібні до тих, які були отримані під час досліджень I фази. На фармакокінетику препарату не впливали ані вік, ані стать пацієнтів.

Порушення функцій печінки

У невеликої кількості пацієнтів (n=23), у яких за даними клінічних біохімічних дослідженьбули наявнілегкі або помірні порушення функції печінки (підвищення рівня АЛТ, АСТ ≥1, 5 раза від ВМН(верхня межа норми)у поєднанні з підвищенням рівнялужної фосфатази ≥2, 5 разавід ВМН), загальний кліренс був знижений у середньому на 27 %.

Затримка рідини в організмі

Кліренс доцетакселу у пацієнтів з легкою або помірною затримкою рідини не змінювався, а дані про кліренс у пацієнтівіз затримкою рідини тяжкого ступеня відсутні.

Комбінована терапія

Доксорубіцин

При застосуванні у комбінації з іншими препаратами доцетаксел не впливав на кліренс доксорубіцину та рівень доксорубіцину (та його метаболітів) у плазмі крові. Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при їх одночасному застосуванні.

Капецитабін

Клінічне дослідження I фазищодо впливукапецитабіну на фармакокінетику доцетакселу та навпаки не виявилоні впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу (Cmax та AUC), ні впливу доцетакселу на фармакокінетику відповідного метаболіту капецитабіну 5’-DFUR (5'-дезокси-5-фторуридину).

Цисплатин

Кліренс доцетакселу, що застосовувався у комбінації з цисплатином, був подібний до того, що спостерігався при монотерапії доцетакселом. Фармакокінетичний профіль цисплатину, введеного одразу після інфузії доцетакселу, бувподібним до того, що спостерігався при монотерапії цисплатином.

Цисплатин і 5-фторурацил

Комбіноване застосування доцетакселу, цисплатину і 5-фторурацилуу 12 пацієнтівіз солідними пухлинами не впливало на фармакокінетику кожного окремого лікарськогозасобу.

Преднізон та дексаметазон

Впливпреднізону на фармакокінетику доцетакселу, який вводили зі стандартною премедикацією дексаметазоном, досліджували у 42 пацієнтів.

Преднізон

Не спостерігалося жодного впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу.

Клінічні характеристики.

Показання.

Рак молочної залози

Доцетаксел КРКА у комбінації з доксорубіциномiциклoфocфaмiдoмпризначенийдля ад’ювантної тepaпії хворих з:

· операбельним раком молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів;

· операбельним раком молочної залози без ураження лімфатичних вузлів.

Хворим з операбельним раком молочної залози без ураження лімфатичних вузлів ад’ювантну терапіюслід обмежити, якщо пацієнти підлягають хіміотерапії відповідно до прийнятих міжнародних критеріїв для первинної терапії ранніх стадій раку молочної залози.

Доцетаксел КРКА у комбінації з доксорубіцином призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували

цитотоксичн

у терапію з приводу цього захворювання.

Доцетаксел КРКАяк монотерапіяпризначений для лікування пацієнтів з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін або алкілувальний засіб.

ДоцетакселКРКА укомбінації з трастузумабомпризначенийдля лікування пацієнтів з метастатичним раком молочної залози з підвищеною експресією HER-2 пухлинними клітинами, якщо вонираніше не отримували хіміотерапіюз приводу метастазів.

ДоцетакселКРКА укомбінації з капецитабіномпризначенийдля лікування пацієнтів з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози післянеефективноїцитотоксичної терапії, яка включала антрациклін.

Недрібноклітинний рак легенів

Доцетаксел КРКА призначений для лікування пацієнтів з місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів після неефективної попередньої хіміотерапії.

Доцетаксел КРКА у комбінації з цисплатином призначений для лікування пацієнтів з неоперабельним місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів, якщо попередня хіміотерапія з приводу цього стану не проводилася.

Рак передміхурової залози

Доцетаксел КРКА у комбінації з преднізоном або преднізолономпризначенийдля лікування пацієнтів з гормонорефрактерним метастатичним раком передміхурової залози.

Аденокарцинома шлунка

Доцетаксел КРКА у комбінації з цисплатином та 5-фторурациломпризначенийдля лікування пацієнтів з метастатичною аденокарциномою шлунка, включаючи аденокарциному гастроезофагального відділу, якщо вони ранішене отримували хіміотерапії з приводу метастазів.

Рак голови і шиї

Доцетаксел КРКА у комбінації з цисплатином та 5-фторурациломпризначенийдля індукційної терапії хворих на місцевопрогресуючу сквамозноклітинну карциному голови та шиї.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або добудь-якихдопоміжних речовин. Вихідний рівень нейтрофілів < 1500 клітин/мм3. Тяжкі порушення функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Слід враховувати також протипоказання для застосування інших лікарськихзасобів, які призначаються в комбінації з доцетакселом.

Особливі заходи безпеки

Доцетаксел КРКА – протипухлинний засіб, тому, якiпри застосуванні інших потенційно токсичних речовин, необхідно дотримуватись обережності при його застосуванніiприготуванні розчинів доцетакселу. При роботі з лікарським засобом рекомендується вдягати захисні гумові рукавички.

Якщо концентрат або розчин для інфузій Доцетаксел КРКА потрапляє на шкіру, необхідно негайно та ретельно змити його водою з милом. При потраплянні концентрату або розчину для інфузійДоцетаксел КРКАна слизові оболонки, потрібнонегайнотаретельнопромитиїхводою.

Приготування розчину для інфузій

Не використовуйте інші препарати, які містять доцетаксел і складаються з 2 флаконів (концентрат і розчинник), разом з даним лікарським засобом (Доцетаксел КРКА, концентрат для розчину для інфузій, 20 мг/мл, який поміщено в 1 флакон відповідного об’єму - 20 мг/1 мл або 80 мг/4 мл, або 160 мг/8 мл).

Доцетаксел КРКА, концентрат для розчину для інфузій, НЕ ВИМАГАЄ попереднього розведення розчинником і готовий для додавання його безпосередньо до розчину для інфузій.

Кожен флакон призначений для одноразового використання, і вміст флакона слід використати негайно після відкриття. Користувач несе відповідальність за тривалість і умови зберігання препарату.

Якщо флакони зберігаються в холодильнику, потрібно забезпечити необхідній кількості флаконів препарату Доцетаксел КРКА 5-хвилинний період перебування в умовах кімнатної температури (нижче 25 ºC). Може бути потрібно більше одного флакона препарату Доцетаксел КРКА, концентрат для розчину для інфузій, для отримання необхідної дози для пацієнта.

Рекомендується використовувати мінімальну кількість флаконів, щоб мінімізувати фізичне втручання в розчин.

У препаратіДоцетаксел КРКАконцентрація доцетакселу становить 20 мг/мл.

За допомогою шприца з голкою в асептичних умовахіз флакона відбираютьнеобхідну кількістьлікарського засобу.

Вводити необхідний об’єм препарату Доцетаксел КРКА, концентрат для розчину для інфузій, у ємність для інфузій або флакон, що містить 250 мл 5 % розчину глюкози або 0, 9% розчину натрію хлориду.

Якщо необхідна доза доцетакселу перевищує 190 мг, необхідно використовувати більший об’єм рідини для інфузій, щоб концентрація доцетакселу не була вищою за 0, 74 мг/мл.

Слід перемішувативміст ємності чи флакона для інфузіїкруговими рухами. Необхідно уникати енергійного струшування чи надмірного перемішування.

Готовий розчин для інфузій необхідно використати протягом 24 годинпри температурі нижче 25 °C, включаючи тривалість інфузійного введення пацієнту протягом1 години.

Як i будь-які іншізасоби для парентерального застосування, готовий розчин для інфузійнеобхідно оглядати перед введенням; за наявності осаду йогозастосування не дозволяється, і розчин необхідно знищити.

Доцетакселу розчин для інфузій є перенасиченим і, отже, може кристалізуватися через якийсь час. Якщо з’являються кристали, розчин не слід більше використовувати і його потрібно знищити.

Невикористаний лікарський засіб або витратні матеріали підлягають знищенню у встановленому місцевими нормами порядку.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідженняinvitroпродемонстрували, що метаболізм доцетакселу може змінюватися при одночасному застосуванні препаратів, які викликають індукцію цитохромуP450-3A, інгібують його чи метаболізуються під його дією(отже, можуть обумовлювати його конкурентне інгібування), таких як циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, еритроміцин та тролеандоміцин. У зв’язку з цим слід з обережністю вдаватися до одночасного прийому цих ліків, враховуючи ризик клінічнозначущоївзаємодії.

При одночасному застосуванні інгібіторівCYP3A4 та доцетакселу можливе посилення побічних ефектів доцетакселу внаслідок зниженого метаболізму останнього. Якщо неможливо уникнути одночасного застосування потужних інгібіторівCYP3A4 (таких як кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, індинавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, телітроміцин, вориконазол) та доцетакселу, слід уважно спостерігати за станом пацієнта та за необхідності коригувати дозу доцетакселу. Повідомлялося про значне зниження кліренсу доцетакселу (на 49 %) при одночасному застосуванні кетоконазолу і доцетакселу.

Доцетаксел значною мірою зв’язується з білками плазми крові (> 95%). Хоча можливі взаємодії цьоголікарського засобу при його одночасному прийомі з іншими ліками формально не досліджувалисяin vivo. За даними дослідженьinvitroпрепарати, які також мають високий рівень зв’язування з білками плазми (зокрема з еритроміцином, дифенгідраміном, пропранололом, пропафеноном, фенітоїном, саліцилатами, сульфаметоксазолом та натрію вальпроатом), не погіршували зв’язування доцетакселу з білками плазми. Крім того, не погіршує зв’язування доцетакселу з білками плазми і дексаметазон. Доцетаксел не впливає на зв’язування дигітоксину з білками плазми.

Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при одночасному призначенні цих препаратів. Існують обмежені дані, отриманізрезультатіводного неконтрольованого дослідження, що дозволяють припустити наявність взаємодії між доцетакселом та карбоплатином. При застосуванні комбінації цих препаратів кліренс карбоплатину майже на 50% перевищував рівні показника, які були визначені на тлі монотерапії карбоплатином в раніше проведених дослідженнях.

Фармакокінетика доцетакселу в присутності преднізону вивчалася у пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози. Доцетаксел метаболізується CYP3A4, і преднізон, як відомо, індукує CYP3A4. Не спостерігалося статистично значущого впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу.

Особливості застосування.

У пацієнтів з раком молочної залози, недрібноклітинним ракомлегенівза відсутності протипоказань можна застосовувати премедикацію, яка полягає в пероральному прийомі кортикостероїду, такого як дексаметазон, у дозі 16 мг на добу (наприклад 8 мг 2 рази на добу) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до введення доцетакселу, що може зменшити частоту розвитку та вираженість реакцій гіперчутливості. У пацієнтів з раком передміхурової залози премедикацію проводять пероральним препаратом дексаметазону у дозі 8 мг за 12 годин, 3 години та 1 годину до інфузії доцетакселу.

Гематологічні зміни при застосуванні препарату.

Нейтропенія – найбільш розповсюджена побічна реакція при призначенні доцетакселу. Найнижчий рівень нейтрофілів спостерігається в середньому на 7-й день лікування, але цей інтервал може бути коротшим у пацієнтів з інтенсивним попереднім лікуванням. Усім хворим, які одержують доцетаксел, необхідно часто проводити загальний аналіз крові. Пацієнтам можна відновлювати лікування доцетакселомускладі нового циклу хіміотерапії лише після того, як кількість нейтрофілів після завершення попереднього циклу відновиться до ≥1500 клітин/мм3.

Якщо на тлі лікування доцетакселом розвивається тяжка нейтропенія (< 500 клітин/мм3протягом 7 днів і більше), рекомендується зменшити дозу препарату в наступному циклі хіміотерапії або застосувати відповідне симптоматичне лікування.

У пацієнтів, якимзастосовувалидоцетаксел у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом (ТCF), фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції спостерігалися рідше, якщо пацієнти одержували профілактичногранулоцитарний колонієстимулюючий фактор(Г-КСФ). Пацієнтам, які одержують ТCF, необхідно проводити профілактику за допомогою Г-КСФ для зниження ризику розвитку ускладненої нейтропенії (фебрильна нейтропенія, пролонгована нейтропенія або нейтропенічна інфекція). За станом пацієнтів, які одержують ТCF, необхідно ретельноспостерігати.

У пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом(ТАС), фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція виникали рідше, якщо хворі проходили первинну профілактику за допомогою Г-КСФ. У пацієнтів, які отримують ад’ювантну терапію доцетакселом у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом з приводу раку молочної залози, доцільно розглянути можливість первинної профілактики Г-КСФ для зниження ризику ускладненої нейтропенії (фебрильної нейтропенії, пролонгованої нейтропенії чи нейтропенічної інфекції). Пацієнти, які отримують лікування за вищевказаною схемою, повинні перебувати під ретельним наглядом.

Реакції гіперчутливості.

Необхідне ретельне спостереження за станом пацієнтів щодо розвитку реакцій гіперчутливості, особливо під час першої та другої інфузій. Реакції гіперчутливості можуть виникнути в перші декілька хвилин інфузії доцетакселу, тому повинні бути доступні засоби, необхідні для лікування артеріальної гіпотензії та бронхоспазму. Якщо розвинулись такі легкі прояви реакції гіперчутливості, як почервоніння чи місцеві шкірні реакції, немає необхідності у відміні лікування. Однак тяжкі реакції, наприклад виражена артеріальна гіпотензія, бронхоспазм або генералізовані висипання/еритема, вимагають негайного припинення введення доцетакселу і призначення відповідної терапії. Не дозволяється лікувати пацієнтів доцетакселом повторно, якщоу нихспостерігалась тяжка реакція гіперчутливості.

Реакції з боку шкіри.

Спостерігалися випадки локалізованої еритеми шкіри кінцівок (на долонях та підошвах стоп) з набряком і з подальшою десквамацією епітелію. Повідомлялося про такі тяжкі симптоми, як шкірні висипання з подальшою десквамацією епітелію, що призводили до переривання або повної відміни доцетакселу.

Затримка рідини в організмі.

Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів з тяжкою затримкою рідини в організмі, наприклад, у вигляді плеврального, перикардіального випоту і асциту.

Порушення з боку органів дихання.

Повідомлялося про випадки гострого респіраторного дистрес-синдрому, інтерстиціальної пневмонії/пневмоніту, інтерстиціальної хвороби легень, фіброзу легень та дихальної недостатності, іноді з летальним наслідком. При супутній променевій терапії можливий радіаційний пневмоніт.

При появі нових або погіршенні існуючих порушень з боку дихальної системи пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом, проходити відповідні обстеження та отримати відповідне лікування. До встановлення діагнозу рекомендується призупинити лікування доцетакселом. Раннє застосування засобів підтримувальної терапії може допомогти покращити стан пацієнта. Слід ретельно оцінити користь від поновлення терапії доцетакселом.

Пацієнти зпорушеннями функційпечінки.

Пацієнти, у яких на тлі монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м2визначаються підвищені рівні трансаміназ (АЛТ і/або АСТ) більше ніж у 1, 5 раза порівняно з ВМН (верхня межа норми) і лужної фосфатази більше ніж у 2, 5 раза порівняно з ВМН, мають більш високий ризик розвитку тяжких побічних реакцій, таких як летальні наслідки у результаті токсичної дії препарату, включаючи сепсис і шлунково-кишкові кровотечі, які могли бути летальними, фебрильну нейтропенію, інфекції, тромбоцитопенію, стоматит і астенію. Рекомендована доза доцетакселу для пацієнтів з підвищеним рівнем показників функції печінки (ПФП) становить 75 мг/м2, і рівні ПФП необхідно вимірювати до початку лікування і перед кожним циклом хіміотерапії.

Для пацієнтів, у яких спостерігається підвищення сироваткового рівня білірубіну (> ВМН) і/або АЛТ і АСТ більш ніж у 3, 5 раза порівняно з ВМН, що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів порівняно з ВМН, зменшення дози не рекомендується, але доцетаксел, взагалі, не слід застосовувати, якщо немає крайньої необхідності.

У комбінації із цисплатином і 5-фторурацилом для лікування аденокарциноми шлунка упацієнтів, у яких рівні АЛТ і/або АСТ у 1, 5 раза вищі за ВМН і які супроводжувались підвищенням рівнів лужної фосфатази у 2, 5 раза > ВМН і рівнем білірубіну > ВМН, немає рекомендацій щодо зменшення дози доцетакселу, і препарат необхідно призначати лише за нагальної потреби. Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях у хворих із порушенням функцій печінки немає.

Пацієнти зпорушеннями функцій нирок.

Немає даних щодо лікування доцетакселом пацієнтів із тяжкими порушеннями функцій нирок.

Нервова система.

При виникненні серйозних периферичних нейротоксичних явищ слід зменшити дозу препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Кардіотоксична дія.

Серцева недостатність спостерігалась у пацієнтів, які одержували доцетаксел у комбінації з трастузумабом, особливо якщо у попередньому курсі хіміотерапії застосовувалися препарати групи антрациклінів (доксорубіцин або епірубіцин). Серцева недостатність булапомірною або тяжкою і асоціювалася з високим ризиком смерті.

Якщо є необхідність застосовувати доцетаксел у комбінації з трастузумабом, слід до початку терапії оцінити стан серцево-судинної системи пацієнта. Під час лікування цими препаратами необхідно регулярно контролювати функцію серця (наприклад, кожні 3 місяці), що допоможе виявити пацієнтів, у яких може розвинутися серцева дисфункція. Більш детальна інформація міститься в «Загальній характеристиці лікарського засобу» трастузумабу.

Порушення з боку органів зору.

Повідомлялося про випадки кістоподібного набряку макули (КНМ) у хворих, які застосовували доцетаксел. При порушенні зору пацієнтам слід негайно пройтиповнеофтальмологічне обстеження. У випадку діагностування КНМ слід припинити застосування доцетакселу та розпочати відповідне лікування.

Інші застереження.

Протягом усього періоду лікування (як для чоловіків, так і для жінок) та упродовж принаймні 6 місяців після його припинення (лише для чоловіків) потрібно застосовувати відповідні засоби контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Слід уникати одночасного застосування потужних інгібіторівCYP3A4 (таких як кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, індинавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, телітроміцин, вориконазол) та доцетакселу.

Додаткові застереженнящодозастосування доцетакселу для ад’ювантної терапіїу разіраку молочної залози.

Ускладнена нейтропенія.

Для пацієнтів, у яких розвивається ускладнена нейтропенія (тривала нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекції), слід розглянути доцільність застосування Г-КСФ та зменшення дози доцетакселу.

Реакції з бокушлунково-кишкового тракту.

Такі симптоми, як вранішній біль у животі, чутливість та болісність живота при пальпації, гарячка, діарея (на тлі нейтропенії чи без неї) можуть бути проявами серйозної гастроінтестинальної токсичності і вимагають негайного обстеження та лікування.

Застійна серцева недостатність.

Слід спостерігати за станом пацієнтів для виявлення можливих симптомів застійної серцевої недостатності(ЗСН)під час лікування і в ході подальшого спостереження. Було показано, що у пацієнтів, які отримують терапію за схемою TAC з приводу раку молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли, протягом першого року після лікування підвищується ризик розвитку ЗСН (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинамічні властивості»).

Лейкоз.

Ризик розвитку відстроченої мієлодисплазії або гострого мієлолейкозу у пацієнтів, які отримували комбінацію доцетакселу, доксорубіцину і циклофосфаміду (ТАС), обумовлює необхідність контролю основних гематологічних показників.

Пацієнти з метастазами в ≥4 лімфатичних вузлах.

Оскільки переваги, які спостерігалися у пацієнтів з метастазами у 4 і більше лімфовузлах, не були статистично значущими для безрецидивної виживаності (БРВ) та загальної виживаності (ЗВ), у остаточному аналізі не було у повній мірі продемонстровано позитивне співвідношення користі/ризику у пацієнтів, які отримували комбінаціюTAC.

Пацієнти літнього віку.

Дані про застосування доцетакселу в комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом особам віком від 70 років відсутні.

Із 333 пацієнтів, які отримували доцетаксел кожні три тижні у дослідженні з вивчення раку передміхурової залози, 209 пацієнтів були віком від 65 років і 68 пацієнтів були віком понад 75 років. У разі застосування доцетакселу кожні три тижні випадків зміни нігтів у пацієнтів віком від 65 років було на 10 % більше у порівнянні з більш молодшими пацієнтами. Зумовлені лікуванням випадки підвищення температури тіла, діареї, відсутності апетиту і периферичних набряків спостерігалися у пацієнтів віком від 75 років на 10 % частіше, ніж у пацієнтів віком до 65 років.

Серед 300 пацієнтів (221 пацієнт у частині дослідження в рамках ІІІ фази і 79 пацієнтів у частині дослідження в рамках ІІ фази клінічного вивчення препарату), які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом у дослідженні лікування раку шлунка, 74 пацієнти були віком від 65 років і 4 пацієнти – віком понад 75 років. Частота виникнення серйозних побічнихреакційбула вищою у пацієнтів старшого віку, ніж у молодших. У пацієнтів віком від 65 років на 10% частіше, ніж у молодших пацієнтів, виникали такі побічні ефекти (усіх ступенів вираженості): в’ялість, стоматити, нейтропенічна інфекція. При застосуванні комбінації TCF слід забезпечити ретельний нагляд за пацієнтами літнього віку.

Застереження щодовмістудопоміжних речовин.

Препарат міститьетанол безводний (спирт). Це обумовлює шкідливість препарату для тих пацієнтів, що страждають на алкоголізм, а також при лікуванніжіноку період вагітності або годування груддю, дітейта пацієнтів, що належать до груп високого ризику, наприклад осіб із захворюваннями печінки або з епілепсією.

Вміст етанолу у даному препараті може вплинути на дію інших лікарських засобів.

Спирт, що міститься впрепараті, може порушувати здатність пацієнтів керувати автотранспортом та працювати зіншимимеханізмами.

Концентрат для розчину для інфузій20 мг/1 мл містить 50%(об)етанолу(спирту), тобто до 0, 395 г (0, 5 мл)у флаконі, щоеквівалентно 10 мл пива або 4 мл вина нафлакон.

Концентрат для розчину для інфузій80 мг/4 мл містить 50%(об)етанолу(спирту), тобто до 1, 58 г (2 мл)уфлаконі, щоеквівалентно40 мл пива або17 мл вина нафлакон.

Концентрат для розчину для інфузій160 мг/8 мл містить 50%(об)етанолу(спирту), тобто до3, 16 г (4 мл)уфлаконі, щоеквівалентно80 мл пива або33 мл вина нафлакон.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Даних про застосування доцетакселу вагітним жінкам немає. В експериментах на тваринах доцетаксел виявляв ембріотоксичний та фетотоксичний вплив; крім того, у пацюків застосування препарату призвело до зниження фертильності. Як і інші цитотоксичні лікарські препарати, доцетакселу разі застосування вагітним жінкам може завдати шкідливого впливу на плід. У зв’язку з цим доцетаксел не можна призначати під час вагітності, за винятком випадків, коли для цього існує нагальна потреба. Жінкам репродуктивного віку, які приймають доцетаксел, слід рекомендувати уникати вагітності і негайно повідомити лікаря у разі настання вагітності.

Годування груддю. Доцетаксел є ліпофільною субстанцією, однакневідомо, чи проникає він у грудне молоко. Отже, враховуючи ризик розвитку побічнихреакцій у немовлят, які перебувають на вигодовуванні грудним молоком, слід припинити годування дитини груддю протягом курсу лікування доцетакселом.

Фертильність. Протягомусього періоду лікування слід користуватися ефективнимизасобами контрацепції. У ході доклінічних досліджень доцетаксел виявляв генотоксичну дію і міг впливати на фертильність дослідних тварин-самців. Таким чином, чоловікам, які приймають доцетаксел, рекомендовано застосовувати належні засоби контрацепції під час лікування і впродовж 6 місяців після його припинення. Їм слід звернутися за консультацією щодо консервування сперми перед початком лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження по вивченню впливу доцетакселу на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами не проводилися.

Спирт, що міститься в доцетакселі, може порушувати здатність пацієнтівкерувати автотранспортом та працювати зіншимимеханізмами.

Спосіб застосування та дози.

Застосування препарату Доцетаксел КРКА має обмежуватися відділеннями, що спеціалізуються на цитотоксичній хіміотерапії. Доцетаксел повинен призначатися виключно під наглядомлікаря, компетентного у застосуванні протиракової хіміотерапії.

Рекомендовані дози

При лікуванні раку молочної залози, недрібноклітинного раку легень, раку шлунка та раку голови та шиї можназастосовувати (якщо не протипоказано) премедикаціюкортикостероїдами для перорального застосування, такими як дексаметазон 16 мг на добу (наприклад 8 мг двічі на добу) протягом 3 днів; першу дозу вводять за 1 день до першого введення доцетакселу (див. розділ «Особливості застосування»). Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності доцетакселу можнапрофілактично застосовувати гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ).

При лікуванні раку простати рекомендований режим премедикації пероральним дексаметазоном, враховуючи одночасне застосування преднізону чи преднізолону, має включати призначення 8 мг препарату за 12 годин, за 3 години та за 1 годину до початку першої інфузії доцетакселу (див. розділ «Особливості застосування»).

Доцетаксел вводиться інфузійно протягом однієї години кожні 3 тижні.

Рак молочної залози

Для ад’ювантної терапії операбельного раку молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів та без нього рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2, що вводиться через 1 годину після застосування доксорубіцину (50 мг/м2) та циклофосфаміду (500 мг/м2) кожні 3 тижні, всього 6 циклів(TACрежим)(див. також підрозділ «Корекція дози під час лікування»).

Для лікування пацієнток з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози рекомендована доза доцетакселу для монотерапії становить 100 мг/м2. Як терапію першої лінії доцетакселу дозі75 мг/м2застосовувати у комбінації з доксорубіцином (50 мг/м2).

У комбінації з трастузумабом (слід вводитищотижня) доцетаксел застосовувати у рекомендованій дозі 100 мг/м2кожні 3 тижні. В опорному клінічному дослідженні доцетакселу перша інфузія препарату проводилася наступного дня після введення першої дози трастузумабу. В подальшому дози доцетакселу призначалися негайно після завершення інфузій трастузумабу, якщо щойно введений трастузумаб добре переносився хворим. Особливості дозування та способу призначення трастузумабу викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» трастузумабу.

У комбінації з капецитабіном доцетаксел застосовувати у рекомендованій дозі 75 мг/м2кожні 3 тижні; капецитабін при цьому вводити у дозі 1250 мг/м2двічі на день (не пізніше ніж через 30 хв після їди) протягом 2 тижнів з наступною1-тижневою перервою. Особливості розрахунку дози капецитабіну відповідно до площі поверхні тіла викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» капецитабіну.

Недрібноклітинний рак легень

Дляпацієнтів з недрібноклітинним раком легень, які раніше не отримували хіміотерапію, рекомендованозастосуватидоцетакселу дозі 75 мг/м2, одразу після чого вводитицисплатин 75 мг/м2протягом 30-60 хв. Для пацієнтів, у яких раніше хіміотерапія препаратами на основі платини виявилася неуспішною, рекомендованомонотерапіюдоцетакселом у дозі 75 мг/м2.

Рак простати

Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2. При цьому безперервним курсом призначається також преднізон або преднізолон 5 мг двічі на добуперорально (див. розділ «Фармакодинамічні властивості»).

Аденокарцинома шлунка

Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2, якувводитиінфузійно протягом 1 години, одразу після чого призначаютьцисплатин 75 мг/м2інфузійно протягом 1-3 годин (обидва препарати застосовують лише в 1-й день циклу); негайно після закінчення введення цисплатинунеобхідно розпочати інфузію5-фторурацилу (750 мг/м2/добу), якупродовжуватибезперервно 5 діб. Цей циклслідповторювати кожні 3 тижні. При цьому пацієнти повинні отримувати премедикацію антиеметичними препаратами та відповідну гідратацію (отримувати достатньо рідини) на тлі введення цисплатину. Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності хіміотерапіїслідпрофілактично застосовувати Г-КСФ (див. також підрозділ «Корекція дози під час лікування»).

Рак голови та шиї

Пацієнти повинні отримувати премедикацію антиеметичними препаратами та відповідну гідратацію (до та після введення цисплатину). Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності хіміотерапії можнапрофілактично застосовувати Г-КСФ. Всі пацієнти, що брали участь у клінічних дослідженнях TAX 323 і TAX 324 в складі груп, у яких призначався доцетаксел, отримували антибіотики з метою профілактики.

· Індукційна хіміотерапія, після якої призначають променевутерапію (згідно з даними дослідженняТАХ 323).

Для індукційної хіміотерапії неоперабельної місцевопрогресуючої сквамозноклітинної карциноми голови та шиї (СККГШ) рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2, яку вводятьінфузійно протягом 1 години, одразу після чого в 1-й день циклу призначають цисплатин 75 мг/м2інфузійно протягом 1 години; негайно після закінчення введення цисплатину починаютьінфузію5-фторурацилу (750 мг/м2/добу), що продовжується безперервно 5 діб. У такому режимі ці препарати призначають кожні 3 тижні протягом 4 циклів. Після хіміотерапії пацієнти повинні отримувати променеву терапію.

· Індукційна хіміотерапія, після якої призначають хіміорадіотерапію (згідно з даними дослідженняТАХ 324).

Для індукційної хіміотерапії місцевопрогресуючої СККГШ (технічно нерезектабельної, з низькою імовірністю проведення хірургічного лікування або необхідністю застосування органозберігаючого підходу) рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2, яку вводятьінфузійно протягом 1 години, одразу після чого в 1-й день циклу призначають цисплатин 100 мг/м2інфузійно протягом30 хвилин-3 годин; негайно після закінчення введення цисплатинурозпочинаютьінфузію5-фторурацилу (1000 мг/м2/добу), що продовжується безперервнопротягом4 діб. В такому режимі ці препарати призначають кожні 3 тижні протягом3циклів. Після хіміотерапії пацієнти повинні отримувати хіміорадіотерапію.

Особливості корекції доз цисплатину та 5-фторурацилу викладені у відповіднихдля цих речовин«Загальних характеристиках лікарських засобів».

Корекція дози під час лікування

Загальні принципи

Доцетаксел слід застосовувати за умови, що кількість нейтрофілів становить ≥1500 клітин/мм3. Якщо на тлі терапії доцетакселом або розвивається фебрильна нейтропенія, або кількість нейтрофілів становить < 500 клітин/мм3протягом більше одного тижня, або виникають тяжкі чи поступово наростають кумулятивні реакції з боку шкіри, абовиникає тяжкапериферична нейропатія, дозу доцетакселу слід зменшитиіз 100 до 75 мг/м2і/абоіз 75 до 60 мг/м2. Якщо подібні реакції спостерігаються і на тлі прийому дози 60 мг/м2, лікування слід відмінити.

Ад’ювантна терапія раку молочної залози

Для пацієнтів, які отримують ад’ювантну терапію доцетакселом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема TAC), слід зважити доцільність первинної профілактики за допомогою Г-КСФ. Пацієнтам, у яких розвивається фебрильна нейтропеніяі/або нейтропенічна інфекція, слід зменшити дозу доцетакселу до 60 мг/м2 у всіх подальших циклах лікування (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Пацієнтам, у яких розвинувся стоматит 3 або 4 ступеня вираженості, необхідно зменшити дозу доцетакселу до 60 мг/м².

У комбінації з цисплатином

Для пацієнтів, у яких під час попереднього курсу на тлі прийому доцетакселу в дозі 75 мг/м2укомбінації з цисплатином пік зниження рівня лейкоцитів був < 25000 клітин/мм3, для пацієнтів, у яких на тлі прийому доцетакселу розвинулася фебрильна нейтропенія, а також для пацієнтів, у яких виникли серйозні негематологічні прояви токсичності препарату, слід в наступних курсах зменшити дозу доцетакселу до 65 мг/м2. Особливості корекції дози цисплатину викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» цисплатину.

У комбінації з капецитабіном

  • Особливості корекції дози капецитабіну викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» капецитабіну.
  • Пацієнтам, у яких вперше виникли прояви токсичності II ступеня, що зберігаються і на той час, коли має проводитися наступне введення доцетакселу/капецитабіну, лікування слід перервати, поки прояви токсичності не знизяться до 0-I ступеня, а потім поновити із застосуванням 100 % початкової дози препаратів.
  • Пацієнтам, у яких у будь-який час в ході циклу лікування вдруге виникли прояви токсичності II ступеня або вперше виникли прояви токсичності III ступеня, терапію слід перервати, поки прояви токсичності не знизяться до 0-I ступеня, а потім поновити, застосовуючи доцетаксел у дозі 55 мг/м2.
  • Уразінаступної появи токсичних явищ або якщо виникли прояви токсичності IV ступеня, лікування доцетакселом слід відмінити.

Особливості корекції дози трастузумабу викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» трастузумабу.

У комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом

Якщо у пацієнта розвивається епізод фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії або інфекції на тлі нейтропенії, незважаючи на прийом Г-КСФ, дозу доцетакселу слід зменшитиіз 75 до 60 мг/м2. Якщо і в подальшому розвиваються епізоди ускладненої нейтропенії, дозупрепарату знижуютьіз 60 до 45 мг/м2. Якщо у пацієнта розвивається епізод тромбоцитопеніїIV ступеня тяжкості, дозу доцетакселу слід зменшити із 75 до 60 мг/м2. Не можна повторювати курс терапії в наступних циклах, поки вміст нейтрофілів у крові не повернеться до рівня > 1500 клітин/мм3, тромбоцитів – до рівня > 100000 клітин/мм3. Якщо прояви токсичності зберігаються і після цих заходів, необхідно відмінити терапію доцетакселом (див. розділ «Особливості застосування»).

Таблиця 1

Рекомендовані заходи щодо корекції дози хіміопрепаратів у пацієнтів, що приймають комбінацію доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу

Прояви токсичності

Корекція доз

Діарея ІІІ ступеня тяжкості

Перший епізод: знизити дозу 5-фторурацилу на 20 %.

Другий епізод: знизити дозу доцетакселу на 20 %.

Діарея ІV ступеня тяжкості

Перший епізод: знизити дози доцетакселу та5-фторурацилу на 20 %.

Другий епізод: відмінити терапію.

Стоматити або інші запальні процеси слизових оболонок ІІІ ступеня тяжкості

Перший епізод: знизити дозу 5-фторурацилу на 20 %.

Другий епізод: відмінити 5-фторурацил на всі наступні цикли лікування.

Третій епізод: знизити дозу доцетакселу на 20 %.

Стоматити або інші запальні процеси слизових оболонок ІV ступеня тяжкості

Перший епізод: відмінити 5-фторурацил на всі наступні цикли лікування.

Другий епізод: знизити дозу доцетакселу на 20 %.

Особливості корекції доз цисплатину та 5-фторурацилу викладені у відповіднихдля цих речовин«Загальних характеристиках лікарських засобів».

Повідомлялося, що пацієнтам, які застосовували доцетаксел і у яких на тлі терапії СККГШ розвивалася ускладнена нейтропенія (в тому числі тривала нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекційні захворювання), було рекомендовано застосовувати профілактично Г-КСФ (наприклад, з 6-ї по 15-у добу циклу) в усіх наступних циклах хіміотерапії.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з порушеннями функцій печінки

Згідно з даними вивчення фармакокінетики доцетакселу в умовах монотерапії цим препаратом у дозі 100 мг/м2для пацієнтів з підвищеними рівнями трансаміназ (АЛТ і/або АСТ) більше ніж у 1, 5 разапорівняно з верхньою межею норми (ВМН), а також лужної фосфатази – більше ніж у 2, 5 разапорівняно з ВМН рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2. Для пацієнтівз підвищенимсироватковим рівнембілірубіну (> ВМН) і/або АЛТ і АСТ більш ніж у 3, 5 разапорівняно з ВМН, що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів порівняно з ВМН, зменшення дози не рекомендується, але доцетаксел взагалі не слід застосовувати, якщо немаєнагальної потреби.

В опорному клінічному дослідженні доцетакселу в комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом у хворих з аденокарциномою шлунка одними із критеріїв виключення пацієнтів були підвищені рівні АЛТ і/або АСТ більш ніж у 1, 5 раза порівняно з ВМН, лужної фосфатази – більше ніж у 2, 5 раза порівняно з ВМН, білірубіну – більше ВМН; для таких пацієнтів зменшення дози доцетакселу не може бути рекомендоване, і препарат взагалі не слід застосовувати цій категорії хворих, якщонемаєнагальної потреби.

Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях хворим із порушеннями функцій печінки немає.

Пацієнтилітнього віку

Згідно з данимидослідженьфармакокінетики, особливих вказівок щодо застосування препарату пацієнтамлітнього віку немає.

При комбінованому застосуванні доцетакселу з капецитабіномдляпацієнтів вікомвід60 років рекомендовано зменшити початкову дозу капецитабіну до 75 % (див. «Загальну характеристику лікарського засобу» капецитабіну).

Діти.

Немає даних щодо ефективності та безпеки застосування доцетакселу для лікування дітей.

Безпека та ефективність доцетакселу для лікування карциноми носоглотки у дітей віком від 1 місяця до 18 років поки що не встановлені.

Немає значущих доказових даних про застосування доцетакселу дітям для лікування раку молочної залози, недрібноклітинного раку легенів, раку передміхурової залози, карциноми шлунка, а також раку голови та шиї, за винятком низькодиференційованої карциноми носоглотки ІІ і ІІІ типів.

Передозування.

Існує кілька повідомлень про випадки передозуваннядоцетакселом. Специфічний антидот доцетакселу дотепер невідомий. Уразіпередозування пацієнта необхідно госпіталізувати у спеціалізоване відділення та проводити ретельний моніторинг життєвих функцій. При передозуванні слід очікувати на посилення побічних ефектів препарату. В першу чергу, передбачається розвиток таких розладів, як пригнічення функції кісткового мозку, периферичні нейротоксичні порушення та запалення слизових оболонок. Після встановлення факту передозування потрібно якнайшвидше ввести пацієнту терапевтичні дози Г-КСФ. Якщо є необхідність, вжитиінших необхідних симптоматичних заходів.

Побічні реакції.

Зведені даніпрофілю безпеки дляусіх показань

Дані про побічні реакції, яківважаються ймовірно пов’язаними із застосуванням доцетакселу, були отримані з досліджень за участю таких пацієнтів:

- 1312 і 121 пацієнта, що отримували доцетаксел у вигляді монотерапії у дозах 100 мг/м2і 75 мг/м2відповідно;

- 258 пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінації з доксорубіцином;

- 406 пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином;

- 92 пацієнта, які проходили лікування доцетакселом у комбінації з трастузумабом;

- 255 пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінації з капецитабіном;

- 332 пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінації з преднізоном або преднізолоном (наведені небажані явища, які мають клінічне значення та пов’язані із застосуванням лікарського засобу);

- 1276 пацієнтів (744 та 532 у дослідженнях TAX 316 і GEICAM 9805 відповідно), які отримували доцетаксел у комбінації з доксорубіцином та циклофосфаном (наведеноклінічнозначущіпобічні реакції, пов’язані злікуванням);

- 300 пацієнтівіз аденокарциномою шлунка (221 пацієнтз частинидослідженняу рамкахІІІ фази і 79 пацієнтівз частинидослідженняу рамкахІІ фазиклінічного вивчення препарату), які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатиномі5-фторурацилом (наведено клінічнозначущіпобічні реакції, пов’язані злікуванням).

- 174 та 251 пацієнтізраком голови та шиї, які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатиномі5-фторурацилом (наведено клінічнозначущіпобічні реакції, пов’язані злікуванням).

Ці реакції описані за допомогоюЗагальних критеріїв токсичності Національногоонкологічногоінституту (ступінь вираженості 3‒ G3; ступінь вираженості 3-4‒ G3/4; ступінь вираженості 4‒ G4), Символів кодування для словника термінів побічних реакцій (COSTART) і термінів Медичного словника нормативно-правової діяльності (MedDRA).

Частота розвитку побічнихреакційвизначалася таким чином: дуже часто (> 1/10), часто (> 1/100 та < 1/10), нечасто (> 1/1000 та < 1/100), рідко (> 1/10000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не може бути оцінена за доступними даними).

У складі кожної групи побічніреакціїнаведеноупорядку зменшенняїхсерйозності.

Найчастіші побічні реакції, що виникали на тлі монотерапії доцетакселом: нейтропенія (малазворотний та некумулятивний характер; в середньому пік зниження кількості нейтрофілів у крові спостерігався на 7-у добу; середня тривалість тяжкої нейтропенії (< 500 клітин/мм3) в середньому становила 7діб), анемія, алопеція, нудота, блювання, стоматит, діарея, астенія. Вираженість побічнихефектів, обумовлених застосуванням доцетакселу, може зростати при комбінуваннідоцетакселу з іншими засобами для хіміотерапії.

При застосуванні комбінації доцетакселу з трастузумабом побічні ефекти (будь-якого ступенятяжкості) спостерігалися у ≥10% пацієнтів. Порівняно з монотерапією доцетакселом, така комбінація збільшувала частоту серйозних побічних ефектів (40 проти 31%) та частоту побічних ефектівIV ступеня (34 проти 23%).

Найбільш часті (≥5%) побічні ефекти комбінації доцетакселу з капецитабіном, що спостерігалися у клінічному дослідженні III фази у пацієнток з раком молочної залози, у яких попередня терапія антрациклінами виявилася неефективною, представлені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» капецитабіну.

Побічні реакції, що часто спостерігалися при застосуванні доцетакселу

Збоку імунної системи: реакції гіперчутливості, як правило, розвивалися протягом декількох хвилин після початку інфузії доцетакселу і за ступенем тяжкості коливалися від легких до помірних. Найчастіше повідомлялося про такі симптоми, як почервоніння шкіри, висип (зі свербежем шкіри або без нього), відчуття стиснення у грудях, біль у спині, задишка, гарячка або озноб. Тяжкі побічні реакції проявлялися у вигляді артеріальної гіпотензії і/або бронхоспазму, або генералізованого висипання/еритеми (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку нервової системи: розвиток тяжких периферичних нейротоксичних реакцій потребує зменшення дози препарату (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Прояви нейросенсорних реакцій легкого та помірного ступенів тяжкості включали парестезію, дизестезію або больові відчуття, в тому числі відчуття печіння. Нейромоторні реакції проявлялися загальною слабкістю.

Збоку шкіри та підшкірної клітковини: спостерігалисяоборотні реакціїз боку шкіри, які за тяжкістю, як правило, були легкими або помірними. Реакції характеризувалися висипом, у тому числі локалізованим висипомпереважно на стопахта кистях рук(включаючи тяжкий долонно-підошовний синдром, або пальмарно-плантарну еритродизестезію), а також на руках, обличчі або грудній клітці, що часто супроводжувалося свербежем. Найчастіше висип з’являвся протягом тижня після інфузії доцетакселу. Рідше зустрічалися тяжкі симптоми, такі як висип з наступною десквамацією епітелію, що іноді обумовлювало необхідність переривання лікування чи повної відміни доцетакселу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Серйозні ураження нігтів проявлялися гіпо- чи гіперпігментацією, а в деяких випадках – болем та оніхолізисом.

Загальні порушення та реакціїумісці введення: реакції у місці введення препарату були переважно легкими та проявлялися гіперпігментацією, запаленням, почервонінням або сухістю шкіри, флебітом або крововиливами та набряком вени, через яку проводилася інфузія препарату.

Випадки затримки рідини в організмі включали такі явища, як периферичні набряки, рідше – плевральний чи перикардіальний випіт, асцит та збільшення маси тіла. Периферичні набряки найчастіше починалися з нижніх кінцівок та могли ставати генералізованими, обумовлюючи зростання загальної маси тіла на 3 кг і більше. Затримка рідини має кумулятивний характер і щодо частоти розвитку цього побічного явища, і щодо ступеня його вираженості (див. розділ «Особливості застосування»).

Таблиця 2

Побічні реакції у хворих на рак молочної залози при монотерапії доцетакселомудозі 100 мг/м2

Класифікація MedDRA за системами органів

Дуже часто

Часто

Нечасто

Інфекції та інвазії

Інфекції (G3/4: 5, 7 %; в тому числі сепсис і пневмонія, летальні у 1, 7 %).

Інфекції, пов’язані з нейтропенієюG4 (G3/4: 4, 6 %).

Збоку крові та лімфатичної системи

Нейтропенія (G4: 76, 4 %), анемія (G3/4: 8, 9 %), фебрильна нейтропенія.

Тромбоцитопенія (G4: 0, 2 %).

Збоку імунної системи

Гіперчутливість (G3/4: 5, 3 %).

Збоку обміну речовин і харчування

Анорексія.

Збоку нервової системи

Периферична сенсорна нейропатія (G3: 4, 1 %); периферична моторна нейропатія (G3/4: 4 %), дисгевзія (тяжка: 0, 07%).

Збоку серця

Аритмія (G3/4: 0, 7 %).

Серцева недостатність.

Збоку судин

Артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, геморагічні ускладнення.

Збоку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Задишка (тяжка: 2, 7 %).

Збоку шлунково-кишкового тракту

Стоматит (G3/4: 5, 3 %), діарея (G3/4: 4 %), нудота (G3/4: 4 %), блювання (G3/4: 3 %).

Запори (тяжкі: 0, 2 %), біль у животі (тяжкий: 1 %), шлунково-кишковікровотечі (тяжкі: 0, 3 %).

Езофагіт (тяжкий: 0, 4 %).

Збоку шкіри та підшкірної клітковини

Алопеція, шкірна реакція (G3/4: 5, 9 %), ураження нігтів (тяжкі: 2, 6 %).

Збоку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Міалгія (тяжка: 1, 4 %).

Артралгія.

Загальні порушення та реакції в місці введення

Затримка рідини (тяжка: 6, 5 %), астенія (тяжка: 11, 2 %), біль.

Місцеві реакції після введення препарату, некардіальний біль у грудях (тяжкий: 0, 4 %).

Дослідження

G3/4підвищення рівня білірубіну крові (< 5 %); G3/4підвищення рівня лужної фосфатази (< 4 %); G3/4підвищення рівня АСТ (< 3 %); G3/4підвищення рівня АЛТ (< 2 %).

Окреміпобічніреакції у хворих на рак молочної залози при застосуванні доцетакселу у формі монотерапії в дозі 100 мг/м2

З боку крові та лімфатичної системи: рідко: кровотечі, пов’язані з тромбоцитопенією ступеня 3/4.

З боку нервової системи: існують дані щодо зворотності ураження нервової системи у 35, 3 % пацієнтів, у яких воно розвинулося після монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м2. Ці розлади спонтанно зникли протягом 3 місяців.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже рідко: відомий один випадок необоротної алопеції в кінці дослідження. У 73 % випадківреакції з боку шкіри булиоборотними і зникаливпродовж 21 доби.

Загальні порушення та реакції в місці введення: середня кумулятивна доза до відміни препарату становила більше ніж 1000 мг/м2, а середній час дооборотного розвитку затримки рідини в організмі – 16, 4 тижня (діапазонвід 0 до 42 тижнів). Затримка рідини середньогоабо тяжкого ступенянаставала пізніше у пацієнтівзпремедикацією (середня кумулятивна доза – 818, 9 мг/м2) порівняно із пацієнтамибезпремедикації(середня кумулятивна доза – 489, 7 мг/м2); однак повідомлялося про декілька випадків появицієї побічноїреакціїнаранніхстадіях терапії.

Таблиця 3

Побічні реакції у хворих на рак молочної залози при монотерапії доцетакселом у дозі 75 мг/м2

Класифікація MedDRA за системами органів

Дуже часто

Часто

Інфекції та інвазії

Інфекції (G3/4: 5 %).

Збоку крові та лімфатичної системи

Нейтропенія (G4: 54, 2 %); анемія (G3/4: 10, 8 %); тромбоцитопенія (G4: 1, 7 %).

Фебрильна нейтропенія.

Збоку імунної системи

Гіперчутливість (тяжкі випадки відсутні).

Збоку обміну речовин і харчування

Анорексія.

Збоку нервової системи

Периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 0, 8 %).

Периферична моторна нейропатія (G3/4: 2, 5 %).

З боку серця

Аритмія (нетяжка).

З боку судин

Артеріальна гіпотензія.

Збоку шлунково-кишкового тракту

Нудота (G3/4: 3, 3 %), стоматит (G3/4: 1, 7 %), блювання (G3/4: 0, 8 %), діарея (G3/4: 1, 7 %).

Запори.

Збоку шкіри та підшкірної клітковини

Алопеція, шкірніреакції (G3/4: 0, 8 %).

Ураження нігтів (тяжкі: 0, 8 %).

Збоку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Міалгія.

Загальні порушення та реакціїумісці введення

Астенія (тяжка: 12, 4 %); затримка рідинив організмі(тяжка: 0, 8 %); біль.

Дослідження

G3/4підвищення рівня білірубіну крові (< 2 %).

Таблиця 4

Побічні реакції у хворих на рак молочної залози при терапії доцетакселом у дозі 75 мг/м2у комбінації з доксорубіцином

Класифікація MedDRA за системами органів

Дуже часто

Часто

Нечасто

Інфекції та інвазії

Інфекції (G3/4: 7, 8 %).

Збоку крові та лімфатичної системи

Нейтропенія (G4: 91, 7 %); анемія (G3/4: 9, 4 %); фебрильна нейтропенія; тромбоцитопенія (G4: 0, 8 %).

Збоку імунної системи

Реакції гіперчутливості (G3/4: 1, 2 %).

Збоку обміну речовин і харчування

Анорексія.

Збоку нервової системи

Периферична сенсорна нейропатія (G3: 0, 4 %).

Периферична моторна нейропатія (G3/4: 0, 4 %).

Збоку серця

Серцева недостатність, аритмія (нетяжка).

Збоку судин

Артеріальна гіпотензія.

Збоку шлунково-кишкового тракту

Нудота (G3/4: 5 %); стоматит (G3/4: 7, 8%); діарея (G3/4: 6, 2 %); блювання (G3/4: 5 %); запори.

Збоку шкіри та підшкірної клітковини

Алопеція; ураження нігтів (тяжкі: 0, 4 %); шкірніреакції (нетяжкі).

Збоку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Міалгія.

Загальні порушення та реакціїу місці введення

Астенія (тяжка: 8, 1 %); затримка рідинив організмі(тяжка: 1, 2 %); біль.

Місцеві реакції після введення препарату.

Дослідження

G3/4підвищення рівня білірубіну крові (< 2, 5 %); G3/4підвищення рівня лужної фосфатази (< 2, 5 %).

G3/4 підвищення рівня АСТ (< 1 %); G3/4 підвищення рівня АЛТ (< 1 %).

Таблиця 5

Побічні реакції у хворих на рак молочної залози при терапії доцетакселем у дозі 75 мг/м2у комбінації з цисплатином

Класифікація MedDRA за системами органів

Дуже часто

Часто

Нечасто

Інфекції та інвазії

Інфекції (G3/4: 5, 7 %).

Збоку крові та лімфатичної системи

Нейтропенія (G4: 51, 5 %); анемія (G3/4: 6, 9 %); тромбоцитопенія (G4: 0, 5 %).

Фебрильна нейтропенія.

Збоку імунної системи

Реакції гіперчутливості (G3/4: 2, 5 %).

Збоку обміну речовин і харчування

Анорексія.

Збоку нервової системи

Периферична сенсорна нейропатія (G3: 3, 7 %); периферична моторна нейропатія (G3/4: 2 %).

З боку серця

Аритмія (G3/4: 0, 7 %).

Серцева недостатність.

З боку судин

Артеріальна гіпотензія (G3/4: 0, 7 %).

Збоку шлунково-кишкового тракту

Нудота (G3/4: 9, 6 %); блювання (G3/4: 7, 6 %); діарея (G3/4: 6, 4 %); стоматит (G3/4: 2 %).

Запор.

Збоку шкіри та підшкірної клітковини

Алопеція; ураження нігтів (тяжкі: 0, 7 %); шкірніреакції (G3/4: 0, 2 %).

Збоку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Міалгія (тяжка: 0, 5 %).

Загальні порушення та реакціїумісці введення

Астенія (тяжка: 9, 9 %); затримка рідинив організмі(тяжка: 0, 7 %); гарячка (G3/4: 1, 2 %).

Місцеві реакції після введення препарату; біль.

Дослідження

G3/4підвищення рівня білірубіну крові (2, 1 %); G3/4підвищення рівня АЛТ (1, 3 %).

G3/4підвищення рівня АСТ (0, 5 %); G3/4 підвищення рівня лужної фосфатази (0, 3 %).

Таблиця 6

Побічні реакції у хворих на рак молочної залози при терапії доцетакселом у дозі 100 мг/м2у комбінації з трастузумабом

Класифікація MedDRA за системами органів

Дуже часто

Часто

З боку крові та лімфатичної системи

Нейтропенія (G3/4: 32 %); фебрильна нейтропенія (у тому числі нейтропенія, асоційована згарячкоюіприйомомантибіотиків) або нейтропенічний сепсис.

Збоку обміну речовин і харчування

Анорексія.

Психічні розлади

Безсоння.

З боку нервової системи

Парестезія, головний біль, дисгевзія, гіпестезія.

З боку органів зору

Посилення сльозотечі, кон’юнктивіт.

З боку серця

Серцева недостатність.

З боку судин

Лімфоедема.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Носовікровотечі, фаринголарингеальний біль, назофарингіт, задишка, кашель, ринорея.

Збоку шлунково-кишкового тракту

Нудота, діарея, блювання, запори, стоматит, диспепсія, біль у животі.

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Алопеція, еритема, висип, ураження нігтів.

Збоку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Міалгія, артралгія, біль у кінцівках, біль у кістках, біль у спині.

Загальні порушення та реакції в місці введення

Астенія, периферичнінабряки, гарячка, підвищена втомлюваність, запалення слизових оболонок, біль, гостре респіраторне захворювання, біль у грудях, озноб.

Летаргія.

Дослідження

Збільшення маси тіла.

Окремі побічні реакції у хворих на рак молочної залози при застосуванні доцетакселу в дозі 100 мг/м2у комбінації з трастузумабом

З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто: гематологічна токсичність при комбінованій терапії трастузумабом та доцетакселом зростала порівняно з монотерапією доцетакселом (32 % випадків розвитку нейтропенії 3/4 ступеня проти 22 %, за критеріями NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; Загальноприйняті критерії токсичності Національного онкологічного інституту]). Слід звернути увагу, що частота розвитку цього побічного явища у даної категорії пацієнтів може бути недооціненою, оскільки навіть при монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м2нейтропенія, згідно з існуючими даними, виникає у 97 % пацієнтів, при цьому у 76 % –IVступеня (відповідно до пікового зниження рівня нейтрофілів у крові). Частота розвитку фебрильної нейтропенії або нейтропенічного сепсису також зростає у пацієнтів, що приймають комбінацію герцептину та доцетакселу (23 % у порівнянні з 17 % пацієнтів, що знаходяться на монотерапії доцетакселом).

З боку серця: симптоматична серцева недостатність була зареєстрована у 2, 2 % пацієнтів, що отримували доцетаксел у комбінації з трастузумабом, у порівнянні з 0 % пацієнтів, які отримували лише доцетаксел. У групі доцетакселу та трастузумабу 64 % учасників раніше отримували антрациклін як ад’ювантну терапію у порівнянні з 55 % у групі монотерапії доцетакселом.

Таблиця 7

Побічні реакції у хворих на рак молочної залози при терапії доцетакселомудозі 75 мг/м2 у комбінації з капецитабіном

Класифікація MedDRA за системами органів

Дуже часто

Часто

Інфекції та інвазії

Кандидоз слизової оболонки порожнини рота (G3/4: < 1%).

Збоку крові та лімфатичної системи

Нейтропенія (G3/4: 63 %); анемія (G3/4: 10 %).

Тромбоцитопенія (G3/4: 3 %).

Збоку обміну речовин і харчування

Анорексія (G3/4: 1 %); зниженняапетиту.

Зневоднення (G3/4: 2 %).

Збоку нервової системи

Дисгевзія (G3/4: < 1 %); парестезія (G3/4: < 1 %).

Запаморочення; головний біль (G3/4: < 1 %); периферична нейропатія.

Збоку органів зору

Збільшення сльозотечі.

Збоку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Фаринголарингеальний біль (G3/4: 2 %).

Задишка (G3/4: 1 %); кашель (G3/4: < 1 %); носові кровотечі (G3/4: < 1 %).

Збоку шлунково-кишкового тракту

Стоматити (G3/4: 18 %); діарея (G3/4: 14 %); нудота (G3/4: 6 %); блювання (G3/4: 4 %); запори (G3/4: 1 %); біль у животі (G3/4: 2 %); диспепсія.

Біль у епігастрії; сухість у роті.

Збоку шкіри та підшкірної клітковини

Долонно-підошовний синдром (G3/4: 24 %);

алопеція (G3/4: 6 %);

ураження нігтів (G3/4: 2 %).

Дерматит; еритематозні висипання (G3/4: < 1 %); зміна колбору нігтів; оніхолізис (G3/4: 1 %).

Збоку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Міалгія (G3/4: 2 %); артралгія (G3/4: 1 %).

Біль у кінцівках (G3/4: < 1%); біль у спині (G3/4: 1 %).

Загальні порушення та реакціїумісці введення

Астенія (G3/4: 3 %); гарячка (G3/4: 1 %); підвищена втомлюваність/загальна слабкість (G3/4: 5 %); периферичнінабряки (G3/4: 1 %).

Летаргія; біль.

Дослідження

Зниження маси тіла; підвищення рівня білірубіну крові G3/4 (9 %).

Таблиця 8

Побічні реакції у хворих на рак молочної залози при терапії доцетакселомудозі 75 мг/м2 у комбінації з преднізоном або преднізолоном

Класифікація MedDRA за системами органів

Дуже часто

Часто

Інфекції та інвазії

Інфекції (G3/4: 3, 3 %).

Збоку крові та лімфатичної системи

Нейтропенія (G3/4: 32 %); анемія (G3/4: 4, 9 %).

Тромбоцитопенія (G3/4: 0, 6 %); фебрильна нейтропенія.

Збоку імунної системи

Реакції гіперчутливості (G3/4: 0, 6 %).

Збоку обміну речовин і харчування

Анорексія (G3/4: 0, 6 %).

Збоку нервової системи

Периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 1, 2 %); дисгевзія (G3/4: 0 %).

Периферична моторна нейропатія (G3/4: 0 %).

Збоку органів зору

Збільшення сльозотечі (G3/4: 0, 6 %).

Збоку серця

Погіршенняфункції лівого шлуночка серця (G3/4: 0, 3 %).

Збоку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Носовікровотечі (G3/4: 0 %); задишка (G3/4: 0, 6 %); кашель (G3/4: 0 %).

Збоку шлунково-кишкового тракту

Нудота (G3/4: 2, 4 %); діарея (G3/4: 1, 2 %); стоматит/фарингіт (G3/4: 0, 9 %); блювання (G3/4: 1, 2 %).

Збоку шкіри та підшкірної клітковини

Алопеція; ураження нігтів (нетяжкі).

Висипзі злущуванням(G3/4: 0, 3 %).

Збоку опорно-рухового апарату

Артралгія (G3/4: 0, 3 %); міалгія (G3/4: 0, 3 %).

Загальні порушення та реакції в місці введення

Підвищена втомлюваність (G3/4: 3, 9 %); затримка рідинив організмі(тяжка: 0, 6 %).

Таблиця 9

Побічні реакції при ад’ювантній терапії доцетакселом у дозі 75 мг/м2у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом у пацієнтів, хворих на рак молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів (TAX 316) і без ураження лімфатичних вузлів (GEIСAM9805),

об’єднані дані

Класифікація MedDRA за системами органів

Дуже часто

Часто

Нечасто

Інфекції та інвазії

Інфекції (G3/4: 2, 4 %); нейтропенічніінфекції (G3/4: 2, 6 %).

Збоку крові та лімфатичної системи

Анемія (G3/4: 3 %); нейтропенія (G3/4: 59, 2 %); тромбоцитопенія (G3/4: 1, 6 %); фебрильна нейтропенія (G3/4).

Збоку імунної системи

Реакції гіперчутливості (G3/4: 0, 6 %).

Збоку обміну речовин і харчування

Анорексія (G3/4: 1, 5 %).

Збоку нервової системи

Дисгевзія (G3/4: 0, 6 %); периферична сенсорна нейропатія (G3/4: < 0, 1 %).

Периферична моторна нейропатія (G3/4: 0 %).

Синкопе (G3/4: 0 %); прояви нейротоксичності (G3/4: 0 %); сонливість (G3/4: 0 %).

Збоку органів зору

Кон’юнктивіт (G3/4: < 0, 1 %).

Збільшення сльозотечі (G3/4: < 0, 1 %).

Збоку серця

Аритмія (G3/4: 0, 2 %)

Збоку судин

Припливи (G3/4: 0, 5 %).

Артеріальна гіпотензія (G3/4: 0 %); флебіт (G3/4: 0 %).

Лімфоедема (G3/4: 0 %).

Збоку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Кашель (G3/4: 0 %).

Збоку шлунково-кишкового тракту

Нудота (G3/4: 5, 0 %); стоматит (G3/4: 6, 0 %); блювання (G3/4: 4, 2 %); діарея (G3/4: 3, 4 %); запори (G3/4: 0, 5 %).

Біль у животі (G3/4: 0, 4 %).

Збоку шкіри та підшкірної клітковини

Алопеція (стійка: < 3 %); ураження шкіри (G3/4: 0, 6 %); ураження нігтів (G3/4: 0, 4 %).

Збоку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Міалгія (G3/4: 0, 7 %); артралгія (G3/4: 0, 2 %).

Збоку репродуктивної системи та молочних залоз

Аменорея (G3/4).

Загальні порушення та реакції в місці введення

Астенія (G3/4: 10, 0 %); гарячка (G3/4); периферичнінабряки (G3/4: 0, 2 %).

Дослідження

Збільшення маси тіла (G3/4: 0 %); зменшення маси тіла (G3/4: 0, 2 %).

Окремі побічні реакції, що виникли при проведенні ад’ювантної терапії доцетакселомудозі 75 мг/м2 у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом у пацієнтів, хворих на рак молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів (TAX 316) та без ураження лімфатичних вузлів (GEICAM 9805)

З боку нервової системи: периферична сенсорна нейропатія зберігалася і надалі під час періоду подальшого спостереження у 12 з 84 пацієнтів з периферичною сенсорною нейропатією наприкінці хіміотерапії у клінічному дослідженні хворих на рак молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів (ТАХ 316).

Збоку серця: удослідженні ТАХ316 у 26 пацієнтів (3, 5 %)у групі ТАС іу 17 пацієнтів (2, 3 %)у групі FAC розвинулась застійна серцева недостатність (ЗСН). У всіх пацієнтівза винятком одногопацієнтау кожній з груп діагноз ЗСН був встановлений через більш ніж 30 днів після періоду лікування. 2 пацієнта в групізастосування схемиTAC і 4 пацієнта в групізастосування схемиFAC померличерез серцевунедостатність.

Збоку шкіри та підшкірної клітковини: удослідженні TAX316 повідомлялося простійкуалопеціюуперіодподальшогоспостереження після завершення хіміотерапії у 687із 744 пацієнтів з групи TAC і у 645 з 736 пацієнтів з групи FAC.

Наприкінці періоду подальшого спостереження (фактична медіана періоду подальшого спостереження становила 96 тижнів) алопеціяспостерігалась у 29 пацієнтів з групи TAC (3, 9%) тау16 пацієнтів з групи FAC (2, 2%).

Удослідженні GEICAM9805 повідомлялося простійкуалопеціюуперіод подальшого спостереження після завершення хіміотерапії у 49 з 532 пацієнтів з групи TAC і у 35 з 519 пацієнтів з групи FAC.

Наприкінці періоду подальшого спостереження (фактична медіана періоду подальшого спостереження становила 77 тижнів) алопеціяспостерігаласьі надаліу 3 пацієнтів з групи TAC (0, 6 %) тау 1пацієнта з групи FAC (0, 2 %).

Збоку репродуктивної системи та молочних залоз: аменорея спостерігалася і надалі під час подальшого спостереження у 121 з 202 пацієнтів з аменореєю наприкінці хіміотерапії у клінічному дослідженні ТАХ316.

Загальні порушення та реакціїу місці введення: удослідженні TAX316 периферичний набрякспостерігавсяі надаліу 19із 119 пацієнтів з периферичним набрякоміз групи TAC і у 4із 23 пацієнтів з периферичним набрякоміз групи FAC.

Удослідженні GEICAM9805 лімфатичний набрякспостерігавсяі надаліу 4із 5 пацієнтів з лімфатичним набряком наприкінці хіміотерапії.

Гострий лейкоз/мієлодиспластичний синдром: протягом 10 років подальшого спостереження у клінічному дослідженні TAX316 буловиявлено гострий лейкоз у 4із 744 пацієнтівіз групи TAC і у 1із736 пацієнтівіз групи FAC. Мієлодиспластичний синдром бувдіагностований у 2із 744 пацієнтів з групи TAC та у 1із736 пацієнтів з групи FAC.

За медіани тривалості подальшого спостереження 77тижніву 1із 532 пацієнтів (0, 2 %), якіприймалидоцетаксел, доксорубіцин і циклофосфамід у клінічному дослідженні GEICAM 9805, виник гострий лейкоз. У пацієнтів, які отримували фторурацил, доксорубіцин і циклофосфамід, випадківвиникнення цьогозахворювання не зареєстровано. У жодного пацієнта в усіх групах лікування не діагностовано мієлодиспластичного синдрому.

Нейтропенічні ускладнення: утаблиці10показано, що частотавиникненнянейтропенії 4ступеня, фебрильної нейтропенії та нейтропенічної інфекції зменшувалася у пацієнтів, якіпроходилипервинну профілактику Г-КСФ після того, яктакапрофілактикасталаобов’язковоюу групі TAC дослідження GEICAM.

Таблиця 10

Нейтропенічні ускладнення у пацієнтів, які отримувалиTACіз первинною профілактикою

Г-КСФ або без неї (GEICAM 9805)

Ускладнення

Без первинноїпрофілактики

Г-КСФ

(n=111), n (%)

З первинноюпрофілактикою

Г-КСФ

(n=421), n (%)

Нейтропенія (4ступінь)

104 (93, 7)

135 (32, 1)

Фебрильна нейтропенія

28 (25, 2)

23 (5, 5)

Нейтропенічна інфекція

14 (12, 6)

21 (5, 0)

Нейтропенічна інфекція

(3-4ступінь)

2 (1, 8)

5 (1, 2)

Таблиця 11

Побічні реакції у хворих на аденокарциному шлунка під час терапії доцетакселом у дозі 75 мг/м2у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом

Класифікація MedDRA за системами органів

Дуже часто

Часто

Інфекції та інвазії

Нейтропенічніінфекції; інфекції (G3/4: 11, 7 %).

Збоку крові та лімфатичної системи

Анемія (G3/4: 20, 9 %); нейтропенія (G3/4: 83, 2 %); тромбоцитопенія (G3/4: 8, 8 %); фебрильна нейтропенія.

Збоку імунної системи

Реакції гіперчутливості (G3/4: 1, 7 %).

Збоку обміну речовин і харчування

Анорексія (G3/4: 11, 7 %).

Збоку нервової системи

Периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 8, 7 %).

Запаморочення (G3/4: 2, 3 %); периферична моторна нейропатія (G3/4: 1, 3 %).

Збоку органів зору

Збільшення сльозотечі (G3/4: 0 %).

Збоку органівслуху і рівноваги

Погіршення слуху (G3/4: 0 %).

Збоку серця

Аритмія (G3/4: 1, 0 %).

Збоку шлунково-кишкового тракту

Діарея (G3/4: 19, 7 %); нудота (G3/4: 16 %); стоматит (G3/4: 23, 7 %); блювання (G3/4: 14, 3 %).

Запори (G3/4: 1, 0 %); біль у животі (G3/4: 1, 0 %); езофагіт/дисфагія/одинофагія (G3/4: 0, 7 %).

Збоку шкіри та підшкірної клітковини

Алопеція (G3/4: 4, 0 %).

Висипи зі свербежем (G3/4: 0, 7 %); ураження нігтів (G3/4: 0, 7 %); ексфоліація шкіри (G3/4: 0 %).

Загальні порушення та реакціїумісці введення

Летаргія (G3/4: 19, 0 %); гарячка (G3/4: 2, 3 %); затримка рідинив організмі(тяжка/небезпечна для життя: 1 %).

Окремі побічні реакції у хворих на аденокарциному шлунка під час терапії доцетакселомудозі 75 мг/м2 у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом

З боку крові та лімфатичної системи: фебрильна нейтропенія та нейтропенічна інфекція розвивалися у 17, 2 % і 13, 5 % пацієнтів відповідно, незалежно від застосування Г-КСФ. Г-КСФпризначавсяз метоювторинної профілактики 19, 3 % пацієнтів (10, 7 %усіх проведених циклів хіміотерапії). Фебрильна нейтропенія і нейтропенічна реакція розвинулись відповідно у 12, 1 % і 3, 4 % пацієнтів, що отримували Г-КСФ, і у15, 6%та 12, 9 %пацієнтів, якимпрофілактиказа допомогоюГ-КСФ не проводилася.

Таблиця 12

Побічні реакції у хворих на рак голови і шиї під час терапії доцетакселом у дозі 75 мг/м2у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом

Індукційна хіміотерапія зподальшимзастосуванням променевої терапії (TAX 323)

Класифікація MedDRA за системами органів

Дуже часто

Часто

Нечасто

Інфекції та інвазії

Інфекції (G3/4: 6, 3 %); нейтропенічніінфекції.

Новоутворення доброякісні, злоякісні і невизначені (в т. ч. кісти та поліпи)

Біль, обумовленийзлоякісною пухлиною (G3/4: 0, 6 %).

Збоку крові та лімфатичної системи

Нейтропенія (G3/4: 76, 3 %); анемія (G3/4: 9, 2 %); тромбоцитопенія (G3/4: 5, 2 %).

Фебрильна нейтропенія.

Збоку імунної системи

Реакції гіперчутливості (тяжкі випадки відсутні).

Збоку обміну речовин і харчування

Анорексія (G3/4: 0, 6 %).

Збоку нервової системи

Дисгевзія/паросмія; периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 0, 6 %).

Запаморочення.

Збоку органів зору

Збільшення сльозотечі; кон’юнктивіт.

Збоку органівслуху і рівноваги

Погіршення слуху.

Збоку серця

Ішемія міокарда (G3/4 1, 7 %).

Аритмія (G3/4: 0, 6 %).

Збоку судин

Ураження вен (G3/4: 0, 6 %).

Збоку шлунково-кишкового тракту

Нудота (G3/4: 0, 6 %); стоматит (G3/4: 4, 0 %); діарея (G3/4: 2, 9 %); блювання (G3/4: 0, 6 %).

Запори; езофагіт/дисфагія/одинофагія (G3/4: 0, 6 %); біль у животі; диспепсія; шлунково-кишкові кровотечі (G3/4: 0, 6 %).

Збоку шкіри та підшкірної клітковини

Алопеція (G3/4: 10, 9 %).

Висипи зі свербежем; підвищена сухість шкіри; ексфоліація шкіри (G3/4: 0, 6 %).

Збоку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Міалгія (G3/4: 0, 6 %).

Загальні порушення та реакціїумісці введення

Летаргія (G3/4: 3, 4 %); гарячка (G3/4: 0, 6 %); затримка рідини в організмі; набряки.

Дослідження

Збільшення маси тіла.

Таблиця 13

Побічні реакції у разі індукційної хіміотерапії з подальшою хіміопроменевою терапією(TAX 324)

Класифікація MedDRA за системами органів

Дуже часто

Часто

Нечасто

Інфекції та інвазії

Інфекції (G3/4: 3, 6 %).

Нейтропенічніінфекції.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (в т. ч. кісти і поліпи)

Біль, обумовлений злоякісною пухлиною(G3/4: 1, 2 %).

Збоку крові та лімфатичної системи

Нейтропенія (G3/4: 83, 5 %); анемія (G3/4: 12, 4 %); тромбоцитопенія (G3/4: 4, 0 %); фебрильна нейтропенія.

Збоку імунної системи

Реакції гіперчутливості.

Збоку обміну речовин і харчування

Анорексія (G3/4: 12, 0 %).

Збоку нервової системи

Дисгевзія/паросмія (G3/4: 0, 4 %); периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 1, 2 %).

Запаморочення (G3/4: 2, 0 %); периферична моторна нейропатія (G3/4: 0, 4 %).

Збоку органів зору

Збільшення сльозотечі.

Кон’юнктивіт.

Збоку органівслуху і рівноваги

Погіршення слуху (G3/4: 1, 2 %).

Збоку серця

Аритмія (G3/4: 2, 0 %).

Ішемія міокарда.

Збоку судин

Ураження вен.

Збоку шлунково-кишкового тракту

Нудота (G3/4: 13, 9 %); стоматит (G3/4: 20, 7 %); блювання (G3/4: 8, 4 %); діарея (G3/4: 6, 8 %); езофагіт/дисфагія/одинофагія (G3/4: 12, 0 %); запори (G3/4: 0, 4 %).

Диспепсія (G3/4: 0, 8 %); більу животі(G3/4: 1, 2 %); шлунково-кишкові кровотечі (G3/4: 0, 4 %).

Збоку шкіри та підшкірної клітковини

Алопеція (G3/4: 4, 0 %); висипи зі свербежем.

Підвищена сухість шкіри; десквамація.

Збоку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Міалгія (G3/4: 0, 4 %).

Загальні порушення та реакціїумісці введення

Летаргія (G3/4: 4, 0 %); гарячка (G3/4: 3, 6 %); затримка рідинив організмі(G3/4: 1, 2 %); набряки (G3/4: 1, 2 %).

Дослідження

Зменшення маси тіла.

Збільшення маси тіла.

Досвід післяреєстраційного застосування

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (в т. ч. кісти та поліпи): повідомлялося про випадки гострого мієлоїдного лейкозу та мієлодиспластичного синдрому, пов’язані із застосуванням доцетакселу, коли його застосовували у комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами та/або з променевою терапією.

З боку крові та лімфатичної системи: повідомлялося про пригнічення функції кісткового мозку та інші гематологічні побічні реакції. Повідомлялося пророзвитоксиндромудисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ), часто у поєднаннііз сепсисомабополіорганною недостатністю.

Збоку імунної системи: повідомлялося про кілька випадківрозвиткуанафілактичного шоку, у т. ч. з летальним наслідком.

Збоку нервової системи: спостерігалися поодинокі випадки судом або транзиторної втрати свідомості. Ці реакції інколи виникали під час інфузії лікарськогозасобу.

Збоку органів зору: повідомлялося про рідкісні випадки транзиторних порушень зору (спалахи, миготіння світла перед очима, скотоми), які виникали, як правило, під час інфузії лікарськогозасобу та пов’язані з реакціями гіперчутливості. Ці розладисамостійно проходили після припинення інфузії. Повідомлялося про поодинокі випадки сльозотечіізсупутнімкон’юнктивітом або без нього, як наслідокобструкції слізної протоки, що призводили допосиленоїсльозотечі. Спостерігалися випадкикистоподібного набряку макули (КНМ) у пацієнтів, що лікувалисядоцетакселом.

Збоку органів слуху та рівноваги: повідомлялосяпропоодинокі випадкирозвиткуототоксичності, погіршенняі/або втрати слуху.

Збоку серця: повідомлялося про поодинокі випадки інфаркту міокарда.

Збоку судин: повідомлялосяпропоодинокі випадки розвитку тромбоемболії вен.

Збоку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: зареєстрованоповідомлення про гострий респіраторний дистрес-синдром, а такожпровипадки інтерстиціальної пневмонії/пневмоніту, інтерстиціальної легеневої хвороби, пневмофіброзу та дихальної недостатності, інколи з летальним наслідком. Повідомлялося про поодинокі випадки радіаційного пневмоніту у пацієнтів, якіотримували супутню променеву терапію.

Збоку шлунково-кишкового тракту: повідомлялося про поодинокі випадки розвиткузневодненнявнаслідок шлунково-кишковихрозладів, перфораційтравного тракту, ішемічного коліту, колітуіншої етіологіїта нейтропенічного ентероколіту. Зареєстрованопоодинокі випадкирозвиткукишкової непрохідності та обструкції кишечника.

Збоку гепатобіліарної системи: повідомлялося про рідкісні випадки гепатиту, інколи з летальним наслідком, головним чином, у пацієнтів з захворюваннями печінки в анамнезі.

Збоку шкіри та підшкірної клітковини: при застосуванні доцетакселу зареєстрованорідкісні випадки шкірного системного червоного вовчака та бульозних висипів, таких як поліморфна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз. У деяких випадках розвиток цихпобічнихявищ моглиобумовлювати супутні фактори. Приприйомідоцетакселу повідомлялосяпро розвиток склеродермоподібних уражень, якимзазвичай передувала периферична лімфоедема. Зареєстровано випадкистійкоїалопеції.

Збоку нирок та сечовивідних шляхів: зареєстровано випадки ниркової недостатності ідисфункції нирок. Приблизноу 20 % цих випадків були відсутні фактори ризику розвитку гострої ниркової недостатності, такі як супутнє застосування нефротоксичних лікарськихзасобів або шлунково-кишковірозлади.

Загальні порушення та реакції в місці введення: повідомлялося про рідкісні випадки появи феномену повернення променевої реакції (гострі променеві реакції на тлі хіміотерапії, що проводиться через кілька тижнів, місяців або років після променевої терапії).

Затримка рідини в організмі не супроводжувалася гострими епізодами олігурії або артеріальної гіпотензії.

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку зневоднення та набряку легень.

Збоку обміну речовин та харчування: зареєстровано випадки гіпонатріємії, пов’язані переважно з дегідратацією, блюванням і пневмонією.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 °Cв оригінальній упаковці для захисту від дії світла. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Розчин для інфузій. Готовий розчин для інфузій необхідно використатипротягом 24 годин за умови зберігання при температурі не вище 25 °C. Кожний флакон призначений для одноразового використання. З мікробіологічної точки зору розчин для інфузій необхідно готуватив контрольованих асептичних умовах відразу після відкриття флакона. Користувач несе відповідальність за тривалість і умови зберігання розчину. Приготований згідно вимог розчин для інфузій хімічно і фізично стабільний до 7 діб при зберіганні у ємностях для інфузій (виготовлених не з ПВХ) при температурі від2 до 8 °C.

Несумісність.

Даний лікарський засіб заборонено змішувати та вводити з іншими лікарськими засобами, окрім тих, які зазначені в розділах «Особливі заходи безпеки» та «Особливості застосування».

Упаковка. По1 мл (20 мг) або по 4 мл (80 мг), або по 8 мл (160 мг) концентрату для розчину для інфузій у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

КРКА, д. д. , Ново место/КRKA, d. d. , Novomesto.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/Smarjeskacesta 6, 8501Novomesto, Slovenia.