ДИФЛЮКАН капсули 50 мг

Пфайзер Інк.

Rp

Форма випуску та дозування

Капсули, 50 мг
Капсули, 100 мг
Капсули, 150 мг
Розчин, 2 мг/мл

Капсули, 50 мг

Упаковка

Блістер №7x1

Блістер №7x1

від 681.90 грн

Є ефективні аналоги

Аналоги

Класифікація

Класифікація еквівалентності

A

info

Діюча речовина

ФЛУКОНАЗОЛ

Форма товару

Капсули

Умови відпуску

за рецептом

Rp

Реєстраційне посвідчення

UA/5970/02/01

Дата останнього оновлення: 09.12.2020

Загальна інформація

  • Вагітність і годування груддю: За даними обсерваційного дослідження, існує підвищений ризик спонтанного аборту у жінок, які отримували флуконазол протягом першого триместру вагітності.
  • Взаємодія з іншими лікарськими засобами: Гепатобіліарна система.Пацієнтам із порушенням функцій печінки препарат слід застосовувати з обережністю. Застосування флуконазолу асоціювалося з виникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаючи летальні випадки, головним чином у пацієнтів із тяжкими основними захворюваннями. У випадках, коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застосуванням флуконазолу, не було відзначено її явної залежності від загальної добової дози препарату, тривалості терапії, статі або віку пацієнта. Зазвичай гепатотоксичність, спричинена флуконазолом, оборотна, а її прояви зникають після припинення терапії.
  • Діти: Частота та характер побічних реакцій і відхилень від норми результатів лабораторних аналізів у ході клінічних досліджень за участю дітей співставні з такими у дорослих.
  • Заявник: Пфайзер Інк., США
  • Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами: Досліджень впливу препарату Дифлюкан®на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили.
  • Наказ МОЗ: №47 від 25.01.2012
  • Особливі застереження: Невідомо:медикаментозна реакція зеозинофілією і системними проявами (DRESS).
  • Передозування: Отримано повідомлення про передозування флуконазолом; одночасно повідомлялося про галюцинації та параноїдальну поведінку.
  • Побічні реакції: Найчастіше (>1/10) повідомлялося про такі побічні реакції: головний біль, біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня лужної фосфатази крові, висипання.
  • Показання: Дифлюкан® показаний для лікування таких грибкових інфекцій у дорослих (див. розділ «Фармакодинаміка»):
  • Протипоказання: Допоміжні речовини.Препарат містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа та мальабсорбція глюкози-галактози, не слід застосовувати цей препарат.
  • Реєстраційне посвідчення: UA/5970/02/01
  • Термін дії реєстраційного посвідчення: 30.12.2075
  • Склад: 1 капсула містить 50 мг флуконазолу
  • Терміни зберігання: 5 років
  • Торгівельне найменування: ДИФЛЮКАН®
  • Умови відпуску: за рецептом
  • Умови зберігання: Зберігати при температурі не вище 30 °С у недоступному для дітей місці.
  • Фармакологічні властивості: Дифлюкан®показаний дітям для лікування кандидозів слизових оболонок (кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу), інвазивних кандидозів, криптококового менінгіту та для профілактики кандидозних інфекцій у пацієнтів зі зниженим імунітетом. Препарат можна застосовувати як підтримувальну терапію для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку (див. розділ «Особливості застосування»).
  • Фармакотерапевтична група: Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу.

Упаковка

Блістер №7x1

Інструкція

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного з��стосування лікарського засобу

 

ДИФЛЮКАН®

(DIFLUCAN®)

 

Склад:

діюча речо��ина:флуконазол / fluconazole;

1 капсула містить 50 мг або 100 мг флуконазолу;

допоміжні речовини:лактоза, моногідрат; крохмаль кукурудзяний; натрію лаурилсульфат; магнію стеарат; кремнію д��оксид колоїдний безводний.

 

Лікарська форма. Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості:

50 мг – тверді непрозорі желатинові капсули (розмір капсули №4), що містять білий порошок, зі світло-бірюзово-блакитною кришечкою та білим корпусом, з нанесеним�� чорним чорнилом логотипом Pfizer та надписом FLU-50.

100 мг – тверді непрозорі желатинові капсули (розмір капсули №2), що містять білий порошок, з блакитною крише��кою та білим корпусом, з нанесеними чорним чорнилом логотипом Pfizer та надписом FLU-100.

 

Фармакотерапевтична група.Протигрибкові зас��би для системного застосування. Похідні триазолу. Код АТХ J02A C01.

 

Фармакологічні властив��сті.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Флуконазол є протигрибковим засобом класу триазолів. Первинним механізмом його діїє пригнічення грибкового 14-альфа-ланост��рол-деметилювання, опосередкованого цитохромом Р450, що є невід’ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумуляція 14-альфа-метил-ст��ролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітинита може відповідати за протигрибкову активність флуконазолу. Флуконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферме��тів цитохрому Р450 ссавців.

Застосування флуконазолу у дозі 50 м�� на добу протягом 28 днів не впливає на рівень тестостерону у плазмі ��рові у чоловіків або на рівень ендогенних стероїдів у жінок репродукти��ного віку. Флуконазол у дозі 200–400 мг на добу не проявляє клінічно значущого впливу на рівень ендогенних стероїдів або на відповідь настимуляцію адренокортикотропного гормону (АКТГ) у здорових добровольців чоловічої статі.

Дослідження взаємодії з антипірином п��одемонстрували, що застосування 50 мг флуконазолу разово чи багаторазо��о не впливає на метаболізм антипірину.

Чутливістьin vitro.

Флуконазолin vitroдемонструє протигрибкову активність стосовно видівCandida, що зустрічаються найчастіше (включаючиC. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis).C. glabrataдемонструє широкий діапазон чутливості ��о флуконазолу, тоді якC. krusei є до нього резистентною.

Також флуконазолin vitro демонструє активність як протиCryptococcus neoformans таCryptococcusgattii, так і проти ендемічних пліснявих грибівBlastomices dermatitidis,Coccidioides immitis,Histoplasma capsulatum та Paracoccidioides brasiliensis.

Взаємозв’язок фармакокінетичних і фармакодинамічних властивостей.

Відповідно до результатів досліджень на тваринах, існує кореляція між мінімальною інгібую��ою концентрацією та ефективністю проти експериментальних моделей мікозів, спри��инених видами Candida. Відповідно до результатів клінічних досліджень, існує лінійна залежність між AUC та дозою флуконазолу (приблизно 1:1). Також існує прямий, але недостатній зв’язок між AUC або дозою та позитивною клінічною відповіддю на лікування орального канди��озу та меншою мірою – кандидемії. Аналогічно лікування інфекцій, спричине��их штамами, до яких флуконазол демонструє високу мінімальну інгібуючу ��онцентрацію, є менш задовільним.

Механізм резистен��ності.

Мікроорганізми родуCandida демонструють численні механі��ми резистентності до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демо��струє високу мінімальну інгібуючу концентрацію проти штамів грибів, які ма��ть один або більше механізмів резистентності, що негативно впливає на ��фективністьin vivo та в клінічній практиці. Повідомлялося про випадки розвитку суперінфекціїCandida spp., іншими ніжC. albicansвидами, що часто є нечутливими до флуконазолу (наприкладCandida krusei). Для лікування таких випадків слід застосовувати альтернативні протигрибк��ві засоби.

Кон��рольні точки (відповідно до рекомендацій

Європейського комітету з досліджень чутливості до антимікробних засобів)

.

Базуючис�� на дослідженні фармакокінетичної/фармакод��намічної інформації, чутливостіin vitroта клінічної відповіді, було визначеноконтрольні точки для флуконазолу длямікроорган��змів родуCandida. Вони були розподілені на контрольн�� точки, що не пов’язані із певним видом, які більшою мірою визначалися на основі фармакокінетичної/фармакодинамічної ін��ормації і не залежать від розподілу на певні види за мінімальною інгібуючою концентрацією, та на контрольні точки, пов’язані з певним видом, що найчастіше ��соціюються із інфекціями у людини. Ці контрольні точки наведені нижче.

Протигрибковий з��сіб

Контрольні точки,пов’язані із певним видом

S ≤ / R >

Контрольні точки,не пов’язані з певним видомa

S ≤ / R >

 

Candida albicans

Candida glabrata

Candida krusei

Candida parapsilosis

Candida tropicals

 

Флукона��ол

2/4

IE

--

2/4

2/4

2/4

S = чутли��ий;

R = резис��ентний;

a – контр��льні точки, що не пов’язані із певним видом, які більшою мірою визначалися на основі фармакокінетичної/фармакодинамічної ін��ормації і не залежать від розподілу на певні види за мінімальною інгібуючою концентрацією. Вони досліджувались лише у мікроорганізмів, у яких не існує специфі��ної контрольної точки;

-- дослідження чутливості не рекомендовані, оскільки даний вид не є метою лікарської терапії;

IE – доказів щодо того, чи є даний вид метою лікарської терапії, ��едостатньо.

 

 

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні власт��вості флуконазолу є подібними при внутрішньовенному і перор��льному застосуванні.

Абсорбція.

Флуконазол добре всмоктується при пероральному застосуванні, а рівень препарату у плазм�� крові і системна біодоступність перевищують 90 % рівня флуконазолу у пл��змі крові, що досягається при внутрішньовенному введенні препарату. О��ночасне вживання їжі не впливає на всмоктування препарату при його перорал��ному застосуванні. Пікова концентрація у плазмі крові досягається через 0,5–1,5 години після прийому препарату натщесерце. Концентрація препарату у плазмі крові пропорційна дозі. Рівноважна 90 % концентрація досягається на 4-5 д��бу лікування препаратом при багаторазовому застосуванні один раз на добу. Рівноважна концентрація на рівні 90 % досягається на другий день лікуван��я при застосуванні у перший день навантажувальної дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу.

Розподіл.

Об’єм розподілу прибли��но дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв’язування збілками плазми крові низьке (11–12 %).

Флуконазол добре проникає в усі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу у с��ині та мокротинні є подібним до концентрації препарату у плазмі крові. У пацієнтів, хворих на грибковий менінгіт, рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80 % концентрації у плазмі крові.

Високі концентрації флуконазолу у шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються у роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується у роговому шарі. При застосуванні дози 50 мг 1 раз на добу концентрація флук��назолу після 12 днів лікування становила 73 мкг/г, а через 7 днів після завершення лікування концентрація все ще становила 5,8 мкг/г. При застосуванні дози 150 мг 1 раз на тиждень концентрація флуконазолу на 7 день лікування становила 23,4 мкг/г; через 7 днів після застосування наступної дози концентрація все ще становила 7,1 мкг/г.

Концентрація флуконазо��у в нігтях після 4 місяців застосування 150 мг 1 раз на тиждень становила 4,05 мкг/г у здорових добровольців та 1,8 мкг/г при захворюваннях нігтів; флуконазол визначався у зразках ��ігтів через 6 місяців після завершення терапії.

Біотрансформація.

Флуконазол метаболізує��ься незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, лише 11 % флуконазолу екскретується з сечею у зміненому вигляді. Флуконазол є помірним інгібітором ізоферм��нтів CYP2С9 та CYP3А4, а також потужним інгібітором ізоферменту CYP2С19.

Виведення.

Період напіввиведення флуконазолу із плазми крові становить близько 30 годин. Більша частина препарату виводиться нирками, причому 80 % введеної дози виявляється �� сечі в незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний до кліренсу кр��атиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.

Тривалий період напіввиведення препарату з плазми крові дає можливість разового застосува��ня препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1 раз на тиждень при інших показаннях.

Ниркова недостатн��сть.

У пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрац��ї
< 20 мл/хв) період напіввиведення збіл��шується з 30 годин до 98 годин. Тому цій категорії пацієнтів ��еобхідно зменшити дозу флуконазолу. Флуконазол видаляється шля��ом гемодіалізу, та меншою мірою – шляхом інтраперитонеального діалізу. Се��нс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі кровіприблизно на 50 %.

 

 

Лактація.

Кон��ентрації флуконазолу у плазмі і материнському молоці впродовж 48 годин після прийому одноразової дози 150 мг препарату Дифлюкан оцінювали у ході фармакокінетичного дослідження за участю десяти жінок у періоді лактації, які тимчасово або постійно припинили годува��и своїх немовлят груддю. У материнському молоці флуконазол виявилиу середній концентрації приблизно 98 % від тої, що відзначали у плазмі матері. Через 5,2 годин після прийому дози середня пікова концентраці�� у материнському молоці становила 2,61 мг/л. Добова доза флуконазолу, отримана немовлям з материнського молока (якщо прийняти середнє споживаннямолока за 150 мл/кг/добу), розрахована на основі середньої пікової концентрації у молоці, що дорівнює 0,39 мг/кг/добу, становить приблизно 40 % від дози, рекомендованої новонародженим (віком < 2 тижнів), або 13 % від дози, рекомендованої немовлятам для лікуваннякандидозу слизових оболонок.

Діти.

Дані з фармакокінетики ��ули оцінені у 113 дітей під час 5 досліджень: 2 до��лідження разового застосування, 2 дослідження багатораз��вого застосування та 1 дослідження недоношених новонароджених.

Після введення 2–8 мг/кг флуконазолу дітям віком від 9 місяців до 15 років AUC ста��овила близько 38 мкг*год/мл на 1 мг/кг дози. Після ба��аторазового застосування середній період напіввиведення флуконазолу із плазми крові варіювався між 15 та 18 годинами; об’єм розподілу ст��новив 880 мл/кг. Більш тривалий період напіввиведення із плазм�� крові, що становив приблизно 24 години, був після разового застосування флуконазолу. Цей показник є співставним з періодом напіввиведення ф��уконазолу із плазми крові після разового застосування дози 3 мг/кг вну��рішньовенно дітям віком від 11 днів до 11 місяців. Об’єм розподіл�� у пацієнтів цієї вікової групи становив близько 950 мл/кг.

Досвід застосування флуконазолу новонародженим обмежується фармакокінетичними дослідж��ннями 12 недоношених дітей із терміном гестації приблизно 28 тижнів. Середній вік дитини при введенні першої дози становив 24 години (від 9 до 36 годин); середня вага при народженні становила 900 г (від 750 до 1100 г). Для 7 пацієнтів протокол дослідження було виконано. Максимум 5 внутрішньовенних ін’єкцій флуконаз��лу у дозі 6 мг/кг вводили кожні 72 години. Середній період напіввиведе��ня становив 74 години (44–185) в перший день, потім знизився до 53 годин (30–131) на 7-й день та до 47 (27–68) на 13-й день. Площа під кривою (мкг*год/мл) становила 271 (173–385) в перший день, збільшилася до 490 (292–734) на 7-й день, потім знизилася до 360 (167–566)на 13-й день. Об’єм розподілу (мл/кг) становив 1183 (1070–1470) у перший день, збільшувався до 1184 (510–2130) на 7-й день та до 1328 (1040–1680) на 13-й день.

Пацієнти літнього віку.

Фармакокінетичне дослі��ження проводили за участю 22 пацієнтів (віком від 65 років), які застосовували 50 мг флуконазолу перорально. 10 пацієнтів одночасно застосовували діуретики. Cmax становила 1,54 мкг/мл та досягалася протягом 1,3 ��одини після застосування флуконазолу. Середня AUC становила 76,4±20,3 мкг*год/мл. Середній період напіввиведення 46,2 години. Ці фармакок��нетичні показники є вищими порівняно із аналогічними у здорових добровольців молодшого віку. Одночасне застосування діуретиків не мало значног�� впливу на Cmax та AUC. Також кліренс креатиніну (74 мл/хв), від��оток флуконазолу, що екскретувався із сечею у незміненому вигляді (0–24 години, 22 %), та нирковий кліренс флуконазолу (0,124 мл/х��/кг) у пацієнтів даної вікової групи були нижчими, ніж аналогічні показ��ики у молодших добровольців. Тому зміни фармакокінетики у пацієнтів літнь��го віку очевидно залежать від параметрів функцій нирок.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Дифлюкан® показаний для лікування таких грибкових інфекцій у дорослих (див. розділ «Фармакодинаміка»):

– криптококовий менінгіт (див. розділ ��Особливості застосування»);

– кокцидiоїдоз (див. розділ «Особливос��і застосування»);

– інвазивні кандидози;

– кандидози слизових оболонок, включа��чикандидоз ротоглотки та кандидоз стр��воходу, кандидурія, хронічний кандидоз шкіри і слизових оболонок;

–хронічний ат��офічний кандидоз ротової порожнини (кандидоз, спричиненийвикористанням зубних протезів) при неефективності гігієни ротової порожнини або місцевої терапії;

– вагінальний кандидоз, гострий чи рецидивний, коли місцева терапія не є доцільною;

– кандидозний баланіт, коли місцева терапія не є доцільною;

– дерматомікози, включаючи мікоз стоп,мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз, різнобарвний лишай та кандидозні інфекції шкіри, коли показ��но застосовувати системну терапію;

– дерматофітний оніхомікоз, коли заст��сування інших лікарських засобів не є доцільним.

Дифлюкан® показаний для профілактики таких захворювань у доросл��х, як:

– рецидив криптококового менінгіту у ��ацієнтів з високим ризиком його розвитку;

– рецидив кандидозу ротоглотки або ст��авоходу у пацієнтів з ВІЛ з високим ризиком його розвитку;

– для зниження частоти рецидивів вагі��ального кандидозу (4 або більше випадки на рік);

– профілактика кандидозних інфекцій упацієнтів із тривалою нейтропенією (наприклад, пацієнтів зі злоякісними зах��орюваннями крові, які отримують хіміотерапію або пацієнтів при транспла��тації гемопоетичних стовбурових клітин) (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Дифлюкан® показаний дітям для лікування кандидозів слизових оболонок (кандидоз ротоглотки, кандидоз ��травоходу), інвазивних кандидозів, криптококового менінгіту та для профіла��тики кандидозних інфекцій у пацієнтів зі зниженим імунітетом. Препарат можна з��стосовувати як підтримувальну терапію для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосовувати лікарський засіб у форм�� капсул цій категорії пацієнтів можна тоді, коли діти здатні безпечно проковтн��ти капсулу, що зазвичай є можливим у віці від 5 років.

Терапію препаратом Дифлюкан® мо��на розпочинати до отримання результатів культуральних та інших лабо��аторних досліджень; однак після отримання результатів протиінфекційну терапію слід скоригувати відповідним чином.

 

Протипоказання.

– Гіперчутливість до флуконазолу, інш��х азольних сполукабо до будь-якої з до��оміжних речовин препарату, зазначених в розділі «Склад».

– Одночасне застосування флуконазолу та терфенадину пацієнтам, які застосовують флуконазол багаторазово у ��озах 400 мг/добу та вище (згідно з результатами дослідження взаємодії багаторазового застосування).

– Одночасне застосування флуконазолу та інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QT та метаболізуютьс�� за допомогою ферменту CYP3А4 (наприклад цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину та еритроміцину) (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Взаємодія з іншимилікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протипоказано сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Цизаприд: повідомлялося пророзвиток побічних реакцій з боку серця, у тому числі про пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует» у пацієнтів, які одночасно застосовували флуконазол та цизаприд. Контрольоване дослідження продемонстру��ало, що одночасне застосування 200 мг флуконазолу 1 раз на добу та 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значного підвищення рівня цизаприду у плазмі крові та до подовження інтервалу QT. Одночасне застосування флуконазолу та цизаприду протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Терфенадин: через випадки роз��итку тяжких серцевих аритмій, спричинених подовженням інтерв��лу QTc, у пацієнтів, які застосовували азольні протигрибкові лікарські засоби ��дночасно з терфенадином, були проведені дослідження взаємодії цих препаратів. У ��оді одного дослідження при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг ��а добу не було виявлено подовження інтервалу QTc. Інше дослідження при застосуванні флуконазолу у дозах 400 мг та 800 мг на добу продемонструвало, що застосування флуконазолу у дозах 400 мг на добу або в��ще значно підвищує рівень терфенадину у плазмі крові при одночасному застосуванні цих препаратів. Сумісне застосування флуконазолу у дозах 400 мгабо вище з терфенадином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). При засто��уванні флуконазолу у дозах нижче 400 мг на добу одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.

Астемізол: сумісне застосування флуконазолу та астемізолу може зменшити кліренс астемі��олу. Спричинене цим підвищення концентрації астемізолу у плазмі крові може призвести до подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках – до пароксизм��льної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флукон��золу та астемізолу протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Пімозид та хінідин: сумісне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину може призводити допригнічення метаболізму пімозиду або хінідину, хоча відповідних дослідженьin vitro таin vivo не п��оводили. Підвищення концентрації пімозиду або хі��ідину у плазмі крові може спричиняти подовження інтервалу QT та у рідкісних ви��адках призводити до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Еритроміцин: одночасне застосування еритроміцину та флуконазолу може призводити до підвищен��я ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна ��луночкова тахікардія типу «пірует»)та, як наслідок, дораптової серцевої смерті. Застосування комбінації цих лікарських засобів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Галофантрин: флуконазол може спричи��ити підвищення концентрації галофантрину у плазмі кров�� за рахунок пригнічення CYP3A4. Одночасне застосування цих лікарських з��собів може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подо��ження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует»)та, як наслідок, до раптової серцевої смерті.Слід уникати застосування комбінації цих лікарських засобів (див. розділ «Особливості застосування»).

Сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності.

Аміодарон: одночасне застосування флуконазолу з аміодароном може призвести до подовженн�� інтервалу QT. Флуконазол слід з обережністю застосовувати разом з аміод��роном, особливо у разі призначення високої дози флуконазолу (800 мг).

Сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності та коригування дози.

- Вплив інш��х лікарських засобів на флуконазол.

Дослідження взаємодії продемонструва��и, що пероральне застосування флуконазолу одночасно із вживанням їжі, ��рийомом циметидину, антацидів або подальшим опроміненням усього тіла для пересадки кісткового мозку не має клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу.

Рифампіцин: одночасне застосування флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AUC на 25 % та скорочувало період напіввиведення флуконазолу на 20 %. Том�� для пацієнтів, які застосовують рифампіцин, слід розглянути доцільність підвищення дози флуконазолу.

Гідрохлоротіазид: у дослідженні фар��акокінетичної взаємодії одночасне багатократне застосування гідрохлоротіазиду здоровим добровольцям, які отримували флуконазол, підвищувало концентрацію флуконазолу у плазмі крові на 40 %. Такі параметри взаємодії не вим��гають змін у режимі дозування флуконазолу для пацієнтів, які одночасноотримують сечогінні засоби.

- Вплив флу��оназолу на інші лікарські засоби.

Флуконазол є помірним інгібітором цит��хрому P450 (CYP) ізоферменту 2C9 та 3A4. Флуконазол є потужним інгібітором ізоферм��нту CYP2С19. На додаток до спостережуваних/документально підтверджених взаємодій, що описані нижче, при одночасному застосуванні з флуконазоломіснує ризик підвищення у плазмі крові концентрацій інших сполук, що метаболізуються CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4. Тому застосовувати такі комбінації преп��ратів слід з обережністю; при цьому необ��ідно ретельно спостерігати за станом пацієнт��в. Пригнічувальна дія флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4–5 ді�� після його застосування у зв’язку з його тривалим періодом напіввиведення (див. розділ «Протипоказання»).

Альфентаніл: під час одночасно��о застосування альфентанілу у дозі 20 мкг/кг та флукон��золу у дозі 400 мг здоровим добровольцям спостерігалося двократне збільшення AUC10, можливо через інгібування CYP3A4. Може бути необхід��им коригування дози альфентанілу.

Амітриптилін, нортриптилін:флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптил��ну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптиліну та/або S-амі��риптиліну на початку комбінованої терапії та через 1 тиждень. У разі необ��ідності слід відкоригувати дозу амітриптиліну/нортриптиліну.

Амфотерицин В: одночасне застосуванняфлуконазолу таамфотерицинуВін��ікованим мишам із нормальним імунітетом та інфікованим мишам зі зниженим імунітетом дало такі результати: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекціїC. albicans, ��ідсутність взаємодії при внутрішньочерепній інфекціїCryptococcus neoformans та антагонізм двох препаратів при системній інфекціїAspergillus fumigatus. Клінічне значення результатів, отримани�� у ході цих досліджень, невідоме.

Антикоагулянти: як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів, при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину повідомлялося про випадки розвитку кров��теч (гематом, носової кровотечі, шлунково-кишкових кровотеч, гематурії тамелени) у поєднанні з подовженням протромбінового часу. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося двократне підвищення протромбінового часу, ймовірно, внаслідок пригнічення метаболізму варфарину черезCYP2С9. Слід ретельно контролювати протромбіновий час у пацієнтів, які одно��асно застосовують кумаринові антикоагулянти або інданедіон. Може бутинеобхідною корекція дози антикоагулянту.

Бензодіазепіни короткої дії, наприклад мідазолам, триазолам: призначення флуконазолу після перора��ьного застосування мідазоламу призводило до значного підвищення конце��трації мідазоламу та до посилення психомоторних ефектів. Одночасне застос��вання флуконазолу у дозі 200 мг та мідазоламу у дозі 7,5 мг перорально при��водило до підвищення AUC та періоду напіввиведення мідазоламу у 3,7 та 2,2 раза відповідно. Застосування флуконазолу у дозі 200 мг/��обу та 0,25 мг триазоламу перорально призводило до підвищення AUC т�� періоду напіввиведення триазоламу у 4,4 та 2,3 раза відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та триазоламу спостерігалося потенціювання та пролонгація ефектів триазоламу. Якщо пацієнту, який проходить курс лікув��ння флуконазолом, слід одночасно призначити терапію бензодіазепінами, до��у останніх слід зменшити та встановити належний нагляд за станом пацієнта.

Карбамазепін: флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну та спричиняє підвищення р��вня карбамазепіну в сироватці крові на 30 %. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може бути необхідним коригування дози карбам��зепіну залежно від рівня його концентра��ії та дії препарату.

Блокатори ��альцієвих каналів: ��еякі антагоністи кальцію (ніфедипін,ісрадипін, амлодипін та фелод��пін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол потенційно може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекоменд��ваний ретельний моніторинг щодо розвитку побічних реакцій.

Целекоксиб: при одночасному з��стосуванні флуконазолу (200 мг на добу) та целекоксибу (200 мг) Cmaxта AUC целекоксибу підвищувалися на 68 % та 134 % відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу тафлуконазолу може бути необхідним зменшення дози целекоксибу вдвічі.

Циклофосфамід: одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рі��ня білірубіну та креатиніну в сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати ��дночасно, зважаючи на ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну в сироватці крові.

Фентаніл: повідомлялося проодин летальний випадок інтоксикації фентанілом внаслідок можливої взаємодії фентанілу та флуконазолу. До того ж у дослідженні за участю здорових добровольців було продемонстровано, що флуконазол значно уповільнював елімі��ацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може бути не��бхідною корекція дози фентанілу.

Інгібітори ГМГ-КоА-��едуктази: сумісне застосування флуконазолу та інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метабол��зуються CYP3A4 (аторвастатин та симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP2C9 (флувастатин), підвищує ризик розв��тку міопатії та рабдоміолізу. У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно спостерігати за пацієнтом щодо виникнен��я симптомів міопатії та рабдоміолізу і проводити моніторинг рівня креатинкінази. У разі значного підвищення рівня креатинкінази, а також при діагностуванні або підозрі на міопатію/рабдоміоліз застосування інгібіторів ГМГ-КoA-редукта��и слід припинити.

Олапариб: помірні інгібі��ори CYP3A4, такі як флуконазол, збільшують плазмові концент��ації олапарибу; їх одночасне застосування не рекомендується. Якщо такої комбінації не можна уникнути, прийом олапарибу обмежують дозами 200 мг двічіна добу.

Імуносупресори (наприклад циклоспорин, еверолімус, сиролімус і так��олімус).

Циклоспорин: флуконазол значнопідвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг/добу та циклоспорину у дозі 2,7 ��г/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину у 1,8 раза. Ц�� препарати можна застосовувати одночасно за умови зменшення дози циклоспорину залежно від його концентрації.

Еверолімус: хоча дослідженьin vitro таin vivo не проводили, відомо, що флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу в сироватці крові через пригнічення CYP3А4.

Сиролімус: флуконазол підвищує ко��центрацію сиролімусу у плазмі крові, ймовірно, шляхом пригнічен��я метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 та P-глікопротеїном. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови коригування дози сиролімусу залеж��о від рівня концентрації та ефектів препарату.

Такролімус:флуконазол може підвищувати концентрації такролімусу в сироватці крові до 5 раз��в при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP3A4 у кишечнику. При внутрішньовенному застос��ванні такролімусу не спостерігалося значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються із нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального застосування слід знижувати залежно від концентрації такролімусу.

Лозартан: флуконазол пригнічує метаболізм лозартану до його активного метаболіту (E-31 74), що обумовлює більшу частину антагонізму до рецепторів ангіотензину II під час застосування лозартану. Рекомендовано здійснювати постійний моніторинг артеріального тиску у пацієнтів.

Метадон: флуконазол може п��двищувати концентрацію метадону у сироватці крові. При одночасн��му застосуванні метадону та флуконазолу може бути необхідним коригу��ання дози метадону.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП): при одночасному застосуванні з флуконазоломCmax та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23 % та 81 % відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки флу��біпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним і��упрофеном (400 мг) Cmaxта AUC фармакологічно активного ізомеру S-(+)-ібупрофену підвищувалися на 15 % та 82 % відповідно, порівняно з такими показниками при застосуванні тільки рацемічного ібупрофену.

Хоча спеціальних досліджень не провод��ли, флуконазол може підвищувати системну експозицію інших НПЗП, що метаб��лізуються CYP2C9 (наприклад напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, д��клофенаку). Рекомендовано періодично здійснювати моніторинг побічних реакційта токсичних проявів, пов’язаних із НПЗП. Може бути потрібне коригування доз�� НПЗП.

Фенітоїн: флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну в печінці. Одночасне багаторазове застосування 200 мг флуконазолу та 250 мг фенітоїну внутрішньовенно призв��дить до підвищення AUC24 фенітоїну на 75 % та Сminна 128 %. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів слід проводити моніт��ринг концентрації фенітоїну у сироватці крові для уникнення розвитку токсичної дії фенітоїну.

Преднізон: повідомлялося провипадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки н�� тлі застосування преднізону розвинулася гостранедостатність коринадниркових залоз, що виникла після припинення тримісячног�� курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, ймовірно, спричинило посилення активності CYP3A4, що призвело до прискорення метаболізму пре��нізону. Слід ретельно стежити за пацієнтами, які протягом тривалого часу ��дночасно застосовують флуконазол та преднізон, з метою попередження розвиткунедостатності коринадниркових залоз після припинен��я застосування флуконазолу.

Рифабутин: флуконазол підвищує концентрацію рифабутину в сироватці крові, що призвод��ть до збільшення AUС рифабутину до 80 %. При одночасному застосуванні флук��назолу та рифабутину повідомлялося про випадки розвитку увеїту. При застосу��анні такої комбінації лікарських засобів слід брати до уваги симптоми ток��ичної дії рифабутину.Саквінавір: флуконазол підвищує AUC та Cmaxсаквінавіру приблизно на 50 % та 55 % відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру у п��чінці ферментом CYP3A4 та через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодії м��ж флуконазолом та саквінавіром/ритонавіром не досліджувалися, тому вони можуть бути більш вираженими. Може бути необхідним коригування дози саквінавіру.

Похідні су��ьфонілсечовини: при одночасному з��стосуванні флуконазол пролонгує період напіввиведення пероральних похідних сульфонілсечовини (хлорпр��паміду, глібенкламіду, гліпізиду та толбутаміду)при їх застосуванні здоровим добровольцям. Рекомендується проводити ��астий контроль цукру в крові та відповідним чином знижувати дозу похідн��х сульфонілсечовини при одночасному застосуванні із флуконазолом.

Теофілін: у плацебо-контрол��ованому дослідженні взаємодії препаратів застосування флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призвело до зниження середньог�� кліренсу теофіліну в плазмі крові на 18 %. За пацієнтами, які застосовують теофілін у високих дозах або які мають підвищений ризик розвитку токсичн��х проявів теофіліну з інших причин, слід встановити нагляд щодо виявлення ознак розвитку токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити при появі ознак ток��ичності.

Тофацитиніб: вплив тофацитинібу зростає при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, які призводять до помірного ін��ібування CYP3A4 та потужного інгібування CYP2C19 (наприклад флуконазол). ��ому рекомендовано знизити дозу тофацитинібу до 5 мг один раз на добу в ко��бінаціях з цими препаратами.

Алкалоїди ��арвінку: хоча відповідних ��осліджень не проводили, флуконазол, ймовірно через інгібування CYP3A4, може спричиняти підвищення концентрації алкалоїдів барвінку у плаз��і крові (наприклад вінкристину та вінбластину), що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.

Вітамін А: повідомлялося, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол, спостерігалися побічні реак��ії з боку центральної нервової системи (ЦНС) у формі псевдотумору головного мозку; даний ефект зник після відміни флуконазолу. Ці лікарські засоби можна з��стосовувати одночасно, але слід пам’ятати про ризик виникнення побічнихреакцій з боку ЦНС.

Вориконазол (інгібітор CYP2С9, CYP2С19 та CYP3А4):одночасне застосування вориконазолу перорально (по 400 мг кожні 12 годин протягом 1 дня, потім по 200 мг кожні 12 годин протягом 2,5 днів) та флуконазолу перор��льно (400 мг в перший день, потім по 200 мг кожні 24 години протяг��м 4 днів) 8 здоровим добровольцям чоловічої статі призвело д�� підвищення Сmaxта AUCτвориконазолу в середньому до 57 % (90 % ДІ: 20 %, 107 %) та 79 % (90 % ДІ: 40 %, 128 %) відповідно. Н��відомо, чи призводить зниження дози та/або частоти ��астосування вориконазолу або флуконазолу до усунення такого ефекту. П��и застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження щодо розвитку побічних ефектів, асоційованих із вориконазолом.

Зидовудин: флуконазол підвищує Сmax та AUC зидовудину на 84 % та 74 % відповідно, що зумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45 % п��и його пероральному застосуванні. Період напіввиведення зидовудину був та��ож подовжений приблизно на 128 % після застосування комбінації флуконазолу та зидовудину. За пацієнтами, які застосовують таку комбінацію лікарськихзасобів, слід спостерігати щодо розвитку побічних реакцій, пов’язаних і�� застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зи��овудину.

Азитроміцин: у ході відкритого рандомізованого тристороннього перехресного дослідженн��, в якому взяли участь 18 здорових добровольців, оцінювали вплив азитроміц��ну та флуконазолу на фармакокінетику один одного при їх одночасному пероральному разовому застосуванні у дозах 1200 мг та 800 мг відповідно. Жодних значущих фармакокінетичних взаємодій виявлено не було.

Пероральніконтрацептиви: проводилося 2 ф��рмакокінетичних дослідження багаторазового застосуванн�� флуконазолу та комбінованого перорального контрацептива. При застосу��анні флуконазолу у дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не було, тоді я�� при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу спостерігалося збільшення АUС етинілестрадіолу на 40 % та левоноргестрелу – на 24 %. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу у зазначених д��зах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого пероральног�� контрацептива.

Івакафтор: супутнє застосув��ння з івакафтором, підсилювачем муковісцидозного трансмем��ранного регулятора провідності, підвищує експозицію івакафтору в 3 рази, а гідроксиметилівакафтору (M1) – у 1,9 раза. Для пацієнтів, які одночасно з��стосовують помірні інгібітори CYP3A, такі як флуконазол і еритроміцин, рекомендується зниження дози івакафтору до 150 мг один раз на добу.

 

Особливості застосування.

Дерматофітія.Відповідно до результатів дослідження флуконазолу для лікування дерматофітії �� дітей, флуконазол не перевищує гризеофульвін за ефективністю і загальн��й показник ефективності становить менше 20 %. Тому Дифлюкан®не слід засто��овувати для лікування дерматофітії.

Криптококоз.Доказів ефективності флуконазолу для лікування ��риптококозу інших локалізацій (наприклад легеневого криптококозу та криптококозу шкіри) недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Глибокі ендемічні мікози.Доказів ефективності флуконазолу для лікування ��нших форм ендемічних мікозів, таких як паракокцидiоїдомiкоз, гістоплазмоз та шк��рно-лімфатичний споротрихоз, недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Ниркова система.Пацієнтам із порушенням функцій нирок препарат слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Недостатність надниркових ��алоз.Кетоконазол, як відомо, спричиняє недост��тність надниркових залоз, і це також може стосуватися флуконазолу, хоча спостерігається рідко. Недостатність надниркових залоз, пов'язана з одночасни�� лікуванням преднізоном, описана в розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби».

Гепатобіліарна система.Пацієнтам із порушенням функцій печінки препарат слід застосовувати з обережністю. Застосування флуконазолу асоціювалося звиникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаючи лет��льні випадки, головним чином у пацієнтів із тяжкими основними захворюв��ннями. У випадках, коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застосуванням флуконазолу, не було відзначено її явної залежності від загальної добової дози препарату, тривалості терапії, статі або віку пацієнта. Зазвичай гепато��оксичність, спричинена флуконазолом, оборотна, а її прояви зникають після припинення терапії.

За пацієнтами, у яких при застосуванні флуконазолу спост��рігаються відхилення результатів функціональних проб печінки, слід встановити ретельний нагляд щодо розвитку більш тяжкого ураження печінки.

Пац��єнтів слід проінформувати про симптоми, що можуть с��ідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювання та жовтяниця). У такому випадку застосування флуконазолу слід н��гайно припинити та проконсультуватися з лікарем.

Серцево-судинна система.Деякі азоли, у тому числі й флуконазол, асоціюю��ься з подовженням інтервалу QТ на електрокардіограмі. Флуконазол подовжуєінтервал QТ шляхом пригнічення випрямляючого калієвого каналу (Ikr). Подовження інтервалу QТ внаслідок дії інших лікарських засобів (��априклад аміодарону) може посилюватися у результаті пригнічення ферменту CYP3А4 ц��тохрому Р450. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QТта пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» при застосуван��і препарату Дифлюкан®. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів із т��жкими захворюваннями при поєднанні багатьох факторів ризику, такими як стру��турні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне заст��сування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал QТ. Пацієнти з гіпо��аліємією та прогресуючою серцевою недостатністю мають підвищений ризик ви��икнення загрозливих для життя шлуночкових аритмій та пароксизмальної ��луночкової тахікардії типу «пірует».

Дифлюкан®слід з обережністю застосовувати пацієнтам із ризиком розвитку аритмій. Одночасне застосуванн�� разом із лікарськими засобами, що пролонгують інтервал QTс та метаболізуют��ся за допомогою ферменту CYP3А4 цитохрому Р450, протипоказане (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви��и взаємодій»).

Галофантрин.Галофантрин є субстратом ферменту CYP3А4 і пролонгує інтервал QTс при засто��уванні у рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосув��ння галофантрину та флуконазолу не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дерматологічні реакції.Під час застосування флуконазолу рідко повідомлялося про розвиток таких ексфоліативних шкірних реакцій, як синдром Стівенса–Дж��нсона та токсичний епідермальний некроліз. Пацієнти зі СНІДом більш схиль��і до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарських за��обів. Якщо у пацієнта із поверхневою грибковою інфекцією з’являються висипи,що можна пов’язати із застосуванням флуконазолу, подальше застосування преп��рату слід припинити. Якщо у пацієнта з інвазивною/системною грибковою інфекцією з’являються висипи на шкірі, за його станом потрібно ретельно спостерігати, ау випадку розвитку бульозних висипів або мультиформної еритеми застосування ��луконазолу слід припинити.

Гіперчутливість.У рідкісних випадках повідомлялося про розвиток анафілактичних реакцій (див. ро��діл «Протипоказання»).

Цитохром Р450.Флуконазол є помірним інгібітором ферментів CYP2C9 та CYP3А4. Також флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP2C19. Слід спостері��ати за станом пацієнтів, які одночасно застосовують Дифлюкан® ��а препарати з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуютьс�� за участю CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими ліка��ськими засобами та інші види взаємодій»).

Терфенадин.Слід ретельно спостерігати за станом пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину та флуконазолу у дозі менше 400 мг на добу (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобам�� та інші види взаємодій»).

Допоміжні ��ечовини.Препарат містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, т��кими як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа та мальабсо��бція глюкози-галактози, не слід застосовувати цей препарат.

Одна капсула препарату Дифлюкан місти��ь менше 1 ммоль натрію (23 мг), а отже, препарат по суті може вважатися таким, що не містить натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітні��ть.

За даними обсерваційного дослідження, існує підвищений ризик спонтанного аборту у жінок, які отримували флуконазо�� протягом першого триместру вагітності.

Повідомлялося про численні вроджені п��тології у новонароджених (включаючи брахіцефалію, дисплазію вушної раковини,надмірне збільшення переднього тім’ячка, викривлення стегна, плечопром��невий синостоз), матері яких приймали високі дози флуконазолу (400–800 мг/добу)протягом принаймні трьох або більше місяців для лікування кокцидiоїдозу. Зв’язок між застосуванням флуконазолу та цими випадками не визначений.

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.

Не слід застосовувати звичайні дози флуконазолу та короткотривалі курси лікування флуконазолом у період вагітно��ті, за винятком крайньої необхідності.

Не слід застосовувати високі дози флуконазолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітно��ті, за винятком лікування інфекцій, що можуть загрожувати життю.

Годування ��руддю.

Флуконазол проникає у грудне молоко тадосягає концентрації подібної до рівня у плазмі крові (Див. розділ «Фармакокінетика»). Годування груддю можна продовжувати піс��я разового застосування звичайної дози флуконазолу, що становить 150 мг. Годувати груддю не рекомендується при багаторазовому застосуванні флуконазол�� або при застосуванні високих доз флуконазолу. Слід оцінити користь годування груддю для розвитку і здоров’я дитини, а також клінічну потребу матері упрепараті Дифлюкан і будь-які потенційні побічні ефекти препарату Диф��юкан або основного захворювання матері для дитини, яка отримує грудне вигодовув��ння.

Фертильність.

Флуконазол не впливав на фертильність самців та самок щурів.

 

Здатніст�� впливати на швидкість реакції при керуванні автотра��спортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу препарату Дифлюкан®на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили.

Пацієнтів слід проінформувати про можливість розвитку запаморочення або с��дом (див. розділ «Побічні реакції») під час застосовування препарату Дифлюкан®. При розвитку таких симптомів не рекомендується керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Доза флуконазолу залежить від виду і тяжкостігрибкової інфекції. Для більшості випадків вагінального кандидозу достатньо разового застосування препарату.

При необхідності багаторазового застосування препарату лікування інфекцій слід продовжувати до зникнення клінічни�� та лабораторних проявів активності грибкової інфекції.Недостатня тривалість лікування може призвести до відновлення активного інфекційного процесу.

Дифлюкан® застосовують, залежно від лікарської форми, перорально (капсули) або внут��ішньовенно шляхом інфузії (розчин для інфузій). Спосіб заст��сування препарату залежить від клінічного стану пацієнта. Немає необхідності у зміні добової дози препарату при зміні шляху його застосування з перо��ального на внутрішньовенний та навпаки.

Капсули с��ід ковтати цілими. Прийом препарату не залежить від прийому їжі.

Дорослі.

Криптококоз.

- Лікування криптококового менінгіту:навантажувальна доза становить 400 мг у перший день. Підтримувальна доза – 200–400 мг один раз на добу. Тривалість лікування зазвичай становить щонайменше6–8 тижнів. При інфекціях, що загрожують життю, добову дозу можна збільшити до 800 мг.

-Підтримувальна терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у пац��єнтів з високим ризиком його розвитку: рекомендована доза препарату становить 200 мг один разна добу протягом нео��меженого часу.

Кокцидiоїдоз.

-Рекомендована доза стан��вить 200–400 мг один раз на добу. Тривалість лікування станов��ть 11–24 місяці чи довше ��алежно від стану пацієнта. Для лікування деяких форм інфе��ції, а особливо для лікування менінгіту, може бути доцільним застосування дози 800 мг/добу.

Інвазивні кандидози.

- Навантажувальна доза становить 800 мг у перший день. Підтримувальна доза – 400 мг одинраз на добу.Зазвичай рекомендована тривалість лікування кандидемії становить 2 тижні після перших негативних результатів гемокультури та зникнення ознак і симптомів кандидемії.

Кандидоз слизових оболонок.

- Кандидоз ротоглотки: навантажувальна доза становить 200–400 мг у перший день, підтримувальна доза – 100–200 мг один раз на добу. Тривалість лікування становить 7–21 день (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пац��єнтів із тяжким імунодефіцитом.

- Кандидоз стравоходу: навантажувальна доза становить 200–400 мг у перший день, підтримувальна доза – 100–200 мг один раз на добу. Тривалість лікування становить14–30 днів (до досягнення ремісії), але може бути збільшена дл�� пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.

- Кандидурія: рекомендов��на доза становить 200–400 мг один раз на добу протягом7–21 днів.Для пацієнтів із тяжким імунодефіцит��м тривалість лікування можна збільшити.

- Хронічний атрофічний к��ндидоз: рекомендована доза становить 50 мг один раз на добу протягом14 днів.

- Хронічний кандидоз шкі��и та слизових оболонок: рекомендована доза становить
50–100 мг один раз на добу. Тривалість лікування становить до 28 днів, але може бути збільшена залежно від тяжкості та виду інфекції аб�� зниження імунітету.

Попередження рецидиву кандидозу слизових оболонок у пацієнтів з ВІЛ, які мають високий ризик його розвитку.

- Кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу: рекомендована доза становить
100–200 мг один раз на добу або 200 мг 3 рази на тиждень.Тривалість лікува��ня є необмеженою для пацієнтів із пригніченим імунітетом.

Профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією.

-Рекомендована доза становить 200–400 мг  один раз на добу.Лікування слід розпочинати за кілька днів до очікуваного розвитку нейтропенії та про��овжувати протягом 7 днів після підвищення кількості нейтрофілів понад 1000/мм3.

Генітальні кандидози.

- Гострий вагінальний ка��дидоз, кандидозний баланіт: рекомендована доза становить 150 мг разово.

- Лікування та профілакт��ка рецидивних вагінальних кандидозів (4 або більше в��падків на рік): рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на 3 дні. Всього слід застосувати 3 дози (1 день, 4 день та 7 день). Після цьо��о слід застосовувати підтримувальну дозу 150 мг 1 раз на тиждень протягом 6 місяців.

Дерматомікози.

-Мікоз стоп,мік��з гладенької шкіри, паховий дерматомікоз,кандидо��ні інфекції шкіри: рекомендована доза ст��новить 150 мг 1 раз на тиждень або 50 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування становить2–4 тижні. Лікування мік��зу стоп може тривати до 6 тижнів.

- Різнобарвний лишай: рекомендована доза становить 300–400 мг 1 раз на тиждень протягом 1–3 тижнів або 50 мг на добу протягом 2–4 тижнів.

-Дерматофітний оніхомікоз:рекомендована доза ст��новить 150 мг 1 раз на тиждень.Лікування слід пр��довжувати доти, доки інфікований ніготь не буде змінено здоровим. Для відростання здорових нігтів на руках та на великих пальцях ніг зазвичай необхідно
3–6 місяців та 6–12 місяців відповід��о. Однак швидкість росту нігтів у пацієнтів може бути різною та залежати від віку. Після успішного лікування тривалих хронічних інфекцій форма нігтя іноді залишається зміненою.

Пацієнти літнього віку.

Дозу необхідно підбирати залежно від стану функцій нирок (див. «Пацієнти з нирковою недостатністю» нижче).

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Дифлюкан виводиться з організму перев��жно з сечею у незміненому вигляді. При разовому застосуванні коригувати до��у флуконазолу не потрібно. Пацієнтам (включаючи дітей) із порушенням функцій нирок при необхідності багаторазового застосування препарату у перший день лікування слід застосовувати початкову дозу
50–400 мг залежно від показання. Після ц��ого добову дозу (залежно від показання) слід розраховувати відповідн�� до таблиці нижче:

Кліренс креатиніну (мл/хв)

Відсоток від рекомендованої дози

> 50

100 %

≤ 50 (без гемодіалізу)

50 %

Гемодіаліз

100 % після кожного ге��одіалізу

Пацієнти, які перебувають на регулярному гемодіалізі, повинні отримувати 100 % рекомендованої дози після кожного гемодіалізу. У день, коли діаліз не проводиться, пацієнт повинен отримувати дозу, відкориговану залежно від кліренсу креатиніну.

Пацієнти з порушенням функцій печінки.

Флуконазол слід застосовувати з обере��ністю пацієнтам із порушеннями функцій печінки, оскільки інформації щодо застосування флуконазолу цій категорії пацієнтів недостатньо (див. розділи «Осо��ливості застосування» та «Побічні реакції»).

Діти.

Не слід перевищувати максимальну добо��у дозу 400 мг.

Як і при аналогічних інфекціях у дорос��их, тривалість лікування залежить від клінічної та мікологічної відповіді.Дифлюкан® застосовують 1 раз на добу.

Дозування препарату для дітей із порушенням функцій нирок наведено у розділі «Пацієнти з нирковою недостатністю».

Фармакокінетика флуконазолу не досліджувалася у дітей із нирковою недостатністю.

Діти віком від 12 років.

Залежно від маси тіла та пубертатного ��озвитку лікарю слід оцінити, яка доза препарату (для дорослих чи для дітей) є оптимальною для пацієнта. Клінічні дані свідчать про те, що у дітей кліренс флуконазолу є вищим порівняно з дорослими. Застосування доз 100, 200 та 400 мг дорослим та доз 3, 6 та 12 мг/кго��ин раз на добу дітям призводить до досягнення ��півставної системної експозиції.

Ефективність та безпека застосування ��репарату для лікування генітальних кандидозів у дітей не встановлені. Наявн�� на сьогоднішній день інформація наведена у розділі «Побічні реакції». Як��о існує нагальна потреба застосування препарату підліткам (віком від 12 до 17 років), слід застосовувати звичайні дози для дорослих.

Діти віком від 5 до 11 років.

Кандидози слизових оболонок: початков�� доза становить 6 мг/кг/добу, підтримувальна доза – 3 мг/кг/добу. Початкову дозу можна застосовувати в перший день з метою більш швидкого досяг��ення рівноважної концентрації.

Інвазивні кандидози, криптококовий ме��інгіт: доза препарату становить 6–12 мг/кг один разна добу залежно від ступеня тяжкості захворювання.

Підтримувальна терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку: доза препарату становить 6 мг/кг один раз надобу ��алежно від ступеня тяжкості захворювання.

Профілактика кандидозів у пацієнтів з імунодефіцитом: доза препарату становить
3–12 мг/кг один раз надобу залежно від вираженості та тривалості індукованої нейтропенії (див. дози для дорослих).

 

Діти.

Застосовувати лікарський засіб у форм�� капсул цій категорії пацієнтів можна тоді, коли діти здатні безпечно проковтн��ти капсулу, що зазвичай є можливим у віці від 5 років (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

 

Передозування.

Отримано повідомлення про передозування флуконазолом; одночасно повідомлялося про галюцинаціїта параноїдальну поведінку.

При передозуванні необхідно провести ��имптоматичну підтримувальну терапію та у разі необхідності промити шлунок.

Флуконазол значною мірою екскретується з сечею; форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі кровіприблизно на 50 %.

 

Побічні ре��кції.

Найчастіше (>1/10) повідомлялося про та��і побічні реакції: головний біль, біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), підвищеннярівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня лужної фосфатази крові,висипання.

Для оцінки частоти вини��нення побічних реакцій використовують таку класифікацію: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (неможливо оцінити на підставі ��аявних даних).

З боку системи крові та лімфатичної системи.

Нечасто: анемія.

Рідко: агранулоцитоз, лейкопенія, тром��оцитопенія, нейтропенія.

З боку імунної системи.

Рідко: анафілаксія.

Метаболічні та аліментарні розлади.

Нечасто: зниження апетиту.

Рідко: гіперхолестеринемія, гіпертриг��іцеридемія, гіпокаліємія.

Психічні п��рушення.

Нечасто: безсоння, сонливість.

З боку нервової системи.

Часто: головний біль.

Нечасто: судоми, парестезія, запамороч��ння, порушення смаку.

Рідко: тремор.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату.

Нечасто: вертиго.

З боку серця.

Рідко: пароксизмальна ш��уночкова тахікардія типу «пірует», подовження інтервалу QT (див. ро��діл «Особливості застосування»).

З боку шлунково-кишкового тракту.

Часто: біль у черевній порожнині, нудота, діарея, блювання.

Нечасто: запор, диспепсія, метеоризм, с��хість у роті.

Гепатобіліарні розлади.

Часто: підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), підвищення рівня аспартатамінотра��сферази (АСТ), підвищення рівня лужної фосфатази (див. розділ «Особливості заст��сування»).

Нечасто: холестаз, жовтяниця, підвищен��я рівня білірубіну (див. розділ «Особливості застосування»).

Рідко: печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатити, гепатоцелюлярне ураження (див. розділ «О��обливості застосування»).

З боку шкіри та підшкірної тканини.

Часто: висипання (див. розділ «Особливості застосування»).

Нечасто: медикаментозний дерматит (включаючи фіксований медикаментозний дерматит), кропив’янка, свербіж, підвище��е потовиділення (див. розділ «Особливості застосування»).

Рідко: токсичний епідермальний некрол��з, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустул��оз, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя,алопеція (див. розділ «Особливості застосування»).

Невідомо:медик��ментозна реакціязеозинофілією ісистемними прояв��ми (DRESS).

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Нечасто: міалгія.

Загальні р��злади та реакції у місці введення.

Нечасто: підвищена втомлюваність, нездужання, астенія, гарячка.

Діти.

Частота т�� характер побічних реакцій і відхилень від норми р��зультатів лабораторних аналізів у ході клінічних досліджень за участю дітей співставні з такими у дорослих.

Звітування про підозрювані побічні реакції.

Звітування про підозрювані побічні реакції після реєст��ації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити безпере��вний моніторинг співвідношення між користю і ризиками, пов’язаними із застосуванням цього лікарського засобу. Медичних працівників просять звітувати ��ро будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог місцевого законодав��тва.

 

Термін при��атності.5 років.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

Капсули по 50 мг: по 7 капсул у блістері, по 1 блістеру в картонній упаковці.

Капсули по 100 мг: по 10 капсул у блістері, по 1 блістеру в картонній упаковці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Фар��ва Амбуаз / Fareva Amboise.

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Зон�� Індастріале, 29 роут дес Індастріс, 37530 Посе-сюр-Сіс, Франція /

Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, France.