АРАЛЕТ таблетки 2,5 мг

Алвоген ИПКо С.ар.л

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 2,5 мг

Таблетки, 2,5 мг

Упаковка

Блистер №10x3

Блистер №10x3

от 593.25 грн

Есть эффективные аналоги

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

ЛЕЗРА
ЛЕЗРА 2,5 мг

Актавис груп(IS)

Таблетки

Rp

ЭТРУЗИЛ
ЭТРУЗИЛ 2,5 мг

ЗАО фармацевтический завод Эгис(HU)

Таблетки

Rp

ЛЕТЕРО
ЛЕТЕРО 2,5 мг

Гетеро Лабз(IN)

Таблетки

Rp

ЛЕТРОВИСТА
ЛЕТРОВИСТА 2,5 мг

Мистрал Кэпитал Менеджмент Лимитед(GB)

Таблетки

от 749.17 грн

Rp

ЛЕТРОЗОЛ
ЛЕТРОЗОЛ 2,5 мг

Гетеро Лабз Лимитед(IN)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ЛЕТРОЗОЛ

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/13659/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит летрозола 2, 5 мг
  • Торговое наименование: АРАЛЕТ
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Не требует специальных условий хранения.
  • Фармакологическая группа: Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол.

Упаковка

Блистер №10x3

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: офицальной инструкцией МОЗ.

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

АРАЛЕТ

(ARALET)

Состав:

действующее вещество: летрозол;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит летрозола 2, 5 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; крахмал кукурузный; натрия крахмалгликолят (тип А); кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат;

пленочная оболочка: Опадрай желтый 02B38014: гипромеллоза (Е 464), железа оксид красный (E 172), железа оксид желтый (E 172), тальк, макрогол, титана диоксид (E 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые липкой оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглой формы двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол. Код АТХL02BG04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Летрозол-нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогена); противоопухолевый препарат.

В случае, если рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ими стимулирующего воздействия является предпосылкой угнетения роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезируемые в надпочечниках (прежде всего андростендион и тестостерон), на эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфической ингибиции фермента ароматазы можно достичь угнетения биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозол подавляет ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента-гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.

У здоровых женщин-добровольцев в постменопаузе одноразовая доза летрозола, которая составляет 0, 1 мг, 0, 5 мг и 2, 5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с начальным уровнем) на 75-78% и на 78% соответственно. Максимальное снижение достигается через 48-78 часов.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозолу в дозе от 0, 1 до 5 мг снижает уровни эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95 % от исходного уровня. При применении препарата в дозе 0, 5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное угнетение синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась в течение лечения у всех пациенток.

Летрозол-высокоспецифический ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которым проводили терапию летрозолом в суточной дозе 0,1-5 мг, клинически значимых изменений концентрации в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, адренокортикотропного гормона (АКТГ), а также активности ренина не было обнаружено. Проведение теста стимуляции АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0, 1 мг, 0, 25 мг, 0, 5 мг, 1 мг, 2, 5 мг и 5 мг не выявило какого-либо заметного уменьшения синтеза альдостеронуабокортизолу. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды.

У здоровых женщин-добровольцев в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0, 1 мг, 0, 5 мг и 2, 5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не обнаружено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0, 1 до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также незафіксовано. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, которые являются предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего гормона (ЛГ)и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в плазме крови, а также не было отмечено изменений функции щитовидной железы, которую оценивали по уровням тиреотропного гормона T4 и T3.

Фармакокинетика.

Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается из пищеварительного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99, 9 %). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее время достижения максимальной концентрации летрозолу в крови (tmax) составляет 1 час при приеме летрозолу натощак и 2 часа – при приеме с пищей; среднее максимальнаконцентрація летрозолу вплазмікрові (Смах) составляет 129±20, 3 нмоль/л при приеме натощак и 98, 7±18, 6 нмоль/л – при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозолу (при оценке по площади под кривой «концентрация-время» (AUC))не меняется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно применять независимо от потребления пищи.

Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет примерно 60% (преимущественно с альбумином – 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах почти -80% его уровня в плазме крови. После применения 2, 5 мг14С-Меченого летрозола примерно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Поэтому системное влияние метаболитов летрозола незначительное. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Мнимый объем распределения в период равновесного состояния достигает примерно 1, 87±0, 47 л/кг.

Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита(основной путь элиминации). Метаболический клиренс летрозолу (CLm) составляет 2, 1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л/час). Было обнаружено, что изоферменты СУР3А4 и СУР2А6 цитохрома Р450 способны превращать летрозол в его метаболит. Образование небольшого количества других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют более незначительную роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 недель после введения здоровимжінкам-добровольцам упостменопаузі 2, 5 мг14С-меченого летрозолу в моче было обнаружено 88, 2± 7, 6 % радиоактивности, в кале– 3, 8± 0, 9 %. По крайней мере 75 % радиоактивности, что обнаруживается в моче за период до 216 часов (84, 7± 7, 8 % дозы летрозолу), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбінолового метаболита, около 9 % – на два другие неидентифицированные метаболиты и 6 % – на неизмененный летрозол.

Мнимый конечный период полувыведения плазмы крови составляет примерно 2-4 суток. После ежедневного приема 2, 5 мг препарата равновесная концентрация летрозолу достигается в течение 2-6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5-2 раза превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предусмотреть на основе расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2, 5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопления летрозола не происходит.

Линейность / нелинейность. Фармакокинетика летрозолу была пропорциональной дозе после применения однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз от 0, 01 до 30 мг), а также после ежедневных доз до 1, 0 мг (диапазон доз от 0, 1 до 5 мг). После применения однократной пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорциональное дозе увеличение показателя AUC. При ежедневных дозах 2, 5 и 5 мг значение AUC увеличилось примерно в 3, 8 и 12 раза вместо 2, 5 и5 раз соответственно по сравнению с дозой 1, 0 мг/сут. Таким образом, рекомендуемая доза 2, 5 мг/сут может быть предельной дозой, при которой непропорциональность становится видимой, тогда как при применении дозы 5 мг/сут непропорциональность становится более выраженной. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1-2 месяца при применении всех исследуемых режимов дозирования (0, 1-5, 0 мг ежедневно).

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов. Впроцессидоисследований, которые проводили с участием добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечалось, что фармакокинетика летрозола и выведение с мочой глюкуронидных конъюгатов его карбинолового метаболита не менялось после однократной дозы 2, 5 мг.

Кроме того, в исследованиях оценивали влияние нарушения функции почек на летрозол, анализ ковариант был выполнен на основе данных двух базовых исследований (исследование/ВС2 таAR/BC3). Рассчитан клиренс креатинина (диапазон в дослідженніAR/ВС2: 19-187 мл/мин; в дослідженніAR/ВС3: 10-180 мл/мин) не продемонстрировал статистически значимой связи с минимальными уровнями летрозолу в плазме крови в равновесном состоянии (Сміп). Более того, данные дослідженьAR/ВС2 таAR/ВС3 лечения второй линии метастатического рака молочной железы продемонстрировали отсутствие негативного влияния летрозолу на клиренс креатинина или ухудшения функции почек.

Таким образом, коррекция дозы пациентами с нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≥ 10 мл/мин) не требуется. Информациящодопациентов с тяжелыми нарушениямифункции почек (клиренс креатинина < 10 мл/мин) ограничено.

В подобном исследовании, проведенном с участием лиц с различным состоянием функции печени, было установлено, что у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлда-пью) средние величины булы на 37% выше, чем у здоровых женщин-добровольцев, но оставались в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у пациенток без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики однократной дозы у 8 больных с циррозом печени и тяжелыми нарушениями функции (класс С по шкале Чайлда-пью) было отмечено увеличение на 95% тапериод полуиведения (t½) на 187% соответственно по сравнению с показателями у здоровых женщин-добровольцев. Таким образом, у пациентокиз раком молочной железы и тяжелыми нарушениями функции печени ожидается высокий уровень метрозола, чем у пациенток без тяжелой дисфункции печени. Итак, препаратаралетслед с осторожностью применять пациенткам с тяжелыми нарушениями функции печени, взвешивая на соотношение польза / риск для каждой отдельной пациентки. В связи с тем, что у пациенток, которые получали суточные дозы от 5 до 10 мг/сут, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекция дозы в сторону ее снижения не обоснована, хотя таким пациенткам следует находиться под тщательным наблюдением. Кроме того, не было отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составляли 20-50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

Клинические характеристики.

Показания.

* Адъювантная терапия гормонопозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин упостменопаузальный период.

* Расширенная адъювантная терапия инвазивной ракумолочной железы на ранних стадиях ужинокупостменопаузальный период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеномпротягом 5 лет.

* Терапия первой линии гормонозависимого распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе.

* Лечение расширенных форм рака молочной железы у женщин (естественной абоспричиненной искусственно) после рецидива или прогрессирования заболевания, которые получали предыдущую терапию антиэстрогенами.

· Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с гормонопозитивним, HER-2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.

Эффективность препарата для пацієнтокіз гормононегативним раком молочной железы не доказана.

Противопоказания.

· Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата.

* Эндокринный статус, характерный для предменопаузального периода.

* Беременность, период кормления грудью.

* Женщины репродуктивного возраста.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Метаболизм летрозола частично происходит с участием CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное выведение летрозолу могут влиять лекарственные средства, которые влияют на ферменты CYP3A4 іСУР2А6. Очевидно, метаболизм летрозолу имеет низкое сродство с CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях, в 150 раз больших, чем концентрации летрозолу, что наблюдаются в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условий.

До сих пор клинический опыт применения препарата гаралетукомбинации с эстрогенами или другими противораковыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или эстрогеносодержащие лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что в случае одновременного применения тамоксифена и летрозола существенно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антагонистами эстрогенов или эстрогенами.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрациюлетрозола в сыворотке крови

Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозолу и, таким образом, повышать концентраціюлетрозолу в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно подавляют эти ферменты (мощные ингибиторы CYP3A4 включают, но не ограничиваются: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6 (например, метоксален)), может повышать экспозицию летрозолу. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявлять осторожность при их применении.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрациюлетрозола в сыворотке крови

Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и, таким образом, снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые стимулируют CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой продырявленный), может снижать экспозицию летрозолу. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны.

Одновременное применение препарата харалет (2, 5 мг) и тамоксифена 20 мг1раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови среднего на 38 %. Клинический опыт, полученный на основании исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения препаратомАралет, как и частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если не применялись сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестен.

Лекарственные средства, системная концентрация которых в сыворотке крови может изменяться под влиянием летрозолу

In vitroлетрозол подавляет изоферменты цитохрома P450 – CYP2A6 и умеренно CYP2C19,
но клиническое значение этого явления неизвестно. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозолу и лекарственных средств, выведение которых преимущественно зависит от CYP2C19 и которые имеют узкий терапевтический диапазон (таких как фенитоин, клопидогрель). Субстратиз узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен.

Исследование клинического взаимодействия с циметидином (известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат для СУР2С9із узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозолу)показали, что совместное применение летрозолу и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимого лекарственного взаимодействия.

Обзор базы этих клинических исследований не выявил никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами, которые часто назначаются.

Особенности применения.

Нет сведений об эффективности, что указывали бы на возможность применения летрозолу для лечения мужчин с раком молочной железы.

Нарушение функции почек

Нет данных по применению препарата для лечения пациентокиз клиренсом креатинина < 10 мл / мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует учесть соотношение потенциального риска и ожидаемого эффекта лечения.

Холестерин

Следует рассмотреть проведение мониторинга холестерина в сыворотке крови. В процессе исследования с применением адъювантных лечения сообщали о гиперхолестеринемию 52, 3 % пациенток, применявших летрозол, и в 28, 6 % пациенток, которые применяли тамоксифен. По критериям оценки степени тяжести побочных реакций сообщали о гиперхолестеринемию 3-4 степени у 0, 4 % пациенток в группе летрозолу и в 0, 1 % пациенток в группе тамоксифена. Кроме того, в адъювантной терапии, увеличение ≥1, 5ХВМН общего холестерина (обычно не натощак) наблюдалось у пациенток, которые применяли препарат как монотерапию и в которых начальный уровень общего холестерина в сыворотке крови в пределах нормы (то есть < = 1, 5ХВМН) в 151/1843 (8, 2 %) в группе летрозолу против 57/1840 (3, 2 %) в группе тамоксифена. Применение гиполипидемических препаратов было необходимо 25 % пациенткам, которые применяли летрозол, и 16% пациенткам, которые применяли тамоксифен.

Нарушение функции печени

У пациенток с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) системная экспозиция и t½летрозолу примерно вдвое длиннее, чем у здорового человека. Такие мероприятия требуют более внимательного наблюдения.

Воздействие на кости

Поскольку летрозол является мощным препаратом, снижает концентрацию эстрогенов, можно ожидать снижения минеральной плотности костей. Во время адъювантной терапии летрозолом женщин, страдающих остеопорозом или имеющих риск развития этого состояния, необходимо оценивать минеральную плотность костной ткани с помощью денситометрии костей, например провести DEXA-сканирования в начале лечения. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности пациентки.

При необходимости следует начать лечение остеопороза, во время терапии летрозолом за пациентками необходим тщательный надзор.

Менопаузальный статус

В пацієнтокіз невыясненным менопаузальным статусом необходимо до начала лечения препаратом Аралет определить уровень ЛГ, ФСГ и/или эстрадиола. Принимать препарат Аралет должны только женщины с постменопаузальным эндокринным статусом.

Нарушение лабораторных показателей

Дозозависимого влияния препаратуАралетна любые гематологические или биохимические показатели не наблюдали. Умеренные уменьшения количества лимфоцитов, неопределенного клинического значения наблюдались у некоторых пациенток, которые применяли Аралет в дозе

2, 5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов имело транзиторный характер примерно у половины пациенток, которые подвергли воздействию. У двух пациенток, которые применяли Аралет, развилась тромбоцитопения; взаимосвязь с исследуемым препаратом была выяснена. Выход пациенток из исследования из-за нарушения лабораторных показателей, которые были связаны с применением препарата или нет, происходил редко.

Другие предостережения

Следует избегать одновременного применения препарата Аралет и тамоксифена, других антагонистов естрогенівабоестрогеновмісних лекарственных средств, поскольку эти вещества могут нивелировать фармакологическое действие летрозолу.

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует назначать пацієнткаміз редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины в перименопаузальном состоянии или женщины репродуктивного возраста

Препарат Аралет следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузальным статусом. Существуют постмаркетинговые сообщения о спонтанных абортах или врожденных аномалиях у

новорожденных, матери которых принимали препарат Аралет. Учитывая сообщения о возобновлении функции яичников у женщин на фоне лечения летрозолом, несмотря на четкий постменопаузальный статус в начале терапии, врач при необходимости должен обсудить с пациенткой адекватные противозачаточные средства.

Беременность

На основе опыта применения препарата людям, что включает отдельные случаи врожденных пороков (сращение губ, наружные половые органы промежуточного типа), известно, что препарат Аралет может вызывать врожденные пороки развития в случае его применения во время беременности. Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Препарат Аралет противопоказан для применения в период беременности.

Период кормления грудью

Неизвестно, экскретируется ли летрозол и его метаболитиугрудное молоко человека. Риск для новорожденного младенца исключить нельзя.

Препарат Аралет противопоказан для применения во время кормления грудью.

Фертильность

Фармакологическим действием летрозола является снижение продуцирования эстрогена путем ингибирования ароматазы. У женщин в пременопаузе ингибиция синтеза эстрогена приводит к соответствующему повышению рівнягонадотропінів (ЛГ, ФСГ). Повышение уровня ФСГ со своей стороны приводит к росту фолликулов, что может индуцировать овуляцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Впливлетрозолу на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами незначительный. Поскольку при лечении препаратом у больных наблюдались общая слабость и головокружение, в отдельных случаях-сонливость, следует предупреждать пациенток о том, что при возникновении этих симптомов следует отказаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые, в т. ч. пациентки пожилого возраста. Рекомендуемая доза летрозола составляет 2, 5 мг 1 раз в сутки. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение летрозоломповинно длиться в течение 5 лет или до наступления рецидивузаболевания. У больных с метастазами терапию летрозоломслед продолжать до тех пор, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет).

В условиях неоадъювантного лечения терапию препаратом Аралет следует продолжать в течение 4-8 месяцев, чтобы достичь оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточно, следует прекратить терапию препаратом и назначить плановое хирургическое вмешательство и/или обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения.

Во время предоперационного лечебного периода рекомендован регулярный надзор за прогрессированием заболевания. Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.

Дети. Для лечения детей препарат не применяют. Безопасность и эффективность применения препарата Аралет детям не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации.

Пациентки с нарушениями функции печени и/или почек.

Для пациенток с поражением печени от легкой до средней степени (класс А и В по шкале Чайлда-Пью) или почек (при клиренсе креатиніну3 10 мл/мин) коррекция дозы препарата не нужна. Имеющиеся данные относительно пациенток с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина < 10 мл/мин или тяжелыми нарушениями функции печени недостаточны. Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлда-пью) требуют тщательного надзора.

Способ применения

Аралет следует принимать перорально независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на степень абсорбции препарата.

Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит об этом. Однако, если пациентка вспомнит об этом незадолго до приема следующей дозы (за 2-3 часа), пропущенную дозу следует пропустить и принять следующую дозу в соответствии с графиком. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы, выше рекомендованной 2, 5 мг, наблюдалась системная экспозиция, выше пропорциональной.

Дети.

Препарат не применяют детям, поскольку эффективность и безопасность применения летрозола для этой категории пациентов не изучались в клинических исследованиях.

Передозировка.

Сообщалось о единичных случаях передозировки препарата Аралет.

Специфическое лечение по поводу передозировки неизвестно; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Побочные реакции.

Общий обзор профиля безопасности

Частоту нежелательных реакций для препаратуАралетвизначали преимущественно на основе данных, полученных упроцесідосліджень.

Аралет в целом хорошо переносился во всех исследованиях терапия первой и второй линии при лечении распространенного рака молочной железы, как адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях и как расширенная адъювантная терапия рака молочной железы у женщин, которые ранее получали стандартную адъювантную терапию тамоксифеном. Почти у 1/3 пациенток, которые лечились препаратом Аралетпри метастатических и неоадъювантных состояниях, примерно у 75% пациенток при адъювантном назначении (обе группы принимали ипрепарат Аралет, и тамоксифен, медиана лечебного периода составляла 60 месяцев) и почти у 80% пациенток при расширенной адъювантной терапии (и Аралет, и плацебо, медиана лечебного периода составляла 60 месяцев) наблюдались побочные реакции. Вообще побочные реакции, которые наблюдались, имели преимущественно слабый или умеренно выраженный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Чаще всего в отчетах об исследовании упоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, усиленного потоотделения и утомляемости. К важных дополнительных нежелательных реакций, которые могут развиваться натлілікування препаратомАралет, относятся такие явления со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз и/или переломы костей, и явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). Многие побочные явления могут быть обусловлены естественными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например, приливы, аллопеция или вагинальное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдались в первые несколько недель лечения. Категории частоты для этих нежелательных реакций описаны в таблице 1.

Побочные явления указаны по частоте возникновения, первыми указываются наиболее распространенные. Для оценки частоты возникновения различных побочных реакций использовались такие градации: очень часто(≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 – < 1/100); редко (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); очень редко(< 1/10 000); частотаневідома(невозможно оценить, исходя из имеющихся данных).

Таблица 1

Частота

Побочные реакции

Инфекции и инвазии

Нечасто

Инфекции мочевыделительной системы

Доброкачественные, злокачественные и невыясненные новообразования, включая кисты и полипы

Нечасто

Боль в опухолевых очагах(1)

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто

Лейкопения

Со стороны иммунной системы

Частота неизвестна

Анафилактические реакции

Метаболические нарушения и расстройства питания

Очень часто

Гиперхолестеринемия

Часто

Снижение аппетита, повышение аппетита

Психические нарушения

Часто

Депрессия

Нечасто

Тревожность (включая нервозность), раздражительность

Со стороны нервной системы

Часто

Головная боль, головокружение

Нечасто

Сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (включая парестезию, гиперстезию), нарушение вкусовых ощущений, инсульт, запястный туннельный синдром

Со стороны органов зрения

Нечасто

Катаракта, раздражение глаза, помрачение зрения

Со стороны сердца

Часто

Усиленное сердцебиение(1)

Нечасто

Тахикардия, случаи ишемии миокарда (включая возникновение или ухудшение течения стенокардии, стенокардией, требующей хирургического вмешательства, инфаркт миокарда и ишемию миокарда)

Сосудистые нарушения

Очень часто

Горячие приливы

Часто

Артериальная гипертензия

Нечасто

Тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен)

Редко

Легочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярный инфаркт

Со стороны дыхательной системы, торакальные и медиастинальные нарушения

Нечасто

Одышка, кашель

Со стороны ЖКТ

Часто

Тошнота, рвота, диспепсия(1), запор, диарея, боль в животе

Нечасто

Стоматит (1), сухость во рту

Со стороны гепатобилиарной системы

Нечасто

Повышение уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемия, желтуха

Частота неизвестна

Гепатит

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто

Усиленное потоотделение

Часто

Алопеция, сыпь(включая эритематозные, макулопапулярні, псориатические и везикулярных сыпь), сухость кожи

Нечасто

Зуд, крапивница

Частота неизвестна

Токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, ангионевротический отек

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень часто

Артралгия

Часто

Боль в мышцах, боль в костях(1), остеопороз, переломы костей, артрит

Частота неизвестна

Синдром щелкающего пальца

Со стороны мочевыделительной системы и почек

Нечасто

Повышенная частота мочеиспускания

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Часто

Вагинальное кровотечение

Нечасто

Вагинальные выделения или сухость, боль в молочных железах

Общие расстройства и реакции в городе введение

Очень часто

Утомляемость (включая астению, недомогание)

Часто

Периферический отек, боль в груди

Нечасто

Повышение температуры, сухость слизистых оболочек, чувство жажды, генерализованный отек

Исследование

Часто

Увеличение массы тела

Нечасто

Уменьшение массы тела

(1) только при лечении метастатического поражения.

О некоторых нежелательных реакциях сообщалось значительно отличной частотой в условиях адъювантного лечения.

Таблица 2

Адъювантная терапия препаратомаралетпоровняно с монотерапией тамоксифеном: нежелательные явления, частота которых значимо отличалась

Нежелательные побочные реакции

Аралет, частота явлений

Тамоксифен, частота явлений

N=2448

N=2447

Течение лечения (медиана

5 лет)

В любое время после рандомизации (медиана

8 лет)

В течение лечения (медиана 5 лет)

В любое время после рандомизации (медиана

8 лет)

Перелом костей

10, 2%

14, 7%

7, 2%

11, 4%

Остеопороз

5, 1%

5, 1%

2, 7%

2, 7%

Тромбоэмболические явления

2, 1%

3, 2%

3, 6%

4, 6%

Инфаркт миокарда

1, 0%

1, 7%

0, 5%

1, 1%

Гиперплазия эндометрия/рак эндометрия

0, 2%

0, 4%

2, 3%

2, 9%

Примечание. В течение лечения включает 30 дней после последней дозы. В любое время − включает период последующего наблюдения после окончания или отмены исследуемого лечения.

Разница основана на соотношении рисков и 95 % доверительных интервалах.

Таблица 3

Последовательное лечение по сравнению с монотерапией препаратомАралет: нежелательные явления, частота которых значимо отличалась

Побочные реакции

Монотерапия препаратом Аралет

Аралет - > тамоксифен

Тамоксифен - > Аралет

N=1535

N=1527

N=1541

5 лет

2 года - > 3 года

2 года - > 3 года

Переломы костей

10, 0%

7, 7%*

9, 7%

Пролиферативные расстройства со стороны эндометрия

0, 7%

3, 4%**

1, 7%**

Гиперхолестеринемия

52, 5%

44, 2%*

40, 8%*

Горячие приливы

37, 6%

41, 7%**

43, 9%**

Вагинальное кровотечение

6, 3%

9, 6%**

12, 7%**

* Значимо меньше, чем в группе монотерапии препаратом Аралет.

** Значимо больше, чем в группе монотерапии препаратом Аралет.

Примечание. Период уведомления включает период лечения или 30 дней после прекращения лечения.

Описание отдельных побочных реакций

Нежелательные реакции со стороны сердца

В условиях ад'ювантного лечения, кроме представленных в таблице 2 данных, сообщали о такие нежелательные явищащодопрепаратуАралеті тамоксифена соответственно (с медианой продолжительности лечения 60 месяцев плюс 30 дней): стенокардия, требующая хирургического лечения (1, 0 % против 1, 0 %); сердечная недостаточность (1, 1 % против 0, 6 %); артериальная гипертензия (5, 6 % против 5, 7 %); нарушения церебрального кровообращения/транзиторная ишемическая атака (2, 1 % против 1, 9 %).

В условиях расширенного ад'ювантного лечения сообщалось о таких нежелательных явлениях для препаратуАралет(медиана продолжительности лечения 5 лет) и плацебо (медиана продолжительности приема 3 года) соответственно: стенокардия, требующая хирургического лечения (0, 8 % против 0, 6 %); впервые диагностированная стенокардия или ухудшение течения стенокардии (1, 4 % против 1, 0 %); инфаркт миокарда (1, 0 % против 0, 7 %); тромбоемболічне явление* (0, 9 % против 0, 3 %); инсульт/транзиторная ишемическая атака* (1, 5 % против 0, 8 %).

Частота явлений, обозначенных*, статистически значимо отличалась в двух группах лечения.

Нежелательные реакции со стороны опорно-двигательного аппарата

Данные по безопасности для опорно-двигательного аппарата, полученные в условиях адъювантного лечения, представлены в таблице 2.

В условиях расширенного ад'ювантного лечения переломы костей или остеопороз наблюдались у статистически значимо большего количества пациенток группы лечение препаратомАралет(переломы костей – 10, 4 % и остеопороз – 12, 2 %), чем у пациенток группы плацебо (5, 8 % и 6, 4% соответственно). Медиана продолжительности лечения составляла 5 лет для препаратааралетпоровняно с 3 годами для плацебо.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации препарата имеет важное значение. Это позволяет вести непрерывный мониторинг баланса показателя польза/риск препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через систему о любых случаях подозреваемых побочных реакций.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере из поливинилхлоридной пленки и фольги алюминиевой, с маркировкой на украинском языке. По 3 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Заявитель.

Алвоген ІПКо С. ар. л.

Местонахождение заявителяи адрес места осуществления его деятельности.

5, Руэ Хайенхафф, L-1736, Зеннингерберг, Люксембург.

Производитель.

Генефарм СА.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

18-й км Маратонос Авеню, 15351, Паллини Аттика, Греция.

В случае возникновения нежелательных проявлений, побочных реакций или в случае отсутствия терапевтического действия необходимо сообщить по адресу " Алвоген Украина», 02660, г. Киев, Броварской проспект,

5 И, тел. /факс+38 044 517-75-00, электронный адрес

[email protected] com