ЗЕФФИКС™ таблетки 100 мг

ГлаксоСмитКляйн Экспорт Лимитед

Rp

Форма выпуска и дозировка

Раствор, 5 мг/мл
Таблетки, 100 мг

Таблетки, 100 мг

Упаковка

Блистер №14x2

Блистер №14x2

от 1234 грн

Аналоги

Rp

ГЕПТАВИР 150 150 мг

Гетеро Лабз Лимитед(IN)

Таблетки

Rp

ЭПИВИР™ 150 мг

ВииВ Хелскер ЮК Лимитед(GB)

Таблетки

Rp

ЛАМИВУДИН 150 мг

ЧАО ФФ Дарница(UA)

Таблетки

Rp

ЛАМИВУДИН 150 мг

Технолог(UA)

Таблетки

Rp

ЛАМИВУДИН 150 мг

Ауробиндо Фарма Лимитед(IN)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

A

info

Действующее вещество

ЛАМИВУДИН

Форма товара

Таблетки, покрытые оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/10590/02/01

Дата последнего обновления: 13.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 таблетка содержит 100 мг ламивудина
  • Торговое наименование: ЗЕФФИКС™
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Антивирусные препараты для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Ламивудин.

Упаковка

Блистер №14x2

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ЗЕФФИКС™ таблетки 100 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ЗЕФФИКС™

(ZEFFIX™)

Состав:

действующее вещество: ламивудин;

1 таблетка содержит 100 мг ламивудина;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат, оболочка YS-1R-17307-A (гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), оксид железа желтый синтетический (Е 172), оксид железа красный синтетический (Е 172), макрогол 400, полисорбат 80).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтовато-коричневого цвета, в форме капсулы, двояковыпуклые, с одной стороны таблетки – гравировка «GX CG5».

Фармакотерапевтическая группа. Антивирусные препараты для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Ламивудин. Код АТХ J05A F05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ламивудин – антивирусный препарат с высокой активностью против вируса гепатита В. Активной формой ламівудину является трифосфат (ТФ) ламівудину, который действует как субстрат для вирусной полимеразы вируса гепатита В. Дальнейшее образование вирусной ДНК блокируется путем инкорпорации ТФ-ламівудину в ее цепочку. Нормальный метаболизм ДНК клетки ламивудина трифосфат не нарушает.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, его биодоступность при пероральном применении у взрослых составляет 80-85%. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 1 час. При терапевтическом уровне доз, то есть 100 мг в сутки, это составляет примерно 1, 1-1, 5 мкг/мл; минимальный уровень – 0, 015-0, 020 мкг/мл. Применение ламивудина во время еды замедляет время достижения пика концентрации в сыворотке крови и его уровень (до 47 %). Однако это не влияет на общий уровень абсорбированного ламивудина (рассчитанного на основании фармакокинетической кривой «концентрация–время»), поэтому Зеффикс можно принимать независимо от употребления пищи.

Распределение. В терапевтических дозах фармакокинетическая кривая ламивудина имеет линейный характер, препарат очень незначительно связывается с белками крови. Ограниченные данные свидетельствуют, что ламивудин проникает в центральную нервную систему и достигает цереброспинальной жидкости. Среднее соотношение уровней ламивудина в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови через 2-4 часа после перорального применения составляет примерно 0, 12.

Метаболизм. Вероятность метаболического взаимодействия ламивудина является малой, учитывая низкий уровень (5-10 %) печеночного метаболизма и низкий уровень связывания с белками плазмы крови.

Влияние других агентов на фармакокинетику ламивудина.

В исследованияхinvitroламивудин является субстратом Mate1, MATE2-K іОСТ2. При совместном применении триметоприма (ингибитора указанных выше переносчиков препаратов) с сульфаметоксазолом было отмечено увеличение концентрации ламивудина в плазме крови.

Ламивудин является субстратом переносчика печеночного поглощения 1. Благодаря незначительной роли печени в выведении ламивудина Лекарственное взаимодействие через ингибициюост1 вряд ли является клинически значимой.

Ламивудин является субстратомРдр иbcrp, однако из-за своей высокой биодоступности маловероятно, что эти транспортеры играют значительную роль в абсорбции ламивудина. Поэтому одновременное назначение лекарственных средств, которые являются ингибиторами этих переносчиков, вряд ли повлияет на распределение и выведение ламивудина.

Влияние ламивудина на фармакокинетику других агентов.

В исследованияхinvitroламивудин демонстрирует отсутствие или слабую ингибицию переносчиков лекарственных средств 1В1 (OATP1B1), OATP1B3, BCRP абоРдр, Mate1, MATE2-K абоOct3. Поэтому не ожидается влияния ламивудина на плазменные концентрации препаратов, которые являются субстратами этих переносчиков лекарственных средств.

В исследованияхinvitroламивудин является інгібіторомОСТ1 іОСТ2 зІС50 17 и 33 мкМ соответственно, однако ламивудин в терапевтических дозах (до 300 мг, что в 3 раза выше рекомендуемой максимальной дозы при лікуванніВГВ-инфекции) имеет низкий потенциал влияния на концентрацию в плазме крови субстратівОСТ1 іОСТ2.

Вывод. Средний уровень системного клиренса ламивудина составляет в среднем 0, 3 л/ч/кг. Период полувыведения-от 5 до 7 часов. Большая часть ламивудина выводится в неизмененном состоянии с мочой путем гломерулярной фильтрации и активной секреции. Почечный клиренс составляет примерно 70% выведенного ламивудина.

Клинические характеристики.

Показания.

Хронический вирусный гепатит В у взрослых на фоне репликации вируса гепатита В (ВГВ).

Противопоказания.

Зеффикс противопоказан при повышенной чувствительности к ламивудину или к другим компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводили только с участием взрослых.

Вероятность метаболического взаимодействия с другими препаратами незначительна, поскольку ламивудин мало метаболизируется, в незначительной степени связывается с белками плазмы крови и практически полностью выводится почками в неизмененном состоянии.

Зеффікс выводится главным образом путем активной почечной секреции. Следует учитывать возможность взаимодействия с препаратами, главным путем выведения которых является активная почечная секреция с помощью системы транспортировки органических катионов, например с триметопримом. В процесс выведения других препаратов (Ранитидин, циметидин) лишь частично вовлечен этот механизм, поэтому во взаимодействие с Зеффиксом они не вступают.

Препараты, выделяемые главным образом путем активного транспортировки органических анионов или путем гломерулярной фильтрации, имеют малую вероятность взаимодействия с ламивудином.

Одновременное применение триметоприма / сульфаметоксазола в дозе 160 мг/800 мг увеличивает концентрацию ламивудина в плазме крови примерно на 40 %. Зеффікс не изменяет фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола. Однако при отсутствии признаков нарушения функций почек изменять дозу Зеффикса не нужно.

При одновременном применении Зеффикса и зидовудина фиксируется умеренное увеличение пиковых плазменных концентраций Смах (28%) зидовудина, однако площадь под кривой «концентрация-время» существенно не меняется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику Зеффикса.

Из-за сходства Зеффикс не следует вводить одновременно с другими аналогами цитидина, такими как эмтрицитабин. Кроме того, Зеффікс не следует применять вместе с любыми другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение раствора сорбита (3, 2 г, 10, 2 г, 13, 4 г) с разовой дозой 300 мг (суточная доза для ВИЧ-инфицированных взрослых) орального раствора ламивудина приводило к зависимому от дозы снижению экспозиции ламивудина (AUC) на 14%, 32% и 36% и снижению на 28%, 52%, и 55% максимальной пиковой концентрации (Смах) ламивудина у взрослых. Если возможно, следует избегать применения ламивудина с лекарственными средствами, содержащими сорбит или другие осмотического действия многоатомные или моносахаридные спирты (например ксилит, маннит, лактитол, мальтит). Следует рассмотреть более частый мониторинг вирусной нагрузки ВГВ, когда одновременного применения невозможно избежать.

При одновременном применении с альфа-интерфероном Зеффикс не вступает с ним в фармакокинетическое взаимодействие. Не наблюдалось клинически значимых побочных взаимодействий при одновременном применении Зеффикса с общеупотребительными иммуносупрессантами( например циклоспорином а), хотя специальных исследований не проводили.

Ламивудинin vitroподавляет внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, приводя к потенциальному риску потери эффективности кладрибина в случае сочетанного клинического применения. Некоторые клинические сообщения также подтверждают возможное взаимодействие между ламивудином и кладрибином. Поэтому сочетанное применение ламивудина с кладрибином не рекомендуют.

Особенности применения.

Обострение гепатита.

Обострение во время лечения.

Спонтанные обострения при хроническом гепатите является достаточно распространенным явлением и характеризуются кратковременным повышением уровня АЛТ сыворотки. После начала противовирусной терапии уровень АЛТ сыворотки может увеличиться у некоторых пациентов, тогда как уровни ДНК вируса гепатита В сыворотки – снижаться. У пациентов с компенсированным заболеванием печени повышение уровня АЛТ сыворотки, как правило, не сопровождается увеличением концентрации в сыворотке крови билирубина или признаками печеночной недостаточности.

Субпопуляция ВГВ с пониженной чувствительностью к ламивудину (разновидность YMDD ВГВ) была определена в течение расширенной терапии. У некоторых пациентов развитие разновидности YMDD ВГВ может привести к обострению гепатита, что в первую очередь проявляется высокими уровнями АЛТ и повторным появлением ДНК ВГВ (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам, имеющим разновидность YMDD ВГВ, следует рассмотреть переход на терапию альтернативным агентом или добавление альтернативного агента, который не имеет перекрестной резистентности к ламивудину, основываясь на клинических протоколах лечения.

Обострение после прекращения лечения.

Обострения гепатита у пациентов, прекративших терапию гепатита и обычно проявляется повышением уровня АЛТ в сыворотке крови и повторным появлением ДНК ВГВ. В контролируемой фазе III исследований с наблюдением за пациентами без лечения частота случаев повышения уровня АЛТ после лечения (более чем в 3 раза чем базовый) была выше у пациентов, которые применяли ламивудин (21%) по сравнению с теми, кто получал плацебо (8%). Однако доля больных, у которых после лечения были повышены уровни АЛТ, связанные с повышенными уровнями билирубина, была низкой и одинаковой в обеих группах лечения. Для пациентов, применявших ламивудин, большинство случаев повышения уровней АЛТ произошло между 8 и 12 неделями после лечения. В основном показатели со временем вернулись к норме, однако некоторые случаи были летальными. Если лечение Зеффиксом прекращено, пациентов следует периодически обследовать клинически и определять уровни сывороточных функциональных тестов печени (уровней АЛТ и билирубина) не менее чем в течение четырех месяцев, а затем – согласно клинической картины.

Обострение у пациентов с декомпенсированным циррозом.

Пациенты после трансплантации печени и пациенты с декомпенсированным циррозом имеют больший риск активной репликации вируса. Из-за нарушенной функции печени у этих пациентов реактивация гепатита вследствие прекращения приема ламивудина или потери его эффективности во время лечения может вызвать серьезную и даже смертельную декомпенсацию. Этих пациентов нужно контролировать по клиническим, вирусологическими и серологическими параметрами, связанными с гепатитом В, функцией печени и почек и противовирусным ответом во время лечения (по крайней мере каждый месяц), и если лечение прекращено по любой причине, в течение как минимум 6 месяцев после лечения. Лабораторные показатели для мониторинга должны включать (как минимум) АЛТ сыворотки, билирубин, альбумин, азот мочевины крови, креатинин и вирусологический статус: антиген/ антитело ВГВ, и, по возможности, концентрации ДНК ВГВ в сыворотке. Пациентов, испытывающих признаки нарушений функций печени во время или после лечения, следует контролировать соответствующим образом чаще.

Для пациентов, у которых после лечения гепатита развился рецидив болезни, нет достаточного количества данных о преимуществах повторного начала лечения ламивудином.

Митохондриальные дисфункции.

Было продемонстрировано, что нуклеотидные и нуклеозидные аналогиin vitro иin vivoвызывают митохондриальные нарушения различной степени. Были сообщения о митохондриальные дисфункции у новорожденных, подвергшихся влиянию нуклеозидных аналогов внутриутробно или в постнатальный период. Среди побочных реакций главным образом сообщалось о гематологические нарушения (анемия, нейтропения), метаболические нарушения (гиперлипидемия). Часто сообщалось о поздних неврологических нарушениях (гипертония, судороги, аномальное поведение). Неврологические нарушения могут быть транзиторными или постоянными. Любой ребенок, которая подверглась влиянию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов внутриутробно, должны находиться под клиническим и лабораторным наблюдением и быть полностью обследована относительно возникновения митохондриальных дисфункций в случае появления соответствующих признаков и симптомов.

Дети.

Ламивудин применяли детям (в возрасте от 2 лет) и подросткам с компенсированным хроническим гепатитом В. Однако, в связи с ограниченностью данных, применение ламивудина пациентам этой возрастной группы сейчас не рекомендуется.

Гепатит дельта или гепатит С

Эффективность ламивудина у пациентов, коинфицированных вирусами гепатита Дельта или гепатита С, не установлена, поэтому рекомендуется осторожность.

Иммуносупрессивное лечение

Данные о применении ламивудина пациентам с негативнымнвеад (инфицированныхрге-согемутантом) и пациентам, которые одновременно получают иммуносупрессивную терапию, включая химиотерапию онкологических заболеваний, ограничены. Таким пациентам Зеффикс следует применять с осторожностью.

Мониторинг

Во время лечения Зеффиксомслед регулярно проводить мониторинг состояния пациентов. Уровень АЛТ и ДНК ВГВ в сыворотке крови нужно контролировать каждые 3 месяца, а у HBeAg-положительных пациентов показатели HBeAg следует проверять каждые 6 месяцев.

Пациенты, ко-инфицированные ВИЧ.

Для лечения пациентов, которые преждевременно инфицированные вилта сейчас получают имплантирують поддерживать лечение амивудиномабокомбинованудозуламивудина-зидовудина, дозаламивудина, предназначена для лечения ВИЧ-инфекции (якправило, 150мг2разы сверхобувкомбинацииз другими антиретровирусными препаратами), должна быть спасена. Дляпациентивз ко-инфекциеювил, которые не требуют антиретровирусной терапии, существует рискмутациивилпризастосуванни толькиламивудинудлялеченияхроническогепатитув.

Передача гепатита В

В настоящее время данные о влиянии ламивудина на трансплацентарную передачу ВГВ ограничены. Рекомендуется проводить стандартную процедуру иммунизации новорожденных против гепатита В.

Пациентов следует предупредить, что лечение ламивудином не уменьшает риск передачи вируса гепатита В другим людям, поэтому следует соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Зеффікс не следует принимать с любыми другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин, или лекарственными средствами, содержащими емтрицитабін (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Комбинация ламивудина с кладрибином не рекомендуется (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Исследования на животных с применением ламивудина показали увеличение ранних эмбриональных смертей у кроликов, но не у крыс. Показано, что плацентарный перенос ламивудина происходит у людей.

Имеющиеся данные по Антиретровирусному реестр беременности показали, что лечение более чем 1000 женщин в i триместре беременности и лечение более чем 1000 женщин во II–III триместрах беременности не привело к развитию мальформаций и до влияния на плод и новорожденного. Менее 1 % этих женщин проходили лечение ВГВ-инфекции, тогда как большинство получали лечение ВИЧ-инфекции в более высоких дозах и с другими препаратами для лечения ВИЧ инфекции. Зеффикс можно применять в период беременности, если это клинически нужно.

Если беременность наступила во время лечения Зеффиксом, следует иметь в виду, что после отмены препарата возможно обострение гепатита В.

Период кормления грудью. На основании данных о лечении ВИЧ у более чем 200 пар мать / ребенок концентрации ламивудина в сыворотке у младенцев, которые вскармливались грудным молоком, были очень низкими (менее 4% концентрации в сыворотке матерей) и характеризовались прогрессирующим уменьшением до количеств, которые не поддаются определению, когда дети, которых кормят грудью, достигают 24-недельного возраста. Общее количество ламивудина, которое попадает в организм младенца при грудном кормлении, является очень низким и поэтому может приводить к экспозициям субоптимального противовирусного эффекта. Гепатит В у матери не является противопоказанием к кормлению грудью, если младенцу будет адекватно проведена профилактика гепатита В при рождении. Нет свидетельств, что низкие концентрации ламивудина в молоке матерей приводят к побочным реакциям у младенцев при кормлении грудью. Поэтому для женщин, которые применяют ламивудин против ВГВ, допускается грудное вскармливание с учетом преимущества кормления грудью для ребенка и преимущества лечения для женщины. Там, где есть передача ВГВ от матери к ребенку, несмотря на адекватную профилактику, следует принять во внимание, что лучше прекратить кормление грудью для снижения риска появления резистентных к ламивудину штаммов ВГВ у младенцев.

Фертильность.

Репродуктивные исследования на животных не выявили влияние на мужскую или женскую фертильность.

Митохондриальные дисфункции.

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги вызывают различную степень митохондриального повреждения, что было продемонстрированоin vitro иin vivo. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у новорожденных, подвергшихся воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или в постнатальный период (см. раздел «Особенности применения»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентов необходимо проинформировать, что состояние и повышенная утомляемость слизарегистрированиипод часлеченияламивудином. Клинический станпациента ипобичниреакцииламивудинуслид матина увазиприразглядиздатностипациента управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Рекомендуемая доза Зеффикса-100 мг 1 раз в сутки.

Пациентам, которые не могут глотать таблетки, рекомендуется применять Зеффикс в форме раствора орального.

Препарат принимать независимо от употребления пищи. Таблетку глотать целой, запивая водой.

Во время лечения следует обязательно контролировать соблюдение пациентами режима терапии.

Прекращение лечения Зеффиксом возможно для пациентов с нормальными показателями иммунитета после достижения сероконверсии HbeAg и HbsAg. Вопрос об отмене лечения следует рассмотреть также в случае неэффективности терапии, что проявляется рецидивом гепатита.

После прекращения терапии Зеффиксом рекомендуется динамическое наблюдение за пациентами с целью своевременного выявления возможного рецидива заболевания.

Пациентам с декомпенсированной стадией заболевания печени прекращать лечение не рекомендуется. В настоящее время существуют ограниченные данные о поддержании сероконверсии в течение длительного времени после прекращения терапии Зеффиксом.

Нарушение функций почек.

У пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функций почек уровень ламивудина в сыворотке крови возрастает из-за снижения почечного клиренса. В связи с этим больным с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу следует уменьшить.

При необходимости применения дозы менее 100 мг следует применять Зеффикс в виде раствора орального (ламивудин 5 мг/мл).

Дозировка для взрослых

Клиренс креатинина, мл / мин

Начальная доза Зеффикса

Поддерживающая доза Зеффикса

От 30 до 50

20 мл (100 мг)

10 мл (50 мг)

От 15 до 30

20 мл (100 мг)

5 мл (25 мг)

От 5 до 15

7 мл (35 мг)

3 мл (15 мг)

< 5

7 мл (35 мг)

2 мл (10 мг)

По данным, полученным во время лечения пациентов, которые находились на прерывистом гемодиализе (не более 4 часов 2-3 раза в неделю), после начального уменьшения дозы ламивудина в соответствии с клиренсом креатинина дальше уменьшать дозу препарата на период гемодиализа нет необходимости.

Нарушение функций печени.

По данным, полученным во время лечения пациентов с нарушением функций печени, включая терминальные стадии у больных перед трансплантацией печени, нарушение функции печени существенно не влияет на фармакокинетику ламівудину, поэтому уменьшать дозу этой группе больных нет необходимости, если только нарушение функции печени не сопровождается нарушением функций почек.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата для лечения детей в возрасте до 18 лет не установлены, поэтому нет рекомендаций относительно назначения препарата этой возрастной категории пациентов.

Передозировка.

При изучении острой токсичности в ходе опытов на животных применение ламивудина в очень высоких дозах не имело токсического влияния ни на один орган. Сведения о последствиях острой передозировки людей ограничены. Летальных случаев не зафиксировано, состояние всех пациентов нормализовалось. Специфических признаков и симптомов передозировки не выявлено.

В случае передозировки рекомендуется контролировать состояние больного и проводить стандартную поддерживающую терапию. Учитывая то, что ламивудин диализируется, можно применять непрерывный гемодиализ, однако специальных исследований не проводили.

Побочные реакции.

Частота побочных реакций и изменений лабораторных показателей (за исключением повышения уровня аланиламинотрансферазы (АЛТ) и креатининфосфокиназы (КФК) при приеме Зеффикса была подобна таковой при приеме плацебо. Самые распространенные: недомогание и быстрая утомляемость, инфекции дыхательных путей, неприятные ощущения в горле и миндалинах, головная боль, дискомфорт и боль в брюшной полости, тошнота, рвота и диарея.

Побочные реакции, описанные ниже, классифицированы по органам и системам и по частоте возникновения. Частота возникновения касается только тех побочных реакций, которые, возможно, по меньшей мере связаны с применением Зеффикса. Применяется такая классификация: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).

Категории частоты, присвоенные побочным реакциям, в основном основаны на опыте клинических испытаний, включая в общем 1171 пациента с хроническим гепатитом В, который получал ламивудин в дозе 100 мг.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Неизвестно: тромбоцитопения.

Со стороны метаболизму

Очень редко: лактоацидоз.

Со стороны иммунной системы

Редко ангионевротический отек.

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень часто: повышение уровня АЛТ (см. раздел «Особенности применения»). Обострение гепатита, что первично диагностировано за повышением уровня АЛТ и возникало в течение лечения, а также после отмены ламивудина. В большинстве случаев показатели со временем снижаются, очень редко случаются летальные исходы (см. раздел «особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожной ткани

Часто: высыпания, зуд.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: повышение уровня КФК, мышечные расстройства, включая миалгию, судороги*.

Неизвестно: рабдомиолиз.

* В исследованиях фазы III частота, наблюдавшаяся в группе лечения ламивудином, не была больше, чем наблюдалась в группе плацебо.

Дети

На основе ограниченных данных у детей в возрасте от 2 до 17 лет не было выявлено новых проблем безопасности, связанных с применением препарата, по сравнению со взрослыми.

Другие особые группы пациентов

У ВИЧ-инфицированных пациентов были зафиксированы случаи панкреатита и периферической нейропатии (или парестезии), но четкой взаимосвязи с лечением ламивудином установлено не было. У больных хроническим гепатитом В не наблюдалось различий в частоте вышеупомянутых эффектов по сравнению с плацебо-группой.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 таблеток в блистере из алюминиевой фольги, по 2 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Глаксо Оперейшнс ЮК Лимитед, Великобритания/

Glaxo Operations UK Ltd, UnitedKingdom.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Глаксо Оперейшнс ЮК Лимитед, Прайори стрит, Веа, SG12 0DJ, Великобритания/

Glaxo Operations UK Ltd, Priory Street, Ware, SG12 0DJ, UnitedKingdom.


Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ЗЕФФИКС™

(ZEFFIX™)

Состав:

действующее вещество: ламивудин;

1 таблетка содержит 100 мг ламивудина;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат, оболочка YS-1R-17307-A (гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), оксид железа желтый синтетический (Е 172), оксид железа красный синтетический (Е 172), макрогол 400, полисорбат 80).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтовато-коричневого цвета, в форме капсулы, двояковыпуклые, с одной стороны таблетки – гравировка «GX CG5».

Фармакотерапевтическая группа. Антивирусные препараты для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Ламивудин. Код АТХ J05A F05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ламивудин – антивирусный препарат с высокой активностью против вируса гепатита В. Активной формой ламівудину является трифосфат (ТФ) ламівудину, который действует как субстрат для вирусной полимеразы вируса гепатита В. Дальнейшее образование вирусной ДНК блокируется путем инкорпорации ТФ-ламівудину в ее цепочку. Нормальный метаболизм ДНК клетки ламивудина трифосфат не нарушает.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, его биодоступность при пероральном применении у взрослых составляет 80-85%. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 1 час. При терапевтическом уровне доз, то есть 100 мг в сутки, это составляет примерно 1, 1-1, 5 мкг/мл; минимальный уровень – 0, 015-0, 020 мкг/мл. Применение ламивудина во время еды замедляет время достижения пика концентрации в сыворотке крови и его уровень (до 47 %). Однако это не влияет на общий уровень абсорбированного ламивудина (рассчитанного на основании фармакокинетической кривой «концентрация–время»), поэтому Зеффикс можно принимать независимо от употребления пищи.

Распределение. В терапевтических дозах фармакокинетическая кривая ламивудина имеет линейный характер, препарат очень незначительно связывается с белками крови. Ограниченные данные свидетельствуют, что ламивудин проникает в центральную нервную систему и достигает цереброспинальной жидкости. Среднее соотношение уровней ламивудина в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови через 2-4 часа после перорального применения составляет примерно 0, 12.

Метаболизм. Вероятность метаболического взаимодействия ламивудина является малой, учитывая низкий уровень (5-10 %) печеночного метаболизма и низкий уровень связывания с белками плазмы крови.

Влияние других агентов на фармакокинетику ламивудина.

В исследованияхinvitroламивудин является субстратом Mate1, MATE2-K іОСТ2. При совместном применении триметоприма (ингибитора указанных выше переносчиков препаратов) с сульфаметоксазолом было отмечено увеличение концентрации ламивудина в плазме крови.

Ламивудин является субстратом переносчика печеночного поглощения 1. Благодаря незначительной роли печени в выведении ламивудина Лекарственное взаимодействие через ингибициюост1 вряд ли является клинически значимой.

Ламивудин является субстратомРдр иbcrp, однако из-за своей высокой биодоступности маловероятно, что эти транспортеры играют значительную роль в абсорбции ламивудина. Поэтому одновременное назначение лекарственных средств, которые являются ингибиторами этих переносчиков, вряд ли повлияет на распределение и выведение ламивудина.

Влияние ламивудина на фармакокинетику других агентов.

В исследованияхinvitroламивудин демонстрирует отсутствие или слабую ингибицию переносчиков лекарственных средств 1В1 (OATP1B1), OATP1B3, BCRP абоРдр, Mate1, MATE2-K абоOct3. Поэтому не ожидается влияния ламивудина на плазменные концентрации препаратов, которые являются субстратами этих переносчиков лекарственных средств.

В исследованияхinvitroламивудин является інгібіторомОСТ1 іОСТ2 зІС50 17 и 33 мкМ соответственно, однако ламивудин в терапевтических дозах (до 300 мг, что в 3 раза выше рекомендуемой максимальной дозы при лікуванніВГВ-инфекции) имеет низкий потенциал влияния на концентрацию в плазме крови субстратівОСТ1 іОСТ2.

Вывод. Средний уровень системного клиренса ламивудина составляет в среднем 0, 3 л/ч/кг. Период полувыведения-от 5 до 7 часов. Большая часть ламивудина выводится в неизмененном состоянии с мочой путем гломерулярной фильтрации и активной секреции. Почечный клиренс составляет примерно 70% выведенного ламивудина.

Клинические характеристики.

Показания.

Хронический вирусный гепатит В у взрослых на фоне репликации вируса гепатита В (ВГВ).

Противопоказания.

Зеффикс противопоказан при повышенной чувствительности к ламивудину или к другим компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводили только с участием взрослых.

Вероятность метаболического взаимодействия с другими препаратами незначительна, поскольку ламивудин мало метаболизируется, в незначительной степени связывается с белками плазмы крови и практически полностью выводится почками в неизмененном состоянии.

Зеффікс выводится главным образом путем активной почечной секреции. Следует учитывать возможность взаимодействия с препаратами, главным путем выведения которых является активная почечная секреция с помощью системы транспортировки органических катионов, например с триметопримом. В процесс выведения других препаратов (Ранитидин, циметидин) лишь частично вовлечен этот механизм, поэтому во взаимодействие с Зеффиксом они не вступают.

Препараты, выделяемые главным образом путем активного транспортировки органических анионов или путем гломерулярной фильтрации, имеют малую вероятность взаимодействия с ламивудином.

Одновременное применение триметоприма / сульфаметоксазола в дозе 160 мг/800 мг увеличивает концентрацию ламивудина в плазме крови примерно на 40 %. Зеффікс не изменяет фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола. Однако при отсутствии признаков нарушения функций почек изменять дозу Зеффикса не нужно.

При одновременном применении Зеффикса и зидовудина фиксируется умеренное увеличение пиковых плазменных концентраций Смах (28%) зидовудина, однако площадь под кривой «концентрация-время» существенно не меняется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику Зеффикса.

Из-за сходства Зеффикс не следует вводить одновременно с другими аналогами цитидина, такими как эмтрицитабин. Кроме того, Зеффікс не следует применять вместе с любыми другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение раствора сорбита (3, 2 г, 10, 2 г, 13, 4 г) с разовой дозой 300 мг (суточная доза для ВИЧ-инфицированных взрослых) орального раствора ламивудина приводило к зависимому от дозы снижению экспозиции ламивудина (AUC) на 14%, 32% и 36% и снижению на 28%, 52%, и 55% максимальной пиковой концентрации (Смах) ламивудина у взрослых. Если возможно, следует избегать применения ламивудина с лекарственными средствами, содержащими сорбит или другие осмотического действия многоатомные или моносахаридные спирты (например ксилит, маннит, лактитол, мальтит). Следует рассмотреть более частый мониторинг вирусной нагрузки ВГВ, когда одновременного применения невозможно избежать.

При одновременном применении с альфа-интерфероном Зеффикс не вступает с ним в фармакокинетическое взаимодействие. Не наблюдалось клинически значимых побочных взаимодействий при одновременном применении Зеффикса с общеупотребительными иммуносупрессантами( например циклоспорином а), хотя специальных исследований не проводили.

Ламивудинin vitroподавляет внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, приводя к потенциальному риску потери эффективности кладрибина в случае сочетанного клинического применения. Некоторые клинические сообщения также подтверждают возможное взаимодействие между ламивудином и кладрибином. Поэтому сочетанное применение ламивудина с кладрибином не рекомендуют.

Особенности применения.

Обострение гепатита.

Обострение во время лечения.

Спонтанные обострения при хроническом гепатите является достаточно распространенным явлением и характеризуются кратковременным повышением уровня АЛТ сыворотки. После начала противовирусной терапии уровень АЛТ сыворотки может увеличиться у некоторых пациентов, тогда как уровни ДНК вируса гепатита В сыворотки – снижаться. У пациентов с компенсированным заболеванием печени повышение уровня АЛТ сыворотки, как правило, не сопровождается увеличением концентрации в сыворотке крови билирубина или признаками печеночной недостаточности.

Субпопуляция ВГВ с пониженной чувствительностью к ламивудину (разновидность YMDD ВГВ) была определена в течение расширенной терапии. У некоторых пациентов развитие разновидности YMDD ВГВ может привести к обострению гепатита, что в первую очередь проявляется высокими уровнями АЛТ и повторным появлением ДНК ВГВ (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам, имеющим разновидность YMDD ВГВ, следует рассмотреть переход на терапию альтернативным агентом или добавление альтернативного агента, который не имеет перекрестной резистентности к ламивудину, основываясь на клинических протоколах лечения.

Обострение после прекращения лечения.

Обострения гепатита у пациентов, прекративших терапию гепатита и обычно проявляется повышением уровня АЛТ в сыворотке крови и повторным появлением ДНК ВГВ. В контролируемой фазе III исследований с наблюдением за пациентами без лечения частота случаев повышения уровня АЛТ после лечения (более чем в 3 раза чем базовый) была выше у пациентов, которые применяли ламивудин (21%) по сравнению с теми, кто получал плацебо (8%). Однако доля больных, у которых после лечения были повышены уровни АЛТ, связанные с повышенными уровнями билирубина, была низкой и одинаковой в обеих группах лечения. Для пациентов, применявших ламивудин, большинство случаев повышения уровней АЛТ произошло между 8 и 12 неделями после лечения. В основном показатели со временем вернулись к норме, однако некоторые случаи были летальными. Если лечение Зеффиксом прекращено, пациентов следует периодически обследовать клинически и определять уровни сывороточных функциональных тестов печени (уровней АЛТ и билирубина) не менее чем в течение четырех месяцев, а затем – согласно клинической картины.

Обострение у пациентов с декомпенсированным циррозом.

Пациенты после трансплантации печени и пациенты с декомпенсированным циррозом имеют больший риск активной репликации вируса. Из-за нарушенной функции печени у этих пациентов реактивация гепатита вследствие прекращения приема ламивудина или потери его эффективности во время лечения может вызвать серьезную и даже смертельную декомпенсацию. Этих пациентов нужно контролировать по клиническим, вирусологическими и серологическими параметрами, связанными с гепатитом В, функцией печени и почек и противовирусным ответом во время лечения (по крайней мере каждый месяц), и если лечение прекращено по любой причине, в течение как минимум 6 месяцев после лечения. Лабораторные показатели для мониторинга должны включать (как минимум) АЛТ сыворотки, билирубин, альбумин, азот мочевины крови, креатинин и вирусологический статус: антиген/ антитело ВГВ, и, по возможности, концентрации ДНК ВГВ в сыворотке. Пациентов, испытывающих признаки нарушений функций печени во время или после лечения, следует контролировать соответствующим образом чаще.

Для пациентов, у которых после лечения гепатита развился рецидив болезни, нет достаточного количества данных о преимуществах повторного начала лечения ламивудином.

Митохондриальные дисфункции.

Было продемонстрировано, что нуклеотидные и нуклеозидные аналогиin vitro иin vivoвызывают митохондриальные нарушения различной степени. Были сообщения о митохондриальные дисфункции у новорожденных, подвергшихся влиянию нуклеозидных аналогов внутриутробно или в постнатальный период. Среди побочных реакций главным образом сообщалось о гематологические нарушения (анемия, нейтропения), метаболические нарушения (гиперлипидемия). Часто сообщалось о поздних неврологических нарушениях (гипертония, судороги, аномальное поведение). Неврологические нарушения могут быть транзиторными или постоянными. Любой ребенок, которая подверглась влиянию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов внутриутробно, должны находиться под клиническим и лабораторным наблюдением и быть полностью обследована относительно возникновения митохондриальных дисфункций в случае появления соответствующих признаков и симптомов.

Дети.

Ламивудин применяли детям (в возрасте от 2 лет) и подросткам с компенсированным хроническим гепатитом В. Однако, в связи с ограниченностью данных, применение ламивудина пациентам этой возрастной группы сейчас не рекомендуется.

Гепатит дельта или гепатит С

Эффективность ламивудина у пациентов, коинфицированных вирусами гепатита Дельта или гепатита С, не установлена, поэтому рекомендуется осторожность.

Иммуносупрессивное лечение

Данные о применении ламивудина пациентам с негативнымнвеад (инфицированныхрге-согемутантом) и пациентам, которые одновременно получают иммуносупрессивную терапию, включая химиотерапию онкологических заболеваний, ограничены. Таким пациентам Зеффикс следует применять с осторожностью.

Мониторинг

Во время лечения Зеффиксомслед регулярно проводить мониторинг состояния пациентов. Уровень АЛТ и ДНК ВГВ в сыворотке крови нужно контролировать каждые 3 месяца, а у HBeAg-положительных пациентов показатели HBeAg следует проверять каждые 6 месяцев.

Пациенты, ко-инфицированные ВИЧ.

Для лечения пациентов, которые преждевременно инфицированные вилта сейчас получают имплантирують поддерживать лечение амивудиномабокомбинованудозуламивудина-зидовудина, дозаламивудина, предназначена для лечения ВИЧ-инфекции (якправило, 150мг2разы сверхобувкомбинацииз другими антиретровирусными препаратами), должна быть спасена. Дляпациентивз ко-инфекциеювил, которые не требуют антиретровирусной терапии, существует рискмутациивилпризастосуванни толькиламивудинудлялеченияхроническогепатитув.

Передача гепатита В

В настоящее время данные о влиянии ламивудина на трансплацентарную передачу ВГВ ограничены. Рекомендуется проводить стандартную процедуру иммунизации новорожденных против гепатита В.

Пациентов следует предупредить, что лечение ламивудином не уменьшает риск передачи вируса гепатита В другим людям, поэтому следует соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Зеффікс не следует принимать с любыми другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин, или лекарственными средствами, содержащими емтрицитабін (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Комбинация ламивудина с кладрибином не рекомендуется (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Исследования на животных с применением ламивудина показали увеличение ранних эмбриональных смертей у кроликов, но не у крыс. Показано, что плацентарный перенос ламивудина происходит у людей.

Имеющиеся данные по Антиретровирусному реестр беременности показали, что лечение более чем 1000 женщин в i триместре беременности и лечение более чем 1000 женщин во II–III триместрах беременности не привело к развитию мальформаций и до влияния на плод и новорожденного. Менее 1 % этих женщин проходили лечение ВГВ-инфекции, тогда как большинство получали лечение ВИЧ-инфекции в более высоких дозах и с другими препаратами для лечения ВИЧ инфекции. Зеффикс можно применять в период беременности, если это клинически нужно.

Если беременность наступила во время лечения Зеффиксом, следует иметь в виду, что после отмены препарата возможно обострение гепатита В.

Период кормления грудью. На основании данных о лечении ВИЧ у более чем 200 пар мать / ребенок концентрации ламивудина в сыворотке у младенцев, которые вскармливались грудным молоком, были очень низкими (менее 4% концентрации в сыворотке матерей) и характеризовались прогрессирующим уменьшением до количеств, которые не поддаются определению, когда дети, которых кормят грудью, достигают 24-недельного возраста. Общее количество ламивудина, которое попадает в организм младенца при грудном кормлении, является очень низким и поэтому может приводить к экспозициям субоптимального противовирусного эффекта. Гепатит В у матери не является противопоказанием к кормлению грудью, если младенцу будет адекватно проведена профилактика гепатита В при рождении. Нет свидетельств, что низкие концентрации ламивудина в молоке матерей приводят к побочным реакциям у младенцев при кормлении грудью. Поэтому для женщин, которые применяют ламивудин против ВГВ, допускается грудное вскармливание с учетом преимущества кормления грудью для ребенка и преимущества лечения для женщины. Там, где есть передача ВГВ от матери к ребенку, несмотря на адекватную профилактику, следует принять во внимание, что лучше прекратить кормление грудью для снижения риска появления резистентных к ламивудину штаммов ВГВ у младенцев.

Фертильность.

Репродуктивные исследования на животных не выявили влияние на мужскую или женскую фертильность.

Митохондриальные дисфункции.

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги вызывают различную степень митохондриального повреждения, что было продемонстрированоin vitro иin vivo. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у новорожденных, подвергшихся воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или в постнатальный период (см. раздел «Особенности применения»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентов необходимо проинформировать, что состояние и повышенная утомляемость слизарегистрированиипод часлеченияламивудином. Клинический станпациента ипобичниреакцииламивудинуслид матина увазиприразглядиздатностипациента управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Рекомендуемая доза Зеффикса-100 мг 1 раз в сутки.

Пациентам, которые не могут глотать таблетки, рекомендуется применять Зеффикс в форме раствора орального.

Препарат принимать независимо от употребления пищи. Таблетку глотать целой, запивая водой.

Во время лечения следует обязательно контролировать соблюдение пациентами режима терапии.

Прекращение лечения Зеффиксом возможно для пациентов с нормальными показателями иммунитета после достижения сероконверсии HbeAg и HbsAg. Вопрос об отмене лечения следует рассмотреть также в случае неэффективности терапии, что проявляется рецидивом гепатита.

После прекращения терапии Зеффиксом рекомендуется динамическое наблюдение за пациентами с целью своевременного выявления возможного рецидива заболевания.

Пациентам с декомпенсированной стадией заболевания печени прекращать лечение не рекомендуется. В настоящее время существуют ограниченные данные о поддержании сероконверсии в течение длительного времени после прекращения терапии Зеффиксом.

Нарушение функций почек.

У пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функций почек уровень ламивудина в сыворотке крови возрастает из-за снижения почечного клиренса. В связи с этим больным с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу следует уменьшить.

При необходимости применения дозы менее 100 мг следует применять Зеффикс в виде раствора орального (ламивудин 5 мг/мл).

Дозировка для взрослых

Клиренс креатинина, мл / мин

Начальная доза Зеффикса

Поддерживающая доза Зеффикса

От 30 до 50

20 мл (100 мг)

10 мл (50 мг)

От 15 до 30

20 мл (100 мг)

5 мл (25 мг)

От 5 до 15

7 мл (35 мг)

3 мл (15 мг)

< 5

7 мл (35 мг)

2 мл (10 мг)

По данным, полученным во время лечения пациентов, которые находились на прерывистом гемодиализе (не более 4 часов 2-3 раза в неделю), после начального уменьшения дозы ламивудина в соответствии с клиренсом креатинина дальше уменьшать дозу препарата на период гемодиализа нет необходимости.

Нарушение функций печени.

По данным, полученным во время лечения пациентов с нарушением функций печени, включая терминальные стадии у больных перед трансплантацией печени, нарушение функции печени существенно не влияет на фармакокинетику ламівудину, поэтому уменьшать дозу этой группе больных нет необходимости, если только нарушение функции печени не сопровождается нарушением функций почек.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата для лечения детей в возрасте до 18 лет не установлены, поэтому нет рекомендаций относительно назначения препарата этой возрастной категории пациентов.

Передозировка.

При изучении острой токсичности в ходе опытов на животных применение ламивудина в очень высоких дозах не имело токсического влияния ни на один орган. Сведения о последствиях острой передозировки людей ограничены. Летальных случаев не зафиксировано, состояние всех пациентов нормализовалось. Специфических признаков и симптомов передозировки не выявлено.

В случае передозировки рекомендуется контролировать состояние больного и проводить стандартную поддерживающую терапию. Учитывая то, что ламивудин диализируется, можно применять непрерывный гемодиализ, однако специальных исследований не проводили.

Побочные реакции.

Частота побочных реакций и изменений лабораторных показателей (за исключением повышения уровня аланиламинотрансферазы (АЛТ) и креатининфосфокиназы (КФК) при приеме Зеффикса была подобна таковой при приеме плацебо. Самые распространенные: недомогание и быстрая утомляемость, инфекции дыхательных путей, неприятные ощущения в горле и миндалинах, головная боль, дискомфорт и боль в брюшной полости, тошнота, рвота и диарея.

Побочные реакции, описанные ниже, классифицированы по органам и системам и по частоте возникновения. Частота возникновения касается только тех побочных реакций, которые, возможно, по меньшей мере связаны с применением Зеффикса. Применяется такая классификация: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).

Категории частоты, присвоенные побочным реакциям, в основном основаны на опыте клинических испытаний, включая в общем 1171 пациента с хроническим гепатитом В, который получал ламивудин в дозе 100 мг.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Неизвестно: тромбоцитопения.

Со стороны метаболизма

Очень редко: лактоацидоз.

Со стороны иммунной системы

Редко ангионевротический отек.

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень часто: повышение уровня АЛТ (см. раздел «Особенности применения»). Обострение гепатита, что первично диагностировано за повышением уровня АЛТ и возникало в течение лечения, а также после отмены ламивудина. В большинстве случаев показатели со временем снижаются, очень редко случаются летальные исходы (см. раздел «особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожной ткани

Часто: высыпания, зуд.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: повышение уровня КФК, мышечные расстройства, включая миалгию, судороги*.

Неизвестно: рабдомиолиз.

* В исследованиях фазы III частота, наблюдавшаяся в группе лечения ламивудином, не была больше, чем наблюдалась в группе плацебо.

Дети

На основе ограниченных данных у детей в возрасте от 2 до 17 лет не было выявлено новых проблем безопасности, связанных с применением препарата, по сравнению со взрослыми.

Другие особые группы пациентов

У ВИЧ-инфицированных пациентов были зафиксированы случаи панкреатита и периферической нейропатии (или парестезии), но четкой взаимосвязи с лечением ламивудином установлено не было. У больных хроническим гепатитом В не наблюдалось различий в частоте вышеупомянутых эффектов по сравнению с плацебо-группой.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 таблеток в блистере из алюминиевой фольги, по 2 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалз С. А., Польша/

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S. A. , Poland.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалз С. А. , 189, ул. Грюнвальдская, 60-322 Познань, Польша/

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S. A. , 189, Grunwaldzka Str. , 60-322 Poznan, Poland.