ДОЦЕТАКСЕЛ КРКА концентрат 20 мг/мл

КРКА, д.д., Ново место

Rp

Форма выпуска и дозировка

Концентрат, 20 мг/мл

Концентрат, 20 мг/мл

Упаковка

Флакон 1 мл №1x1
Флакон 4 мл №1x1
Флакон 8 мл №1x1

Флакон 1 мл №1x1

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

ДОЦЕТАКСЕЛ АМАКСА 20 мг/мл

Амакса Фарма ЛТД(GB)

Концентрат

Rp

ДОЦЕТАКСЕЛ АККОРД 20 мг/мл

Аккорд Хелскеа Лимитед(GB)

Концентрат

Rp

ДОЦЕТАКСЕЛ 20 мг/мл

РУП Белмедпрепараты(BY)

Концентрат

Rp

ДОЦЕТАКСЕЛ 40 мг/мл

М. Биотек Лтд.(GB)

Концентрат

Rp

ДОЦЕТАКСЕЛ "ЭБЕВЕ" 10 мг/мл

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. НФГ. КГ(AT)

Концентрат

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ДОЦЕТАКСЕЛ

Форма товара

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/15818/01/01

Дата последнего обновления: 20.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 02.03.2022
  • Состав: 1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 20 мг доцетакселу
  • Торговое наименование: ДОЦЕТАКСЕЛ КРКА
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Раствор для инфузий. Готовый раствор для инфузий необходимо использовать в течение 24 часов при условии хранения при температуре не выше 25 °C. Каждый флакон предназначен для одноразового использования. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо готовить в контролируемых асептических условиях сразу после открытия флакона. Пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения раствора. Приготовленный согласно требованиям раствор для инфузий химически и физически стабилен до 7 суток при хранении в емкостях для инфузий (изготовленных не из ПВХ) при температуре от2 до 8 °C.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Таксаны

Упаковка

Флакон 1 мл №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ДОЦЕТАКСЕЛ КРКА концентрат 20 мг/мл инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Доцетаксел КРКА

(DocetaxelKRKA)

Состав:

действующее вещество: доцетаксел;

1млконцентратудля раствора для інфузіймістить 20 мг доцетакселу;

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная, этанолбезводный, полисорбат 80.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор отблидо-желтого до коричневато-желтого цвета, практически без механических включений.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Таксаны. Код АТХL01C D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Доцетаксел является антинеопластическим препаратом, механизм действия которого базируется на том, что препарат способствует накоплению тубулина в микротрубочках клеток и препятствует их распаду, что ведет к значительному снижению уровня свободного тубулина. Связывание доцетаксела с микротрубочками не изменяет количество протофиламентов.

В исследованияхin vitro было продемонстрировано, что доцетаксел нарушает микротубулярную сеть, которая играет важную роль в реализации витальных функций клетки как во время митоза, так и в интерфазе.

Фармакодинамические эффекты

Клоногенный анализin vitro показал цитотоксичность доцетаксела относительно различных мышиных и человеческих линий опухолевых клеток, а также к клеткам только что удаленных опухолей людей. Доцетаксел достигает значительных концентраций в межклеточной жидкости и обеспечивает высокую продолжительность жизни клеток. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых, хотя и не до всех), клеточных линий, в которых имеет место экспрессия р-гликопротеина, который кодируется геном лекарственной полирезистентности. В исследованияхin vivoоказалось, что действие доцетакселу не зависит от режима применения и проявляется в экспериментах широким спектром видов противоопухолевой активности в отношении распространенных опухолей – как экспериментальных опухолей мышей, так и привитых человеческих опухолей.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Фармакокинетику доцетакселу изучали в исследованиях I фазы у пациентов, больных раком, после назначения 20-115 мг/м2препарату. Фармакокинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехкамерной фармакокинетической модели с периодами полувыведения для α -, β - и γ-фаз 4 мин, 36 мин и 11, 1 часа соответственно. Такая продолжительность этого показателя в последней фазе частично обусловлена относительно медленным оттоком с периферийной камеры.

Распределение

После применения дозы 100 мг/м2, которая вводилась инфузионно в течение 1 часа, средняя пиковая концентрация препарата в плазме – 3, 7 мкг/мл-была получена с соответствующей AUC 4, 6 мкг/мл/час. Средние показатели общего клиренса и равновесного объема распределения препарата составили соответственно 21 л/м2/ч и 113 л. Межиндивидуальные различия общего клиренса достигали примерно 50 %. Доцетаксел связывается с белками плазмы более чем на 95%.

Вывод

При участии пациентов, больных раком было проведено исследование с применением радиоизотопа 14С-доцетаксела. После окислительного метаболизма трет-бутиловой эфирной группы под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, так и с калом в течение 7 дней; экскреция с мочой составляла 6 %, с калом – 75 % количества введенного радиоизотопа. Около 80% изотопа, содержавшегося в кале, выводилось в течение первых 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита, трех второстепенных метаболитов и очень малого количества лекарственного средства в неизмененном виде.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

Популяционный анализ фармакокинетики доцетаксела проводился с участием 577 пациентов. Фармакокинетические показатели, которые оценивались с помощью этой модели, были очень похожи на те, которые были получены во время исследований I фазы. На фармакокинетику препарата не влияли ни возраст, ни пол пациентов.

Нарушение функций печени

У небольшого количества пациентов (n=23), у которых по данным клинических биохимических исследований были наличествлегкие или умеренные нарушения функции печени (повышение уровня АЛТ, АСТ ≥1, 5 раза от ВМН(верхняя граница нормы) в сочетании с повышением уровня щелочной фосфатазы ≥2, 5 разавид ВМН), общий клиренс был снижен в среднем на 27 %.

Задержка жидкости в организме

Клиренс доцетаксела у пациентов с легкой или умеренной задержкой жидкости не менялся, а данные о клиренсе у пациентов с задержкой жидкости тяжелой степени отсутствуют.

Комбинированная терапия

Доксорубицин

При применении в комбинации с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицина (и его метаболитов) в плазме крови. Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их одновременном применении.

Капецитабин

Клиническое исследование I фазищодо впливукапецитабіну на фармакокинетику доцетакселу и наоборот не виявилоні влияния капецитабина на фармакокинетику доцетакселу (Cmax и AUC), ни влияния доцетакселу на фармакокинетику соответствующего метаболита капецитабина 5’-DFUR (5'-дезокси-5-фторуридину).

Цисплатин

Клиренс доцетакселу, что применялся в комбинации с цисплатином, был подобный тому, что наблюдался при монотерапии доцетакселом. Фармакокинетический профиль цисплатина, введенного сразу после инфузии доцетаксела, был подобен тому, что наблюдался при монотерапии цисплатином.

Цисплатин и 5-фторурацил

Комбинированное применение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацилуу 12 пациентов с солидными опухолями не влияло на фармакокинетику каждого отдельного лекарственного средства.

Преднизон и дексаметазон

Впливпреднізону на фармакокинетику доцетакселу, который вводили со стандартной премедикацией дексаметазоном, исследовали у 42 пациентов.

Преднизон

Не наблюдалось никакого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак молочной железы

Доцетаксел КРКА в комбинации с доксорубициномициклофосфамидомназначенийдля адъювантной терапии больных с:

· операбельным раком молочной железы с поражением лимфатических узлов;

· операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов.

Больным с операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов адъювантную терапию следует ограничить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы.

Доцетаксел КРКА в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения больных с місцевопрогресуючим или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших

цитотоксичн

в терапию по поводу этого заболевания.

Доцетаксел КРКАяк монотерапия предназначен для лечения пациентов с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала антрациклин или алкилирующее средство.

ДоцетакселКРКА укомбинации с трастузумабомназначенийдля лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией HER-2 опухолевыми клетками, если они раньше не получали химиотерапию по поводу метастазов.

ДоцетакселКРКА укомбинации с капецитабиномпределенийдля лечения пациентов с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы послеэффективнойцитотоксической терапии, которая включала антрациклин.

Немелкоклеточный рак легких

Доцетаксел КРКА предназначен для лечения пациентов с местнопрогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной предыдущей химиотерапии.

Доцетаксел КРКА в комбинации с цисплатином предназначен для лечения пациентов с неоперабельным місцевопрогресуючим или метастатическим немелкоклеточным раком легких, если предыдущая химиотерапия по поводу этого состояния не проводилась.

Рак предстательной железы

Доцетаксел КРКА в комбинации с преднизоном или преднизолоном предназначен для лечения пациентов с гормонорефрактерным метастатическим раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка

Доцетаксел КРКА в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом назначен для лечения пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, включая аденокарциному гастроэзофагального отдела, если они ранее получали химиотерапии по поводу метастазов.

Рак головы и шеи

Доцетаксел КРКА в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом назначен для индукционной терапии больных местнопрогрессирующую сквамозноклеточную карциному головы и шеи.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к действующему веществу или добудь-либо вспомогательных веществ. Исходный уровень нейтрофилов < 1500 клеток / мм3. Тяжелые нарушения функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Следует учитывать также противопоказания для применения других лекарственных средств, которые назначаются в комбинации с доцетакселом.

Особые меры безопасности

Доцетаксел КРКА-противоопухолевое средство, поэтому, при применении других потенциально токсичных веществ, необходимо соблюдать осторожность при его применении при приготовлении растворов доцетаксела. При работе с лекарственным средством рекомендуется надевать защитные резиновые перчатки.

Если концентрат или раствор для инфузий Доцетаксел КРКА попадает на кожу, необходимо немедленно и тщательно смыть его водой с мылом. При попадании концентрата или раствора для інфузійДоцетаксел КРКАна слизистые оболочки, потрібнонегайнотаретельнопромитиїхводою.

Приготовление раствора для инфузий

Не используйте другие препараты, содержащие доцетаксел и состоят из 2 флаконов (концентрат и растворитель), вместе с данным лекарственным средством (Доцетаксел КРКА, концентрат для раствора для инфузий, 20 мг/мл, который помещен в 1 флакон соответствующего объема - 20 мг/1 мл или 80 мг/4 мл или 160 мг/8 мл).

Доцетаксел КРКА, концентрат для раствора для инфузий, НЕ ТРЕБУЕТ предварительного разведения растворителем и готов для добавления его непосредственно к раствору для инфузий.

Каждый флакон предназначен для одноразового использования, и содержимое флакона следует использовать немедленно после открытия. Пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения препарата.

Если флаконы хранятся в холодильнике, нужно обеспечить необходимом количестве флаконов препарата Доцетаксел КРКА 5-минутный период пребывания в условиях комнатной температуры (ниже 25 ºC). Может быть нужно более одного флакона препарата Доцетаксел КРКА, концентрат для раствора для инфузий, для получения необходимой дозы для пациента.

Рекомендуется использовать минимальное количество флаконов, чтобы минимизировать физическое вмешательство в раствор.

В препаратеДоцетаксел КРКАконцентрация доцетаксела составляет 20 мг/мл.

С помощью шприца с иглой в асептических условиях из флакона отбирают необходимое количество лекарственного средства.

Вводить необходимый объем препарата Доцетаксел КРКА, концентрат для раствора для инфузий, в емкость для инфузий или флакон, содержащий 250 мл 5 % раствора глюкозы или 0, 9% раствора натрия хлорида.

Если необходимая доза доцетаксела превышает 190 мг, необходимо использовать больший объем жидкости для инфузий, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0, 74 мг / мл.

Следует перемешивать содержимое емкости или флакона для инфузиикруговыми движениями. Необходимо избегать энергичного встряхивания или чрезмерного перемешивания.

Готовый раствор для инфузий необходимо использовать в течение 24 часов при температуре ниже 25 °C, включая продолжительность инфузионного введения пациенту в течение 1 часа.

Как и любые другие средства для парентерального применения, готовый раствор для инфузионное необходимо осматривать перед введением; при наличии осадка его применение не разрешается, и раствор необходимо уничтожить.

Доцетаксела раствор для инфузий является перенасыщенным и, следовательно, может кристаллизоваться через какое-то время. Если появляются кристаллы, раствор не следует больше использовать и его нужно уничтожить.

Неиспользованное лекарственное средство или расходные материалы подлежат уничтожению в установленном местными нормами порядке.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаємодій.

Исследованиеinvitroпродемонстрировали, что метаболизм доцетаксела может меняться при одновременном применении препаратов, которые вызывают индукцию цитохромуР450-3a, ингибируют его или метаболизируются под его действием(следовательно, могут обусловливать его конкурентное ингибирование), таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим следует с осторожностью прибегать к одновременному приему этого лекарства, учитывая риск клинически значимой взаимодействия.

При одновременном применении ингибиторовсур3а4 и доцетаксела возможно усиление побочных эффектов доцетаксела вследствие сниженного метаболизма последнего. Если невозможно избежать одновременного применения мощных інгібіторівСУР3А4 (таких как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) и доцетакселу, следует внимательно наблюдать за состоянием пациента и при необходимости корректировать дозу доцетакселу. Сообщалось о значительном снижении клиренса доцетакселу (на 49 %) при одновременном применении кетоконазола и доцетакселу.

Доцетаксел в значительной степени связывается с белками плазмы крови (> 95%). Хотя возможные взаимодействия этого лекарственного средства при его одновременном приеме с другими лекарствами формально не исследовалисьin vivo. По данным исследованийinvitroпрепараты, которые также имеют высокий уровень связывания с белками плазмы (в частности с эритромицином, дифенгидрамином, пропранололом, пропафеноном, фенитоином, салицилатами, сульфаметоксазолом и натрия вальпроатом), не ухудшали связывание доцетаксела с белками плазмы. Кроме того, не ухудшает связывание доцетаксела с белками плазмы и дексаметазоном. Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина с белками плазмы.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не менялась при одновременном назначении этих препаратов. Существуют ограниченные данные, отриманізрезультатіводного неконтролируемого исследования, позволяющие предположить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При применении комбинации этих препаратов клиренс карбоплатина почти на 50% превышал уровне показателя, которые были определены на фоне монотерапии карбоплатином в ранее проведенных исследованиях.

Фармакокинетика доцетаксела в присутствии преднизона изучалась у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется CYP3A4, и преднизон, как известно, индуцирует CYP3A4. Не наблюдалось статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Особенности применения.

У пациентов с раком молочной железы, немелкоклеточным раком легких при отсутствии противопоказаний можно применять премедикацию, которая заключается в пероральном приеме кортикостероида, такого как дексаметазон, в дозе 16 мг в сутки (например 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения доцетаксела, что может уменьшить частоту развития и выраженность реакций гиперчувствительности. У пациентов с раком предстательной железы премедикацию проводят пероральным препаратом дексаметазона в дозе 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до инфузии доцетакселу.

Гематологические изменения при применении препарата.

Нейтропения-наиболее распространенная побочная реакция при назначении доцетаксела. Самый низкий уровень нейтрофилов наблюдается в среднем на 7-й день лечения, но этот интервал может быть короче у пациентов с интенсивным предыдущим лечением. Всем больным, получающим доцетаксел, необходимо часто проводить общий анализ крови. Пациентам можно возобновлять лечение доцетакселомускладі нового цикла химиотерапии лишь после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла восстановится до ≥1500 клеток/мм3.

Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения (< 500 клеток/мм3протягом 7 дней и более), рекомендуется уменьшить дозу препарата в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение.

У пациентов, якимзастосовувалидоцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (ТCF), фебрильная нейтропения и нейтропенічні инфекции наблюдались реже, если пациенты получали профілактичногранулоцитарний колониестимулирующий фактор(Г-КСФ). Пациентам, получающим ТCF, необходимо проводить профилактику с помощью Г-КСФ для снижения риска развития осложненной нейтропении (фебрильная нейтропения, пролонгированная нейтропения или нейтропеническая инфекция). По состоянию пациентов, получающих ТCF, необходимо тщательнонаблюдать.

У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом(ТАС), фебрильная нейтропения и/или нейтропенічна инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. У пациентов, которые получают адъювантную терапию доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ для снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенічної инфекции). Пациенты, получающие лечение по вышеуказанной схеме, должны находиться под тщательным наблюдением.

Реакции гиперчувствительности.

Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов по развитию реакций гиперчувствительности, особенно во время Первой и второй инфузий. Реакции гиперчувствительности могут возникнуть в первые несколько минут инфузии доцетакселу, поэтому должны быть доступны средства, необходимые для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Если развились такие легкие проявления реакции гиперчувствительности, как покраснение или местные кожные реакции, нет необходимости в отмене лечения. Однако тяжелые реакции, например выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованные высыпания/эритема, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и назначения соответствующей терапии. Не разрешается лечить пациентов доцетакселом повторно, если у них наблюдалась тяжелая реакция гиперчувствительности.

Реакции со стороны кожи.

Наблюдались случаи локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах стоп) с отеком и последующей десквамацией эпителия. Сообщалось о таких тяжелых симптомах, как кожные высыпания с последующей десквамацией эпителия, которые приводили к прерыванию или полной отмене доцетаксела.

Задержка жидкости в организме.

Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов с тяжелой задержкой жидкости в организме, например, в виде плеврального, перикардиального выпота и асцита.

Нарушения со стороны органов дыхания.

Сообщалось о случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициальной болезни легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, иногда с летальным исходом. При сопутствующей лучевой терапии возможен радиационный пневмонит.

При появлении новых или ухудшении существующих нарушений со стороны дыхательной системы пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, проходить соответствующие обследования и получить соответствующее лечение. До установления диагноза рекомендуется приостановить лечение доцетакселом. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.

Пациенты снарушениями функцийпечени.

Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2визначаються повышенные уровни трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1, 5 раза по сравнению с ВГН (верхняя граница нормы) и щелочной фосфатазы более чем в 2, 5 раза по сравнению с ВГН, имеют более высокий риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальные последствия в результате токсического действия препарата, включая сепсис и желудочно-кишечные кровотечения, которые могли быть летальными, фебрильну нейтропении, инфекции, тромбоцитопению, стоматит и астению. Рекомендуемая доза доцетакселу для пациентов с повышенным уровнем показателей функции печени (ПФП) составляет 75 мг/м2 и уровне ПФП необходимо измерять до начала лечения и перед каждым циклом химиотерапии.

Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВГН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3, 5 раза по сравнению с ВГН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, уменьшение дозы не рекомендуется, но доцетаксел, вообще, не следует применять, если нет крайней необходимости.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения аденокарциномы желудка упациентов, у которых уровни АЛТ и/или АСТ в 1, 5 раза выше ВГН и которые сопровождались повышением уровней щелочной фосфатазы в 2, 5 раза > ВГН и уровнем билирубина > ВГН, нет рекомендаций по уменьшению дозы доцетакселу, и препарат необходимо назначать только при крайней необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях у больных с нарушением функций печени нет.

Пациенты снарушениями функций почек.

Нет данных относительно лечения доцетакселом пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек.

Нервная система.

При возникновении серьезных периферических нейротоксических явлений следует уменьшить дозу препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Кардиотоксическое действие.

Сердечная недостаточность наблюдалась у пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно если в предыдущем курсе химиотерапии применялись препараты группы антрациклинов (доксорубицин или эпирубицин). Сердечная недостаточность была умеренной или тяжелой и ассоциировалась с высоким риском смерти.

Если есть необходимость применять доцетаксел в комбинации с трастузумабом, следует до начала терапии оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Во время лечения этими препаратами необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца), что поможет выявить пациентов, у которых может развиться сердечная дисфункция. Более подробная информация содержится в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумабу.

Нарушения со стороны органов зрения.

Сообщалось о случаях кистовидного отека макулы (КНМ) у больных, которые применяли доцетаксел. При нарушении зрения пациентам следует немедленно пройтиповнеофтальмологічне обследования. В случае диагностирования КНМ следует прекратить применение доцетаксела и начать соответствующее лечение.

Инши предостережение.

В течение всего периода лечения (как для мужчин, так и для женщин) и в течение по крайней мере 6 месяцев после его прекращения (только для мужчин) нужно применять соответствующие средства контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Следует избегать одновременного применения мощных інгібіторівСУР3А4 (таких как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) и доцетакселу.

Дополнительные предостереженияприменение доцетаксела для адъювантной терапииу разираку молочной железы.

Осложненная нейтропения.

Для пациентов, у которых развивается осложненная нейтропения (длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и уменьшение дозы доцетакселу.

Реакции со стороныжелудочно-кишечного тракта.

Такие симптомы, как утренний боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее) могут быть проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.

Застойная сердечная недостаточность.

Следует наблюдать за состоянием пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности(ЗСН)во время лечения и в ходе дальнейшего наблюдения. Было показано, что у пациентов, которые получают терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамические свойства»).

Лейкоз.

Риск развития отсроченной миелодисплазии или острого миелолейкоза у пациентов, получавших комбинацию доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида (ТАС), обусловливает необходимость контроля основных гематологических показателей.

Пациенты с метастазами ≥4 лимфатических узлаах.

Поскольку преимущества, которые наблюдались у пациентов с метастазами в 4 и более лимфоузлах, не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ЗВ), в окончательном анализе не было в полной мере продемонстрировано положительное соотношение пользы/риска у пациентов, которые получали комбінаціюТАС.

Пациенты пожилого возраста.

Данные о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом лицам старше 70 лет отсутствуют.

Из 333 пациентов, которые получали доцетаксел каждые три недели в исследовании по изучению рака предстательной железы, 209 пациентов были в возрасте от 65 лет и 68 пациентов были старше 75 лет. В случае применения доцетаксела каждые три недели случаев изменения ногтей у пациентов в возрасте от 65 лет было на 10% больше по сравнению с более молодыми пациентами. Обусловленные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствия аппетита и периферических отеков наблюдались у пациентов в возрасте от 75 лет на 10 % чаще, чем у пациентов в возрасте до 65 лет.

Среди 300 пациентов (221 пациент в части исследования в рамках III фазы и 79 пациентов в части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), которые получали доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании лечения рака желудка, 74 пациенты были в возрасте от 65 лет и 4 пациента – в возрасте более 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных реакций была выше у пациентов старшего возраста, чем у младших. У пациентов в возрасте от 65 лет на 10% чаще, чем у младших пациентов, возникали следующие побочные эффекты (всех степеней выраженности): дряблость, стоматиты, нейтропеническая инфекция. При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательный надзор за пациентами пожилого возраста.

Предостережение относительносодержимоговспомогательных веществ.

Препарат содержит этанол безводный (спирт). Это обуславливает вредность препарата для тех пациентов, страдающих алкоголизмом, а также при лечении в период беременности или кормления грудью, детей и пациентов, принадлежащих к группам высокого риска, например лиц с заболеваниями печени или с эпилепсией.

Содержание этанола в данном препарате может повлиять на действие других лекарственных средств.

Спирт, содержащийся впрепарате, может нарушать способность пациентов управлять автотранспортом и работать с химимеханизмами.

Концентрат для раствора для інфузій20 мг/1 мл содержит 50%(об)этанола(спирта), то есть до 0, 395 г (0, 5 мл)во флаконе, щоеквівалентно 10 мл пива или 4 мл вина нафлакон.

Концентрат для раствора для інфузій80 мг/4 мл содержит 50%(об)этанола(спирта), то есть до 1, 58 г (2 мл)уфлаконі, щоеквівалентно40 мл пива або17 мл вина нафлакон.

Концентрат для раствора для інфузій160 мг/8 мл содержит 50%(об)этанола(спирта), то есть к3, 16 г (4 мл)уфлаконі, щоеквівалентно80 мл пива або33 мл вина нафлакон.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Данных о применении доцетаксела беременным женщинам нет. В экспериментах на животных доцетаксел проявлял эмбриотоксическое и фетотоксическое влияние; кроме того, у крыс применение препарата привело к снижению фертильности. Как и другие цитотоксические лекарственные препараты, доцетаксела случае применения беременным женщинам может нанести вредное воздействие на плод. В связи с этим доцетаксел нельзя назначать во время беременности, за исключением случаев, когда для этого существует насущная потребность. Женщинам репродуктивного возраста, принимающим доцетаксел, следует рекомендовать избегать беременности и немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности.

Кормление грудью. Доцетаксел является липофильной субстанцией, однако известно, проникает ли он в грудное молоко. Следовательно, учитывая риск развития побочных реакций у младенцев, находящихся на вскармливании грудным молоком, следует прекратить кормление ребенка грудью в течение курса лечения доцетакселом.

Фертильность. В течение этого периода лечения следует пользоваться эффективными средствами контрацепции. В ходе доклинических исследований доцетаксел проявлял генотоксическое действие и мог влиять на фертильность опытных животных-самцов. Таким образом, мужчинам, принимающим доцетаксел, рекомендовано применять надлежащие средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его прекращения. Им следует обратиться за консультацией по консервированию спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования по изучению влияния доцетаксела на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились.

Спирт, содержащийся в доцетакселе, может нарушать способность пациентов управлять автотранспортом и работать с другимимеханизмами.

Способ применения и дозы.

Применение препарата Доцетаксел КРКА должно ограничиваться отделениями, специализирующимися на цитотоксической химиотерапии. Доцетаксел должен назначаться исключительно под наблюдениемврача, компетентного в применении противораковой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы

При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка и рака головы и шеи можназастосовувати (если не противопоказано) премедикаціюкортикостероїдами для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например 8 мг дважды в сутки) в течение 3 дней; первую дозу вводят за 1 день до первого введения доцетакселу (см. раздел «Особенности применения»). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности доцетакселу можнапрофілактично применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

При лечении рака простаты рекомендуемый режим премедикации пероральным дексаметазоном, учитывая одновременное применение преднізону или преднизолона, должно включать назначение 8 мг препарата за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до начала первой инфузии доцетакселу (см. раздел «Особенности применения»).

Доцетаксел вводится инфузионно в течение одного часа каждые 3 недели.

Рак молочной железы

Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендованная доза доцетакселу составляет 75 мг/м2, вводимой через 1 час после применения доксорубицина (50 мг/м2) и циклофосфамида (500 мг/м2) каждые 3 недели, всего 6 циклов(ТАСрежим)(см. также подразделение «Коррекция дозы во время лечения»).

Для лечения пациенток с місцевопрогресуючим или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетакселу для монотерапии составляет 100 мг/м2. Как терапию первой линии доцетаксела дозе75 мг/м2 применять в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2).

В комбинации с трастузумабом (следует вводить неделю) доцетаксел применять в рекомендуемой дозе 100 мг/м2кожни 3 недели. В опорном исследовании доцетакселу первая инфузия препарата проводилась на следующий день после введения первой дозы трастузумабу. В дальнейшем дозы доцетаксела назначались немедленно после завершения инфузий трастузумаба, если только что введенный трастузумаб хорошо переносился больным. Особенности дозирования и способа назначения трастузумаба изложены в «общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

В комбинации с капецитабином доцетаксел применять в рекомендованной дозе 75 мг/м2кожні 3 недели; капецитабин при этом вводить в дозе 1250 мг/м2двічі на день (не позже чем через 30 мин после еды) в течение 2 недель с наступною1-недельным перерывом. Особенности расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела изложены в» общей характеристике лекарственного средства " капецитабина.

Немелкоклеточный рак легких

Дляпацієнтів с немелкоклеточным раком легких, которые ранее не получали химиотерапию, рекомендованозастосуватидоцетакселу дозе 75 мг/м2, сразу после чего вводитицисплатин 75 мг/м2протягом 30-60 минут. Для пациентов, у которых ранее химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неуспешной, рекомендованомонотерапіюдоцетакселом в дозе 75 мг/м2.

Рак простаты

Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м2. При этом непрерывным курсом назначается также преднизон или преднизолон 5 мг дважды в добуперорально (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Аденокарцинома желудка

Рекомендуемая доза доцетакселу составляет 75 мг/м2, якувводитиінфузійно в течение 1 часа, сразу после чего призначаютьцисплатин 75 мг/м2інфузійно в течение 1-3 ч (оба препарата применяют лишь в 1-й день цикла); немедленно после окончания ввода цисплатинунеобхідно начать інфузію5-фторурацила (750 мг/м2/сутки), якупродовжуватибезперервно 5 суток. Этот цикл следует проводить каждые 3 недели. При этом пациенты должны получать премедикацию антиеметичними препаратами и соответствующую гидратацию (получать достаточно жидкости) на фоне введения цисплатина. Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности хіміотерапіїслідпрофілактично применять Г-КСФ (см. также подразделение «Коррекция дозы во время лечения»).

Рак головы и шеи

Пациенты должны получать премедикацию антиеметичними препаратами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии можнапрофілактично применять Г-КСФ. Все пациенты, принимавшие участие в клинических исследованиях TAX 323 и TAX 324 в составе групп, в которых назначался доцетаксел, получали антибиотики с целью профилактики.

* Индукционная химиотерапия, после которой назначают лучевутерапию (согласно данным исследования 323).

Для индукционной химиотерапии неоперабельной местнопрогрессирующей сквамозноклеточной карциномы головы и шеи (СККГШ) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2, которую вводят инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла назначают цисплатин 75 мг/м2инфузионно в течение 1 часа; немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг/м2/сутки), что продолжается непрерывно 5 суток. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать лучевую терапию.

* Индукционная химиотерапия, после которой назначают химиорадиотерапию (согласно данным исследования 324).

Для индукционной химиотерапии місцевопрогресуючої СККГШ (технически нерезектабельної, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосохраняющего подхода) рекомендуемая доза доцетакселу составляет 75 мг/м2, которую вводятьінфузійно в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла назначают цисплатин 100 мг/м2інфузійно протягом30 минут-3 часов; немедленно после окончания ввода цисплатинурозпочинаютьінфузію5-фторурацила (1000 мг/м2/сутки), который продолжается безперервнопротягом4 суток. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недели в течение 3циклов. После химиотерапии пациенты должны получать хіміорадіотерапію.

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих для этих веществ«общих характеристиках лекарственных средств».

Коррекция дозы во время лечения

Общие принципы

Доцетаксел следует применять при условии, что количество нейтрофилов составляет ≥1500 клеток/мм3. Если на фоне терапии доцетакселом или развивается фебрильная нейтропения, или количество нейтрофилов составляет < 500 клеток/мм3протягом более одной недели, или возникают тяжелые или постепенно нарастают кумулятивные реакции со стороны кожи, или возникает тяжелапериферическая нейропатия, дозу доцетаксела следует уменьшить с 100 до 75 мг/м2и/абоиз 75 до 60 мг/м2. Если подобные реакции наблюдаются и на фоне приема дозы 60 мг/м2, лечение следует отменить.

Адъювантная терапия рака молочной железы

Для пациентов, получающих адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема TAC), следует взвесить целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, у которых развивается фебрильная нейтропенияи / или нейтропеническая инфекция, следует уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг/м2 во всех последующих циклах лечения (см. разделы «особенности применения» и «побочные реакции»). Пациентам, у которых развился стоматит 3 или 4 степени выраженности, необходимо уменьшить дозу доцетакселу до 60 мг/м2.

В комбинации с цисплатином

Для пациентов, у которых во время предыдущего курса на фоне приема доцетакселу в дозе 75 мг/м2укомбінації с цисплатином пик снижения уровня лейкоцитов был < 25000 клеток/мм3, для пациентов, у которых на фоне приема доцетакселу развилась фебрильная нейтропения, а также для пациентов, у которых возникли серьезные негематологічні проявления токсичности препарата, следует в последующих курсах уменьшить дозу доцетакселу до 65 мг/м2. Особенности коррекции дозы цисплатина изложены в» общей характеристике лекарственного средства " цисплатина.

В комбинации с капецитабином

  • Особенности коррекции дозы капецитабина изложены в» общей характеристике лекарственного средства " капецитабина.
  • Пациентам, у которых впервые возникли проявления токсичности II степени, сохраняются и в то время, когда должен проводиться последующее введение доцетакселу/капецитабина, лечение следует прервать, пока проявления токсичности не уменьшатся до 0-I степени, а затем возобновить с применением 100 % исходной дозы препаратов.
  • Пациентам, у которых в любое время в ходе цикла лечения во второй раз возникли проявления токсичности II степени или впервые возникли проявления токсичности III степени, терапию следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0-I степени, а затем возобновить, применяя доцетаксел в дозе 55 мг/м2.
  • Уразінаступної появления токсических явлений или если возникли проявления токсичности IV степени, лечение доцетакселом следует отменить.

Особенности коррекции дозы трастузумаба изложены в» общей характеристике лекарственного средства " трастузумаба.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, несмотря на прием г-КСФ, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг/м2. Если и в дальнейшем развиваются эпизоды осложненной нейтропении, дозупрепарату снижают с 60 до 45 мг/м2. Если у пациента развивается эпизод тромбоцитопении и степени тяжести, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг/м2. Нельзя повторять курс терапии в следующих циклах, пока содержание нейтрофилов в крови не вернется до уровня > 1500 клеток/мм3, тромбоцитов – до уровня > 100000 клеток/мм3. Если проявления токсичности сохраняются и после этих мероприятий, необходимо отменить терапию доцетакселом (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 1

Рекомендуемые меры по коррекции дозы химиопрепаратов у пациентов, принимающих комбинацию доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила

Проявления токсичности

Коррекция доз

Диарея III степени тяжести

Первый эпизод: снизить дозу 5-фторурацила на 20%.

Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%.

Диарея IV степени тяжести

Первый эпизод: снизить дозы доцетаксела та5-фторурацила на 20%.

Второй эпизод: отменить терапию.

Стоматиты или другие воспалительные процессы слизистых оболочек III степени тяжести

Первый эпизод: снизить дозу 5-фторурацила на 20%.

Второй эпизод: отменить 5-фторурацил на все последующие циклы лечения.

Третий эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%.

Стоматиты или другие воспалительные процессы слизистых оболочек IV степени тяжести

Первый эпизод: отменить 5-фторурацил на все последующие циклы лечения.

Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%.

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих для этих веществ«общих характеристиках лекарственных средств».

Сообщалось, что пациентам, которые применяли доцетаксел и у которых на фоне терапии СККГШ развивалась осложненная нейтропения (в том числе длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания), было рекомендовано применять профилактически Г-КСФ (например, с 6-й по 15-е сутки цикла) во всех последующих циклах химиотерапии.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениеми функциии печени

Согласно данным изучения фармакокинетики доцетакселу в условиях монотерапии этим препаратом в дозе 100 мг/м2 для пациентов с повышенными уровнями трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1, 5 разапорівняно с верхней границей нормы (ВГН), а также щелочной фосфатазы – более чем в 2, 5 разапорівняно с ВГН, рекомендуемая доза доцетакселу составляет 75 мг/м2. Для пациентов с повышенным сывороточным уровнембилирубина (>ВМН) и / или АЛТ и АСТ более чем в 3, 5 разапоривняно с ВМН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВМН, уменьшение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет неотложной потребности.

В опорном исследовании доцетакселу в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномою желудка одними из критериев исключения пациентов были повышены уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1, 5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы – более чем в 2, 5 раза по сравнению с ВГН, билирубина более ВГН; для таких пациентов уменьшение дозы доцетакселу не может быть рекомендовано, и препарат вообще не следует применять этой категории больных, якщонемаєнагальної потребности.

Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушениями функций печени нет.

Пациентыпожилого возраста

Согласно данным исследования фармакокинетики, особых указаний по применению препарата пациентам пожилого возраста нет.

При комбинированном применении доцетаксела с капецитабиномдляпациентов в возрасте 60 лет рекомендовано уменьшить начальную дозу капецитабина до 75% (см. «общую характеристику лекарственного средства» капецитабина).

Дети.

Нет данных об эффективности и безопасности применения доцетаксела для лечения детей.

Безопасность и эффективность доцетаксела для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет пока не установлены.

Нет значимых доказательных данных о применении доцетакселу детям для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака головы и шеи, за исключением низькодиференційованої карциномы носоглотки ІІ и ІІІ типов.

Передозировка.

Существует несколько сообщений о случаях передозуваннядоцетакселом. Специфический антидот доцетаксела до сих пор неизвестен. Уразіпередозування пациента необходимо госпитализировать в специализированное отделение и проводить тщательный мониторинг жизненных функций. При передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов препарата. В первую очередь, предполагается развитие таких расстройств, как угнетение функции костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых оболочек. После установления факта передозировки нужно как можно быстрее ввести пациенту терапевтические дозы г-КСФ. Если есть необходимость, принять необходимые симптоматические меры.

Побочные реакции.

Сводные данные о безопасности для всех показаний

Данные о побочных реакциях, которые считаются вероятно связанными с применением доцетаксела, были получены из исследований с участием таких пациентов:

- 1312 и 121 пациента, получавших доцетаксел в виде монотерапии в дозах 100 мг/м2и 75 мг/м2 соответственно;

- 258 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином;

- 406 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином;

- 92 пациента, которые проходили лечение доцетакселом в комбинации с трастузумабом;

- 255 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с капецитабином;

- 332 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном (приведены нежелательные явления, имеющие клиническое значение и связанные с применением лекарственного средства);

- 1276 пациентов (744 и 532 в исследованиях TAX 316 и GEICAM 9805 соответственно), получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфаном (приведеноклинически значимые реакции, связанные с лечением);

- 300 пациентивиз аденокарциномой желудка (221 пациентз частиисследования в рамкахиии фазы и 79 пациентивз частиисследования в рамкахии фазиклинического изучения препарата), которые получали доцетаксел в комбинации с цисплатиноми5-фторурацилом (приведены клиническозначущипобични реакции, связанные с лечением).

- 174 и 251 пациентизраком головы и шеи, которые получали доцетаксел в комбинации с цисплатиноми5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением).

Эти реакции описаны с помощью общих критериев токсичности Национального экологического института (степень выраженности 3‒ G3; степень выраженности 3-4‒ G3/4; степень выраженности 4‒ G4), символов кодирования для словаря терминов побочных реакций (COSTART) и терминов медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA).

Частота развития побічнихреакційвизначалася таким образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1000 и < 1/100), редко (> 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по доступным данным).

В составе каждой группы побічніреакціїнаведеноупорядку зменшенняїхсерйозності.

Наиболее частые побочные реакции, которые возникали на фоне монотерапии доцетакселом: нейтропения (малазворотний и некумулятивний характер; в среднем пик снижения количества нейтрофилов в крови наблюдался на 7-в сутки; средняя продолжительность тяжелой нейтропении (< 500 клеток/мм3) в среднем составляла 7діб), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея, астения. Выраженность побочных эффектов, обусловленных применением доцетаксела, может возрастать при комбинированидоцетаксела с другими средствами для химиотерапии.

При применении комбинации доцетаксела с трастузумабом побочные эффекты (любой степени тяжести) наблюдались у ≥10% пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом, такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных эффектов (40 против 31%) и частоту побочных эффектов (34 против 23%).

Наиболее частые (≥5%) побочные эффекты комбинации доцетакселу с капецитабином, что наблюдались в клиническом исследовании III фазы у пациенток с раком молочной железы, у которых предыдущая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, представленные в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

Побочные реакции, которые часто наблюдались при применении доцетаксела

Сстороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, как правило, развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и по степени тяжести колебались от легких до умеренных. Чаще всего сообщалось о таких симптомах, как покраснение кожи, сыпь (с зудом кожи или без него), чувство сжатия в груди, боли в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и/или бронхоспазма или генерализованного высыпания/эритемы (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы: развитие тяжелых периферических нейротоксических реакций требует уменьшения дозы препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Проявления нейросенсорных реакций легкой и умеренной степеней тяжести включали парестезию, дизестезию или болевые ощущения, в том числе чувство жжения. Нейромоторные реакции проявлялись общей слабостью.

Сстороны кожи и подкожной клетчатки: наблюдались обратные реакциисо стороны кожи, которые по тяжести, как правило, были легкими или умеренными. Реакции характеризовались сыпью, в том числе локализованной сыпью на стопах и кистях рук(включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром, или пальмарно-плантарную эритродизестезию), а также на руках, лице или грудной клетке, что часто сопровождалось зудом. Чаще всего сыпь появлялась в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже встречались тяжелые симптомы, такие как сыпь с последующей десквамацией эпителия, что иногда обусловливало необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетаксела (см. разделы «способ применения и дозы» и «особенности применения»). Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо - или гиперпигментацией, а в некоторых случаях – болью и онихолизис.

Общие нарушения и реакциивместе введения: реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или кровоизлияниями и отеком вены, через которую проводилась инфузия препарата.

Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления, как периферические отеки, реже – плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще всего начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализованными, обусловливая рост общей массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер и в отношении частоты развития этого побочного явления, и по степени его выраженности (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 2

Побочные реакции у больных раком молочной железы при монотерапии доцетакселомудозі 100 мг/м2

Классификация MedDRA по системам органов

Очень часто

Часто

Нечасто

Инфекции и инвазии

Инфекции (G3 / 4: 5, 7 %; в том числе сепсис и пневмония, летальные у 1, 7 %).

Инфекции, связанные с нейтропениейg4 (G3/4: 4, 6 %).

Сстороны крови и лимфатической системы

Нейтропения (G4: 76, 4 %), анемия (G3/4: 8, 9 %), фебрильная нейтропения.

Тромбоцитопения (G4: 0, 2%).

Сстороны иммунной системы

Гиперчувствительность (G3 / 4: 5, 3%).

Сстороны обмена веществ и питания

Анорексия.

Сстороны нервной системы

Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 4, 1 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 4 %), дисгевзия (тяжелая: 0, 07%).

Сстороны сердца

Аритмия (G3/4: 0, 7 %).

Сердечная недостаточность.

Сстороны сосудов

Артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, геморрагические осложнения.

Сстороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка (тяжелая: 2, 7 %).

Сстороны желудочно-кишечного тракта

Стоматит (G3/4: 5, 3 %), диарея (G3/4: 4 %), тошнота (G3/4: 4 %), рвота (G3/4: 3 %).

Запоры (тяжелые: 0, 2 %), боль в животе (тяжелое: 1 %), желудочно-кишковікровотечі (тяжелые: 0, 3 %).

Эзофагит (тяжелый: 0, 4 %).

Сстороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция, кожная реакция (G3/4: 5, 9 %), поражение ногтей (тяжелые: 2, 6 %).

Сстороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Миалгия (тяжелая: 1, 4 %).

Артралгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Задержка жидкости (тяжелая: 6, 5 %), астения (тяжелая: 11, 2 %), боль.

Местные реакции после введения препарата, некардиальная боль в груди (тяжелый: 0,4 %).

Исследование

G3/4 повышение уровня билирубина крови (< 5 %); G3/4 повышение уровня щелочной фосфатазы (< 4 %); G3/4 повышение уровня АСТ (< 3 %); G3 / 4 повышение уровня АЛТ (< 2 %).

Отдельностоящие реакции у больных раком молочной железы при применении доцетаксела в форме монотерапии в дозе 100 мг/м2

Со стороны крови и лимфатической системы: редко: кровотечения, связанные с тромбоцитопенией степени 3/4.

Со стороны нервной системы: существуют данные относительно обратимости поражения нервной системы у 35, 3 % пациентов, у которых оно развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2. Эти расстройства спонтанно исчезли в течение 3 месяцев.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень редко: известен один случай необратимой алопеции в конце исследования. В 73% случаев реакции со стороны кожи были необратимыми и исчезали в течение 21 суток.

Общие нарушения и реакции в месте введения: средняя кумулятивная доза до отмены препарата составляла более 1000 мг/м2, а среднее время дооборотного развития задержки жидкости в организме – 16, 4 недели (диапазон от 0 до 42 недель). Задержка жидкости среднего или тяжелой степени вставала позже у пациентивпремедикацией(средняя кумулятивная доза – 818, 9 мг/м2) по сравнению с пациентами безпремедикации (средняя кумулятивная доза – 489, 7 мг/м2); однако сообщалось о нескольких случаях появления этой побочной реакции на ранних стадиях терапии.

Таблица 3

Побочные реакции у больных раком молочной железы при монотерапии доцетакселом в дозе 75 мг/м2

Классификация MedDRA по системам органов

Очень часто

Часто

Инфекции и инвазии

Инфекции (G3 / 4: 5 %).

Сстороны крови и лимфатической системы

Нейтропения (G4: 54, 2 %); анемия (G3/4: 10, 8 %); тромбоцитопения (G4: 1, 7 %).

Фебрильная нейтропения.

Сстороны иммунной системы

Гиперчувствительность (тяжелые случаи отсутствуют).

Сстороны обмена веществ и питания

Анорексия.

Сстороны нервной системы

Периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0, 8 %).

Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2, 5 %).

С стороны сердца

Аритмия (нетяжка).

С стороны сосудов

Артериальная гипотензия.

Сстороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота (G3/4: 3, 3 %), стоматит (G3/4: 1, 7 %), рвота (G3/4: 0, 8 %), диарея (G3/4: 1, 7 %).

Запоры.

Сстороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция, кожные реакции (G3/4: 0, 8 %).

Поражение ногтей (тяжелые: 0, 8 %).

Сстороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Миалгия.

Общие нарушения и реакциивместе введения

Астения (тяжелая: 12, 4 %); задержка рідинив организме(тяжелая: 0, 8 %); боль.

Исследование

G3 / 4 повышение уровня билирубина крови (< 2 %).

Таблица 4

Побочные реакции у больных раком молочной железы при терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином

Классификация MedDRA по системам органов

Очень часто

Часто

Нечасто

Инфекции и инвазии

Инфекции (G3 / 4: 7, 8 %).

Сстороны крови и лимфатической системы

Нейтропения (G4: 91, 7 %); анемия (G3/4: 9, 4 %); фебрильная нейтропения; тромбоцитопения (G4: 0, 8 %).

Сстороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (G3 / 4: 1, 2 %).

Сстороны обмена веществ и питания

Анорексия.

Сстороны нервной системы

Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 0, 4%).

Периферическая моторная нейропатия (G3 / 4: 0, 4 %).

Сстороны сердца

Сердечная недостаточность, аритмия (нетяжка).

Сстороны сосудов

Артериальная гипотензия.

Сстороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота (G3/4: 5 %); стоматит (G3/4: 7, 8%); диарея (G3/4: 6, 2 %); рвота (G3/4: 5 %); запоры.

Сстороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция; поражение ногтей (тяжелые: 0, 4 %); шкірніреакції (нетяжкие).

Сстороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Миалгия.

Общие нарушения и реакциив месте введения

Астения (тяжелая: 8, 1 %); задержка рідинив организме(тяжелая: 1, 2 %); боль.

Местные реакции после введения препарата.

Исследование

G3/4 повышение уровня билирубина крови (< 2, 5 %); G3 / 4 повышение уровня щелочной фосфатазы (< 2, 5 %).

G3/4 повышение уровня АСТ (< 1 %); G3/4 повышение уровня АЛТ (< 1 %).

Таблица 5

Побочные реакции у больных раком молочной железы при терапии доцетакселем в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином

Классификация MedDRA по системам органов

Очень часто

Часто

Нечасто

Инфекции и инвазии

Инфекции (G3 / 4: 5, 7 %).

Сстороны крови и лимфатической системы

Нейтропения (G4: 51, 5 %); анемия (G3/4: 6, 9 %); тромбоцитопения (G4: 0, 5 %).

Фебрильная нейтропения.

Сстороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (G3 / 4: 2, 5%).

Сстороны обмена веществ и питания

Анорексия.

Сстороны нервной системы

Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 3, 7 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2 %).

С стороны сердца

Аритмия (G3/4: 0, 7 %).

Сердечная недостаточность.

С стороны сосудов

Артериальная гипотензия (G3 / 4: 0, 7 %).

Сстороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота (G3/4: 9, 6 %); рвота (G3/4: 7, 6 %); диарея (G3/4: 6, 4 %); стоматит (G3/4: 2 %).

Запор.

Сбоку кожи и подкожной клетчатки

Алопеция; поражение ногтей (тяжелые: 0, 7 %); кожные реакции (G3/4: 0, 2 %).

Сстороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Миалгия (тяжелая: 0, 5 %).

Общие нарушения и реакциивместе введения

Астения (тяжелая: 9, 9 %); задержка рідинив организме(тяжелая: 0, 7 %); лихорадка (G3/4: 1, 2 %).

Местные реакции после введения препарата; боль.

Исследование

G3/4підвищення уровня билирубина крови (2, 1 %); G3/4підвищення уровня АЛТ (1, 3 %).

G3/4 повышение уровня АСТ (0, 5 %); G3 / 4 повышение уровня щелочной фосфатазы (0, 3 %).

Таблица 6

Побочные реакции у больных раком молочной железы при терапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2 в комбинации с трастузумабом

Классификация MedDRA по системам органов

Очень часто

Часто

С стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения (G3 / 4: 32 %); фебрильная нейтропения (в том числе нейтропения, ассоциированная сгорячаиприемомантибиотиков) или нейтропенический сепсис.

Сстороны обмена веществ и питания

Анорексия.

Психические расстройства

Бессонница.

С стороны нервной системы

Парестезия, головная боль, дисгевзия, гипестезия.

С стороны органов зрения

Усиление слезотечения, конъюнктивит.

С стороны сердца

Сердечная недостаточность.

С стороны сосудов

Лимфоэдема.

С стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Носовые кровотечения, фаринголарингеальная боль, назофарингит, одышка, кашель, ринорея.

Сстороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, диарея, рвота, запоры, стоматит, диспепсия, боль в животе.

С стороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция, эритема, сыпь, поражение ногтей.

Сстороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Миалгия, артралгия, боль в конечностях, боль в костях, боль в спине.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения, периферические кровотечения, лихорадка, повышенная утомляемость, воспаление слизистых оболочек, боль, острое респираторное заболевание, боль в груди, озноб.

Летаргия.

Исследование

Увеличение массы тела.

Отдельные побочные реакции у больных раком молочной железы при применении доцетакселу в дозе 100 мг/м2 в комбинации с трастузумабом

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто: гематологическая токсичность при комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом росла по сравнению с монотерапией доцетакселом (32 % случаев развития нейтропении 3/4 степени против 22 %, по критериям NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; Общепринятые критерии токсичности Национального онкологического института]). Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления у данной категории пациентов может быть недооценена, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2нейтропенія, согласно существующим данным, возникает у 97 % пациентов, при этом у 76 % –IVступеня (в соответствии с пикового снижения уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенічного сепсиса также возрастает у пациентов, принимающих комбинацию герцептину и доцетакселу (23 % по сравнению с 17 % пациентов, находящихся на монотерапии доцетакселом).

Со стороны сердца: симптоматическая сердечная недостаточность была зарегистрирована у 2, 2 % пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, по сравнению с 0 % пациентов, которые получали доцетаксел. В группе доцетаксела и трастузумаба 64% участников ранее получали антрациклин как адъювантную терапию по сравнению с 55% в группе монотерапии доцетакселом.

Таблица 7

Побочные реакции у больных раком молочной железы при терапии доцетакселомудозі 75 мг/м2 в комбинации с капецитабином

Классификация MedDRA по системам органов

Очень часто

Часто

Инфекции и инвазии

Кандидоз слизистой оболочки полости рта (G3/4: < 1%).

Сстороны крови и лимфатической системы

Нейтропения (G3/4: 63 %); анемия (G3/4: 10 %).

Тромбоцитопения (G3/4: 3 %).

Сстороны обмена веществ и питания

Анорексия (G3 / 4: 1 %); снижение метита.

Обезвоживание (G3 / 4: 2 %).

Сстороны нервной системы

Дисгевзия (G3/4: < 1 %); парестезия (G3/4: < 1 %).

Головокружение; головная боль (G3/4: < 1 %); периферическая нейропатия.

Сстороны органов зрения

Увеличение слезотечения.

Сстороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Фаринголарингеальная боль (G3/4: 2 %).

Одышка (G3/4: 1 %); кашель (G3/4: < 1 %); носовые кровотечения (G3/4: < 1 %).

Сстороны желудочно-кишечного тракта

Стоматиты (G3/4: 18 %); диарея (G3/4: 14 %); тошнота (G3/4: 6 %); рвота (G3/4: 4 %); запоры (G3/4: 1 %); боль в животе (G3/4: 2 %); диспепсия.

Боль в эпигастрии; сухость во рту.

Сстороны кожи и подкожной клетчатки

Ладонно-подошвенный синдром (G3/4: 24 %);

алопеция (G3/4: 6 %);

поражение ногтей (G3 / 4: 2 %).

Дерматит; эритематозные высыпания (G3/4: < 1 %); изменение колбора ногтей; онихолизис (G3/4: 1 %).

Сстороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Миалгия (G3/4: 2 %); артралгия (G3/4: 1 %).

Боль в конечностях (G3/4: < 1%); боль в спине (G3/4: 1 %).

Общие нарушения и реакциивместе введения

Астения (G3/4: 3 %); лихорадка (G3/4: 1 %); повышенная утомляемость/общая слабость (G3/4: 5 %); периферичнінабряки (G3/4: 1 %).

Летаргия; боль.

Исследование

Снижение массы тела; повышение уровня билирубина крови G3/4 (9 %).

Таблица 8

Побочные реакции у больных раком молочной железы при терапии доцетакселомудозе 75 мг/м2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном

Классификация MedDRA по системам органов

Очень часто

Часто

Инфекции и инвазии

Инфекции (G3 / 4: 3, 3 %).

Сстороны крови и лимфатической системы

Нейтропения (G3/4: 32 %); анемия (G3/4: 4, 9 %).

Тромбоцитопения (G3/4: 0, 6 %); фебрильная нейтропения.

Сстороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (G3/4: 0, 6 %).

Сстороны обмена веществ и питания

Анорексия (G3/4: 0, 6 %).

Сстороны нервной системы

Периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1, 2 %); дисгевзия (G3/4: 0 %).

Периферическая моторная нейропатия (G3 / 4: 0%).

Сстороны органов зрения

Увеличение слезотечения (G3/4: 0, 6 %).

Сстороны сердца

Ухудшение функции левого желудочка сердца (G3 / 4: 0, 3 %).

Сстороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Носовікровотечі (G3/4: 0 %); одышка (G3/4: 0, 6 %); кашель (G3/4: 0 %).

Сстороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота (G3/4: 2, 4 %); диарея (G3/4: 1, 2 %); стоматит/фарингит (G3/4: 0, 9 %); рвота (G3/4: 1, 2 %).

Сстороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция; поражение ногтей (нетяжки).

Сыпи отшелушиванием (G3/4: 0, 3 %).

Сстороны опорно-двигательного аппарата

Артралгия (G3/4: 0, 3 %); миалгия (G3/4: 0, 3 %).

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышенная утомляемость (G3 / 4: 3, 9 %); задержка жидкости в организме(тяжелая: 0, 6 %).

Таблица 9

Побочные реакции при адъювантной терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов, больных раком молочной железы с поражением лимфатических узлов (TAX 316) и без поражения лимфатических узлов (GEIСAM9805),

объединенные данные

Классификация MedDRA по системам органов

Очень часто

Часто

Нечасто

Инфекции и инвазии

Инфекции (G3/4: 2, 4 %); нейтропенические инфекции (G3/4: 2, 6 %).

Сстороны крови и лимфатической системы

Анемия (G3/4: 3 %); нейтропения (G3/4: 59, 2 %); тромбоцитопения (G3/4: 1, 6 %); фебрильная нейтропения (G3/4).

Сстороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (G3/4: 0, 6 %).

Сстороны обмена веществ и питания

Анорексия (G3/4: 1, 5 %).

Сстороны нервной системы

Дисгевзия (G3/4: 0, 6 %); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: < 0, 1 %).

Периферическая моторная нейропатия (G3 / 4: 0%).

Синкопе (G3/4: 0 %); проявления нейротоксичности (G3/4: 0 %); сонливость (G3/4: 0 %).

Сстороны органов зрения

Конъюнктивит (G3/4: < 0, 1 %).

Увеличение слезотечения (G3/4: < 0, 1 %).

Сстороны сердца

Аритмия (G3/4: 0, 2 %)

Сстороны сосудов

Приливы (G3 / 4: 0, 5 %).

Артериальная гипотензия (G3/4: 0 %); флебит (G3/4: 0 %).

Лимфоэдема (G3/4: 0 %).

Сстороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель (G3 / 4: 0 %).

Сстороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота (G3/4: 5, 0 %); стоматит (G3/4: 6, 0 %); рвота (G3/4: 4, 2 %); диарея (G3/4: 3, 4 %); запоры (G3/4: 0, 5 %).

Боль в животе (G3 / 4: 0, 4 %).

Сстороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция (стойкая: < 3 %); поражения кожи (G3/4: 0, 6 %); поражение ногтей (G3/4: 0, 4 %).

Сстороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Миалгия (G3/4: 0, 7 %); артралгия (G3/4: 0, 2 %).

Сстороны репродуктивной системы и молочных желез

Аменорея (G3/4).

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения (G3/4: 10, 0 %); лихорадка (G3/4); периферичнінабряки (G3/4: 0, 2 %).

Исследование

Увеличение массы тела (G3/4: 0 %); уменьшение массы тела (G3/4: 0, 2 %).

Отдельные побочные реакции, возникшие при проведении адъювантной терапии доцетакселомудозі 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов, больных раком молочной железы с поражением лимфатических узлов (TAX 316) и без поражения лимфатических узлов (GEICAM 9805)

Со стороны нервной системы: периферическая сенсорная нейропатия сохранялась и в дальнейшем во время периода дальнейшего наблюдения у 12 из 84 пациентов с периферической сенсорной нейропатией в конце химиотерапии в клиническом исследовании больных раком молочной железы с поражением лимфатических узлов (ТАХ 316).

Сстороны сердца: удослідженні ТАХ316 у 26 пациентов (3, 5 %)в группе ТАС и у 17 пациентов (2, 3 %)в группе FAC развилась застойная сердечная недостаточность (ЗСН). У всех пациентов за исключением одногопациентау каждой из групп диагноз ЗСН был установлен через более чем 30 дней после периода лечения. 2 пациента в групізастосування схемиТАС и 4 пациента в групізастосування схемиFAC померличерез серцевунедостатність.

Сстороны кожи и подкожной клетчатки: в исследовании TAX316 сообщалось о простойкуалопециюупериодподальшогонаблюдения после завершения химиотерапии у 687из 744 пациентов из группы TAC и у 645 из 736 пациентов из группы FAC.

В конце периода последующего наблюдения (фактическая медиана периода последующего наблюдения составила 96 недель) алопеціяспостерігалась у 29 пациентов из группы TAC (3, 9%) тау16 пациентов из группы FAC (2, 2%).

В исследовании GEICAM9805 сообщалось о простойкуалопециюупериод дальнейшего наблюдения после завершения химиотерапии у 49 из 532 пациентов из группы TAC и у 35 из 519 пациентов из группы FAC.

В конце периода последующего наблюдения (фактическая медиана периода последующего наблюдения составила 77 недель) алопеціяспостерігаласьі надаліу 3 пациентов из группы TAC (0, 6 %) тау 1пацієнта из группы FAC (0, 2 %).

Сстороны репродуктивной системы и молочных желез: аменорея наблюдалась и в дальнейшем во время дальнейшего наблюдения у 121 из 202 пациентов с аменореей в конце химиотерапии в клиническом исследовании ТАХ316.

Общие нарушения и реакциив месте введения: в исследовании TAX316 периферический отекнаберегался и далиу 19из 119 пациентов с периферическим отекомиз группы TAC и у 4из 23 пациентов с периферическим отекомиз группы FAC.

В исследовании GEICAM9805 лимфатический отекнаблюдался и далиу 4из 5 пациентов с лимфатическим отеком в конце химиотерапии.

Острый лейкоз/мієлодиспластичний синдром: в течение 10 лет дальнейшего наблюдения в клиническом исследовании TAX316 был обнаружен острый лейкоз у 4из 744 пациентов из группы TAC и у 1из736 пациентов из группы FAC. Миелодиспластический синдром был диагностирован у 2из 744 пациентов из группы TAC и у 1из736 пациентов из группы FAC.

За медианы продолжительности последующего наблюдения 77тижніву 1из 532 пациентов (0, 2 %), якіприймалидоцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид в клиническом исследовании GEICAM 9805, возник острый лейкоз. У пациентов, получавших фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид, случаев возникновения этого заболевания не зарегистрировано. Ни у одного пациента во всех группах лечения не диагностирован миелодиспластический синдром.

Нейтропенические осложнения: утаблици10показано, что частотавиникненнянейтропении 4ступеня, фебрильной нейтропении и нейтропенической инфекции уменьшалась у пациентов, якипроходилипервинну профилактику г-КСФ после того, кактакапрофилактикасталаобязковою в группе TAC исследования GEICAM.

Таблица 10

Нейтропенические осложнения у пациентов, получалитасиз первичной профилактикой

Г-КСФ или без нее (GEICAM 9805)

Осложнения

Без первичной профилактики

Г-КСФ

(n=111), n (%)

С первичной профилактикой

Г-КСФ

(n=421), n (%)

Нейтропения (4ступінь)

104 (93, 7)

135 (32, 1)

Фебрильная нейтропения

28 (25, 2)

23 (5, 5)

Нейтропеническая инфекция

14 (12, 6)

21 (5, 0)

Нейтропеническая инфекция

(3-4ступень)

2 (1, 8)

5 (1, 2)

Таблица 11

Побочные реакции у больных на аденокарциному желудка во время терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Классификация MedDRA по системам органов

Очень часто

Часто

Инфекции и инвазии

Нейтропенические инфекции; инфекции (G3 / 4: 11, 7 %).

Сстороны крови и лимфатической системы

Анемия (G3/4: 20, 9 %); нейтропения (G3/4: 83, 2 %); тромбоцитопения (G3/4: 8, 8 %); фебрильная нейтропения.

Сстороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (G3 / 4: 1, 7 %).

Сстороны обмена веществ и питания

Анорексия (G3/4: 11, 7 %).

Сстороны нервной системы

Периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 8, 7 %).

Головокружение (G3/4: 2, 3 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 1, 3 %).

Сстороны органов зрения

Увеличение слезотечения (G3/4: 0 %).

Сстороны органИвслуха и равновесия

Ухудшение слуха (G3 / 4: 0%).

Сстороны сердца

Аритмия (G3/4: 1, 0 %).

Сстороны желудочно-кишечного тракта

Диарея (G3/4: 19, 7 %); тошнота (G3/4: 16 %); стоматит (G3/4: 23, 7 %); рвота (G3/4: 14, 3 %).

Запоры (G3/4: 1, 0 %); боль в животе (G3/4: 1, 0 %); эзофагит/дисфагия/одинофагія (G3/4: 0, 7 %).

Сстороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция (G3/4: 4, 0 %).

Сыпь с зудом (G3/4: 0, 7 %); поражение ногтей (G3/4: 0, 7 %); эксфолиация кожи (G3/4: 0 %).

Общие нарушения и реакциивместе введения

Летаргия (G3 / 4: 19, 0 %); лихорадка (G3/4: 2, 3%); задержка жидкости в организме(тяжелая/опасная для жизни: 1%).

Отдельные побочные реакции у больных на аденокарциному желудка во время терапии доцетакселомудозі 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Со стороны крови и лимфатической системы: фебрильная нейтропения и нейтропеническая инфекция развивались у 17, 2% и 13, 5% пациентов соответственно, независимо от применения г-КСФ. Г-КСФпризначавсяз метоювторинної профилактики 19, 3 % пациентов (10, 7 %всех проведенных циклов химиотерапии). Фебрильная нейтропения и нейтропеническая реакция развились соответственно у 12, 1% и 3, 4% пациентов, получавших г-КСФ, и у15, 6% и 12, 9% пациентов, якимпрофилактиказа пособием г-КСФ не проводилась.

Таблица 12

Побочные реакции у больных раком головы и шеи во время терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Индукционная химиотерапия зподальшимприменением лучевой терапии (TAX 323)

Классификация MedDRA по системам органов

Очень часто

Часто

Нечасто

Инфекции и инвазии

Инфекции (G3/4: 6, 3 %); нейтропенические инфекции.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в т. ч. кисты и полипы)

Боль, обусловленная злокачественной опухолью (G3/4: 0, 6 %).

Сстороны крови и лимфатической системы

Нейтропения (G3/4: 76, 3 %); анемия (G3/4: 9, 2 %); тромбоцитопения (G3/4: 5, 2 %).

Фебрильная нейтропения.

Сстороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (тяжелые случаи отсутствуют).

Сстороны обмена веществ и питания

Анорексия (G3/4: 0, 6 %).

Сстороны нервной системы

Дисгевзия/паросмия; периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0, 6 %).

Головокружение.

Сстороны органов зрения

Увеличение слезотечения; конъюнктивит.

Сстороны органИвслуха и равновесия

Ухудшение слуха.

Сстороны сердца

Ишемия миокарда (G3/4 1, 7 %).

Аритмия (G3/4: 0, 6 %).

Сстороны сосудов

Поражение вен (G3 / 4: 0, 6 %).

Сстороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота (G3/4: 0, 6 %); стоматит (G3/4: 4, 0 %); диарея (G3/4: 2, 9 %); рвота (G3/4: 0, 6 %).

Запоры; эзофагит/дисфагия/одинофагія (G3/4: 0, 6 %); боль в животе; диспепсия; желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0, 6 %).

Сстороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция (G3/4: 10, 9 %).

Сыпь с зудом; повышенная сухость кожи; эксфолиация кожи (G3/4: 0, 6 %).

Сстороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Миалгия (G3/4: 0, 6 %).

Общие нарушения и реакциивместе введения

Летаргия (G3/4: 3, 4 %); лихорадка (G3/4: 0, 6 %); задержка жидкости в организме; отеки.

Исследование

Увеличение массы тела.

Таблица 13

Побочные реакции в случае индукционной химиотерапии с последующей химиолучевой терапией (TAX 324)

Классификация MedDRA по системам органов

Очень часто

Часто

Нечасто

Инфекции и инвазии

Инфекции (G3 / 4: 3, 6 %).

Нейтропенические инфекции.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в т. ч. кисты и полипы)

Боль, вызванная злокачественной опухолью (G3/4: 1, 2 %).

Сстороны крови и лимфатической системы

Нейтропения (G3/4: 83, 5 %); анемия (G3/4: 12, 4 %); тромбоцитопения (G3/4: 4, 0 %); фебрильная нейтропения.

Сстороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности.

Сстороны обмена веществ и питания

Анорексия (G3/4: 12, 0 %).

Сстороны нервной системы

Дисгевзия/паросмия (G3/4: 0, 4 %); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1, 2 %).

Головокружение (G3/4: 2, 0 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0, 4 %).

Сстороны органов зрения

Увеличение слезотечения.

Конъюнктивит.

Сстороны органИвслуха и равновесия

Ухудшение слуха (G3/4: 1, 2 %).

Сстороны сердца

Аритмия (G3/4: 2, 0 %).

Ишемия миокарда.

Сстороны сосудов

Поражение вен.

Сстороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота (G3/4: 13, 9 %); стоматит (G3/4: 20, 7 %); рвота (G3/4: 8, 4 %); диарея (G3/4: 6, 8 %); эзофагит/дисфагия/одинофагія (G3/4: 12, 0 %); запоры (G3/4: 0, 4 %).

Диспепсия (G3 / 4: 0, 8 %); боль в животе(G3/4: 1, 2 %); желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0, 4 %).

Сстороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция (G3/4: 4, 0 %); сыпь с зудом.

Повышенная сухость кожи; десквамация.

Сстороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Миалгия (G3/4: 0, 4 %).

Общие нарушения и реакциивместе введения

Летаргия (G3/4: 4, 0 %); лихорадка(G3/4: 3, 6 %); задержка жидкости в организме (G3/4: 1, 2 %); отеки (G3/4: 1, 2 %).

Исследование

Уменьшение массы тела.

Увеличение массы тела.

Опыт послерегистрационного применения

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в т. ч. кисты и полипы): сообщалось о случаях острого миелоидного лейкоза и миелодиспластического синдрома, связанные с применением доцетаксела, когда его применяли в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами и/или с лучевой терапией.

Со стороны крови и лимфатической системы: сообщалось об угнетении функции костного мозга и других гематологических побочных реакциях. Сообщалось о развитоксиндромудисеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС), часто в сочетании с сепсисомабополиорганной недостаточностью.

Сстороны иммунной системы: сообщалось о нескольких случаях развития анафилактического шока, в т. ч. с летальным исходом.

Сстороны нервной системы: наблюдались единичные случаи судорог или транзиторной потери сознания. Эти реакции иногда возникали во время инфузии лекарственного средства.

Сстороны органов зрения: сообщалось о редких случаях транзиторных нарушений зрения (вспышки, мигание света перед глазами, скотомы), которые возникали, как правило, во время инфузии лекарственного средства и связаны с реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства постоянно проходили после прекращения инфузии. Сообщалось о единичных случаях слезотечения с сопутствующим конъюнктивитом или без него, как последствиекобструкции слезного протока, которые приводили к усиленоислезотечи. Наблюдались случаи кистоподобного отека макулы (КНМ) у пациентов, лечившихся цетакселом.

Сстороны органИв слуха и равновесия: сообщалось о редких случаях развития токсичности, ухудшении / или потере слуха.

Сстороны сердца: сообщалось о единичных случаях инфаркта миокарда.

Сстороны сосудов: сообщалось о редких случаях развития тромбоэмболии вен.

Сстороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: зарегистрировано сообщение об остром респираторном дистресс-синдроме, а также случаи интерстициальной пневмонии / пневмонита, интерстициальной легочной болезни, пневмофиброза и дыхательной недостаточности, иногда с летальным исходом. Сообщалось о единичных случаях радиационного пневмонита у пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию.

Сстороны желудочно-кишечного тракта: сообщалось о единичных случаях развитияузневодненняв результате желудочно-кишечных расстройств, перфорацийтравного тракта, ишемического колита, колитуиншой этиологиита нейтропенического энтероколита. Зарегистрированы отдельные случаи развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника.

Сстороны гепатобилиарной системы: сообщалось о редкие случаи гепатита, иногда с летальным исходом, главным образом, у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе.

Сстороны кожи и подкожной клетчатки: при применении доцетаксела зарегистрированы случаи кожной системной красной волчанки и буллезных сыпей, таких как полиморфная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. В некоторых случаях развитие цихпобичныхявищ могли обусловливать сопутствующие факторы. Прийомидоцетаксела сообщалось о развитии склеродермоподобных поражений, которым обычно предшествовала периферическая лимфоэдема. Зарегистрированы случаи смерти.

Сстороны почек и мочевыводящих путей: зарегистрированы случаи почечной недостаточности и дисфункции почек. Примерно в 20% этих случаев отсутствовали факторы риска развития острой почечной недостаточности, такие как сопутствующее применение нефротоксических лекарственных средств или желудочно-кишечные расстройства.

Общие нарушения и реакции в месте введения: сообщалось о редких случаях появления феномена возврата лучевой реакции (острые лучевые реакции на фоне химиотерапии, проводимой через несколько недель, месяцев или лет после лучевой терапии).

Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии.

Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания и отека легких.

Сстороны обмена веществ и питания: зарегистрированы случаи гипонатриемии, связанные преимущественно с дегидратацией, рвотой и пневмонией.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °Св оригинальной упаковке для защиты от воздействия света. Хранить в недоступном для детей месте.

Раствор для инфузий. Готовый раствор для инфузий необходимо использовать в течение 24 часов при условии хранения при температуре не выше 25 °C. Каждый флакон предназначен для одноразового использования. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо готовить в контролируемых асептических условиях сразу после открытия флакона. Пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения раствора. Приготовленный согласно требованиям раствор для инфузий химически и физически стабилен до 7 суток при хранении в емкостях для инфузий (изготовленных не из ПВХ) при температуре от2 до 8 °C.

Несовместимость.

Данное лекарственное средство запрещено смешивать и вводить с другими лекарственными средствами, кроме тех, которые указаны в разделах «Особые меры безопасности» и «Особенности применения».

Упаковка. По1 мл (20 мг) или по 4 мл (80 мг), или по 8 мл (160 мг) концентрата для раствора для инфузий во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

КРКА, д. д. , Ново место/КRKA, d. d. , Novomesto.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения / Smarjeskacesta 6, 8501novomesto, Slovenia.