ЦЕНТРАБИН таблетки 150 мг

Фармак

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 150 мг
Таблетки, 300 мг
Таблетки, 500 мг

Таблетки, 150 мг

Упаковка

Блистер №10x6

Блистер №10x6

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

КАПЕЦИТАБИН АМАКСА 150 мг

Амакса Фарма ЛТД(GB)

Таблетки

Rp

КАПЕЦИТАБИН АККОРД 150 мг

Аккорд Хелскеа С.Л.У.(ES)

Таблетки

Rp

КАПЕЦИБЕКС 150 150 мг

Аккорд Хелскеа Лимитед(GB)

Таблетки

Rp

КАПЕЦИБЕКС 500 500 мг

Аккорд Хелскеа Лимитед(GB)

Таблетки

Rp

КАПЕЦИТАБИН 150 мг

Гетеро Лабз(IN)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

КАПЕЦИТАБИН

Производитель:

Фармак, ПАО, Украина

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/16757/01/01

Дата последнего обновления: 18.03.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 05.06.2023
  • Состав: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит капецитабина 150 мг
  • Торговое наименование: ЦЕНТРАБІН®
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Для блистеров из пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой: хранить при температуре не выше 30 ºС.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина.

Упаковка

Блистер №10x6

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ЦЕНТРАБИН таблетки 150 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ЦЕНТРАБІН®

(CENTRABIN)

Состав:

действующее вещество: капецитабин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, міститькапецитабіну150 мг или 300 мг, или 500 мг;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натріюкроскармелоза, гипромеллоза, магніюстеарат;

пленочная оболочка для таблеток 150 мг и 500 мг: гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172);

пленочная оболочка для таблеток 300 мг: гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 150 мг – таблетки продолговатой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой светло-персикового цвета, с тиснением на одной стороне «150» и гладкие на другой стороне;

таблетки по 300 мг – таблетки продолговатой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, с тиснением на одной стороне «300» и гладкие на другой стороне;

таблетки по 500 мг – таблетки продолговатой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой, персикового цвета, с тиснением на одной стороне «500» и гладкие на другой стороне.

Фармакотерапевтическаягруппа.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналогипіримідину.

Код АТХ L01B С06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Капецитабин – нецитотоксична похіднафторпіримідинукарбамату, пероральный предшественник цитотоксического соединения 5-фторурацила (5-ФУ). Капецитабінактивується в несколько ферментных этапов. Финальное преобразование до 5-ФУ происходит под действуютимидинфосфорилазиу ткани опухоли, а также нездоровых тканях организма, однако, как правило, на низком уровне. На моделях раковихксенотрансплантатівлюдиникапецитабінпродемонстрував синергический эффект в комбинации здоцетакселем, что может быть связано с повышением активностітимідинфосфорилазидоцетакселем.

Доказательства свидетельствуют, что метаболизм 5-ФУанаболічнимшляхом блокирует реакціюметилюваннядезоксиуридиловоїкислоти дотимідиловоїкислоти, таким образом, препятствуя синтезудезоксирибонуклеїновоїкислоти (ДНК). Встраивание 5-ФУ также подавляет синтез РНК и протеинов. Поскольку ДНК и РНК необходимы для деления и роста клеток, 5-ФУ может вызывать дефициттимидин, что способствует несбалансированному росту и гибели клеток. Воздействия на ДНК и РНК более выражены в клетках с более интенсивной пролиферацией и с более высоким уровнем метаболизма 5-ФУ.

Фармакокинетика.

Фармакокінетикакапецитабінубула определена в диапазоне доз 502-3514 мг/м2/сутки. Параметрикапецитабіну, 5'-дезокси-5-фторцитидину(5'-ДФЦТ) та5'-дезокси-5-фторуридину (5'-ДФУР) в день 1 и 14 были подобными. В день 14 показатель AUC 5-ФУ был на 30-35% выше. Снижение дозикапецитабінупризводило к снижению экспозиции 5-ФУ больше ніжпропорційнодо дозы вследствие нелинейной фармакокинетики активного метаболита.

Всасывание. После перорального прийомукапецитабіншвидко и полностью всасывается, после чего проходит йогобіотрансформаціяу метаболіти5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает значительного влияния на величину площади под кривой «концентрация–время» (AUC) 5'-ДФУР и последующего метаболита 5-ФУ. При назначении препарата в дозе 1250 мг/м2після приема пищи на 14-й день максимальные концентраціїСмахкапецитабіну, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составили 4, 67, 3, 05, 12, 1, 0, 95 и 5, 46мкг/мл соответственно. Время достижения максимальной концентрации составляет 1, 50, 2, 00, 2, 00, 2, 00 и 3, 34 ч, A AUC– 7, 75, 7, 24, 24, 6, 2, 03 и 36, 3 мкг× ч/мл соответственно.

Распределение. Исследование плазмы человекаinvitroпродемонстрировали, что длякапецитабіну, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом с альбумином) составляет 54 %, 10 %, 62 % и 10 % соответственно.

Метаболизм. Метаболизируется в печени под дієюкарбоксилестеразидо метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под дієюцитидиндезамінази, что находится в основном в печени и опухолевых тканях. Последующая каталитическая активация 5'-ДФУР происходит за рахуноктимідинфосфорилази. Ферменты, вовлеченные в каталитическую активацию, находятся как в опухолевых тканях, так и в нормальных тканях, но обычно на более низком уровне. Дальнейшая ферментнабиотрасформациякапецитабинудо 5-ФУ приводит к высшим концентрациям в опухолевых тканях. В случае колоректальных опухолей значительная часть 5-ФУ локализуется в устромальных клетках опухоли. После перорального застосуваннякапецитабінупацієнтам зколоректальнимраком отношение концентрации 5-ФУ уколоректальнихпухлинах к концентрации в прилежащих тканях составляла 3, 2 (диапазон от 0, 9 до 8, 0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови составило 21, 4 (диапазон от 3, 9 до 59, 9, N=8), в то время как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови составляло 8, 9 (диапазон от 3, 0 до 25, 8, N=8). При измерении активностьтимидинфосфорилазибула в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований большая часть гидинфосфорилазилокализируется в устромальных клетках опухоли.

Потом 5-ФУкатаболізуєтьсядигідропіримідиндегідрогеназою(ДПД) с образованием менее токсичного дигидро-5-фторурацила (ФУН2). Дигидропиримидиназаразщеплюепиримидиновекильце с образованием 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК). Конечной реакцией является расщепление β-уреїдопропіоназоюФУПК к α-фтор-β-аланина (ФБАЛ), что обнаруживается в моче. Активністьдигідропіримідиндегідрогеназиобмежує скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к росту токсичностікапецитабіну.

Вывод. Періоднапіввиведення(Т1/2)капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0, 85, 1, 11, 0, 66, 0, 76 и 3, 23 часа. Капецитабінта метаболітикапецитабінув основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой – 95, 5 %, с калом – 2, 6 %. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57 % от принятой дозы. Около 3 % принятой дозы выводится с мочой в неизмененном состоянии.

Комбинированная терапия. В исследованиях фазы И не было обнаружено впливукапецитабінуна фармакокінетикудоцетакселутапаклітакселу(Cmax и AUC) и впливудоцетакселутапаклітакселуна фармакокінетикукапецитабіну5'-ДФУР.

Фармакокинетика в особых клинических группах.

Популяцийныйфармакокинетичныйанализ был выполнен после лечениекапецитабином дозе 1250мг / м2двиче в сутки 505 пациентов с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента заКарновськи, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активностьАЛТ іАСТ не имели достоверного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Пациенты с метастатическим поражением печени. Согласно данимифармакокінетичнихдосліджень у больных с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленным метастазами, біодоступністькапецитабінута экспозиция 5-ФУ могут повышаться по сравнению с таковой у пациентов без нарушений функции печени. Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек. При разной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности вонкоболихфармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUCна 35 % при снижении КК на 50 %) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114 % при снижении КК на 50 %). ФБАЛ- метаболит, не имеющий антипролиферативной активности.

Пожилой возраст. Основываясь на данных популяційногофармакокінетичногоаналізу, включавшего пациентов широкого возрастного диапазона (27-86 лет), из которых 234 пациента (46 %) были в возрасте от 65 лет, возраст не влияет на фармакокинетику 5’-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом (увеличение возраста на 20 % сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15 %), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Этнические факторы. После перорального применения 825 мг/м2капецитабінудвічі в сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности (N=18)Смахкапецитабінубула ниже на 36 %, а AUC – на 24 % по сравнению с таковой у пациентов европеоидной расы (N=22). А также для ФБАЛ, пациенты японской национальности малиСмах ниже на 25 % и AUC ниже на 34 % по сравнению с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этой разницы неизвестна. Не наблюдается существенной разницы в экспозиции других метаболитов (5'-ДФЦТ, 5’-ДФУР и 5-ФУ).

Клинические характеристики.

Показания.

Рак молочной железы:

– местный распространенный или метастатический рак молочной железы, в сочетании здоцетакселомпісля неэффективной химиотерапии, включающей препаратиантрацикліновогоряду;

- местный распространенный или метастатический рак молочной железы, как и после неэффективной химиотерапии, включающей препараты и препараты, или при наличии противопоказания к терапии.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак:

- рак ободочной кишки, вадъювантнийтерапии после хирургического лечения рака III стадии (Стадия с заДьюком);

- метастатический колоректальный рак.

Рак желудка:

- препарат для первой линии лечения распространенного рака желудка, в комбинации с препаратами на основе платины.

Противопоказания.

Тяжелые, в том числе неожиданные реакции на лікуванняфторпіримідиномв анамнезе. Гіперчутливістьдокапецитабінуабо к любому компоненту препарата, абофторурацилу. Известная полное отсутствие активностідигідропіримідиндегідрогенази(ДПД) (см. раздел «Особенности применения»).

Период беременности и кормления грудью.

Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Тяжелые нарушения функции печени.

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл / мин).

Одновременное применениесоривудину или его структурных аналогов типубривудина.

Противопоказания для применения любого лекарственного средства, что применяют в комбинации.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия были выполнены только у взрослых пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Антикоагулянтикумаринового порядка. Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов (варфаринифенпрокумон), что может привести к нарушению показателей свертывания и возникновению кровотечений через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, и в отдельных случаях – в течение 1 месяца после окончания лечения капецитабином. В клінічномуфармакокінетичномудослідженні взаимодействия после однократного введения S-варфаринув дозе 20 мг лікуваннякапецитабіномпризводило к увеличению AUCварфаринуна 57 % и MHO на 91 %. Поскольку метаболизм R-варфаринуне нарушался, указанное свидетельствует, щокапецитабінпригнічує изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У больных, которые одновременно приймаютькапецитабіні пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (международный коэффициент нормализации чипротромбіновийчас) и подбирать дозуантикоагулянта.

Субстраты цитохрома Р450 2С9. Исследования по взаимодействию с другими препаратами, которые используются с ферментом 2С9 системы цитохрома Р450, за исключением варфарина, не проводили. Необходимо с осторожностью назначатикапецитабиниз этими препаратами (например зфенитоином).

Фенитоин. При одновременном применении капецитабинутафенитоину сообщили об отдельных случаях повышения концентрации фенитоину в плазме крови, сопровождавшихся возникновением симптомов интоксикации фенитоином. У больных, которые приймаютькапецитабінодночасно зфенітоїном, рекомендуется регулярно контролировать концентраціюфенітоїнуу плазме.

Фолиновая кислота / фолиевая кислота. Фоліновакислота существенно не влияет на фармакокінетикукапецитабінута его метаболитов. Однакфоліновакислота влияет нафармакодинамікукапецитабіну, что может привести к увеличению токсичностікапецитабіну: максимальнапереносимадозакапецитабінув режимімонотерапіїпри прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м2 в сутки, а при комбинированном применении зфоліновоюкислотою (30 мгпероральнодвічі на сутки) – лишь 2000 мг/м2 сутки. Повышенная токсичность возможна при переходе с 5-FU/LV на схему лечения капецитабином. Это также может наблюдаться при применении фолиевой кислоты с целью устранения дефицитуфолиевой кислоты из-за сходства межфолиновоютафолиевой кислоты.

Соривудин и его аналоги. В литературе описано клинически значимое взаимодействие міжсоривудиномта 5-ФУ в результате пригніченнядигідропіримідиндегідрогеназисоривудином. Такая взаємодіяпотенційно может привести к летальному усиление токсичностіфторпіримідинів. Поэтому препарат Центрабин®нельзя одновременно применять изсоривудиномили его структурными аналогами на образец бривудина (см. раздел «противопоказания»). Период между началом лечения препаратом Центрабін®и окончанием лікуваннясоривудиномабо его структурными аналогами должен составлять минимум 4 недели.

Антациды. Изучали влиятели, содержащие алюминия и магния гидроксид, на фармакокинетикукапецитабина. Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид, незначительно повышают концентраціїкапецитабінуі одного его метаболита (5'-ДФЦР) в плазме крови; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБА)капецитабінувони не влияют.

Аллопуринол. Наблюдалась взаимодействие міжалопуриноломта 5-фторурацилом с возможным снижением эффективности 5-фторурацила. В связи с этим следует избегать одновременного применения препарата Центрабін®таалопуринолу.

Интерферон альфа. Максимальнапереносимадозакапецитабінустановить 2000 мг/м2 в сутки при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ/м2 в сутки) по сравнению с 3000 мг/м2 в сутки при застосуваннікапецитабінув режимімонотерапії.

Лучевая терапия. Максимальнапереносимадоза препарата Центрабін®в режимімонотерапіїпри прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м2 в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки – 2000 мг/м2 сут при беспрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном 6-недельном курсе лучевой терапии в период с понедельника по пятницу.

Оксалиплатин. При комбинированном застосуваннікапецитабінутаоксаліплатинуз или безбевацизумабуне отмечено клинически значимой разницы в експозиціїкапецитабінучи его метаболитов, свободной платины и суммарной платины.

Бевацизумаб. Не отмечено клинически значимой диибевацизумабунафармакокинетичнипараметрикапецитабинуи его метаболитов при наличии оксалиплатина.

Взаимодействие лекарственное средство-пища

Во всех клинических исследованиях пациенты были проинструктированы о прийомкапецитабінупротягом 30 мин после еды. Поскольку имеющиеся данные по безопасности и эффективности базируются на застосуваннікапецитабінуз пищей, рекомендуется принимать препарат Центрабін®с пищей. Прием препарата Центрабин®с пищей приводит к замедлению скорости всасывания капецитабина.

Особенности применения.

Токсическое действие зависит от дозы, включает диарею, боль в животе, тошноту, стоматит, ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная эритродизестезия). Большинство побочных реакций обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея. За больными с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя їмрегідратаціюі восстановление потери электролитов при дегидратации. Могут быть назначены стандартніпротидіарейніпрепарати (например, лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4-6 раз в сутки или дефекации ночью; диарея III степени – как увеличение количества дефекаций до 7-9 раз в сутки или недержание кала імальабсорбція. Диарея IV степени определяется как увеличение количества дефекаций ≥ 10/сутки или массивная диарея с примесями крови, или необходимость призначенняпарентеральнихвливань. При необходимости дозу препарата следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дегидратация. Необходимо предупреждать развитие дегидратации и осуществлять коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может швидкорозвинутисяу больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Дегидратация может вызвать острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с уже существующим нарушением функции почек или якщокапецитабінзастосовувати одновременно с лекарственными средствами с відомоюнефротоксичноюдією. Острая почечная недостаточность в результате дегидратации может быть потенциально летальной. При появлении дегидратации II степени (или выше) лечение препаратом Центрабін®необходимо немедленно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Возобновление лечения возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроле причин преципитации (см. раздел «Способ применения и дозы»). Коррекцию дозы в случае виникненняпреципітуючихпобічних явлений проводить в случае необходимости.

Ладонно- подошвенный синдром (синонимы –ладонно-подошвенные кожные реакции абодолонно-подошвенная эритродизестезия, или периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Ладонно-подошвенный синдром I степени не нарушает ежедневной активности больного и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, покалыванием, безболезненным отеком или покраснением ладоней и/или подошв и/или дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром II степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей рук и/или подошв; вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает повседневную активность больного.

Ладонно-подошвенный синдром III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление пузырей и острая боль ладоней и/или подошв, и/или тяжелый дискомфорт, что не дает возможности пациентам работать или заниматься повседневной деятельностью. Персистирующий или тяжелыйдолонно-подошвенный синдром (степени 2 или выше) может в конечном итоге привести к потере отпечатков пальцев, что может повлиять на идентификацию пациента.

В случае появидолонно-подошвенного синдрома II или III степени прийомкапецитабінуслід прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до i степени; при следующем появлении синдрома III степени дозукапецитабінупотрібно уменьшить. Больным, которые одновременно получают препарат Центрабін®іцисплатин, применение витамина B6(пиридоксин) не рекомендуется с целью симптоматического или вторичного профилактического лікуваннядолонно-подошвенного синдрома, поскольку опубликованные данные свидетельствуют, что это может привести к снижению ефективностіцисплатину. Некоторые данные свидетельствуют о том, что экспериментальный препарат эффективен для профилактики бронно-подошвенного синдрома у пациентов, получавших специфабин.

Кардиотоксичность. Спектркардіотоксичностіпри лікуваннікапецитабіноманалогічний таком при применении іншихфторпіримідиніві включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардіогеннийшок, внезапную смерть, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти побочные эффекты чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении капецитабина сообщается о случаях сердечных аритмий (включая фибрилляцию желудочков, пируэтнужелудочковую тахикардию, брадикардию), стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. При назначении препарата Центрабін®пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией необходимо проявлять осторожность.

Гипо- абогіперкальціємія. Во время лечения капецитабиномсообщали прогипо-или гиперкальциемию.

Заболевания центральной или периферической нервной системы. При назначении препарата Центрабін®пациентам с заболеванием центральной или периферической нервной системы, например метастазами в головной мозг или невропатией, необходимо проявлять осторожность.

Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов. При назначении препарата Центрабин®пациентам с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов необходимо проявлять осторожность, поскольку применение капецитабина может приводить к ухудшению их течения.

Антикоагулянты-производные кумарина. В исследовании взаимодействия с одноразовым застосуваннямварфаринуспостерігали существенное увеличение средней величины площади под кривой «концентрация–время» (AUC S-варфарина(на 57 %), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, в результате пригніченнякапецитабіномізоферменту 2С9 системы цитохрома Р450. У больных, которые одновременно приймаютькапецитабіні пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (международное нормализованное соотношение абопротромбіновийчас) и подбирать дозу антикоагулянта.

Нарушение функции печени. В связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности у больных с нарушением функции печени применение препарата Центрабін®необходимо ретельномоніторуватиу пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести, независимо от наличия или отсутствия метастазов в печень. Если в результате лікуваннякапецитабіномспостерігаєтьсягіпербілірубінемія, что превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, ACT) более чем в 2, 5разапорівняно с верхней границей нормы, застосуваннякапецитабінуслід приостановить. Лікуваннякапецитабіномякмонотерапіюможна возобновить при снижении уровня билирубина и активности печінковихтрансаміназнижче за указанные пределы.

Нарушение функции почек. Частота возникновения побочных реакций III и IV степени у больных с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина – 30-50 мл/мин) повышена по сравнению с таковой в общей группе пациентов.

Дефіцитдигідропіримідиндегідрогенази(ДПД). Иногда вследствие дефицита активности ДПД наблюдалась неожиданная тяжелая токсичность (например, стоматит, диарея, воспаление слизистых оболочек, нейтропеніятанейротоксичність), связана с 5-фторурацилом (5-ФУ).

У пациентов с низкой активностью ДПД или отсутствием активности ДПД, фермента, участвующего в расщеплении фторурацила, существует повышенный риск возникновения тяжелых, опасных для жизни или летальных побочных реакций, вызванных фторурацилом. Хотя дефицит ДПД невозможно установить точно, известно, что у пациентов с определенными гомозиготными или некоторыми комбинированными гетерозиготными мутациями в генетическом локусе DPYD, которые могут повлечь полное или практически полное отсутствие ферментной активности ДПД (по определению лабораторных анализов), наблюдается высокий риск опасной для жизни или летальной токсичности, и таких пациентов не следует лечить препаратом Центрабін®(см. раздел «Противопоказания»). Для пациентов с полным отсутствием активности ДПД нет дозы с доказанной безопасностью.

Пациентов с частичным дефицитом ДПД (в частности гетерозиготные мутации гена DPYD) и если считается, что польза применения препарата Центрабін®преобладает риски (учитывая целесообразность назначения альтернативных режимов химиотерапии не на основіфторпіримідину), лечить следует с чрезвычайной осторожностью и проводить частый мониторинг с коррекцией дозы в зависимости от токсичности. Существует недостаточно данных, чтобы рекомендовать определенную дозу пациентам с частичной активностью ДПД по результатам проведения специфического теста.

У пациентов с нераспознанным дефицитом ДПД, которых лікуваликапецитабіном, могут наблюдаться проявления угрожающей жизни токсичности, подобные острой передозировки (см. раздел «Передозировка»). В случае острой токсичности II-IV степени лечение следует немедленно отменить. Следует рассмотреть вопрос об окончательной отмене лечения, основываясь на клинической оценке возникновения, продолжительности и тяжести наблюдаемой токсичности.

Офтальмологические осложнения. Состояние пациентов следует тщательно контролировать относительно офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушения со стороны роговой оболочки, особенно при наличии нарушений со стороны органов зрения в анамнезе. При клинической необходимости следует начать лечение нарушений зрения.

Тяжелые кожные реакции. Лечение препаратом Центрабин®может вызвать тяжелые кожные реакции, такие как синдромстивенса–Джонсона и токсический эпидермальный уролиз. Следует окончательно прекратить применение препарата Центрабін® пациентам, у которых развились тяжелые кожные реакции в течение применения препарата.

Поскольку препарат в качестве вспомогательного вещества содержит безводную лактозу, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазиЛаппа, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять препарат Центрабін®.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком годности: поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин. Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать предотвращать беременность в течение лечениекапецитабином. При наступлении беременности в течение лечения следует разъяснить пациентке потенциальное негативное влияние на плод. Следует применять эффективные методы контрацепции в течение лечения.

Беременность. Применение препарата Центрабін®беременным не изучали, однако можно предположить, что применение препарата Центрабін®может быть вредным для плода при применении беременным. В исследованиях репродуктивной токсичности у тваринкапецитабінспричинявембріолетальністьтатератогенність, которые являются ожидаемыми эффектами похіднихфторпіримідину. В период беременности не следует применять препарат Центрабін®.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли препарат Центрабин®в грудное молоко человека. В грудном молоцилактирующихмышейбулы обнаружены значительные количестикапецитабинута его метаболитов. Поэтому при лечении препаратом Центрабин®не рекомендуется младенцев кормить грудью.

Фертильность. Отсутствуют данные о влиянии препарата Центрабин®на фертильность. В базовые исследования применения капецитабинабыли включены только те женщины репродуктивного возраста и мужчины, которые соглашались применять приемлемые методы контроля рождаемости для предотвращения беременности в течение исследования и соответствующий срок спустя. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат имеет незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Препарат Центрабін®может вызвать головокружение, слабость и тошноту.

Способ применения и дозы.

Препарат Центрабін®может назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Для всех пациентов рекомендован тщательный мониторинг в течение первого цикла лечения.

Лечение следует отменить при прогрессировании заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Препарат принимать перорально, не позднее чем через 30 минут после употребления пищи, запивая водой.

Монотерапия

Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы. Рекомендуемая начальная суточная доза препарата Центрабін®якад'ювантноїтерапії составляет 2 500 мг/м2 поверхности тела и применяется в виде трехнедельных циклов: принимать ежедневно в течение 2 недель, после чего делать недельный перерыв. Суммарную суточную дозу препарата Центрабін®распределить на 2 приема (по 1250 мг/м2 поверхности тела утром и вечером). Рекомендуемая общая длительностьадъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы. В комбинации здоцетакселомрекомендована начальная доза для лечения метастатического рака молочной железы становитьпо1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом (в сочетании сдоцетакселом75 мг/м2 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии). Премедикаціюпероральними кортикостероидами, такими якдексаметазон, проводить перед введеннямдоцетакселувідповідно инструкции для застосуваннядоцетакселупацієнтам, которые получают комбінаціюкапецитабінплюсдоцетаксел.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка. В режиме комбинированного лечения начальную дозу препарата Центрабін®необходимо уменьшить до 800-1000 мг/м2 2 раза в добупротягом 2 недель с последующим недельным перерывом или до 625 мг/м22 раза в сутки при непрерывном применении. При комбинации зиринотеканом(200 мг/м2 в день 1) рекомендуемая начальная доза составляет 800 мг/М22 раза в течение 2 недель с последующим недельным перерывом. Включеннябевацизумабуу схему комбинированного лечения не влияет на начальную дозупрепарату Центрабін®.

Противорвотные средства тапремедикациюдля обеспечения адекватной гидратации назначать пациентам, получаютпрепарат Центрабин® в комбинации зцисплатиномабооксалиплатиномперед введениямцисплатину в соответствии с инструкцией для примененияцисплатинутаоксалиплатину. Общая рекомендуемая тривалистьадъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Дозу препарата Центрабин®рассчитывать в зависимости от площади поверхности тела.

В таблицах 1, 2 приведены расчеты стандартной и пониженной (см. «Коррекция дозы в процессе лечения») начальной дозы препарата Центрабін®1250 мг/м2 или 1000 мг/м2.

Таблица 1

Расчеты стандартной и пониженной начальной дозы препарата Центрабин®1250 мг/м2 в зависимости от площади поверхности тела

Доза 1250 мг/м2 (2 раза в сутки)

Площадь поверхности тела, м2

Полная доза

1250 мг/м2

Число таблеток 150 мг и/или 300 мг и/или 500 мг на каждый прием

(утром и вечером)

Сниженная доза

(75 %)

950 мг/м2

Сниженная доза

(50 %)

625 мг/м2

Доза на

1 прием, мг

150 мг

300 мг

500 мг

Доза на 1 прием, мг

Доза на 1 прием, мг

≤1, 26

1500

-

-

3

1150

800

1, 27-1, 38

1650

1

-

3

1300

800

1, 39-1, 52

1800

-

1

3

1450

950

1, 53-1, 66

2000

-

-

4

1500

1000

1, 67-1, 78

2150

1

-

4

1650

1000

1, 79-1, 92

2300

-

1

4

1800

1150

1, 93-2, 06

2500

-

-

5

1950

1300

2, 07-2, 18

2650

1

-

5

2000

1300

≥2, 19

2800

-

1

5

2150

1450

Таблица 2

Расчеты стандартной и пониженной начальной дозипрепаратацентрабин®1000 мг/м2 в зависимости от площади поверхности тела

Площадь поверхности тела, м2

Доза 1000 мг/м2 (2 раза в сутки)

Полная доза

1000 мг/м2

Число таблеток 150 мг и/или 300 мг и/или 500 мг на каждый прием

(утром и вечером)

Сниженная доза

(75 %)

750 мг/м2

Сниженная доза

(50 %)

500 мг/м2

Доза на 1 прием, мг

150 мг

300 мг

500 мг

Доза на 1 прием, мг

Доза на 1 прием, мг

≤1, 26

1150

1

-

2

800

600

1, 27-1, 38

1300

-

1

2

1000

600

1, 39-1, 52

1450

1

1

2

1100

750

1, 53-1, 66

1600

-

2

2

1200

800

1, 67-1, 78

1750

1

2

2

1300

800

1, 79-1, 92

1800

-

1

3

1400

900

1, 93-2, 06

2000

-

-

4

1500

1000

2, 07-2, 18

2150

1

-

4

1600

1050

≥2, 19

2300

-

1

4

1750

1100

Коррекция дозы в процессе лечения.

Общие рекомендации. Явления токсичности при лечении препаратом Центрабін®можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы препарата Центрабін®(прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось уменьшить, в дальнейшем ее не следует увеличивать.

При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, маловероятно могут быть серьезными или могут угрожать жизни, например, алопеция, изменение смаковихвідчуттів, изменения ногтей, применение препарата можно продолжать в той же дозе, не прерывая лечения и не уменьшая дозу препарата.

Пациентов, которые получают лечение препаратом Центрабін®, необходимо предупредить, что лечение нужно прекратить в случае развития умеренных или тяжелых токсических реакций. Если из-за токсических явлений булопропущеноколька приемов капецитабина, то пропущенные дозы не нужно применять дополнительно.

Гематологическая токсичность. Больным с начальным рівнемнейтрофілів< 1, 5 × 109/л и/или тромбоцитов < 100 × 109/л нельзя назначать терапіюкапецитабіном. Терапию следует приостановить, если в ходе лечения во время внеплановых лабораторных исследований выявлено снижение рівнянейтрофілів< 1, 0 × 109/л или тромбоцитов < 75 × 109/л.

Ниже приводятся рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений в соответствии с критериями признаков токсичности. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады (NCIC СТС, версия 1).

Таблица 3

Схема снижения дозы препарата Центрабин®(3-недельный цикл или непрерывное лечение)

Степень токсичности*

Изменения дозы в течение курса терапии

Корректировка дозы для следующего цикла (%начальной дозы)

Степень И

Дозу не менять

Дозу не менять

Степень II

с первым появлением признаков токсичности

Прекратить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатьсядо степени 0-1

100 %

- со вторым появлением признаков токсичности

75 %

- с третьим появлением признаков токсичности

50 %

- с четвертым появлением признаков токсичности

Отменить препарат

не применять

Степень III

с первым появлением признаков токсичности

Прекратить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатьсядо степени 0-1

75 %

- со вторым появлением признаков токсичности

50 %

- с третьим появлением признаков токсичности

Отменить препарат

не применять

Степень IV

с первым появлением признаков токсичности

Отменить препарат или, если в интересах больного лечение необходимо продолжить, прекратить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатьсядо степени 0-1

50 %

- со вторым появлением признаков токсичности

Отменить препарат

не применять

* в соответствии с общими критериями токсичности (Версия 1) группы специалистов по клиническим исследованиям Национального института рака Канады (NCIC CTG) или общих критериев оценки степени тяжести побочных реакций (CTCAE) программы оценки терапии рака Национального института рака США, версия 4. 0. Информацию относительно полонно-подошвенного синдрома игипербилирубинемиедил. в разделе «Особенности применения».

Изменение дозы в случае возникновения явлений токсичности при застосуваннікапецитабінупротягом 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами. Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении препарата Центрабин®в течение3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 длякапецитабинута в соответствии с инструкциями для медицинского применения других лекарственных средств.

В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии препаратом Центрабин® или другим лекарственным средством следует отсрочить также назначение других препаратов до периода возможности назначения всех компонентов схемы.

При возникновении токсических явлений во время лечения, которые, по мнению врача, не связаны с применением капецитабина, терапиюпрепаратом Центрабин®необходимо продолжить и провести коррекцию дозы других лекарственных средств-компонентов схемы в соответствии с инструкциями для медицинского применения.

В случае необходимости отмены других лекарственных средств-компонентов схемы лечения препарат Центрабин® можно продолжить при достижении необходимых условий для повторного назначения препарата Центрабин®.

Указанные рекомендации касаются всех показаний для применения и всех групп пациентов.

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабинуу комбинации с другими лекарственными средствами. Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применениекапецитабинуу комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 длякапецитабинута в соответствии с инструкциями для медицинского применения других лекарственных средств.

Коррекция дозы в особых случаях.

Пациенты с нарушениями функции печени. Данных по безопасности и эффективности для пациентов с нарушением функции печени недостаточно для предоставления рекомендаций по коррекции дозы. Нет информации о нарушении функции печени вследствие цирроза или гепатита.

Пациенты с нарушениями функции почек. Капецитабінпротипоказаний пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин заКокрофтом-Голтомна начальном уровне). Частота возникновения побочных реакций 3 или 4 степени у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин на начальном уровне) повышается по сравнению с таковым в общей популяции. Для пациентов с начальной умеренной почечной недостаточностью рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной (1250 мг/м2). Для пациентов с исходной умеренной почечной недостаточностью снижение начальной дозы 1000 мг/м2не нужным. Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

Рекомендуется тщательный мониторинг и немедленное прерывание лечения при возникновении побочных явлений 2, 3 или 4 степени, а также дальнейшая корректировка дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении клиренса креатинина менее 30 мл/мин лечение препаратом Центрабін®необходимо прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковы как примонотерапиикапецитабином, так и при комбинированной терапии.

Пациенты пожилого возраста. Корректировка начальной дозы примонотерапіїкапецитабіномне нужным. Однако у пациентов в возрасте ≥ 60 лет побочные реакции 3 и 4 степеней, связанные с лечением, развивались чаще, чем у младших пациентов.

При применении препарата Центрабін®в комбинации с другими лекарственными средствами у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) отмечалась большая частота побочных реакций 3 и 4 степеней токсичности, которые привели к отмене лечения, по сравнению с больными младшего возраста. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных возрастом ≥ 60 лет.

При лечении препаратом Центрабин®в комбинации здоцетакселом у пациентов старше 60 лет отмечалось увеличение частоты побочных реакций 3 и 4 степени токсичности. Пациентам этой возрастной категории при комбинированном лечении препаратом Центрабін®тадоцетакселомрекомендується уменьшить начальную дозу препарата Центрабін®до 75 % (950 мг/м2 два раза в сутки). При отсутствии явлений токсичности при лечении пациентов в возрасте ≥60 лет пониженной начальной дозоюкапецитабінуу комбинации здоцетакселемдозукапецитабінуможна постепенно увеличить до 1250 мг/м2двічі на сутки.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Центрабин®детям не изучали.

Передозировка.

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение жкт и кровотечения, а также угнетение костного мозга. Лечение должно включать стандартные терапевтические и поддерживающие мероприятия с целью коррекции клинических проявлений и предотвращения возможных осложнений.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безпекикапецитабіну базируется на основе данных более 3000 пациентов, которые получали лікуваннякапецитабіном в режимімонотерапіїабо в комбинации с различными схемами химиотерапии для различных показаний для применения. Профиль безопасностимонотерапиикапецитабином при метастатическом раке молочной железы, метастатическом холоректальном раке и раке ободочной кишки вадъювантнийтерапии сопоставим.

Самыми частыми и/или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром (ладонно-підошовнаеритродизестезія), слабость, астения, анорексия, кардиотоксичность, прогрессирование нарушения почечной функции у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия.

Побочные реакции, которые, по мнению исследователя, рассматривались как возможно, вероятно или отдаленно связанные с застосуваннямкапецитабіну, были получены в клинических дослідженняхмонотерапіїкапецитабіном и в клинических исследованиях застосуваннякапецитабіну в комбинации с различными схемами химиотерапии для различных показаний для применения.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000). В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Монотерапияпрепаратом Центрабін®.

Ниже приведены побочные реакции, связанные змонотерапієюкапецитабіном, на основе объединенного анализа данных по безопасности, полученных в ходе трех основных исследований с участием 1900 пациентов (М66001, SO14695 и SO14796). Побочные реакции внесены в соответствующую группу по частоте согласно общей частоте в объединенном анализе.

Инфекции и инвазии: часто–герпес(вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей; нечасто–сепсис, инфекции мочевых путей, целлюлит(воспаление рыхлой клетчатки), тонзиллит, фарингит, кандидозротової полости, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зубов.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто– липома.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто– анемия, нейтропения; нечасто–фебрильнанейтропенія, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного соотношения (МНО)/подовженняпротромбіновогочасу.

Со стороны иммунной системы: нечасто-реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто–анорексия; часто–дегидратация, уменьшение массы тела; нечасто–сахарный диабет, гипокалиемия, расстройство аппетита, пониженное питание, гипертриглицеридемия.

Психические расстройства: часто–бессонница, депрессия; нечасто–спутанность сознания, острое тревожное состояние с реакцией паники, депрессивное настроение, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: часто-головная боль, заторможенность, головокружение, парестезии, дисгевзия; нечасто– афазия, нарушение памяти, атаксия, синкопе, расстройства баланса, чувствительные расстройства, периферичнанейропатия; очень редко - токсичналейкоэнцефалопатия.

Со стороны органов зрения: часто–слезоточивость, конъюнктивит, раздражение органов зрения; нечасто–снижение остроты зрения, диплопия; редко–стеноз слезной протоки, расстройства роговицы, кератит, точечный кератит.

Со стороны органов слуха и лабиринта уха: нечасто–головокружение, боль в ушах.

Кардиальныенарушение: нечасто – нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусоватахікардія, ощущение сердцебиения; редко – фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, піруетнашлуночковатахікардія, брадикардия, вазоспазм.

Сосудистые расстройства: часто-тромбофлебит; нечасто-тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, артериальная гипотензия, приливы, периферическое ощущение холода.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто– одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея; нечасто–легочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, астма, одышка при физической нагрузке.

Со стороны ЖКТ: очень часто– диарея, рвота, тошнота, стоматит, боль в животе; часто–желудочно-кишечные кровотечения, запоры, боль в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту; нечасто–кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижних отделах живота, эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроезофагеальнарефлюкснахвороба, колит, кровь в фекалиях.

С бокугепатобіліарноїсистеми: часто–гипербилирубинемия, отклонение уровня функциональных печеночных тестов; нечасто–желтуха; редко– печеночная недостаточность тахолестатичнийгепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто-синдромдолонно-подошвенной эритродизестезии(на основе постмаркетингового опыта, персистирующий или тяжелый синдромдолонно-подошвенной эритродизестезии может в конечном итоге привести к потере отпечатков пальцев (см. раздел «особенности применения»)); часто – высыпания, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярное высыпание, шелушение кожи, дерматит, нарушение пигментации, нарушения со стороны ногтей; нечасто – образование волдырей и язв на коже, высыпания, крапивница, реакции чувствительности, эритема ладоней, отек лица, пурпура, обратимый лучевой синдром; редко – кожная красная волчанка; очень редко – тяжелые кожные реакции, такие как синдромстивенса-Джонсона и токсический эпидермальный экролиз.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто– боль в конечностях, боль в спине, артралгия; нечасто–отек суставов, боль в костях, боль лица, ригидность опорно-двигательной системы, слабость в мышцах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто–гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина крови.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто–вагинальные кровотечения.

Общие расстройства: очень часто–слабость, астения; часто–гипертермия, периферические отеки, недомогание, боль в грудной клетке; нечасто–отек, лихорадка, гриппоподобные симптомы, озноб, повышение температуры тела.

В данном контексте «частые побочные реакции» в подразделе «Монотерапіяпрепаратом Центрабін®» указаны тяжелые побочные реакции и/или побочные реакции, угрожающие жизни (3-4 степени), или медицински значимые побочные реакции.

Комбинированная терапия.

Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные при застосуваннікапецитабінув комбинации с различными схемами химиотерапии при разных показаниях к применению на основе данных по безопасности от более чем 3000 пациентов, дополнительно к уже зарегистрированных примонотерапіїта/или наблюдались с высокой частотой в любом из основных клинических исследований.

Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например, периферическая чувствительная невропатия при применении доцетакселуабооксалиплатина, гипертензия при применении бевацизумаба). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных реакций при применении препарата Центрабин®.

Инфекции и инвазии: часто-опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидозротовой полости, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции*, герпесротовой полости.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто–нейтропения*, лейкопения*, нейтропенічнагарячка*, тромбоцитопения*, анемия*; часто–угнетение костного мозга, фебрильнанейтропенія*.

Со стороны иммунной системы: часто-реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто–снижение аппетита; часто–гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.

Психические расстройства: часто-расстройства сна, беспокойство.

Со стороны нервной системы: очень часто-парестезии тадизестезии, периферическая чувствительнанейропатия, искажение вкуса, головная боль; часто-нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия.

Со стороны органов зрения: очень часто – слезоточивость; часто – нарушения зрения, сухость глаз, боль в глазах, нарушение зрения, расплывчатость зрения.

Со стороны органов слуха и лабиринта уха: часто – звон в ушах, снижение слуха.

Кардиальныенарушение: часто – фибрилляция предсердий, ишемия/инфаркт миокарда.

Сосудистые расстройства: очень часто-отеки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз/эмболия*; часто – покраснение, артериальная гипотензия, гипертензивный хриз, приливы, флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – ангина, дизестезіяглотки; часто – икота, фаринголарингеальнийбіль, дисфония.

Со стороны ЖКТ: очень часто – запор, диспепсия; часто – кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой оболочки ротовой полости, гастрит, вздутие живота, гастроезофагеальнарефлюкснахвороба, боль во рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизестезіїротової полости, парестезии в ротовой полости, гіпестезіяротової полости, дискомфорт в животе.

С бокугепатобіліарноїсистеми: часто – отклонение уровня функциональных печеночных тестов.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто-алопеция, нарушения со стороны ногтей; часто – гипергидроз, эритематозные высыпания, крапивница, ночная повышенная потливость.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень часто – артралгии, миалгии, боль в конечностях; часто – боль в челюстях, мышечные спазмы, тризм, слабость в мышцах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто – гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина почками, дизурия; редко– острая почечная недостаточность вследствие обезвоживания (см. раздел «Особенности применения»).

Общие расстройства: очень часто – повышение температуры тела, слабость, заторможенность*, чувствительность к повышенной температуре, астения; часто – воспаление слизистых оболочек, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, лихорадка*, інфузійніреакції, реакции в месте введения, боль в місціінфузії, боль в месте инъекции.

Повреждения (травмы, раны), отравления: часто – ушиб.

*Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком «*», что включали лишь побочные реакции 3 – 4 степени.

Отдельные побочные реакции

Ладонно-подошвенный синдром. При применении капецитабину в дозе 1250 мг/м2двичи в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывомладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в исследованиях монотерапии (адъювантной терапии рака ободочной кишки, лечение метастатического колоректального рака, лечение рака молочной железы) регистрировался у 53-60% пациентов и у 63% больных с метастатическим раком молочной железы в группе лечения капецитабином/доцетакселом. При застосуваннікапецитабінув дозе 1000 мг/м2двічі в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перервоюдолонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался у 22-30 % больных, которые получали комбинированное лечение зкапецитабіном.

Метаанализ данных, полученных от более чем 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, продемонстрировал, что полонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести при применении капецитабинуу режимимонотерапии или комбинированного лечения с различными схемами химиотерапии при различных показаниях для применения (рак ободочной кишки, колоректальный рак, ракжелудка, рак молочной железы) возникал у 43 % (2066) больных в среднем через 239 дней после начала лечения капецитабином(95% Ди 201-288). С повышенным риском розвиткудолонно-подошвенного синдрома при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны наступніковаріанти: увеличение начальной дозикапецитабіну(в граммах), уменьшение кумулятивной дозикапецитабіну(0, 1*кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения, увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол, хороший начальный общий статус пациента (0 против ≥ 1).

Диарея. Возникновение диареи во время лечения капецитабиномспостерегали у почти 50% больных. По результатам мета-анализа данных, полученных от более чем 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, с повышенным риском развития диареи при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны наступніковаріанти: увеличение начальной дозикапецитабіну(в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол. Со снижением риска развития диареи статистически достоверно были связаны наступніковаріанти: рост кумулятивной дозикапецитабіну(0, 1*кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.

Кардиотоксичность. Кроме вказанихкардіальнихпобічних реакций, были зарегистрированы следующие побочные реакции с частотой менее 0, 1 % примонотерапіїкапецитабіномна основе объединенного анализа данных по безопасности, полученных от 949 пациентов – участников 7 клинических исследований (2 – фазы III и 5 – фазы II при метастатичномуколоректальномураку и метастатическом раке молочной железы): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

Энцефалопатия. Кроме указанных побочных реакций, монотерапіякапецитабіном на основе объединенного анализа данных по безопасности, полученных в ходе 7 клинических исследований, ассоциировалась с виникненняменцефалопатіїз частотой менее 0, 1 %.

Побочные реакции в особых группах пациентов.

Больные пожилого возраста. У пациентов в возрасте ≥ 60 лет, получалимонотерапиюкапецитабином и комбинированное лечение капецитабином тадоцетакселом, наблюдался повышенный риск частоты возникновения побочных реакций 3 и 4 степени и серьезных побочных реакций, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте < 60 лет. У большего количества пациентов в возрасте ≥ 60 лет, получавших комбинированное лечение капецитабином тадоцетакселом, наблюдалось более раннее прекращение лечения вследствие побочных реакций по сравнению с пациентами в возрасте < 60 лет.

Мета-анализ данных от более чем 4700 пациентов – участников 14 клинических исследований продемонстрировал, что в исследованиях всех комбинаций с возрастом (увеличение возраста на 10 лет) наблюдали статистически достоверное увеличение риска развития бронно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижение риска развития нейтропении.

Пол. Мета-анализ данных от более чем 4700 пациентов – участников 14 клинических исследований, при объединении данных всех исследований, продемонстрировал, что женский пол статистически достоверно связан с повышенным риском развития бронно-подошвенного синдрома и диареи,а также снижением риска развития инфекции.

Больные с нарушением функции почек. У больных с нарушением функции почек до начала лечения, которые отримувалимонотерапіюкапецитабіном (с приводуколоректальногораку), наблюдалось повышение частоты побочных реакций 3 и 4 степени, связанные с лечением, по сравнению с больными с нормальной функцией почек (36 % – у больных без нарушения функции почек (N=268), 41 % – у больных с почечной недостаточностью легкой степени (N=257) и 54 % – у больных с умеренной почечной недостаточностью (N=59)). У больных с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы (44 %) по сравнению с 33 % и 32 % больных без почечной недостаточности и почечной недостаточностью легкой степени соответственно, и чаще наблюдалась преждевременная отмена лечения (у 21 % больных во время первых двух курсов) по сравнению с 5 % и 8 % у больных с отсутствием нарушения функции почек и почечной недостаточностью легкой степени.

Срок годности. 3 года.

Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Для блистеров из пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой: хранить при температуре не выше 30 ºС.

Для блистеров из фольги ламинированной ПВХ іполіамідомта фольги алюминиевой с матовым покрытием: для лекарственного препарата не нужны специальные условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. Таблетки по 150 мг и 300 мг: по 10 таблеток в блистерах из пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой или из фольги ламинированной ПВХ іполіамідомта фольги алюминиевой с матовым покрытием. По 6 блистеров в пачке.

Таблетки по 500 мг: по 10 таблеток в блистерах из пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой или из фольги ламинированной ПВХ іполіамідомта фольги алюминиевой с матовым покрытием. По 12 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ЛабораторіФундасіоДау.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

С / С, 12-14 Пол. Инд. Зона Франка Барселона, Барселона, 08040, Испания.

Заявитель. ПАО "Фармак".

Местонахождение заявителя. Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 63.

.