ЦЕНТРАБІН таблетки 150 мг

Фармак

Rp

Форма випуску та дозування

Таблетки, 150 мг
Таблетки, 300 мг
Таблетки, 500 мг

Таблетки, 150 мг

Упаковка

Блістер №10x6

Блістер №10x6

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

КАПЕЦИТАБІН АМАКСА 150 мг

Амакса Фарма ЛТД(GB)

Таблетки

Rp

КАПЕЦИТАБІН АККОРД 150 мг

Аккорд Хелскеа С.Л.У.(ES)

Таблетки

Rp

КАПЕЦИБЕКС 150 150 мг

Аккорд Хелскеа Лімітед(GB)

Таблетки

Rp

КАПЕЦИБЕКС 500 500 мг

Аккорд Хелскеа Лімітед(GB)

Таблетки

Rp

КАПЕЦИТАБІН 150 мг

Гетеро Лабз(IN)

Таблетки

Класифікація

Класифікація еквівалентності

N/A

info

Діюча речовина

КАПЕЦИТАБІН

Форма товару

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Умови відпуску

за рецептом

Rp

Реєстраційне посвідчення

UA/16757/01/01

Дата останнього оновлення: 18.03.2021

Загальна інформація

  • Термін дії реєстраційного посвідчення: 05.06.2023
  • Склад: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить капецитабіну 150 мг
  • Торгівельне найменування: ЦЕНТРАБІН®
  • Умови відпуску: за рецептом
  • Умови зберігання: Для блістерів із плівки ПВХ/ПВДХ та фольги алюмінієвої: зберігати при температурі не вище 30 ºС.
  • Фармакотерапевтична група: Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги піримідину.

Упаковка

Блістер №10x6

Інструкція

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЦЕНТРАБІН®

(CENTRABIN)

Склад:

діюча речовина: капецитабін;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, міститькапецитабіну150 мг або 300 мг, або 500 мг;

допоміжні речовини: лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна, натріюкроскармелоза, гіпромелоза, магніюстеарат;

плівкова оболонка для таблеток 150 мг і 500 мг: гіпромелоза, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172);

плівкова оболонка для таблеток 300 мг: гіпромелоза, тальк, титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 150 мг – таблетки продовгуватої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою, світло-персикового кольору, з тисненням на одній стороні «150» та гладкі на іншій стороні;

таблетки по 300 мг – таблетки продовгуватої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору, з тисненням на одній стороні «300» та гладкі на іншій стороні;

таблетки по 500 мг – таблетки продовгуватої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою, персикового кольору, з тисненням на одній стороні «500» та гладкі на іншій стороні.

Фармакотерапевтичнагрупа.

Антинеопластичнізасоби. Антиметаболіти. Структурні аналогипіримідину.

Код АТХ L01B С06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Капецитабін – нецитотоксична похіднафторпіримідинукарбамату, пероральний попередник цитотоксичної сполуки 5-фторурацилу (5-ФУ). Капецитабінактивується у декілька ферментних етапів. Фінальне перетворення до 5-ФУ відбувається під дієютимідинфосфорилазиу тканині пухлини, а також уздорових тканинах організму, проте, як правило, на низькому рівні. На моделях раковихксенотрансплантатівлюдиникапецитабінпродемонстрував синергічний ефект у комбінації здоцетакселем, що може бути пов’язано з підвищенням активностітимідинфосфорилазидоцетакселем.

Докази свідчать, що метаболізм 5-ФУанаболічнимшляхом блокує реакціюметилюваннядезоксиуридиловоїкислоти дотимідиловоїкислоти, таким чином перешкоджаючи синтезудезоксирибонуклеїновоїкислоти (ДНК). Вбудовування 5-ФУ також пригнічує синтез РНК та протеїнів. Оскільки ДНК та РНК необхідні для ділення та росту клітин, 5-ФУ може спричиняти дефіциттимідину, що сприяє незбалансованому росту та загибелі клітин. Впливи на ДНК та РНК більш виражені у клітинах з більш інтенсивною проліферацією і з вищим рівнем метаболізму 5-ФУ.

Фармакокінетика.

Фармакокінетикакапецитабінубула визначена в діапазоні доз 502–3514 мг/м2/добу. Параметрикапецитабіну, 5'-дезокси-5-фторцитидину(5'-ДФЦТ) та5'-дезокси-5-фторуридину (5'-ДФУР) на день 1 і 14 були подібними. На день 14 показник AUC 5-ФУ був на 30–35 % вищим. Зниження дозикапецитабінупризводило до зниження експозиції 5-ФУ більше ніжпропорційнодо дози внаслідок нелінійної фармакокінетики активного метаболіту.

Всмоктування. Після перорального прийомукапецитабіншвидко та повністю всмоктується, після чого проходить йогобіотрансформаціяу метаболіти5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) і 5'-ДФУР. Прийом їжі зменшує швидкість всмоктуваннякапецитабіну, проте не має значного впливу на величину площі під кривою «концентрація–час» (AUC) 5'-ДФУР і наступного метаболіту 5-ФУ. При призначенні препарату у дозі 1250 мг/м2після прийому їжі на 14-й день максимальні концентраціїСmахкапецитабіну, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ становили 4, 67, 3, 05, 12, 1, 0, 95 і 5, 46мкг/мл відповідно. Час досягнення максимальної концентраціїТmах становить 1, 50, 2, 00, 2, 00, 2, 00 і 3, 34 год, a AUC – 7, 75, 7, 24, 24, 6, 2, 03 і 36, 3мкг× год/мл відповідно.

Розподіл. Дослідження плазми людиниinvitroпродемонстрували, що длякапецитабіну, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР і 5-ФУ зв’язок з білками (головним чином з альбуміном) становить 54 %, 10 %, 62 % і 10 % відповідно.

Метаболізм. Метаболізується у печінці під дієюкарбоксилестеразидо метаболіту 5'-ДФЦТ, який потім трансформується у 5'-ДФУР під дієюцитидиндезамінази, що знаходиться в основному у печінці та пухлинних тканинах. Подальша каталітична активація 5'-ДФУР відбувається за рахуноктимідинфосфорилази. Ферменти, залучені у каталітичну активацію, знаходяться як у пухлинних тканинах, так і в нормальних тканинах, але зазвичай на нижчому рівні. Подальша ферментнабіотрасформаціякапецитабінудо 5-ФУ призводить до вищих концентрацій у пухлинних тканинах. У випадкуколоректальнихпухлин значна частина 5-ФУ локалізується устромальнихклітинах пухлини. Після перорального застосуваннякапецитабінупацієнтам зколоректальнимраком відношення концентрації 5-ФУ уколоректальнихпухлинах до концентрації у прилеглих тканинах становила 3, 2 (діапазон від 0, 9 до 8, 0). Відношення концентрації 5-ФУ у пухлині до концентрації у плазмі крові становило 21, 4 (діапазон від 3, 9 до 59, 9, N=8), у той час як відношення концентрації у здорових тканинах до концентрації у плазмі крові становило 8, 9 (діапазон від 3, 0 до 25, 8, N=8). При вимірюванні активністьтимідинфосфорилазибула у 4 рази вища у первиннійколоректальнійпухлині порівняно з прилеглими нормальними тканинами. За данимиімуногістохімічнихдосліджень більша частинатимідинфосфорилазилокалізується устромальнихклітинах пухлини.

Потім 5-ФУкатаболізуєтьсядигідропіримідиндегідрогеназою(ДПД) з утворенням менш токсичного дигідро-5-фторурацилу (ФУН2). Дигідропіримідиназарозщеплюєпіримідиновекільце з утворенням 5-фторуреїдопропіонової кислоти (ФУПК). Кінцевою реакцією є розщеплення β-уреїдопропіоназоюФУПК до α-фтор-β-аланіну (ФБАЛ), що виявляється в сечі. Активністьдигідропіримідиндегідрогеназиобмежує швидкість реакції. Дефіцит ДПД може призвести до зростання токсичностікапецитабіну.

Виведення. Періоднапіввиведення(Т1/2)капецитабіну, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ становить відповідно 0, 85, 1, 11, 0, 66, 0, 76 і 3, 23 години. Капецитабінта метаболітикапецитабінув основному виводяться із сечею. Екскреція із сечею – 95, 5 %, з калом – 2, 6 %. Основним метаболітом у сечі є ФБАЛ, який становить 57 % від прийнятої дози. Приблизно 3 % прийнятої дози виводиться із сечею у незміненому стані.

Комбінована терапія. У дослідженнях фази І не було виявлено впливукапецитабінуна фармакокінетикудоцетакселутапаклітакселу(Cmax та AUC) та впливудоцетакселутапаклітакселуна фармакокінетикукапецитабіну5'-ДФУР.

Фармакокінетика в особливих клінічних групах.

Популяційнийфармакокінетичнийаналіз був виконаний після лікуваннякапецитабіному дозі 1250мг/м2двічі на добу 505 пацієнтів зколоректальнимраком. Стать, наявність або відсутність метастазів у печінку до початку лікування, індекс загального стану пацієнта заКарновськи, концентрація загального білірубіну, сироваткового альбуміну, активністьАЛТ іACT не мали достовірного впливу на фармакокінетику 5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ.

Пацієнти з метастатичним ураженням печінки. Згідно з данимифармакокінетичнихдосліджень у хворих із легким і помірним ступенем порушення функції печінки, зумовленим метастазами, біодоступністькапецитабінута експозиція 5-ФУ можуть підвищуватися порівняно з такою у пацієнтів без порушень функції печінки. Дані з фармакокінетики щодо пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки відсутні.

Пацієнти з порушенням функції нирок. При різному ступені (від легкого до тяжкого) ниркової недостатності вонкохворихфармакокінетика незміненого препарату і 5-ФУ не залежить від кліренсу креатиніну (КК). КК впливає на величину AUC 5'-ДФУР (збільшення AUCна 35 % – при зниженні КК на 50 %) і ФБАЛ (збільшення AUC на 114 % при зниженні КК на 50 %). ФБАЛ– метаболіт, що не маєантипроліферативноїактивності.

Літній вік. Базуючись на даних популяційногофармакокінетичногоаналізу, що включав пацієнтів широкого вікового діапазону (27–86 років), з яких 234 пацієнти (46 %) були віком від 65 років, вік не впливає на фармакокінетику 5’-ДФУР і 5-ФУ. AUC ФБАЛ збільшується з віком (збільшення віку на 20 % супроводжувалося збільшенням AUC ФБАЛ на 15 %), що, імовірно, зумовлено зміною функції нирок.

Етнічні фактори. Після перорального застосування 825 мг/м2капецитабінудвічі на добу протягом 14 днів у пацієнтів японської національності (N=18)Cmaxкапецитабінубула нижчою на 36 %, а AUC – на 24 % порівняно з такою у пацієнтів європеоїдної раси (N=22). А також для ФБАЛ, пацієнти японської національності малиCmax нижчу на 25 % і AUC нижчу на 34 % порівняно з пацієнтами європеоїдної раси. Клінічна значущість цієї різниці невідома. Не спостерігається суттєвої різниці в експозиції інших метаболітів (5'-ДФЦТ, 5’-ДФУР і 5-ФУ).

Клінічні характеристики.

Показання.

Рак молочної залози:

– місцевий розповсюджений чи метастатичний рак молочної залози, у поєднанні здоцетакселомпісля неефективної хіміотерапії, що включає препаратиантрацикліновогоряду;

– місцевий розповсюджений чи метастатичний рак молочної залози, якмонотерапіяпісля неефективної хіміотерапії, що включаєтаксани і препаратиантрацикліновогоряду, або при наявності протипоказання до терапіїантрациклінами.

Рак ободової кишки, колоректальнийрак:

– рак ободової кишки, вад’ювантнійтерапії після хірургічного лікування раку ІІІ стадії (стадія С заДьюком);

– метастатичнийколоректальнийрак.

Рак шлунку:

– препарат для першої лінії лікування розповсюдженого раку шлунку, у комбінації з препаратами на основі платини.

Протипоказання.

Тяжкі, у тому числі неочікувані реакції на лікуванняфторпіримідиномв анамнезі. Гіперчутливістьдокапецитабінуабо до будь-якого компонента препарату, абофторурацилу. Відома повна відсутність активностідигідропіримідиндегідрогенази(ДПД) (див. розділ «Особливості застосування»).

Період вагітності та годування груддю.

Тяжка лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

Тяжкі порушення функції печінки.

Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

Одночасне застосуваннясоривудинуабо його структурних аналогів типубривудину.

Протипоказання для застосування будь-якого лікарського засобу, що застосовують в комбінації.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії були виконані лише у дорослих пацієнтів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Антикоагулянтикумариновогоряду. Капецитабінпосилює ефекти непрямих антикоагулянтів (варфариніфенпрокумон), що може призвести до порушення показників згортання і виникнення кровотеч через декілька днів або місяців від початку терапіїкапецитабіном, і в окремих випадках – протягом 1 місяця після закінчення лікуваннякапецитабіном. У клінічномуфармакокінетичномудослідженні взаємодії після одноразового введення S-варфаринув дозі 20 мг лікуваннякапецитабіномпризводило до збільшення AUCварфаринуна 57 % і MHO на 91 %. Оскільки метаболізм R-варфаринуне порушувався, вказане свідчить, щокапецитабінпригнічує ізофермент 2С9 та не впливає на ізоферменти 1А2 та 3А4. У хворих, які одночасно приймаютькапецитабіні пероральні антикоагулянти – похідні кумарину, необхідно проводити детальний моніторинг показників згортання крові (міжнародний коефіцієнт нормалізації чипротромбіновийчас) і підбирати дозуантикоагулянта.

Субстрати цитохрому Р450 2С9. Дослідження щодо взаємодіїкапецитабінута інших препаратів, щометаболізуютьсяізоферментом 2С9 системи цитохрому Р450, за виняткомварфарину, не проводили. Необхідно з обережністю призначатикапецитабініз цими препаратами (наприклад зфенітоїном).

Фенітоїн. При одночасному застосуваннікапецитабінутафенітоїнуповідомляли про окремі випадки підвищення концентраціїфенітоїнуу плазмі крові, що супроводжувалися виникненням симптомів інтоксикаціїфенітоїном. У хворих, які приймаютькапецитабінодночасно зфенітоїном, рекомендується регулярно контролювати концентраціюфенітоїнуу плазмі.

Фолінова кислота/фолієвакислота. Фоліновакислота суттєво не впливає на фармакокінетикукапецитабінута його метаболітів. Однакфоліновакислота впливає нафармакодинамікукапецитабіну, що може призвести до збільшення токсичностікапецитабіну: максимальнапереносимадозакапецитабінув режимімонотерапіїпри переривчастій схемі дозування становить 3000 мг/м2 на добу, а при комбінованому застосуванні зфоліновоюкислотою (30 мгпероральнодвічі на добу) – лише 2000 мг/м2на добу. Підвищена токсичність можлива при переході з 5-FU/LV на схему лікуваннякапецитабіном. Це також може спостерігатися при застосуванніфолієвоїкислоти з метою усунення дефіцитуфолієвоїкислоти через схожість міжфоліновоютафолієвоюкислотами.

Соривудин і його аналоги. У літературі описана клінічно значуща взаємодія міжсоривудиномта 5-ФУ в результаті пригніченнядигідропіримідиндегідрогеназисоривудином. Така взаємодіяпотенційно може призвести до летального посилення токсичностіфторпіримідинів. Тому препарат Центрабін®не можна одночасно застосовувати ізсоривудиномабо його структурними аналогами на зразокбривудину(див. розділ «Протипоказання»). Період між початком лікування препаратом Центрабін®та закінченням лікуваннясоривудиномабо його структурними аналогами має становити щонайменше 4 тижні.

Антациди. Вивчали впливантацидів, що містять алюмінію та магнію гідроксид, на фармакокінетикукапецитабіну. Антациди, що містять алюмінію та магнію гідроксид, незначно підвищують концентраціїкапецитабінуі одного його метаболіту (5'-ДФЦР) в плазмі крові; на три основних метаболіти (5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБА)капецитабінувони не впливають.

Алопуринол. Спостерігалася взаємодія міжалопуриноломта 5-фторурацилом з можливим зниженням ефективності 5-фторурацилу. У зв’язку з цим слід уникати одночасного застосування препарату Центрабін®таалопуринолу.

Інтерферон альфа. Максимальнапереносимадозакапецитабінустановить 2000 мг/м2 на добу при комбінованому застосуванні з інтерфероном альфа-2а (3 млн МО/м2 на добу) порівняно з 3000 мг/м2 на добу при застосуваннікапецитабінув режимімонотерапії.

Променева терапія. Максимальнапереносимадоза препарату Центрабін®в режимімонотерапіїпри переривчастій схемі дозування становить 3000 мг/м2 на добу, при комбінованому застосуванні з променевою терапією раку прямої кишки – 2000 мг/м2на добу при безперервному курсі променевої терапії чи щоденному 6-тижневому курсі променевої терапії у період з понеділка по п’ятницю.

Оксаліплатин. При комбінованому застосуваннікапецитабінутаоксаліплатинуз або безбевацизумабуне відзначено клінічно значущої різниці в експозиціїкапецитабінучи його метаболітів, вільної платини і сумарної платини.

Бевацизумаб. Не відзначено клінічно значущої діїбевацизумабунафармакокінетичніпараметрикапецитабінуі його метаболітів при наявностіоксаліплатину.

Взаємодія лікарський засіб – їжа

У всіх клінічних дослідженнях пацієнти були проінструктовані про прийомкапецитабінупротягом 30 хв після вживання їжі. Оскільки наявні дані щодо безпеки та ефективності базуються на застосуваннікапецитабінуз їжею, рекомендується приймати препарат Центрабін®з їжею. Прийом препарату Центрабін®з їжею призводить до сповільнення швидкості всмоктуваннякапецитабіну.

Особливості застосування.

Токсична дія, що залежить від дози, включає діарею, біль у животі, нудоту, стоматит, долонно-підошовний синдром (долонно-підошовні шкірні реакції, долонно-підошовнаеритродизестезія). Більшість побічних реакцій оборотні і не потребують повної відміни препарату, хоча може виникнути необхідність у корекції дози або тимчасовій відміні препарату.

Діарея. За хворими з тяжкою діареєю слід уважно спостерігати, проводячи їмрегідратаціюі відновлення втрати електролітів при дегідратації. Можуть бути призначені стандартніпротидіарейніпрепарати (наприклад, лоперамід). Діарея ІІ ступеня за критеріями Національного онкологічного інституту Канади (NCIC СТС, версія 2) визначається як збільшення кількості дефекацій до 4–6 разів на добу чи дефекації вночі; діарея ІІІ ступеня – як збільшення кількості дефекацій до 7–9 разів на добу чи нетримання калу імальабсорбція. Діарея IV ступеня визначається як збільшення кількості дефекацій ≥ 10/добу або масивна діарея з домішками крові, або необхідність призначенняпарентеральнихвливань. При необхідності дозу препарату слід зменшити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Дегідратація. Необхідно попереджувати розвиток дегідратації та здійснювати корекцію дегідратації у разі її виникнення. Дегідратація може швидкорозвинутисяу хворих із анорексією, астенією, нудотою, блюванням або діареєю. Дегідратація може спричинити гостру ниркову недостатність, особливо у пацієнтів з уже існуючим порушенням функції нирок або якщокапецитабінзастосовувати одночасно з лікарськими засобами з відомоюнефротоксичноюдією. Гостра ниркова недостатність у результаті дегідратації може бути потенційно летальною. При появі дегідратації ІІ ступеня (або вище) лікування препаратом Центрабін®необхідно негайно припинити та провести корекцію дегідратації. Відновлення лікування можливе при адекватній корекції дегідратації та корекції/контролі причин преципітації (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Корекцію дози у разі виникненняпреципітуючихпобічних явищ проводити у разі необхідності.

Долонно-підошовний синдром (синоніми –долонно-підошовні шкірні реакції абодолонно-підошовнаеритродизестезія, або периферична еритема, спричинена хіміотерапією). Долонно-підошовний синдром І ступеня не порушує щоденної активності хворого і проявляється онімінням, парестезіями, дизестезіями, поколюванням, безболісним набряком або почервонінням долонь та/або підошов і/або дискомфортом.

Долонно-підошовний синдром ІІ ступеня проявляється болісним почервонінням і набряками кистей рук та/або підошов; спричинений цими проявами дискомфорт порушує щоденну активність хворого.

Долонно-підошовний синдром ІІІ ступеня визначається як волога десквамація, утворення виразок, поява пухирів і гострий біль долонь і/або підошов, і/або тяжкий дискомфорт, що не дає можливості пацієнтам працювати або займатися повсякденною діяльністю. Персистуючий або тяжкийдолонно-підошовний синдром (ступеня 2 або вище) може зрештою привести до втрати відбитків пальців, що може вплинути на ідентифікацію пацієнта.

У разі появидолонно-підошовного синдрому ІІ або ІІІ ступеня прийомкапецитабінуслід припинити до зникнення симптомів або їх зменшення до І ступеня; при наступній появі синдрому ІІІ ступеня дозукапецитабінупотрібно зменшити. Хворим, які одночасно отримують препарат Центрабін®іцисплатин, застосування вітаміну B6(піридоксин) не рекомендується з метою симптоматичного або вторинного профілактичного лікуваннядолонно-підошовного синдрому, оскільки опубліковані дані свідчать, що це може призвести до зниження ефективностіцисплатину. Деякі дані свідчать про те, щодекспантенолефективний для профілактикидолонно-підошовного синдрому у пацієнтів, які отримуваликапецитабін.

Кардіотоксичність. Спектркардіотоксичностіпри лікуваннікапецитабіноманалогічний такому при застосуванні іншихфторпіримідиніві включає інфаркт міокарда, стенокардію, аритмії, кардіогеннийшок, раптову смерть, зупинку серця, серцеву недостатність і зміни ЕКГ (включаючи дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QT). Ці побічні ефекти частіше характерні для пацієнтів з ішемічною хворобою серця. При застосуваннікапецитабінуповідомляється про випадки серцевих аритмій (включаючи фібриляцію шлуночків, піруетнушлуночковутахікардію, брадикардію), стенокардії, інфаркту міокарда, серцевої недостатності, кардіоміопатії. При призначенні препарату Центрабін®пацієнтам із клінічно значущим захворюванням серця, аритміями і стенокардією необхідно виявляти обережність.

Гіпо- абогіперкальціємія. Під час лікуваннякапецитабіномповідомляли прогіпо- абогіперкальціємію.

Захворювання центральної або периферичної нервової системи. При призначенні препарату Центрабін®пацієнтам із захворюванням центральної або периферичної нервової системи, наприклад, метастазами у головний мозок або невропатією, необхідно проявляти обережність.

Цукровий діабет або порушення рівня електролітів. При призначенні препарату Центрабін®пацієнтам із цукровим діабетом або порушенням рівня електролітів необхідно виявляти обережність, оскільки застосуваннякапецитабінуможе призводити до погіршення їх перебігу.

Антикоагулянти – похідні кумарину. У дослідженні взаємодії з одноразовим застосуваннямварфаринуспостерігали суттєве збільшення середньої величини площі під кривою «концентрація–час» (AUC) S-варфарину(на 57 %), що свідчить про наявність взаємодії, вірогідно, в результаті пригніченнякапецитабіномізоферменту 2С9 системи цитохрому Р450. У хворих, які одночасно приймаютькапецитабіні пероральні антикоагулянти – похідні кумарину, необхідно проводити детальний моніторинг показників згортання крові (міжнародне нормалізоване співвідношення абопротромбіновийчас) і підбирати дозу антикоагулянту.

Порушення функції печінки. У зв’язку з відсутністю даних з безпеки та ефективності у хворих із порушенням функції печінки застосування препарату Центрабін®необхідно ретельномоніторуватиу пацієнтів з порушенням функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості, незалежно від наявності або відсутності метастазів у печінку. Якщо в результаті лікуваннякапецитабіномспостерігаєтьсягіпербілірубінемія, що перевищує верхню межу норми більш ніж у 3 рази, або підвищується активність печінкових амінотрансфераз (АЛТ, ACT) більше ніж у 2, 5разапорівняно з верхньою межею норми, застосуваннякапецитабінуслід призупинити. Лікуваннякапецитабіномякмонотерапіюможна відновити при зниженні рівня білірубіну та активності печінковихтрансаміназнижче за вказані межі.

Порушення функції нирок. Частота виникнення побічних реакцій ІІІ та ІV ступеня у хворих з порушенням функції нирок помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну – 30–50 мл/хв) підвищена порівняно з такою у загальній групі пацієнтів.

Дефіцитдигідропіримідиндегідрогенази(ДПД). Іноді внаслідок дефіциту активності ДПД спостерігалася неочікувана тяжка токсичність (наприклад, стоматит, діарея, запалення слизових оболонок, нейтропеніятанейротоксичність), пов’язана з 5-фторурацилом (5-ФУ).

У пацієнтів із низькою активністю ДПД або відсутністю активності ДПД, ферменту, який бере участь у розщепленніфторурацилу, існує підвищений ризик виникнення тяжких, небезпечних для життя або летальних побічних реакцій, спричиненихфторурацилом. Хоча дефіцит ДПД неможливо встановити точно, відомо, що у пацієнтів з певними гомозиготними або деякими комбінованими гетерозиготними мутаціями в генетичному локусі DPYD, які можуть спричинити повну або практично повну відсутність ферментної активності ДПД (за визначенням лабораторних аналізів), спостерігається найвищий ризик небезпечної для життя або летальної токсичності, і таких пацієнтів не слід лікувати препаратом Центрабін®(див. розділ «Протипоказання»). Для пацієнтів з повною відсутністю активності ДПД немає дози з доведеною безпекою.

Пацієнтів з частковим дефіцитом ДПД (зокрема гетерозиготні мутації гена DPYD) і якщо вважається, що користь застосування препарату Центрабін®переважає ризики (враховуючи доцільність призначення альтернативних режимів хіміотерапії не на основіфторпіримідину), слід лікувати з надзвичайною обережністю та проводити частий моніторинг із корекцією дози залежно від токсичності. Існує недостатньо даних, щоб рекомендувати певну дозу пацієнтам з частковою активністю ДПД за результатами проведення специфічного тесту.

У пацієнтів з нерозпізнаним дефіцитом ДПД, яких лікуваликапецитабіном, можуть спостерігатися прояви загрозливої для життя токсичності, подібні до гострого передозування (див. розділ «Передозування»). У разі гострої токсичності ІІ-IV ступеня лікування слід негайно відмінити. Слід розглянути питання про остаточну відміну лікування, базуючись на клінічній оцінці виникнення, тривалості та тяжкості спостережуваної токсичності.

Офтальмологічні ускладнення. Стан пацієнтів слід ретельно контролювати щодо офтальмологічних ускладнень, таких як кератит або порушення з боку рогової оболонки, особливо при наявності порушень з боку органів зору в анамнезі. При клінічній необхідності слід розпочати лікування порушень зору.

Тяжкі шкірні реакції. Лікуванняпрепаратом Центрабін®може спричинити тяжкі шкірні реакції, такі як синдромСтівенса–Джонсона та токсичний епідермальнийнекроліз. Слід остаточно припинити застосування препарату Центрабін® пацієнтам, у якихрозвинулисятяжкі шкірні реакції протягом застосування препарату.

Оскільки препарат як допоміжну речовину містить безводну лактозу, пацієнтам із вродженою непереносимістю галактози, дефіцитом лактазиЛаппа, порушенням всмоктування глюкози-галактози не слід застосовувати препарат Центрабін®.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності: надходження лікарського засобу у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у чоловіків та жінок. Жінкам репродуктивного віку слід порадити запобігати вагітності протягом лікуваннякапецитабіном. При настанні вагітності протягом лікування слід роз’яснити пацієнтці потенційний негативний вплив на плід. Слід застосовувати ефективні методи контрацепції протягом лікування.

Вагітність. Застосування препарату Центрабін®вагітним не вивчали, однак можна припустити, що застосування препарату Центрабін®може бути шкідливим для плода при застосуванні вагітним. У дослідженнях репродуктивної токсичності у тваринкапецитабінспричинявембріолетальністьтатератогенність, які є очікуваними ефектами похіднихфторпіримідину. У період вагітності не слід застосовувати препарат Центрабін®.

Годування груддю. Невідомо, чи проникає препарат Центрабін®у грудне молоко людини. У грудному молоцілактуючихмишейбули виявлені значні кількостікапецитабінута його метаболітів. Тому при лікуванні препаратом Центрабін®не рекомендується немовлят годувати груддю.

Фертильність. Відсутні дані про вплив препарату Центрабін®на фертильність. У базові дослідження застосуваннякапецитабінубули включені тільки ті жінки репродуктивного віку та чоловіки, які погоджувалися застосовувати прийнятні методи контролю народжуваності для запобігання вагітності протягом дослідження та відповідний термін потому. У дослідженнях на тваринах спостерігався вплив на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат має незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати зі складними механізмами. Препарат Центрабін®може спричинити запаморочення, слабкість і нудоту.

Спосіб застосування та дози.

Препарат Центрабін®може призначати лише кваліфікований лікар, який має досвід застосуванняантинеопластичнихлікарських засобів. Для всіх пацієнтів рекомендований ретельний моніторинг протягом першого циклу лікування.

Лікування слід відмінити при прогресуванні захворювання або розвитку неприйнятної токсичності.

Препарат прийматиперорально, не пізніше ніж через 30 хвилин після вживання їжі, запиваючи водою.

Монотерапія

Рак ободової кишки, колоректальнийрак та рак молочної залози. Рекомендована початкова добова доза препарату Центрабін®якад’ювантноїтерапії становить 2 500 мг/м2поверхні тіла і застосовується у вигляді тритижневих циклів: приймати щодня протягом 2 тижнів, після чого робити тижневу перерву. Сумарну добову дозу препарату Центрабін®розподілити на 2 прийоми (по 1250 мг/м2поверхні тіла зранку і ввечері). Рекомендована загальна тривалістьад’ювантноїтерапії у пацієнтів з раком ободової кишки ІІІ стадії становить 6 місяців.

Комбінована терапія

Рак молочної залози. У комбінації здоцетакселомрекомендована початкова доза для лікування метастатичного раку молочної залози становитьпо1250 мг/м2 2 рази на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою (у поєднанні здоцетакселом75 мг/м2 1 раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенноїінфузії). Премедикаціюпероральними кортикостероїдами, такими якдексаметазон, проводити перед введеннямдоцетакселувідповідно до інструкції для застосуваннядоцетакселупацієнтам, які отримують комбінаціюкапецитабінплюсдоцетаксел.

Рак ободової кишки, колоректальнийрак, рак шлунку. У режимі комбінованого лікування початкову дозу препарату Центрабін®необхідно зменшити до 800–1000 мг/м2 2 рази на добупротягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою або до 625 мг/м22 рази на добу при безперервному застосуванні. При комбінації зіринотеканом(200 мг/м2 в день 1) рекомендована початкова доза становить800 мг/м22 рази на добупротягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою. Включеннябевацизумабуу схему комбінованого лікування не впливає на початкову дозупрепарату Центрабін®.

Протиблювальні засоби тапремедикаціюдля забезпечення адекватної гідратації призначати пацієнтам, які отримуютьпрепарат Центрабін® у комбінації зцисплатиномабооксаліплатиномперед введеннямцисплатинувідповідно до інструкції для застосуванняцисплатинутаоксаліплатину. Загальна рекомендована тривалістьад’ювантноїтерапії у пацієнтів з раком ободової кишки ІІІ стадії становить 6 місяців.

Дозу препарату Центрабін®розраховувати залежно від площі поверхні тіла.

У таблицях 1, 2 наведено розрахунки стандартної та зниженої (див. «Корекція дози у процесі лікування») початкової дози препарату Центрабін®1250 мг/м2 або 1000 мг/м2.

Таблиця 1

Розрахунки стандартної та зниженої початкової дози препарату Центрабін®1250 мг/м2залежно від площі поверхні тіла

Доза 1250 мг/м2 (2 рази на добу)

Площа поверхні тіла, м2

Повна доза

1250 мг/м2

Кількість таблеток 150 мг, та/або 300 мг та/або 500 мг на кожен прийом

(зранку і ввечері)

Знижена доза

(75 %)

950 мг/м2

Знижена доза

(50 %)

625 мг/м2

Доза на

1 прийом, мг

150 мг

300 мг

500 мг

Доза на 1 прийом, мг

Доза на 1 прийом, мг

≤1, 26

1500

-

-

3

1150

800

1, 27-1, 38

1650

1

-

3

1300

800

1, 39-1, 52

1800

-

1

3

1450

950

1, 53-1, 66

2000

-

-

4

1500

1000

1, 67-1, 78

2150

1

-

4

1650

1000

1, 79-1, 92

2300

-

1

4

1800

1150

1, 93-2, 06

2500

-

-

5

1950

1300

2, 07-2, 18

2650

1

-

5

2000

1300

≥2, 19

2800

-

1

5

2150

1450

Таблиця 2

Розрахунки стандартної та зниженої початкової дозипрепаратаЦентрабін®1000 мг/м2залежно від площі поверхні тіла

Площа поверхні тіла, м2

Доза 1000 мг/м2 (2 рази на добу)

Повна доза

1000 мг/м2

Кількість таблеток 150 мг та/або 300 мг та/або 500 мг на кожен прийом

(зранку і ввечері)

Знижена доза

(75 %)

750 мг/м2

Знижена доза

(50 %)

500 мг/м2

Доза на 1 прийом, мг

150 мг

300 мг

500 мг

Доза на 1 прийом, мг

Доза на 1 прийом, мг

≤1, 26

1150

1

-

2

800

600

1, 27-1, 38

1300

-

1

2

1000

600

1, 39-1, 52

1450

1

1

2

1100

750

1, 53-1, 66

1600

-

2

2

1200

800

1, 67-1, 78

1750

1

2

2

1300

800

1, 79-1, 92

1800

-

1

3

1400

900

1, 93-2, 06

2000

-

-

4

1500

1000

2, 07-2, 18

2150

1

-

4

1600

1050

≥2, 19

2300

-

1

4

1750

1100

Корекція дози у процесі лікування.

Загальні рекомендації. Явища токсичності при лікуванні препаратом Центрабін®можна усунути симптоматичною терапією та/або зміною дози препарату Центрабін®(перервавши лікування або зменшивши дозу препарату). Якщо дозу довелося зменшити, надалі її не слід збільшувати.

При явищах токсичності, які, на думку лікаря, малоймовірно можуть бути серйозними або можуть загрожувати життю, наприклад, алопеція, зміна смаковихвідчуттів, зміни нігтів, застосування препарату можна продовжувати у тій самій дозі, не перериваючи лікування та не зменшуючи дозу препарату.

Пацієнтів, які отримують лікування препаратом Центрабін®, необхідно попередити, що лікування потрібно припинити у разі розвитку помірних або тяжких токсичних реакцій. Якщо через токсичні явища булопропущенокілька прийомівкапецитабіну, то пропущені дози не потрібно застосовувати додатково.

Гематологічна токсичність. Хворим із початковим рівнемнейтрофілів< 1, 5 × 109/л і/або тромбоцитів < 100 × 109/л не можна призначати терапіюкапецитабіном. Терапію слід призупинити, якщо у ході лікування під час позапланових лабораторних досліджень виявлено зниження рівнянейтрофілів< 1, 0 × 109/л або тромбоцитів < 75 × 109/л.

Нижче наводяться рекомендації щодо зміни дози у разі токсичних явищ відповідно до критеріїв ознак токсичності. Критерії розроблені Національним онкологічним інститутом Канади (NCIC СТС, версія 1).

Таблиця 3

Схема зниження дози препарату Центрабін®(3-тижневий цикл або безперервне лікування)

Ступінь токсичності*

Зміни дози протягом курсу терапії

Корегування дози для наступного циклу (% початкової дози)

Ступінь І

Дозу не змінювати

Дозу не змінювати

Ступінь II

з першою появою ознак токсичності

Припинити терапію, поки ознаки токсичності незменшатьсядо ступеня 0–1

100 %

– з другою появою ознак токсичності

75 %

– з третьою появою ознак токсичності

50 %

– з четвертою появою ознак токсичності

Відмінити препарат

не застосовувати

Ступінь III

з першою появою ознак токсичності

Припинити терапію, поки ознаки токсичності незменшатьсядо ступеня 0–1

75 %

– з другою появою ознак токсичності

50 %

– з третьою появою ознак токсичності

Відмінити препарат

не застосовувати

Ступінь IV

з першою появою ознак токсичності

Відмінити препаратабо, якщо в інтересах хворого лікування необхідно продовжити, припинити терапію, поки ознаки токсичності незменшатьсядо ступеня 0–1

50 %

– з другою появою ознак токсичності

Відмінити препарат

не застосовувати

*відповідно до загальних критеріїв токсичності (версія 1) групи спеціалістів з клінічних досліджень Національного інституту раку Канади (NCIC CTG) або загальних критеріїв оцінки ступеню тяжкості побічних реакцій (CTCAE) програми оцінки терапії раку Національного інституту раку США, версія 4. 0. Інформацію щододолонно-підошовного синдрому ігіпербілірубінеміїдив. у розділі «Особливості застосування».

Зміна дози у разі виникнення явищ токсичності при застосуваннікапецитабінупротягом 3-тижневого циклу у комбінації з іншими лікарськими засобами. Зміну дози при виникненні явищ токсичності при застосуванніпрепарату Центрабін®протягом3-тижневого циклу у комбінації з іншими лікарськими засобами необхідно проводити відповідно до таблиці 3 длякапецитабінута відповідно до інструкцій для медичного застосування інших лікарських засобів.

На початку курсу лікування при необхідності відстрочення терапіїпрепаратом Центрабін® або іншим лікарським засобом слід відстрочити також призначення інших препаратів до періоду можливості призначення всіх компонентів схеми.

При виникненні токсичних явищ під час лікування, які, на думку лікаря, не пов’язані із застосуваннямкапецитабіну, терапіюпрепаратом Центрабін®необхідно продовжити та провести корекцію дози інших лікарських засобів-компонентів схеми відповідно до інструкцій для медичного застосування.

У разі необхідності відміни інших лікарських засобів-компонентів схеми лікуванняпрепарат Центрабін® можна продовжити при досягненні необхідних умов для повторного призначенняпрепарату Центрабін®.

Указані рекомендації стосуються всіх показань для застосування та всіх груп пацієнтів.

Зміна дози при виникненні явищ токсичності при безперервному режимі застосуваннякапецитабінуу комбінації з іншими лікарськими засобами. Зміну дози при виникненні явищ токсичності при безперервному режимі застосуваннякапецитабінуу комбінації з іншими лікарськими засобами необхідно проводити відповідно до таблиці 3 длякапецитабінута відповідно до інструкцій для медичного застосування інших лікарських засобів.

Корекція дози в особливих випадках.

Пацієнти з порушеннями функції печінки. Даних з безпеки та ефективності для пацієнтів з порушенням функції печінки недостатньо для надання рекомендацій щодо корекції дози. Немає інформації про порушення функції печінки внаслідок цирозу або гепатиту.

Пацієнти з порушеннями функції нирок. Капецитабінпротипоказаний пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв заКокрофтом-Голтомна початковому рівні). Частота виникнення побічних реакцій 3 або 4 ступенів у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв на початковому рівні) підвищується порівняно з таким у загальній популяції. Для пацієнтів з початковою помірною нирковою недостатністю рекомендовано зменшити початкову дозу до 75 % від стандартної (1250 мг/м2). Для пацієнтів з початковою помірною нирковою недостатністю зниження початкової дози 1000 мг/м2не потрібне. Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 51–80 мл/хв) корекція початкової дози не потрібна.

Рекомендується ретельний моніторинг та негайне переривання лікування при виникненні побічних явищ 2, 3 або 4 ступенів, а також подальше коригування дози відповідно до таблиці 3. При зниженні кліренсу креатиніну менше 30 мл/хв лікування препаратом Центрабін®необхідно припинити. Рекомендації щодо корекції дози при помірній нирковій недостатності однакові як примонотерапіїкапецитабіном, так і при комбінованій терапії.

Пацієнти літнього віку. Коригування початкової дози примонотерапіїкапецитабіномне потрібне. Проте у пацієнтів віком ≥ 60 років побічні реакції 3 та 4 ступенів, пов’язані з лікуванням, розвивалися частіше, ніж у молодших пацієнтів.

При застосуванні препарату Центрабін®у комбінації з іншими лікарськими засобами у пацієнтів літнього віку (≥ 65 років) відзначалася більша частота побічних реакцій 3 та 4 ступенів токсичності, які призвели до відміни лікування порівняно з хворими молодшого віку. Рекомендується ретельний моніторинг стану хворих віком ≥ 60 років.

При лікуванні препаратом Центрабін®у комбінації здоцетакселом у пацієнтів віком понад 60 років відзначалося збільшення частоти побічних реакцій 3 та 4 ступенів токсичності. Пацієнтам цієї вікової категорії при комбінованому лікуванні препаратом Центрабін®тадоцетакселомрекомендується зменшити початкову дозу препарату Центрабін®до 75 % (950 мг/м2 двічі на добу). При відсутності явищ токсичності при лікуванні пацієнтів віком ≥60 років зниженою початковою дозоюкапецитабінуу комбінації здоцетакселемдозукапецитабінуможна поступово збільшити до 1250 мг/м2двічі на добу.

Діти. Безпеку та ефективність застосування препарату Центрабін®дітям не вивчали.

Передозування.

Симптоми гострого передозування: нудота, блювання, діарея, мукозит, подразнення шлунково-кишкового тракту та кровотечі, а також пригнічення кісткового мозку. Лікування повинно включати стандартні терапевтичні та підтримуючі заходи з метою корекції клінічних проявів та запобігання можливих ускладнень.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Загальний профіль безпекикапецитабіну базується на основі даних більше 3000 пацієнтів, які отримували лікуваннякапецитабіном у режимімонотерапіїабо у комбінації з різними схемами хіміотерапії для різних показань для застосування. Профіль безпекимонотерапіїкапецитабіном при метастатичному раку молочної залози, метастатичномуколоректальномураку та раку ободової кишки вад’ювантнійтерапії є порівнянним.

Найчастішими та/або клінічно значущими побічними реакціями, пов’язаними з лікуванням, були реакції з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, блювання, біль у животі, стоматит), долонно-підошовний синдром (долонно-підошовнаеритродизестезія), слабкість, астенія, анорексія, кардіотоксичність, прогресування порушення ниркової функції у пацієнтів з нирковою недостатністю, тромбоз/емболія.

Побічні реакції, які, на думку дослідника, розглядались як можливо, імовірно або віддалено пов’язані із застосуваннямкапецитабіну, були отримані у клінічних дослідженняхмонотерапіїкапецитабіном та в клінічних дослідженнях застосуваннякапецитабіну у комбінації з різними схемами хіміотерапії для різних показань для застосування.

Для опису частоти побічних реакцій використовуються наступні категорії: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дужерідко (< 1/10000). У кожній групі за частотою побічні реакції представлені в порядку зменшення тяжкості.

Монотерапіяпрепаратом Центрабін®.

Нижче наведено побічні реакції, пов’язані змонотерапієюкапецитабіном, на основі об’єднаного аналізу даних безпеки, одержаних у ході трьох основних досліджень з участю 1900 пацієнтів (М66001, SO14695 та SO14796). Побічні реакції внесені у відповідну групу за частотою згідно з загальною частотою в об’єднаному аналізі.

Інфекції та інвазії: часто–герпес(вірусна інфекція), назофарингіт, інфекції нижніх дихальних шляхів; нечасто–сепсис, інфекції сечових шляхів, целюліт(запалення пухкої клітковини), тонзиліт, фарингіт, кандидозротової порожнини, грип, гастроентерит, грибкова інфекція, інфекція, абсцес зубів.

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення: нечасто– ліпома.

З боку системи крові та лімфатичної системи: часто– анемія, нейтропенія; нечасто–фебрильнанейтропенія, панцитопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, гемолітична анемія, збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНО)/подовженняпротромбіновогочасу.

З боку імунної системи: нечасто–реакції підвищеної чутливості.

З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часто–анорексія; часто–дегідратація, зменшення маси тіла; нечасто–цукровий діабет, гіпокаліємія, розлади апетиту, знижене харчування, гіпертригліцеридемія.

Психічні розлади: часто–безсоння, депресія; нечасто–сплутаність свідомості, гострий тривожний стан з реакцією паніки, депресивний настрій, зниження лібідо.

З боку нервової системи: часто–головний біль, загальмованість, запаморочення, парестезії, дисгевзія; нечасто– афазія, порушення пам’яті, атаксія, синкопе, розлади балансу, чутливі розлади, периферичнанейропатія; дужерідко- токсичналейкоенцефалопатія.

З боку органів зору: часто–сльозоточивість, кон’юнктивіт, подразнення органів зору; нечасто–зниження гостроти зору, диплопія; рідко–стеноз слізної протоки, розлади рогівки, кератит, точковий кератит.

З боку органів слуху та лабіринту вуха: нечасто–запаморочення, біль у вухах.

Кардіальніпорушення: нечасто – нестабільна стенокардія, стенокардія, ішемія міокарда, інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, аритмія, тахікардія, синусоватахікардія, відчуття серцебиття; рідко – фібриляція шлуночків, подовження інтервалу QT, піруетнашлуночковатахікардія, брадикардія, вазоспазм.

Судинні розлади: часто – тромбофлебіт; нечасто – тромбоз глибоких вен, артеріальна гіпертензія, петехії, артеріальнагіпотензія, приливи, периферичне відчуття холоду.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто– задишка, носові кровотечі, кашель, ринорея; нечасто–легенева емболія, пневмоторакс, кровохаркання, астма, задишка при фізичному навантаженні.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто– діарея, блювання, нудота, стоматит, біль у животі; часто–шлунково-кишкові кровотечі, запори, біль у верхніх відділах живота, диспепсія, метеоризм, сухість у роті; нечасто–кишкова непрохідність, асцит, ентерит, гастрит, дисфагія, біль у нижніх відділах живота, езофагіт, абдомінальний дискомфорт, гастроезофагеальнарефлюкснахвороба, коліт, кров у фекаліях.

З бокугепатобіліарноїсистеми: часто–гіпербілірубінемія, відхилення рівня функціональних печінкових тестів; нечасто–жовтяниця; рідко– печінкова недостатність тахолестатичнийгепатит.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часто–синдромдолонно-підошовноїеритродизестезії(на основіпостмаркетинговогодосвіду, персистуючийабо тяжкий синдромдолонно-підошовноїеритродизестезіїможе зрештою привести до втрати відбитків пальців (див. розділ «Особливості застосування»)); часто – висипання, алопеція, еритема, сухість шкіри, свербіж, гіперпігментаціяшкіри, макулярневисипання, злущення шкіри, дерматит, порушення пігментації, порушення з боку нігтів; нечасто – утворення пухирів та виразок на шкірі, висипання, кропив’янка, реакціїфоточутливості, еритема долонь, набряк обличчя, пурпура, оборотний променевий синдром; рідко – шкірний червоний вовчак; дужерідко – тяжкі шкірні реакції, такі як синдромСтівенса-Джонсона і токсичний епідермальнийнекроліз.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часто– біль у кінцівках, біль у спині, артралгія; нечасто–набряк суглобів, біль у кістках, біль обличчя, ригідність опорно-рухової системи, слабкість у м’язах.

З боку нирок та сечовидільної системи: нечасто–гідронефроз, нетримання сечі, гематурія, ніктурія, підвищення рівня креатиніну крові.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто–вагінальні кровотечі.

Загальні розлади: дуже часто–слабкість, астенія; часто–гіпертермія, периферичні набряки, нездужання, біль у грудній клітці; нечасто–набряк, лихоманка, грипоподібні симптоми, озноб, підвищення температури тіла.

У даному контексті «часті побічні реакції» у підрозділі «Монотерапіяпрепаратом Центрабін®» вказані тяжкі побічні реакції та/або побічні реакції, що загрожують життю (3–4 ступеня), або медично значущі побічні реакції.

Комбінована терапія.

Нижче наведені побічні реакції, зареєстровані при застосуваннікапецитабінуу комбінації з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях до застосування на основі даних з безпеки від більш ніж 3000 пацієнтів, додатково до вже зареєстрованих примонотерапіїта/або спостерігалися з вищою частотою у будь-якому з основних клінічних досліджень.

Деякі побічні реакції часто спостерігаються при хіміотерапії (наприклад, периферична чутлива невропатія при застосуваннідоцетакселуабооксаліплатину, гіпертензія при застосуваннібевацизумабу). Однак не можна виключити посилення вказаних побічних реакцій при застосуванніпрепарату Центрабін®.

Інфекції та інвазії: часто–оперізувальнийлишай, інфекції сечовивідних шляхів, кандидозротової порожнини, інфекції верхніх дихальних шляхів, риніт, грип, інфекції*, герпесротової порожнини.

З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часто–нейтропенія*, лейкопенія*, нейтропенічнагарячка*, тромбоцитопенія*, анемія*; часто–пригнічення кісткового мозку, фебрильнанейтропенія*.

З боку імунної системи: часто–реакції підвищеної чутливості.

З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часто–зниження апетиту; часто–гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіперглікемія.

Психічні розлади: часто – розлади сну, неспокій.

З боку нервової системи: дуже часто–парестезії тадизестезії, периферичнанейропатія, периферична чутливанейропатія, спотворення смаку, головний біль; часто –нейротоксичність, тремор, невралгія, реакції підвищеної чутливості, гіпестезія.

З боку органів зору: дуже часто – сльозоточивість; часто – порушення зору, сухість очей, біль в очах, порушення зору, розпливчатість зору.

З боку органів слуху та лабіринту вуха: часто – дзвін у вухах, зниження слуху.

Кардіальніпорушення: часто – фібриляція передсердь, ішемія/інфаркт міокарда.

Судинні розлади: дуже часто – набряки нижніх кінцівок, артеріальна гіпертензія, тромбоз/емболія*; часто – почервоніння, артеріальнагіпотензія, гіпертензивнийкриз, припливи, флебіт.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – ангіна, дизестезіяглотки; часто – гикавка, фаринголарингеальнийбіль, дисфонія.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – запор, диспепсія; часто – кровотечі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, виразки слизової оболонки ротової порожнини, гастрит, здуття живота, гастроезофагеальнарефлюкснахвороба, біль у роті, дисфагія, ректальна кровотеча, біль у нижніх відділах живота, дизестезіїротової порожнини, парестезії ротової порожнини, гіпестезіяротової порожнини, дискомфорт у животі.

З бокугепатобіліарноїсистеми: часто – відхилення рівня функціональних печінкових тестів.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часто – алопеція, порушення з боку нігтів; часто – гіпергідроз, еритематознівисипання, кропив’янка, нічна підвищена пітливість.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже часто – артралгії, міалгії, біль у кінцівках; часто – біль у щелепах, м’язові спазми, тризм, слабкість у м’язах.

З боку нирок та сечовидільної системи: часто – гематурія, протеїнурія, зниження кліренсу креатиніну нирками, дизурія; рідко– гостра ниркова недостатність внаслідок зневоднення (див. розділ «Особливості застосування»).

Загальні розлади: дуже часто – підвищення температури тіла, слабкість, загальмованість*, чутливість до підвищеної температури, астенія; часто – запалення слизових оболонок, біль у кінцівках, больові відчуття, озноб, біль у грудній клітці, грипоподібні симптоми, гарячка*, інфузійніреакції, реакції у місці введення, біль у місціінфузії, біль у місці ін’єкції.

Пошкодження (травми, рани), отруєння: часто – забій.

*Частота включає всі ступені тяжкості, за винятком побічних реакцій, відзначених знаком «*», що включали лише побічні реакції 3 – 4 ступеня.

Окремі побічні реакції

Долонно-підошовний синдром. При застосуваннікапецитабінуу дозі 1250 мг/м2двічі на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервоюдолонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості у дослідженняхмонотерапії(ад’ювантноїтерапії раку ободової кишки, лікування метастатичногоколоректальногораку, лікування раку молочної залози) реєструвався у 53–60 % пацієнтів та у 63 % хворих із метастатичним раком молочної залози у групі лікуваннякапецитабіном/доцетакселом. При застосуваннікапецитабінув дозі 1000 мг/м2двічі на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервоюдолонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості спостерігався у 22–30 % хворих, які отримували комбіноване лікування зкапецитабіном.

Метааналіз даних, отриманих від більш ніж 4700 пацієнтів у ході 14 клінічних досліджень, продемонстрував, щодолонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості при застосуваннікапецитабінуу режимімонотерапіїабо комбінованого лікування з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях для застосування (рак ободової кишки, колоректальнийрак, ракшлунка, рак молочної залози) виникав у 43 % (2066) хворих у середньому через 239 днів після початку лікуваннякапецитабіном(95 % ДІ 201–288). З підвищеним ризиком розвиткудолонно-підошовного синдрому при всіх досліджених комбінаціях статистично достовірно були пов’язані наступніковаріанти: збільшення початкової дозикапецитабіну(у грамах), зменшення кумулятивної дозикапецитабіну(0, 1*кг), збільшення відносної інтенсивності дози у перші 6 тижнів лікування, збільшення тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років), жіноча стать, добрий початковий загальний статус пацієнта (0 проти ≥ 1).

Діарея. Виникнення діареї під час лікуваннякапецитабіномспостерігали у майже 50 % хворих. За результатами мета-аналізу даних, отриманих від більш ніж 4700 пацієнтів у ході 14 клінічних досліджень, з підвищеним ризиком розвитку діареї при всіх досліджених комбінаціях статистично достовірно були пов’язані наступніковаріанти: збільшення початкової дозикапецитабіну(у грамах), збільшення тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років), жіноча стать. Зі зниженням ризику розвитку діареї статистично достовірно були пов’язані наступніковаріанти: зростання кумулятивної дозикапецитабіну(0, 1*кг) та відносної інтенсивності дози у перші 6 тижнів лікування.

Кардіотоксичність. Окрім вказанихкардіальнихпобічних реакцій, були зареєстровані наступні побічні реакції з частотою менше 0, 1 % примонотерапіїкапецитабіномна основі об’єднаного аналізу даних з безпеки, отриманих від 949 пацієнтів – учасників 7 клінічних досліджень (2 – фази ІІІ і 5 – фази ІІ при метастатичномуколоректальномураку та метастатичному раку молочної залози): кардіоміопатія, серцева недостатність, шлуночкові екстрасистоли, раптова смерть.

Енцефалопатія. Окрім указаних побічних реакцій, монотерапіякапецитабіном на основі об’єднаного аналізу даних з безпеки, отриманих у ході 7 клінічних досліджень, асоціювалась із виникненняменцефалопатіїз частотою менше 0, 1 %.

Побічні реакції в особливих групах пацієнтів.

Хворі літнього віку. У пацієнтів віком ≥ 60 років, які отримувалимонотерапіюкапецитабіном та комбіноване лікуваннякапецитабіном тадоцетакселом, спостерігався підвищений ризик частоти виникнення побічних реакцій 3 та 4 ступеня та серйозних побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням, порівняно з пацієнтами віком < 60 років. У більшої кількості пацієнтів віком ≥ 60 років, які отримували комбіноване лікуваннякапецитабіном тадоцетакселом, спостерігалося більш раннє припинення лікування внаслідок побічних реакцій порівняно з пацієнтами віком < 60 років.

Мета-аналіз даних від більш ніж 4700 пацієнтів – учасників 14 клінічних досліджень продемонстрував, що у дослідженнях усіх комбінацій з віком (збільшення віку на 10 років) спостерігали статистично достовірне збільшення ризику розвиткудолонно-підошовного синдрому та діареї, а також зниження ризику розвиткунейтропенії.

Стать. Мета-аналіз даних від більш ніж 4700 пацієнтів – учасників 14 клінічних досліджень, при об’єднанні даних усіх досліджень, продемонстрував, що жіноча стать статистично достовірно пов’язана з підвищеним ризиком розвиткудолонно-підошовного синдрому та діареї, а також зниженням ризику розвиткунейтропенії.

Хворі з порушенням функції нирок. У хворих з порушенням функції нирок до початку лікування, які отримувалимонотерапіюкапецитабіном (з приводуколоректальногораку), спостерігалося підвищення частоти побічних реакцій 3 і 4 ступеня, пов’язаних із лікуванням, порівняно з хворими з нормальною функцією нирок (36 % – у хворих без порушення функції нирок (N=268), 41 % – у хворих із нирковою недостатністю легкого ступеня (N=257) та 54 % – у хворих з помірною нирковою недостатністю (N=59)). У хворих з помірною нирковою недостатністю частіше виникала необхідність у зниженні дози (44 %) порівняно з 33 % та 32 % хворих без ниркової недостатності та нирковою недостатністю легкого ступеня відповідно, та частіше спостерігалася передчасна відміна лікування (у 21 % хворих під час перших двох курсів) порівняно з 5 % та 8 % у хворих з відсутністю порушення функції нирок та нирковою недостатністю легкого ступеня.

Термін придатності. 3 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Умови зберігання.

Для блістерів із плівки ПВХ/ПВДХ та фольги алюмінієвої: зберігати при температурі не вище 30 ºС.

Для блістерів із фольги ламінованої ПВХ іполіамідомта фольги алюмінієвої з матовим покриттям: для лікарського препарату не потрібні спеціальні умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. Таблетки по 150 мг і 300 мг: по 10 таблеток у блістерах із плівки ПВХ/ПВДХ та фольги алюмінієвої або із фольги ламінованої ПВХ іполіамідомта фольги алюмінієвої з матовим покриттям. По 6 блістерів у пачці.

Таблетки по 500 мг: по 10 таблеток у блістерах із плівки ПВХ/ПВДХ та фольги алюмінієвої або із фольги ламінованої ПВХ іполіамідомта фольги алюмінієвої з матовим покриттям. По 12 блістерів у пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ЛабораторіФундасіоДау.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

С/ С, 12-14 Пол. Інд. Зона Франка, Барселона, Барселона, 08040, Іспанія.

Заявник. ПАТ «Фармак».

Місцезнаходження заявника. Україна, 04080, м. Київ, вул. Фрунзе, 63.

.