БІВАЛОС гранули

Лаб. Серв'є Індастрі

^a Постмаркетингові спостереження

^б Скелетно-м'язова фракція у 3 рази вище верхньої межі норми. У більшості випадків ці показники

спонтанно повертаються до нормального рівня без зміни схеми лікування.

Передозування.

У клінічному дослідженні з вивчення впливу повторного прийому здоровими жінками у постменопаузальному періоді стронцію ранелату у дозі 4 г на добу протягом більше

25 днів була встановлена добра переносимість препарату. Одноразове застосування стронцію ранелату у дозах до 11 г у добровольців (здорових чоловіків молодого віку) не викликало розвитку будь-яких клінічно значущих побічних реакцій.

Після епізодів передозування під час проведення клінічних досліджень (до 4 г/добу, при максимальній тривалості лікування 147 днів) не відзначалося розвитку будь-яких клінічно значущих побічних реакцій.

З метою зменшення всмоктування діючої речовини може бути корисним прийом молока або антацидних засобів. У випадку істотного передозування рекомендовано промити шлунок для видалення діючої речовини, що не встигла всмоктатися.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат Бівалос^® призначений тільки для застосування жінкам у постменопаузальному періоді. Відсутні клінічні дані щодо застосування стронцію ранелату вагітним жінкам. Якщо по необережності йогозастосовують у період вагітності, лікування необхідно відмінити. Фізико-хімічні дані говорять про проникнення стронцію ранелату у грудне молоко. Бівалос^® не застосовують у період годування груддю.

Діти.

Не рекомендується застосування стронцію ранелату для лікування дітей через недостатність даних щодо ефективності та безпеки застосування у даних вікових групах.

Особливості застосування.

Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю

Стронцію ранелат не рекомендується застосовувати пацієнтам з кліренсом креатиніну менше 30 мл/хв у зв^? язку з відсутністю даних з безпеки для кісткової тканини у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (див. розділ « Фармакокінетикав особливих клінічних ситуаціях» ). У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю рекомендується періодично проводити оцінку функції нирок. Питання про продовження терапії препаратом Бівалос^® пацієнтів, у яких розвинулася тяжка ниркова недостатність, слід вирішувати на основі індивідуального підходу.

Венозна тромбоемболія (ВТЕ)

Клінічні дослідження показали, що терапія стронцію ранелатом асоціювалася з підвищенням річної частоти випадків ВТЕ (венозної тромбоемболії), у тому числі тромбоемболії легеневої артерії. Причина цього не встановлена. Тому Бівалос^® необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам з підвищеним ризиком ВТЕ, включаючи пацієнтів із ВТЕ в анамнезі. При лікуванні пацієнтів групи ризику або пацієнтів, у яких підвищився ризик ВТЕ, особливу увагу необхідно приділяти можливому розвитку ознак і симптомів ВТЕ й проводити відповідну профілактику розвитку ВТЕ.

DRESS-синдром (синдром гіперчутливості тяжкого ступеня)

Під час застосування препарату були отримані повідомлення щодо випадків реакцій гіперчутливості тяжкого ступеня – медикаментозних висипань, що супроводжуються еозинофілією та виникненням системних симптомів (DRESS-синдром) (див. розділ « Побічні реакції» ).

DRESS-синдром характеризується виникненням висипань, гарячки, еозинофілії та системних симптомів (аденопатія, гепатит, інтерстиціальна нефропатія та інтерстиціальне ураження легень). Частіше DRESS-синдром виникав через 3-6 тижнів після початку застосування препарату. При припиненні застосування препарату та початку лікування кортикостероїдами прогноз сприятливий. Одужання може бути повільним. Після відміни терапії кортикостероїдами можливе повернення симптомів.

Необхідно попередити пацієнтів, що у разі виникнення висипань при застосуванні стронцію ранелату необхідно негайно припинити його застосування та звернутися до лікаря.

Пацієнтам, які припинили лікування препаратом Бівалос^® через виникнення реакцій гіперчутливості або інших серйозних алергічних реакцій, ні в якому разі не слід відновлювати терапію даним препаратом.

Вплив на лабораторні показники

Стронцій може впливати на показники колориметричних методів визначення концентрації кальцію у крові й сечі. Тому для гарантії точної оцінки концентрації кальцію у крові й сечі, у клінічній практиці рекомендується використовувати метод атомно-емісійної спектрометрії з індуктивно зв'язаною плазмою крові або метод атомної абсорбційної спектрометрії.

Пацієнти, які хворіють на фенілкетонурію

Бівалос^® містить речовину (аспартам), що є джерелом фенілаланіну, що може бути шкідливим для пацієнтів з фенілкетонурією.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Стронцію ранелат не впливає або практично не впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з точними механізмами. У разі появи ознак побічної дії з боку нервової системи необхідно бути обережними.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Прийом їжі, у тому числі молока й молочних продуктів, а також лікарських препаратів, що містять кальцій, може знизити біодоступність стронцію ранелату приблизно на 60-70 %. Тому між прийомом препарату Бівалос^® та вищезазначених лікарських засобів і продуктів необхідно дотримуватися інтервалу не менше 2 годин.

Тетрациклін для перорального застосування та антибактеріальні препарати хінолонового ряду для перорального застосування

Двовалентні катіони стронцію ранелату можуть утворювати у травному тракті комплекси з тетрацикліном для перорального застосування й антибактеріальними препаратами з групи хінолонів для перорального застосування та зменшувати їх абсорбцію. Одночасне застосування стронцію ранелату не рекомендується із зазначеними лікарськими засобами. Під час застосування тетрациклінів або антибіотиків з групи хінолонів для перорального застосування лікування препаратом Бівалос^® слід тимчасово припинити.

Антацидні препарати, що містять алюмінію та магнію гідроксид

Застосування алюмінію та магнію гідроксиду одночасно або за 2 години перед прийомом стронцію ранелату призводить до незначного зменшення всмоктування стронцію ранелату (зменшення AUC на 20-25 %). Застосування антацидних засобів через 2 години після прийому стронцію ранелату практично не впливає на його всмоктування. Саме тому антацидні засоби, що містять алюмінію та магнію гідроксид, рекомендовано приймати щонайменше через 2 години після прийому препарату Бівалос^® . Однак, якщо важко дотримуватися прийому антацидних препаратів щонайменше через 2 години після застосування препарату Бівалос^® у зв'язку з рекомендованим застосуванням препарату Бівалос^® перед сном, то допускається одночасний прийом препарату Бівалос^® та антацидних препаратів.

Не відзначалося будь-якої взаємодії з пероральними препаратами вітаміну D.

Клінічні дослідження не виявили будь-якої взаємодії або підвищення рівня стронцію у крові при застосуванні з лікарськими засобами, які можуть призначатися цільовій групі пацієнтів одночасно з препаратом Бівалос^® . До таких засобів відносяться: нестероїдні протизапальні засоби (включаючи ацетилсаліцилову кислоту), аніліди (наприклад, парацетамол), антагоністи H₂-рецепторів та інгібітори протонної помпи, діуретики, дигоксин і серцеві глікозиди, органічні нітрати та інші вазодилататори, що застосовують при захворюваннях серця, блокатори кальцієвих каналів, β -блокатори, інгібітори АПФ, антагоністи ангіотензину II, селективні агоністи β ₂-адренорецепторів, пероральні антикоагулянти, антиагреганти, статини, фібрати й похідні бензодіазепіну.

Фармакологiчнi властивості.

Стронцію ранелат має подвійний механізм дії та призначається для лікування постменопаузального остеопорозу для зниження ризику переломів стегна і тіл хребців.

Фармакодинаміка.

Дослідження in vitro довели, що стронцію ранелат:

-збільшує утворення кістки у культурі кісткової тканини, а також розмноження попередників остеобластів і синтез колагену у культурі клітин кістки;

-зменшує резорбцію кісткової тканини за рахунок зменшення диференціації остеокластів і зниження їхньої резорбційної активності.

Подвійний механізм дії призводить до ребалансування обмінних процесів у кістковій тканині на користь остеогенезу.

В експериментальних дослідженнях доведено, що стронцію ранелат підвищує трабекулярну кісткову масу, кількість трабекул і їхню товщину. Це призводило до збільшення міцності кістки.

Клінічні та експериментальні дослідження довели, що у кістковій тканині стронцій в основному адсорбується на поверхні кристалів апатиту й тільки у незначній кількості заміняє кальцій у кристалах апатиту у наново сформованій кістковій тканині. Стронцію ранелат не змінює характеристики кристалів кісток.

При вивченні кісткових біоптатів клубового гребеня, які були одержані включно до

60 місяців після початку лікування стронцію ранелатом у дозі 2 г/добу, не визначено будь-які несприятливі ефекти відносно якості кістки або її мінералізації.

У клінічних дослідженнях, в яких доведена ефективність терапії препаратом Бівалос^® у зниженні ризику переломів кісток, вимірювана середня величина мінеральної щільності кістки (МЩК) при лікуванні препаратом Бівалос^® збільшувалася порівняно з вихідним рівнем приблизно на 4 % у рік у поперековому відділі хребта й на 2 % у рік - у ділянці шийки стегна, досягаючи через 3 роки (за даними різних досліджень) середньої величини

13-15 % та 5-6 % відповідно.

При застосуванні препарату Бівалос^® порівняно з плацебо, розпочинаючи з 3-го місяця лікування й протягом 3 років терапії, відзначається підвищення рівня біохімічних маркерів утворення кістки (кістково-специфічної лужної фосфатази й С-термінального пропептиду проколагену типу I) і зниження рівня біохімічних маркерів резорбції кістки (сироваткового С-телопептиду й перехресно зв'язаного N-телопептиду у сечі).

Крім того, може відзначатися незначне зниження концентрації кальцію та паратиреоїдного гормону (ПТГ) у сироватці крові, підвищення концентрації фосфору у крові й загальної активності лужної фосфатази без будь-яких клінічних наслідків.

Фармакокiнетика.

Стронцію ранелат складається з двох атомів стабільного стронцію й молекули ранелової кислоти. Органічна частина сполуки дозволяє досягти кращих характеристик відносно молекулярної маси, фармакокінетики й переносимості лікарського засобу. У зв'язку з високою полярністю відзначається низький ступінь всмоктування, розподілу у тканинах і зв'язування ранелової кислоти з білками плазми крові. Ранелова кислота не кумулює в організмі, а також відсутні дані, що свідчать про її метаболічні перетворення в організмі тварин і людини. Після всмоктування ранелова кислота швидко виділяється нирками у незміненому вигляді.

Всмоктування та біодоступність

Абсолютна біодоступність стронцію після перорального застосування 2 г стронцію ранелату становить близько 25 % (у діапазоні 19-27 %). Максимальна концентрація у плазмі крові досягається через 3-5 годин після прийому одноразової дози 2 г. Концентрація стабільної рівноваги досягається через 2 тижні після початку лікування. Застосування стронцію ранелату одночасно з кальцієм або їжею знижує біодоступність стронцію приблизно на 60-70 % порівняно з тим, коли препарат приймають через 3 години після їди. У зв'язку з відносно повільним всмоктуванням стронцію необхідно уникати прийому їжі і препаратів кальцію як перед, так і після прийому стронцію ранелату. Препарати вітаміну D для перорального застосування не впливають на концентрацію стронцію.

Розподіл у тканинах

Об'єм розподілу стронцію становить близько 1 л/кг. Зв'язування стронцію з білками плазми крові людини низьке (25 %), стронцій має високу спорідненість з кістковою тканиною. Вимірюванням концентрації стронцію у кісткових біоптатах клубового гребеня пацієнтів, яких лікували препаратом Бівалос^® у дозі 2 г/добу включно до 60 місяців, встановлено, що величини концентрації стронцію у кістці можуть досягати плато через

3 роки після початку лікування. Відсутні дані щодо кінетики виведення стронцію з кісток пацієнтів після закінчення терапії.

Біотрансформація

Як двовалентний катіон стронцій не метаболізується. Стронцію ранелат не інгібує ферменти системи цитохрому P450.

Виведення

Виведення стронцію не залежить від часу та дози. Ефективний період напіввиведення стронцію становить близько 60 годин. Стронцій виводиться з організму нирками та через травний тракт. Величина його кліренсу з плазми крові становить близько 12 мл/хв (коефіцієнт варіації становить 22 %), а виведення нирками – близько 7 мл/хв (коефіцієнт варіації – 28 %).

Фармакокінетика в особливих клінічних ситуаціях

Пацієнти літнього віку

Популяційні дані з фармакокінетики свідчать про відсутність зв'язку між віком і швидкістю виведення стронцію у цільовій групі пацієнтів.

Пацієнти з порушенням функції нирок

У пацієнтів зі слабко або помірно вираженим порушенням функції нирок (кліренс креатиніну – 30-70 мл/хв) кліренс стронцію знижується по мірі зниження кліренсу креатиніну (знижується приблизно на 30 % при зниженні кліренсу креатиніну у діапазоні від 30 до 70 мл/хв), що обумовлює підвищення рівня стронцію у плазмі крові. У дослідженнях III фази встановлено, що у 85 % пацієнтів на момент включення у дослідження кліренс креатиніну становив від 30 до 70 мл/хв, а в 6 % – нижче 30 мл/хв, середня величина кліренсу креатиніну становила близько 50 мл/хв. Тому у пацієнтів зі слабко або помірно вираженим порушенням функції нирок немає необхідності у корекції дози.

Відсутні дані щодо фармакокінетики у пацієнтів з тяжким ступенем порушення функції нирок (із кліренсом креатиніну менше 30 мл/хв).

Пацієнти з порушенням функції печінки

Відсутні дані щодо фармакокінетики у пацієнтів з порушенням функції печінки. Однак, враховуючи фармакокінетичні властивості стронцію, у цьому випадку не очікується будь-якого характерного ефекту.

Клінічна ефективність

Лікування постменопаузального остеопорозу:

програма досліджень ефективності препарату у запобіганні переломів кісток складалася із 2 плацебо-контрольованих досліджень: дослідження SOTI та дослідження TROPOS. У дослідження SOTI було включено 1649 жінок у період постменопаузи зі встановленим діагнозом остеопорозу (з низькою МЩК поперекового відділу хребта та переважно з переломами хребців), середній вік учасниць дослідження становив 70 років. У дослідження TROPOS була включена 5091 жінка у період постменопаузи зі встановленим діагнозом остеопороз (з низькою МЩК шийки стегна та наявністю переломів в анамнезі більш ніж у половини жінок), середній вік учасниць дослідження становив 77 років. В обох дослідженнях брало участь 1556 пацієнток старше 80 років на момент включення у дослідження (що становило 23, 1 % від всієї досліджуваної групи пацієнток). Крім застосування стронцію ранелату 2 г/добу або плацебо, пацієнтки протягом усього періоду обох досліджень додатково приймали добавки кальцію та вітаміну D.

Прийом препарату знижував відносний ризик розвитку нових випадків переломів хребців протягом 3 років на 41 % (дослідження SOTI, таблиця 1). Ефект був статистично значущим, розпочинаючи з 1-го року дослідження. Подібні переваги були продемонстровані також у жінок із наявністю численних переломів до початку дослідження. Відносний ризик переломів хребців з наявністю клінічної картини (що визначали як переломи, супроводжувані болем у спині й/або зменшенням зросту мінімум на 1 см) знизився на 38 %. Порівняно з плацебо внаслідок прийому препарату Бівалос^® також скорочувалася кількість пацієнтів зі зменшенням зросту мінімум на 1 см. Результати вивчення якості життя за допомогою оцінки за спеціальною шкалою QUALIOST, а також за бальною шкалою загального самопочуття на основі загальної шкали анкети SF-36 довели переваги препарату Бівалос^® порівняно з плацебо.

Ефективність препарату у зниженні ризику розвитку нових випадків переломів хребців була підтверджена у дослідженні TROPOS, у тому числі відносно пацієнток з остеопорозом, які не мали переломів до початку лікування.

Таблиця 1