АРАЛЕТ таблетки 2,5 мг

Алвоген ІПКо С.ар.л

Rp

Форма випуску та дозування

Таблетки, 2,5 мг

Таблетки, 2,5 мг

Упаковка

Блістер №10x3

Блістер №10x3

від 575.68 грн

Є ефективні аналоги

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

ЛЕЗРА 2,5 мг

Актавіс груп(IS)

Таблетки

Rp

ЛЕТРОЗОЛ АМАКСА 2,5 мг

Амакса Фарма ЛТД(GB)

Таблетки

Rp

ЛЕТЕРО 2,5 мг

Гетеро Лабз(IN)

Таблетки

Rp

ЛЕТРОВІСТА 2,5 мг

Містрал Кепітал Менеджмент Лімітед(GB)

Таблетки

від 832.41 грн

Rp

ЛЕТРОЗОЛ 2,5 мг

Гетеро Лабз Лімітед(IN)

Таблетки

Класифікація

Класифікація еквівалентності

N/A

info

Діюча речовина

ЛЕТРОЗОЛ

Форма товару

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Умови відпуску

за рецептом

Rp

Реєстраційне посвідчення

UA/13659/01/01

Дата останнього оновлення: 19.01.2021

Загальна інформація

  • Термін дії реєстраційного посвідчення: 30.12.2075
  • Склад: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить летрозолу 2, 5 мг
  • Торгівельне найменування: АРАЛЕТ
  • Умови відпуску: за рецептом
  • Умови зберігання: Не потребує спеціальних умов зберігання.
  • Фармакотерапевтична група: Засоби, що застосовуються для гормональної терапії. Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Інгібітори ароматази. Летрозол.

Упаковка

Блістер №10x3

Інструкція

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

АРАЛЕТ

(ARALET)

Склад:

діюча речовина: летрозол;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить летрозолу 2, 5 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; крохмаль кукурудзяний; натрію крохмальгліколят (тип А); кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат;

плівкова оболонка: Опадрай жовтий 02B38014: гіпромелоза (Е 464), заліза оксид червоний (E 172), заліза оксид жовтий (E 172), тальк, макрогол, титану діоксид (E 171).

Лікарська форма. Таблетки, вкритіплівковоюоболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглої форми двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Засоби, що застосовуються для гормональної терапії. Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Інгібітори ароматази. Летрозол. Код АТХL02BG04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Летрозол – нестероїдний інгібітор ароматази (інгібітор біосинтезу естрогену); протипухлинний препарат.

У разі, якщо ріст пухлинної тканини залежить від наявності естрогенів, усунення опосередкованого ними стимулюючого впливу є передумовою пригнічення росту пухлини. У жінок у постменопаузі естрогени утворюються переважно за участю ферменту ароматази, який перетворює андрогени, що синтезуються у надниркових залозах (насампередандростендіон і тестостерон), на естрон (Е1) та естрадіол (Е2). Тому за допомогою специфічної інгібіції ферменту ароматази можна досягти пригнічення біосинтезу естрогенів у периферичних тканинах і в пухлинній тканині.

Летрозол пригнічує ароматазу шляхом конкурентного зв’язуванняіз субодиницею цього ферменту– гемом цитохрому P450, що призводить до зниження біосинтезу естрогенів у всіх тканинах.

У здорових жінок-добровольціву постменопаузі одноразова доза летрозолу, яка становить 0, 1 мг, 0, 5 мг та 2, 5 мг, знижує рівень естрону та естрадіолу в сироватці крові (порівняно з початковим рівнем) на 75-78 % і на 78 % відповідно. Максимальне зниження досягається через 48-78 годин.

У жінок із поширеною формою раку молочної залози у постменопаузі щоденне застосування летрозолу у дозі від 0, 1 до 5 мг знижує рівні естрадіолу, естрону та естрону сульфату у плазмі крові на 75-95 % від початкового рівня. При застосуванні препарату у дозі 0, 5 мг і більше у багатьох випадках концентрації естрону та естрону сульфату виявляються нижче межі чутливості методу, що використовується для визначення гормонів. Це вказує на те, що за допомогою даних доз препарату досягається більш виражене пригнічення синтезу естрогенів. Супресія естрогенів підтримувалася протягом лікування в усіх пацієнток.

Летрозол – високоспецифічний інгібітор активності ароматази. Порушення синтезу стероїдних гормонів у надниркових залозах не виявлено. У пацієнток у постменопаузі, яким проводили терапію летрозолом у добовій дозі 0, 1-5 мг, клінічно значущих змін концентраціїу плазмі крові кортизолу, альдостерону, 11-деоксикортизолу, 17-гідроксипрогестерону, адренокортикотропного гормону (АКТГ), а також активності реніну не було виявлено. Проведення тесту стимуляції АКТГ через 6 і 12 тижнів терапії летрозолом у добовій дозі 0, 1 мг, 0, 25 мг, 0, 5 мг, 1 мг, 2, 5 мг і 5 мг не виявило будь-якого помітного зменшення синтезу альдостеронуабокортизолу. Таким чином, немає необхідності призначати глюкокортикоїди та мінералокортикоїди.

У здорових жінок-добровольціву постменопаузі після одноразового застосування летрозолу у дозах 0, 1 мг, 0, 5 мг і 2, 5 мг змін концентрації андрогенів (андростендіону та тестостерону) у плазмі крові не виявлено. У пацієнток у постменопаузі, які отримували летрозол у добовій дозі від 0, 1 до 5 мг, змін рівня андростендіону у плазмі крові також незафіксовано. Все це вказує на те, що блокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, які є попередниками естрогенів. У пацієнток, які отримували летрозол, не було відзначено змін концентрацій лютеїнізуючогогормону (ЛГ)та фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) у плазмі крові, а також не було відзначено змін функціїщитовидної залози, яку оцінювали за рівнями тиреотропного гормону T4 і T3.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Летрозол швидко і повністю всмоктується з травного тракту (середня величина біодоступності становить 99, 9 %). Їжа незначною мірою знижує швидкість абсорбції (середній час досягнення максимальної концентрації летрозолу в крові (tmax) становить 1 годину при прийомі летрозолу натще і 2 години – при прийомі з їжею; середня максимальнаконцентрація летрозолу вплазмікрові (Сmax) становить 129±20, 3 нмоль/л при прийомі натще і 98, 7±18, 6 нмоль/л – при прийомі з їжею), однак ступінь всмоктування летрозолу (при оцінці за площею під кривою «концентрація-час» (AUC))не змінюється. Незначні зміни швидкості всмоктування розцінюються як такі, що не мають клінічного значення, тому летрозол можна застосовувати незалежно відвживанняїжі.

Розподіл. Зв’язування летрозолу з білками плазми крові становить приблизно 60 % (переважно з альбуміном – 55 %). Концентрація летрозолу в еритроцитах майже –80 % його рівня у плазмі крові. Після застосування 2, 5 мг14С-міченого летрозолу приблизно 82 % радіоактивності у плазмі крові припадало на частку незміненої активної речовини. Тому системний вплив метаболітів летрозолу незначний. Летрозол швидко і широко розподіляється у тканинах. Уявний об’єм розподілу у період рівноважного стану досягає приблизно 1, 87±0, 47 л/кг.

Метаболізм і виведення. Летрозол значною мірою зазнає метаболізму з утворенням фармакологічно неактивного карбінолового метаболіту(основний шлях елімінації). Метаболічний кліренс летрозолу (CLm) становить 2, 1 л/год, що менше за величину печінкового кровотоку (приблизно 90 л/годину). Було виявлено, що ізоферменти CYP3А4 і CYP2А6 цитохрому Р450 здатні перетворювати летрозол на його метаболіт. Утворення невеликої кількості інших, поки що не ідентифікованих метаболітів, а також виведення незміненого препаратуіз сечею і калом відіграєлише незначну роль у загальній елімінації летрозолу. Протягом 2 тижнів після введення здоровимжінкам-добровольцям упостменопаузі 2, 5 мг14С-міченого летрозолу в сечі було виявлено 88, 2± 7, 6 % радіоактивності, у калі – 3, 8± 0, 9 %. Принаймні 75 % радіоактивності, що виявляється у сечі за період до 216 годин (84, 7± 7, 8 % дози летрозолу), припадало на глюкуронідні кон’югати карбінолового метаболіту, майже 9 % – на два інші неідентифіковані метаболіти та 6 % – на незмінений летрозол.

Уявний кінцевий період напіввиведенняіз плазми крові становить приблизно 2-4 доби. Після щоденного прийому 2, 5 мг препарату рівноважна концентрація летрозолу досягається протягом 2-6 тижнів, при цьому вона приблизно у 7 разів вища, ніж після одноразового прийому тієї ж дози. Водночас значення рівноважної концентрації у 1, 5-2 рази перевищує те значення рівноважної концентрації, яке можна було б передбачити на основі розрахунків, виходячи з величин, зареєстрованих після прийому одноразової дози препарату. Це вказує на те, що при щоденному застосуванні летрозолу у дозі 2, 5 мг його фармакокінетика має дещо нелінійний характер. Оскільки рівноважна концентрація летрозолу підтримується під час лікування протягом тривалого часу, можна зробити висновок про те, що накопичення летрозолу не відбувається.

Лінійність/нелінійність. Фармакокінетика летрозолу була пропорційною дозі після застосування одноразової пероральної дози до 10 мг (діапазон доз від 0, 01 до 30 мг), а також після щоденних доз до 1, 0 мг (діапазон доз від 0, 1 до 5 мг). Після застосування одноразової пероральної дози 30 мг спостерігалося незначне, але більш ніж пропорційне дозі збільшення показника AUC. При застосуванні щоденних доз2, 5 та 5 мг значення AUC збільшилося приблизно у 3, 8 та12 разів замість2, 5 та5 разів відповідно при порівнянні з дозою 1, 0 мг/добу. Таким чином, рекомендована доза 2, 5 мг/добу може бути граничною дозою, за якої непропорційність стає видимою, тоді як при застосуванні дози 5 мг/добу непропорційність стає більш вираженою. Непропорційність дози, ймовірно, є результатом насичення процесів метаболічного виведення. Рівноважні концентрації досягалися через 1-2 місяці при застосуванні усіх досліджуваних режимів дозування (0, 1-5, 0 мг щоденно).

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів. Упроцесідосліджень, які проводили за участю добровольців з різним станом функції нирок (24-годинний кліренс креатиніну варіював від 9 до 116 мл/хв), відзначалося, що фармакокінетика летрозолу та виведенняіз сечею глюкуронідних кон’югатів його карбінолового метаболіту не змінювалося після одноразової дози 2, 5 мг.

Крім того, у дослідженнях оцінювали вплив порушення функції нирок на летрозол, аналіз коваріант був виконаний на основі даних двох базових досліджень (дослідженняAR/ВC2 таAR/BC3). Розрахований кліренс креатиніну (діапазон у дослідженніAR/ВC2: 19-187 мл/хв; у дослідженніAR/ВC3: 10-180 мл/хв) не продемонстрував статистично значущого зв’язку з мінімальними рівнями летрозолу у плазмі крові у рівноважному стані (Сmin). Більше того, дані дослідженьAR/ВC2 таAR/ВC3 лікування другої лінії метастатичного раку молочної залози продемонстрували відсутність негативного впливу летрозолу на кліренс креатиніну або погіршення функції нирок.

Таким чином, корекція дози пацієнтаміз порушеннямифункції нирок (кліренс креатиніну ≥ 10 мл/хв) не потрібна. Інформаціящодопацієнтів з тяжкимипорушеннямифункції нирок (кліренс креатиніну < 10 мл/хв) обмежена.

У подібному дослідженні, проведеному за участю осібіз різним станом функції печінки, було встановлено, що у пацієнтів з помірно вираженимипорушеннямифункції печінки (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) середні величиниAUCбули на 37 % вищі, ніж у здоровихжінок-добровольців, але залишалися у межах того діапазону значень, які спостерігалися у пацієнток без порушень функції печінки. При дослідженні фармакокінетики одноразової дози у 8 хворихіз цирозом печінки та тяжкимипорушеннямиїї функції (клас С за шкалою Чайлда-П’ю) було відзначено збільшенняAUCна 95 % таперіод напівиведення (t½) на 187 % відповідно порівняно з показниками у здоровихжінок-добровольців. Таким чином, у пацієнтокіз раком молочної залози та тяжкимипорушеннямифункції печінки очікуєтьсявищий рівеньлетрозолу, ніж у пацієнток без тяжкої дисфункції печінки. Отже, препаратАралетслід з обережністю застосовувати пацієнткам з тяжкимипорушеннямифункції печінки, зважуючи на співвідношення користь/ризик для кожної окремої пацієнтки. У зв’язку з тим, що у пацієнток, які отримували добові дози від 5 до 10 мг/добу, не спостерігалося збільшення показників токсичності, корекція дози у напрямку її зниження не обгрунтована, хоча таким пацієнткам потрібно перебувати під ретельним наглядом. Крім того, не було відзначено будь-якого впливу порушень функції нирок (розрахункові значення кліренсу креатиніну становили 20-50 мл/хв) або порушень функції печінки на концентрацію летрозолу у плазмі крові у 359 пацієнтокіз поширеними формами раку молочної залози. Фармакокінетика летрозолу не залежить від віку.

Клінічні характеристики.

Показання.

· Ад’ювантна терапіягормонопозитивного інвазивногораку молочної залози на ранніх стадіях у жінок упостменопаузальний період.

· Розширенаад’ювантна терапіяінвазивногоракумолочної залози на ранніх стадіях ужінокупостменопаузальний період, яким була проведена стандартна ад’ювантна терапія тамоксифеномпротягом 5 років.

· Терапія першої лінії гормонозалежного поширеного раку молочної залози у жінок у постменопаузі.

· Лікуванняпоширених форм раку молочної залози у жінокупостменопаузі (природної абоспричиненої штучно)після рецидиву або прогресування захворювання, якіотримували попередню терапію антиестрогенами.

· Неоад’ювантна терапія у жінок у постменопаузі з гормонопозитивним, HER-2-негативним раком молочної залози, яким не підходить хіміотерапія і не показане невідкладне хірургічне втручання.

Ефективність препарату для пацієнтокіз гормононегативним раком молочної залози не доведена.

Протипоказання.

· Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якого іншого компонента препарату.

· Ендокринний статус, характерний для передменопаузального періоду.

· Вагітність, період годування груддю.

· Жінки репродуктивного віку.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Метаболізм летрозолу частково відбувається за участю CYP2A6 та CYP3A4. Таким чином, на системне виведення летрозолу можуть впливати лікарські засоби, які впливають на ферменти CYP3A4 іCYP2A6. Очевидно, метаболізм летрозолу має низьку спорідненість із CYP3A4, оскільки цей фермент не насичується при концентраціях, у 150 разів більших, ніж концентрації летрозолу, що спостерігаються у плазмі крові у період рівноважного стану за типових клінічних умов.

Дотепер клінічний досвід застосування препаратуАралетукомбінації з естрогенами або іншими протираковими препаратами, крім тамоксифену, відсутній. Тамоксифен, інші антиестрогенні препарати або естрогеновмісні лікарські засоби можуть нівелювати фармакологічну дію летрозолу. Крім того, доведено, що у разі одночасного застосування тамоксифену та летрозолу суттєво знижуються плазмові концентрації летрозолу. Слід уникати одночасного застосування летрозолу з тамоксифеном, іншими антагоністами естрогенів або естрогенами.

Лікарські засоби, які можуть підвищувати концентраціюлетрозолу в сироватці крові

Інгібітори активності CYP3A4 і CYP2A6 можуть знижувати метаболізм летрозолу і, таким чином, підвищувати концентраціюлетрозолу в плазмі крові. Одночасне застосування лікарських засобів, які сильно пригнічують ці ферменти (потужні інгібітори CYP3A4 включають, але не обмежуються: кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, ритонавір, кларитроміцин і телітроміцин; CYP2A6 (наприклад, метоксален)), може підвищувати експозицію летрозолу. Тому пацієнткам, яким показані потужні інгібітори CYP3A4 і CYP2A6, рекомендується проявляти обережність при їх застосуванні.

Лікарські засоби, які можуть знижувати концентраціюлетрозолу в сироватці крові

Індуктори активності CYP3A4 можуть підвищувати метаболізм летрозолу і, таким чином, знижувати концентрацію летрозолу в плазмі крові. Одночасне застосування лікарських засобів, які стимулюють CYP3A4 (наприклад, фенітоїн, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал і звіробій звичайний), може знижувати експозицію летрозолу. Тому пацієнткам, яким показані потужні індуктори CYP3A4, рекомендується проявляти обережність при їх застосуванні. Індуктори CYP2A6 невідомі.

Одночасне застосування препаратуАралет(2, 5 мг) і тамоксифену 20 мг1раз на добу призводило до зниження рівня летрозолу в плазмі кровіусередньому на 38 %. Клінічний досвід, отриманий на підставі досліджень терапії другої лінії раку молочної залози, показує, що терапевтичний ефект лікування препаратомАралет, як і частота виникнення небажаних реакцій, не збільшувалися, якщолетрозолзастосовували одразу після тамоксифену. Механізм цієї взаємодії невідомий.

Лікарські засоби, системна концентрація яких у сироватці крові може змінюватися під впливом летрозолу

In vitroлетрозол пригнічує ізоферменти цитохрому P450 – CYP2A6 і помірно CYP2C19,
але клінічне значення цього явища невідоме. Проте слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні летрозолу і лікарських засобів, виведення яких переважно залежить від CYP2C19 і які мають вузький терапевтичний діапазон (таких як фенітоїн, клопідогрель). Субстратіз вузьким терапевтичним діапазоном для CYP2A6 невідомий.

Дослідження клінічної взаємодії з циметидином (відомий неспецифічний інгібітор CYP2C19 і CYP3A4) і варфарином (чутливий субстрат для CYP2C9із вузьким терапевтичним діапазоном, який часто застосовують як супутній препарат для цільової популяції летрозолу)показали, що спільне застосування летрозолу і цих лікарських засобів не спричиняє клінічно значимої лікарської взаємодії.

Огляд бази цих клінічних досліджень не виявив ніяких доказів інших клінічно значимих взаємодій з іншими лікарськими засобами, що часто призначаються.

Особливості застосування.

Немає відомостей про ефективність, що вказували б на можливість застосування летрозолу для лікування чоловіків із раком молочної залози.

Порушення функції нирок

Немає даних щодо застосування препаратудля лікування пацієнтокіз кліренсом креатиніну < 10 мл/хв. Перед призначенням препарату таким пацієнткам слід зважити на співвідношення потенційного ризику і очікуваного ефекту лікування.

Холестерин

Слід розглянути проведення моніторингу холестерину в сироватці крові. У процесі дослідження із застосуванням ад’ювантного лікування повідомляли про гіперхолестеринемію у 52, 3 % пацієнток, які застосовували летрозол, та у 28, 6 % пацієнток, які застосовували тамоксифен. За критеріями оцінки ступеня тяжкості побічних реакцій повідомляли про гіперхолестеринемію 3-4 ступеня у 0, 4 % пацієнток у групі летрозолу та у 0, 1 % пацієнток у групі тамоксифену. Крім того, в ад’ювантній терапії, збільшення ≥1, 5XВМН загального холестерину (зазвичай не натще) спостерігалося у пацієнток, які застосовували препарат як монотерапію та у яких початковий рівень загального холестерину в сироватці крові у межах норми (тобто < = 1, 5XВМН) у 151/1843 (8, 2 %) у групі летрозолу проти 57/1840 (3, 2 %) у групі тамоксифену. Застосування гіполіпідемічних препаратів було необхідно 25 % пацієнткам, які застосовували летрозол, та 16% пацієнткам, які застосовували тамоксифен.

Порушення функції печінки

У пацієнток з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда-П’ю) системна експозиція та t½летрозолу приблизно вдвічі довші, ніж у здорової людини. Такіпацієнткипотребують більш уважного спостереження.

Вплив на кістки

Оскільки летрозол є потужним препаратом, що знижує концентрацію естрогенів, можна очікувати зниження мінеральної щільності кісток. Під час ад’ювантної терапії летрозолом жінок, які страждають на остеопороз або мають ризик розвитку цього стану, необхідно оцінювати мінеральну щільність кісткової тканини за допомогою денситометрії кісток, наприклад провести DEXA-сканування на початку лікування. В умовах ад’ювантного лікування також слід розглядати можливість застосування схеми послідовної терапії (летрозол протягом 2 років з подальшим переходом на прийом тамоксифену протягом 3 років) залежно від профілю безпеки пацієнтки.

За необхідності слід розпочати лікування остеопорозу, під час терапії летрозолом за пацієнтками необхідний ретельний нагляд.

Менопаузальний статус

У пацієнтокіз нез’ясованим менопаузальним статусом необхідно до початку лікування препаратом Аралет визначити рівень ЛГ, ФСГ та/або естрадіолу. Приймати препарат Аралет повинні тільки жінки з постменопаузальним ендокринним статусом.

Порушення лабораторних показників

Дозозалежного впливу препаратуАралетна будь-які гематологічні або біохімічні показники не спостерігали. Помірні зменшення кількості лімфоцитів, невизначеного клінічного значення спостерігалися у деяких пацієнток, якізастосовували Аралет у дозі

2, 5 мг. Таке зниження кількості лімфоцитів мало транзиторний характер приблизно у половини пацієнток, якізазнали впливу. У двох пацієнток, якізастосовували Аралет, розвинуласятромбоцитопенія; взаємозв’язок із досліджуваним препаратомнебув з’ясований. Вихід пацієнток із дослідження через порушення лабораторних показників, що були пов’язані із застосуванням препарату чи ні, відбувався рідко.

Інші застереження

Слід уникати одночасного застосування препарату Аралет і тамоксифену, інших антагоністів естрогенівабоестрогеновмісних лікарських засобів, оскільки ці речовини можуть нівелювати фармакологічну дію летрозолу.

Препарат містить лактозу, тому його не слід призначати пацієнткаміз рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, дефіцитом лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки у перименопаузальному стані або жінки репродуктивного віку

Препарат Аралет слід застосовувати тільки жінкаміз чітко встановленим постменопаузальним статусом. Існують постмаркетингові повідомлення про спонтанні аборти або вроджені аномалії у

новонароджених, матері яких приймали препарат Аралет. З огляду на повідомлення про поновлення функції яєчників у жінок на тлі лікування летрозолом, незважаючи на чіткий постменопаузальний статус на початку терапії, лікар за потреби повинен обговорити з пацієнткою адекватні протизаплідні засоби.

Вагітність

На основі досвіду застосування препарату людям, що включає окремі випадки вроджених вад (зрощення губ, зовнішні статеві органи проміжного типу), відомо, що препарат Аралет може спричиняти вроджені вади розвитку у разі його застосування під час вагітності. Результати досліджень на тваринах показали наявність репродуктивної токсичності. Препарат Аралет протипоказаний для застосування у період вагітності.

Період годування груддю

Невідомо, чи екскретується летрозол та його метаболітиугрудне молоко людини. Ризик для новонародженого немовляти виключити не можна.

Препарат Аралет протипоказаний для застосування під час годування груддю.

Фертильність

Фармакологічною дією летрозолу є зниження продукування естрогену шляхом інгібування ароматази. У жінок у пременопаузі інгібіція синтезу естрогену призводить до відповідного підвищення рівнягонадотропінів (ЛГ, ФСГ). Підвищення рівня ФСГ зі свого бокустимулює ріст фолікулів, що може індукувати овуляцію.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Впливлетрозолу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами незначний. Оскільки при лікуванні препаратом у хворих спостерігалися загальна слабкість і запаморочення, в окремих випадках-сонливість, слід попереджати пацієнток про те, що при виникненні цих симптомів слід відмовитисявід керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі, у т. ч. пацієнтки літнього віку. Рекомендована доза летрозолу становить 2, 5 мг 1 раз на добу. В ад’ювантній та розширеній ад’ювантній терапії лікування летрозоломповинно тривати протягом 5 років абодо настання рецидивузахворювання. У хворих із метастазами терапію летрозоломслід продовжувати доти, доки ознаки прогресування захворювання не стануть очевидними. В умовах ад’ювантного лікування також слід розглядати можливість застосування схеми послідовної терапії (летрозол протягом 2 років з подальшим переходом на прийом тамоксифену протягом 3 років).

В умовах неоад’ювантного лікування терапію препаратом Аралет слід продовжувати протягом 4-8 місяців, щоб досягнути оптимального зменшення пухлини. Якщо відповідь на лікування недостатня, слід припинити терапію препаратом і призначити планове хірургічне втручання та/або обговорити з пацієнткою варіанти подальшого лікування.

Під час передопераційного лікувального періоду рекомендований регулярний нагляд за прогресуванням захворювання. Для пацієнток літнього віку корекція дози препарату не потрібна.

Діти. Для лікування дітей препарат не застосовують. Безпека та ефективність застосування препарату Аралет дітям не встановлені. Наявні дані обмежені, тому неможливо розробити рекомендаціїщододозування.

Пацієнтки із порушеннями функції печінки та/або нирок.

Для пацієнток з ураженням печінки від легкого до середнього ступеня (клас А та В за шкалою Чайлда-П’ю) або нирок (при кліренсі креатиніну³ 10 мл/хв) корекція дози препарату не потрібна. Наявні дані щодо пацієнток із нирковою недостатністю із кліренсом креатиніну < 10 мл/хв або тяжкими порушеннями функції печінки недостатні. Пацієнтки з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлда-П’ю) потребують ретельного нагляду.

Спосіб застосування

Аралет слід приймати перорально незалежно від вживання їжі, оскільки їжа не впливає на ступінь абсорбції препарату.

Пропущену дозу слід прийняти одразу, як тільки пацієнтка згадає про це. Однак, якщо пацієнтка згадає про це незадовго до прийому наступної дози (за 2-3 години), пропущену дозу слід пропустити та прийняти наступну дозу згідно з графіком. Не слід приймати подвійну дозу, оскільки при прийомі добової дози, вищої від рекомендованої 2, 5 мг, спостерігалася системна експозиція, вища від пропорційної.

Діти.

Препарат не застосовують дітям, оскільки ефективність та безпека застосування летрозолу для цієї категорії пацієнтів не вивчалисяумежах клінічних досліджень.

Передозування.

Повідомлялипро поодинокі випадки передозування препарату Аралет.

Специфічне лікування з приводу передозування невідоме; лікування повинно бути симптоматичним і підтримуючим.

Побічні реакції.

Загальний огляд профілю безпеки

Частоту небажаних реакцій для препаратуАралетвизначали переважно на основі даних, отриманих упроцесідосліджень.

Аралет загалом добре переносився у всіх дослідженнях як терапія першої і другої лінії при лікуванні поширеного раку молочної залози, як ад’ювантна терапія раку молочної залози на ранніх стадіях і як розширена ад’ювантна терапія раку молочної залози у жінок, які раніше одержували стандартну ад’ювантну терапію тамоксифеном. Майже в 1/3 пацієнток, які лікувалисяпрепаратом Аралетпри метастатичних і неоад’ювантних станах, приблизно у 75 % пацієнтокпри ад’ювантному призначенні (обидві групи приймали іпрепарат Аралет, і тамоксифен, медіана лікувального періоду становила 60 місяців) і майже у 80 % пацієнтокпри розширеній ад’ювантній терапії (і Аралет, і плацебо, медіана лікувального періоду становила 60 місяців) спостерігалися побічні реакції. Взагалі побічні реакції, які спостерігалися, мали переважно слабкий або помірно виражений характер і у більшості випадків були пов’язані з дефіцитом естрогенів. Найчастіше у звітах про дослідження згадувалися побічні реакції у вигляді припливів, гіперхолестеринемії, артралгії, нудоти, посиленого потовиділення та стомлюваності. До важливих додаткових небажаних реакцій, що можуть розвиватися натлілікування препаратомАралет, належать такі явища з боку опорно-рухового апарату, як остеопороз та/або переломи кісток, та явища з боку серцево-судинної системи (утому числі цереброваскулярні та тромбоемболічні явища). Багато побічних явищ можуть бути зумовлені природними фармакологічними наслідками дефіциту естрогенів (наприклад, припливи, алопеціяабовагінальна кровотеча). Більшість небажаних реакцій спостерігалися у перші кілька тижнів лікування. Категорії частоти для цих небажаних реакцій описані у таблиці 1.

Побічні явища зазначені за частотою виникнення, першими зазначаються найбільш розповсюджені. Для оцінки частоти виникнення різних побічних реакцій використовувалися такі градації: дуже часто(≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 – < 1/100); рідко (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); дуже рідко(< 1/10 000); частотаневідома(неможливо оцінити, виходячи з наявних даних).

Таблиця 1

Частота

Побічні реакції

Інфекції та інвазії

Нечасто

Інфекції сечовидільної системи

Доброякісні, злоякісні та нез’ясовані новоутворення, включаючи кісти та поліпи

Нечасто

Біль у пухлинних вогнищах(1)

З боку крові та лімфатичної системи

Нечасто

Лейкопенія

З боку імунної системи

Частота невідома

Анафілактичні реакції

Метаболічні порушення та розлади живлення

Дуже часто

Гіперхолестеринемія

Часто

Зниження апетиту, підвищення апетиту

Психічні порушення

Часто

Депресія

Нечасто

Тривожність (включаючи нервозність), дратівливість

З боку нервової системи

Часто

Головний біль, запаморочення

Нечасто

Сонливість, безсоння, погіршення пам’яті, дизестезія(включаючи парестезію, гіперстезію), порушення смакових відчуттів, інсульт, зап’ястковий тунельний синдром

З боку органів зору

Нечасто

Катаракта, подразнення ока, затьмарення зору

З боку серця

Часто

Посилене серцебиття(1)

Нечасто

Тахікардія, випадки ішемії міокарда (включаючи виникнення або погіршення перебігу стенокардії, стенокардію, що вимагає хірургічного втручання, інфаркт міокарда та ішемію міокарда)

Судинні порушення

Дуже часто

Гарячі припливи

Часто

Артеріальна гіпертензія

Нечасто

Тромбофлебіт (включаючи тромбофлебіт поверхневих та глибоких вен)

Рідко

Легенева емболія, артеріальний тромбоз, цереброваскулярний інфаркт

З боку дихальної системи, торакальні та медіастинальні порушення

Нечасто

Задишка, кашель

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто

Нудота, блювання, диспепсія(1), запор, діарея, біль у животі

Нечасто

Стоматит(1), сухість у роті

З боку гепатобіліарної системи

Нечасто

Підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемія, жовтяниця

Частота невідома

Гепатит

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже часто

Посилене потовиділення

Часто

Алопеція, висипання(включаючи еритематозні, макулопапулярні, псоріатичні та везикулярні висипання), сухість шкіри

Нечасто

Свербіж, кропив’янка

Частота невідома

Токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема, ангіоневротичний набряк

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини

Дуже часто

Артралгія

Часто

Біль у м’язах, біль у кістках(1), остеопороз, переломи кісток, артрит

Частота невідома

Синдром клацаючого пальця

З боку сечовидільної системи та нирок

Нечасто

Підвищена частота сечовипускання

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Часто

Вагінальна кровотеча

Нечасто

Вагінальні виділення або сухість, біль у молочних залозах

Загальні розлади та реакції у місті введення

Дуже часто

Стомлюваність (включаючи астенію, нездужання)

Часто

Периферичний набряк, біль у грудях

Нечасто

Підвищення температури, сухість слизових оболонок, відчуття спраги, генералізований набряк

Дослідження

Часто

Збільшення маси тіла

Нечасто

Зменшення маси тіла

(1)тільки при лікуванні метастатичного ураження.

Про деякі небажані реакції повідомлялизі значно відмінною частотою в умовах ад’ювантного лікування.

Таблиця 2

Ад’ювантна терапія препаратомАралетпорівняно з монотерапією тамоксифеном: небажані явища, частота яких значуще відрізнялась

Небажані побічні реакції

Аралет, частота явищ

Тамоксифен, частота явищ

N=2448

N=2447

Протягом лікування (медіана

5 років)

У будь-який час після рандомізації (медіана

8 років)

Протягом лікування (медіана 5 років)

У будь-який час після рандомізації (медіана

8 років)

Перелом кісток

10, 2%

14, 7%

7, 2%

11, 4%

Остеопороз

5, 1%

5, 1%

2, 7%

2, 7%

Тромбоемболічні явища

2, 1%

3, 2%

3, 6%

4, 6%

Інфаркт міокарда

1, 0%

1, 7%

0, 5%

1, 1%

Гіперплазія ендометрія/рак ендометрія

0, 2%

0, 4%

2, 3%

2, 9%

Примітка. Протягом лікування включає 30 днів після останньої дози. У будь-який час − включає період подальшого спостереження після закінчення або відміни досліджуваного лікування.

Різниця заснована на співвідношенні ризиків та 95 % довірчих інтервалах.

Таблиця 3

Послідовне лікування порівняно з монотерапією препаратомАралет: небажані явища, частота яких значуще відрізнялась

Побічні реакції

Монотерапія препаратом Аралет

Аралет-> тамоксифен

Тамоксифен-> Аралет

N=1535

N=1527

N=1541

5 років

2 роки-> 3 роки

2 роки-> 3 роки

Переломи кісток

10, 0%

7, 7%*

9, 7%

Проліферативні розлади з боку ендометрія

0, 7%

3, 4%**

1, 7%**

Гіперхолестеринемія

52, 5%

44, 2%*

40, 8%*

Гарячі припливи

37, 6%

41, 7%**

43, 9%**

Вагінальна кровотеча

6, 3%

9, 6%**

12, 7%**

* Значуще менше, ніжугрупі монотерапії препаратом Аралет.

** Значуще більше, ніжугрупі монотерапії препаратом Аралет.

Примітка. Період повідомлення включає період лікування або 30 днів після припинення лікування.

Опис окремих побічних реакцій

Небажані реакції з боку серця

В умовах ад’ювантного лікування, крім представлених у таблиці 2 даних, повідомляли про такі небажані явищащодопрепаратуАралеті тамоксифену відповідно (з медіаною тривалості лікування 60 місяців плюс 30 днів): стенокардія, що вимагає хірургічного лікування (1, 0 % проти 1, 0 %); серцева недостатність (1, 1 % проти 0, 6 %); артеріальна гіпертензія (5, 6 % проти 5, 7 %); порушення церебрального кровообігу/транзиторна ішемічна атака (2, 1 % проти 1, 9 %).

В умовах розширеного ад’ювантного лікування повідомляли про такі небажані явища для препаратуАралет(медіана тривалості лікування 5 років) і плацебо (медіана тривалості прийому 3 роки) відповідно: стенокардія, що вимагає хірургічного лікування (0, 8 % проти 0, 6 %); вперше діагностована стенокардія або погіршення перебігу стенокардії (1, 4 % проти 1, 0 %); інфаркт міокарда (1, 0 % проти 0, 7 %); тромбоемболічне явище* (0, 9 % проти 0, 3 %); інсульт/транзиторна ішемічна атака* (1, 5 % проти 0, 8 %).

Частота явищ, позначених*, статистично значуще відрізнялась у двох групах лікування.

Небажані реакції з боку опорно-рухового апарату

Дані з безпеки для опорно-рухового апарату, отримані в умовах ад’ювантного лікування, представлені у таблиці 2.

В умовах розширеного ад’ювантного лікування переломи кісток або остеопороз спостерігались у статистично значуще більшої кількості пацієнток групи лікування препаратомАралет(переломи кісток – 10, 4 % і остеопороз – 12, 2 %), ніж у пацієнток групи плацебо (5, 8 % та 6, 4% відповідно). Медіана тривалості лікування становила 5 років для препаратуАралетпорівняно з 3 роками для плацебо.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дозволяє вести безперервний моніторинг балансу показника користь/ризик препарату. Спеціалісти у галузі охорони здоров’я зобов’язані повідомляти через систему про будь-які випадки підозрюваних побічних реакцій.

Термін придатності. 5 років.

Умови зберігання.

Не потребує спеціальних умов зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері з полівінілхлоридної плівки та фольги алюмінієвої, з маркуванням українською мовою. По 3 блістери у картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Заявник.

Алвоген ІПКо С. ар. л.

Місцезнаходження заявниката адреса місця провадження його діяльності.

5, Руе Хайєнхафф, L-1736, Зеннінгерберг, Люксембург.

Виробник.

Генефарм СА.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

18-й км Маратонос Авеню, 15351, Палліні Аттіка, Греція.

У разі виникнення небажаних проявів, побічних реакцій або у разі відсутності терапевтичної дії необхідно повідомити за адресоюТОВ «Алвоген Україна», 02660, м. Київ, Броварський проспект,

5 И, тел. /факс+38 044 517-75-00, електронна адреса

[email protected] com