ТЕЛЗИР™ таблетки 700 мг

ВииВ Хелскер ЮК Лимитед

Инструкция

для медицинского примененияликарскогосредства

(TELZIR™)

Состав:

действующее вещество: фосампренавир;

1 таблетка содержит фосампренавира 700 мг (в форме фосампренавира кальция);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, повидон К30, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, оболонкаOpadryPink 03K14881: гипромелоза, титана диоксид (E 171), триацетин, железа оксид красный (E 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, в форме капсулы, двояковыпуклые, с одной стороны таблетки маркировка «GXLL7».

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные препараты для системного применения. Ингибиторы протеазы. Код АТХЈ05АЕ07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Фосампренавир является пробольничным веществом ампренавира. Это монокальциевая соль эфира фосфата ампренавира, который гидролизуется до неорганического фосфата и активного метаболита ампренавира, как только он абсорбируется через эпителий кишечника. Антивирусная активность фосампренавираinvitro наблюдалась из-за присутствия остаточного количества ампренавира. Ампренавир является конкурентным ингибитором протеазы (ИП) вируса иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1). Ампренавир связывается с активным участком протеазы ВИЧ-1 и предотвращает расщепление вирусных полипептидных прекурсоров, в результате чего образуются несформированные неинфекционные вирусные частицы.

При совместном применении Телзира с ритонавиром (в дозах Телзир/ритонавир 700 мг/100 мг 2 раза в сутки или 1400 мг/200 мг 1 раз в сутки) площадь под кривой концентрация/время (AUC) ампренавира в плазме крови увеличивается примерно В2 раза и плазменная концентрация увеличивается в 4-6 раз по сравнению с величинами, полученными при приеме одного Телзира (в дозе 1400 мг 2 раза в сутки).

При одновременном применении фосампренавіру 700 мг 2 раза в сутки и ритонавира 100 мг 2 раза в сутки повышается плазменная концентрация ампренавіру (данные дослідженняAPV30003 с участием пациентов, которые ранее уже получали антиретровирусную терапию (АРТ)), при которой наблюдаются средние протеїнзв'язуючі значенняСміп/ІС50таСміп/IC95 21, 7 (1, 19-240) и 3, 21 (0, 26-30, 0) соответственно.

Антивирусная активностьinvitro.

Антивирусную активность ампренавираinvitro оценивали по сравнению с ВИЧ-1IIB в остро и хронически инфицированных линиях лимфобластов (MT-4, CEM-CCRF, H9) и лимфоцитах периферийной крови. 50 % ингибирующей концентрации (IC50) ампренавіру составляло от 0, 012 до 0, 08 мкМ в остро инфицированных клетках и 0, 41 мкМ в хронически инфицированных клетках (1 мкМ=0, 50 мкг/мл). Не установлена взаимосвязь междуinvitro активностью ампренавира против ВИЧ-1 и ингибированием репликации ВИЧ-1 у людей.

Резистентность.

Invivo.

Пациенты, ранее не получавшие АРТ или ИП.

В ходе программ разработки ампренавира/фосампренавира были оценены различные схемы дозирования препарата в комбинации с ритонавиром или без него. Анализ примеров вирусологической неэффективности лечения среди различных режимов дозирования позволил выявить четыре основные механизмы развития резистентности: V32I+I47V, I50V, I54L/M таI84V. К развитию резистентности также могут быть причастны дополнительные мутации: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/LQ58E, I62V, L63P, V77I, I85V таI93L.

Когда пациентам, ранее не получавшим АРТ, назначали утвержденные дозы фосампренавира/ритонавира, как и в случае применения других схем лечения ИП и ритонавиром, приведенные выше мутации наблюдались редко. У 16 из 434 пациентов, ранее не лечившихся АРТ и получавших фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки во время исследования ss100732, зафиксирована вирусологическая неэффективность терапии на 48 неделе с 14 генотипированными изолятами. Три из 14 изолятов имели мутации резистентности к протеазы. Одна мутация резистентности наблюдалась в каждом из 3 изолятов: K20K/R, I54I/L и 93и/L соответственно.

Среди 81дитини, что ранее не получали лечения ИП и получали фосампренавір/ритонавир, 15 имели определенную протоколом вирусологическую неэффективность терапии в течение 48 недель во время дослідженняAPV29005 и 108 недель во время дослідженняAPV20003. В вирусах, изолированных от 2 пациентов, наблюдались значительные мутации протеазы, которые возникли после начала лікуванняабо были связаны с назначением ампренавіру. Типы резистентности были похожи на те, которые были зафиксированы у взрослых пациентов.

Пациенты, ранее получавшие ИП.

Ампренавир.

В исследованиях среди взрослых пациентов, ранее получавших ИП, PRO30017 (ампренавир 600 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в субдослідженні А и В с участием 80 и 37 пациентов соответственно), у субъектов с вирусологической неэффективностью лечения было зафиксировано такие мутации: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M таI93L/M.

Фосампренавир.

Во время исследований среди взрослых пациентов, ранее получавших ИП, APV30003 и его расширениях, APV30005 (фосампренавір 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки; n=107), у субъектов с вирусологической неэффективностью лечения в течение 96 недель было зафіксованотакі мутации: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V, таL90M.

Во время дослідженьAPV20003 таAPV29005 с участием 77 детей, ранее лечившихся ИП и получали терапию фосампренавіром/ритонавиром, 43 пациенты имели определенную критериями протокола вирусологическую неэффективность терапии в течение 48 недель во время дослідженняAPV29005 и 108 тижнівпід время дослідженняAPV20003. В вирусах, изолированных от 1 пациента дослідженняAPV29005 и 6 пациентов дослідженняAPV20003, наблюдались значительные мутации протеазы, которые возникли после начала лечения или были связаны с назначением ампренавіру. Профили мутаций были похожи на те, которые возникали у взрослых пациентов, которые ранее уже лечились ИП и получали фосампренавир/ритонавир.

Антивирусная активность в соответствии с генотипической / фенотипической резистентностью.

Исследование генотипической резистентности.

Системы генотипической интерпретации можно использовать для оценки активности ампренавира/ритонавира или фосампренавира/ритонавира у субъектов с резистентными к ИП изолятами. В действующем (на июль 2006 года) алгоритміANRS (Агентства по научным исследованиям Спида) АС-11 для фосампренавіру/ритонавира резистентность определяется как наличие мутаційV32I+I47A/V, I50V или минимум 4 мутаций из перечисленных: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V, L90M; и как явление, связанное с повышенной фенотиповою резистентностью к фосампренавіру и ритонавира, а также с уменьшением вероятности получения вирусологического ответа (резистентность). С появлением дополнительных данных выводы относительно актуальности отдельных мутаций или типов мутаций могут меняться, поэтому во время анализа результатов теста резистентности рекомендуется всегда обращаться к действующим системам интерпретации.

Исследование фенотипической резистентности.

Системы фенотипической интерпретации, утвержденные для клинического применения, вместе с данными генотипирования можно использовать для оценки активности ампренавира/ритонавира или фосампренавира / ритонавира у субъектов с резистентными к ИП изолятами. Компании по диагностическому тестированию резистентности разработали клинические фенотипические значения пределов для фосампренавира / ритонавира, которые можно применять для интерпретации результатов теста резистентности.

Фармакокинетика.

После перорального применения фосампренавир быстро и почти полностью гидролизуется до ампренавира и неорганического фосфата, после чего попадает в системное кровообращение. Считается, что превращение фосампренавира в ампренавир главным образом происходит в эпителию кишечника.

Фармакокинетические свойства ампренавира после одновременного приема Телзира и ритонавира оценивали у здоровых взрослых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов. Существенной разницы показателей между двумя группами не зафиксировано.

После применения натощак Телзира в таблетках и в форме пероральной суспензии показатели плазменной площади под кривой(AUC) ампренавира были эквивалентными. После применения пероральной суспензии рівеньСмах был на 14 % выше, чем при применении таблеток.

Ритонавир тормозит метаболизм ампренавира путем ингибициисур3а4, что приводит к увеличению концентрации ампренавира в плазме крови.

Абсорбция.

После введения одной дозы фосампренавира максимальная концентрация ампренавира в плазме наблюдается еще в течение примерно 2 часов. В общем, показатели фосампренавира на1 % ниже, чем у ампренавира. Абсолютная биодоступность фосампренавира у человека не установлена.

После применения многократных эквивалентныхдоз фосампренавира и ампренавира наблюдались сопоставимые показатели AUC; при этом значениясмах фосампренавира были примерно на 30 % ниже, асмип-на 28% выше.

Применение ритонавира вместе с фосампренавиром повышает плазменную ампренавиру примерно в 2 раза, плазменный показатель CT, ss - в 4-6 раз по сравнению с данными, полученными после применения только фосампренавира.

После применения многократных пероральных доз фосампренавіру 700 мг с ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки ампренавир быстро пропитал со средним геометрическим значением (95 % ДИ) максимальной плазменной концентрации ампренавіру в состоянии равновесия (Cmax) 6, 08 (5, 38-6, 86) мкг/мл, достигалась примерно через 1, 5 (0, 75-5, 0) часа после применения дозы (tmax). Средняя минимальная плазменная концентрация ампренавіру в состоянии равновесия (Cmin) составляла 2, 12 (1, 77-2, 54) мкг/мл, AUC0-tau - (34, 5-45, 3) г*мкг/мл.

Применение таблеток фосампренавира после еды (стандартная пища с высоким содержанием жиров: 967 ккал, 67 г жиров, 33 г белков, 58 г углеводов) не влияет на фармакокинетику ампренавира в плазме (Cmax, tmax или auc0-¥) по сравнению с применением этой лекарственной формы натощак. Таблетки Телзира можно принимать независимо от употребления пищи. Детям оральную суспензию следует применять с пищей.

Одновременное применение ампренавира и грейпфрутового сока не вызывало клинически значимых изменений фармакокинетики ампренавира.

Распределение.

Видимый объем распределения ампренавира после приема Телзира составляет примерно 430 литров (6 л/кг для человека с массой тела 70 кг), что предполагает большой объем распределения со свободным проникновением ампренавира в ткани системного кровообращения. Этот показатель уменьшается примерно на 40% при условии применения Телзира вместе с ритонавиром, что, вероятнее, обусловлено увеличением биодоступности ампренавира.

В исследованияхinvitro примерно 90% ампренавира связывается с белками: альфа-1-кислотным гликопротеином (АКГ) и альбумином с большим афинитетом к АКГ. Концентрация АКГ во время антиретровирусной терапии уменьшается, что снижает общую концентрацию действующего вещества в плазме. Впрочем, количество несвязанного ампренавира, являющегося активным компонентом, вероятнее, остается неизмененным.

Ампренавир проникает в спинномозговую жидкость человека в незначительном объеме. Ампренавир проникает в сперму в концентрациях, более низких, чем плазменные.

Метаболизм.

После перорального применения фосампренавир быстро и почти полностью гидролизуется до ампренавира и неорганического фосфата, поскольку всасывается через эпителий кишечника. Метаболизируется главным образом в печени, менее 1 % препарата выделяется с мочой в неизмененном виде. В основном метаболизм осуществляется через фермент 3a4 системы цитохрома Р450. Ритонавир ингибирует метаболизм ампренавира путем угнетениясур3а4, что приводит к увеличению плазменной концентрации ампренавира. Ампренавир также является ингибитором энзимусур3а4, но в меньшем объеме по сравнению с ритонавиром. Поэтому препараты-индукторы, ингибиторы или субстратиСУР3А4 следует назначать с осторожностью в комбинации с Телзиром и ритонавиром (см. разделы«противопоказания» и«особенности применения»).

Вывод.

Период полувыведения ампренавира после применения Телзира составляет 7, 7 часа. При одновременном применении Телзира и ритонавира период полувыведения ампренавира увеличивается до 15-23 часов.

Главным путем элиминации ампренавира является печеночный метаболизм, менее 1% препарата выводится с мочой в неизмененном виде. Метаболиты в моче составляют примерно 14% от принятой дозы ампренавира, в фекалиях–75%.

Особые группы пациентов.

Дети.

В клиническом исследовании фармакокинетики фосампренавира у детей 8 субъектов в возрасте от 12 до 18 лет получали стандартную взрослую дозу препарата в форме таблеток 700 мг 2 раза в сутки (с ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки). По сравнению с историческими данными группы взрослых пациентов, получавших фосампренавир/ритонавир 700/100 мг 2 раза в сутки, субъекты в возрасте от 12 до 18 лет имели на 20% более низкий показатель плазменной AUC0-24 ампренавира, на 23% ниже Смахи на 20% уменьшенный показатель Cmin. Дети в возрасте от 6 до 11 лет (n=9), получавшие фосампренавир/ритонавир 18/3 мг/кг 2 раза в сутки, имели на 26% выше показатель AUC0-24 и одинаковые Смахи Cmin по сравнению с историческими данными группы взрослых пациентов, получавших фосампренавир/ритонавир 700/100 мг 2 раза в сутки.

APV20002 - это 48-недельное открытое дослідженняфази II, которое было разработано для оценки фармакокинетики, безопасности, переносимости и противовирусной активности фосампренавіру в комбинации с ритонавиром и без него у детей в возрасте от 4 недель до < 2 лет. В сравнении с историческими данными группы взрослых пациентов, получавших фосампренавір/ритонавир 700/100 мг 2 раза в сутки, подгруппа из 5 детей в возрасте от 6 до < 24 месяцев, которым было суждено фосампренавір/ритонавир 45/7 мг/кг 2 раза в сутки, продемонстрировала, что, несмотря на примерно пятикратное повышение дозы фосампренавіру/ритонавира в пересчете на мг/кг, плазмоваAUC0-t ампренавіру была ниже примерно на 48 %, Cmax - на 26 %, Сміп - на 29 % у детей. Отсутствуют рекомендации по режиму дозирования для детей младшего возраста (менее 2 лет), поэтому комбинацию Телзира с ритонавиром не рекомендуется назначать этой группе пациентов (см. раздел«способ применения и дозы»).

Больные пожилого возраста.

Исследование фармакокинетики одновременного применения фосампренавира и ритонавира у пациентов старше 65 лет не проводилось.

Пациенты с нарушением функций почек.

Специальные исследования с участием пациентов с нарушением функций почек не проводились. Менее 1% терапевтической дозы ампренавира выводится в неизмененном виде с мочой. Почечный клиренс ритонавира является также незначительным, поэтому ожидается минимальное влияние нарушения функции почек на выведение ампренавира и ритонавира. .

Пациенты с нарушением функций печени.

Фосампренавир в организме человека превращается в ампренавир. Выведение ампренавира и ритонавира главным образом осуществляется путем метаболизма в печени.

Фармакокинетику ампренавира в плазме изучали в течение 14-дневного исследования повторяющихся доз с участием инфицированных ВИЧ-1 взрослых субъектов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, во время которого пациенты получали фосампренавир и ритонавир. Полученные данные сравнивали с такими уконтрольной группе субъектов, которые имели нормальную функцию печени.

Для лечения пациентов с легкой степенью нарушения функційпечінки (индекс Чайлда-Пью 5-6) фосампренавір следует применять в дозе 700 мг 2 раза в сутки с уменьшенной частотой дозирования ритонавира – 100 мг 1 раз в сутки, поскольку у таких пациентов несколько увеличивается концентрация Смах ампренавіру в плазме крови (17 %), AUC0-12 в плазме крови для ампренавіру (22 %) при аналогичных общих плазменных показателях С12 ампренавіру и увеличении примерно на 117 % несвязанного ампренавіру С12 в плазме по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, которые получают стандартную дозу фосампренавіру/ритонавира 700 мг/100 мг 2 раза в сутки.

Для лечения пациентов с умеренной степенью нарушения функций печени (индекс Чайлда-пью 7-9) фосампренавир следует применять в пониженной дозе – 450 мг 2 раза в сутки – с уменьшенной частотой дозирования ритонавира – 100 мг 1 раз в сутки, поскольку у таких пациентов предусматривается получение подобных показателей плазменных см и AUC(0-12) ампренавира, но примерно на 35% сниженных общих плазменных показателей С12ампренавира и увеличенных примерно на67-88% показателей несвязанного ампренавира С12 в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, которые получают стандартную дозу фосампренавира/ритонавира 700 мг/100 мг 2 раза в сутки. Прогнозируемые концентрации основываются на экстраполяции данных, полученных после назначения фосампренавіру 300 мг 2 раза в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки субъектам с умеренной печеночной недостаточностью.

При применении Телзіру/ритонавира в дозе 700 мг/100 мг 1 раз в сутки для лечения больных с умеренной печеночной недостаточностью достигается ниже (на24 %) уровень Сavg ампренавіру в плазме крови ниже (на 65 %) уровень Сτ и примерно на 42 % более низкий уровень несвязанного Сτпорівняно с таковыми у больных с нормальной функцией печени, которые принимают стандартные дозы Телзіру/ритонавира 700/100 мг дважды в сутки. Поэтому Телзир в форме таблеток при применении больным с умеренной степенью печеночной недостаточности не достигнет фармакокинетических параметров ампренавира, сопоставимых с таковыми у больных с нормальной функцией печени при лечении стандартными дозами Телзира/ритонавира.

Для лечения пациентов с тяжелым нарушением функции печени (индекс Чайлда-Пью 10-13) фосампренавір следует применять в сниженной дозе – 300 мг 2 раза в сутки– с уменьшенной частотой дозирования ритонавира – 100 мг 1 разное сутки, поскольку у таких пациентов наблюдается снижение на 19 %Cmax ампренавіру в плазме, на 23 % –AUC0-12та на 38 % С12, но при этом показатели несвязанного ампренавіру С12 в плазме подобны таким у пациентов с нормальной функцией печени, которые получают стандартную дозу фосампренавіру/ритонавира 700 мг/100 мг 2 раза в сутки. Несмотря на уменьшение частоты дозирования ритонавіруу пациентов с тяжелой степенью недостаточности нарушения функции печени наблюдалось на 64 % збільшенняСмах ритонавира на 40% AUC0-24 и на 38 % – С12порівняно с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени, получающих стандартную дозу фосампренавіру/ритонавира 700 мг/100 мг 2 раза в сутки.

В целом пациенты с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью хорошо переносили фосампренавир. Приведенные схемы лечения имели побочные эффекты и профили клинических лабораторных исследований, подобные тем, которые наблюдались в предыдущих исследованиях инфицированных ВИЧ-1субъектов с нормальной функцией печени.

Доклинические данные по безопасности препарата.

Во время длительных исследований канцерогенности фосампренавіру у мышей и крыс (в течение 104 недель, мыши: 250, 400та600мг/кг/сутки; крысы: 300, 825 и 2250 мг/кг/сутки) экспозиция составляла у мышей 0, 1-0, 3 экспозиции у человека и у крыс 0, 3-0, 7 экспозиции у человека после применения 1400 мг фосампренавіру и 200 мг ритонавира 1 раз в сутки. Экспозиция в исследованиях канцерогенности была у мышей 0, 1-0, 3экспозиции у человека и у крыс 0, 3-0, 6экспозиции у человека после применения 700 мг фосампренавира и 100 мг ритонавиру2 раза в сутки. Установлено увеличение количества гепатоцеллюлярных аденом и гепатоцеллюлярных карцином при всех дозах у самцов мышей, гепатоцеллюлярных аденом и аденом фолликулярных клеток щитовидной железы при всех дозах у самцов крыс при дозах 825 и 2250 мг/кг/сутки у самок крыс. Актуальность гепатоцеллюлярных данных, полученных у крыс, для человека не определена; впрочем, отсутствуют данные клинических исследований или пострегистрационного применения, которые бы свидетельствовали о клинической значимости этих выводов. Во время исследований применения многократных доз фосампренавіруу крыс получили подобные результаты в отношении индукции печеночных ферментов, что свидетельствует о склонности крыс, но не человека к новообразованиям щитовидной железы. Считается, что потенциал к образованию опухолей щитовидной железы является видоспецифическим. Клиническое значение этих результатов не установлено. Кроме этого, у самцов крыс зафиксировано увеличение гиперплазии интерстициальных клеток при достижении уровней концентрации препарата, что составляют 1/2 показателя у человека (в дозах 825 и 2250 мг/кг/сутки). В самицьщуровспостерегализбольшение случаев аденокарциноомендометрия маткипри концентрации препарата, что в 1, 1 раза выше чем у человека (при дозе 2250 мг/кг/сут). Частота выявления патологий эндометрия была несколько больше в группе параллельного контроля, но находилась в пределах фоновых значений для самок крыс. Актуальность данных относительно аденокарцином эндометрия матки у крыс для человека не определена; впрочем, не связанных клинических исследований или пострегистрационного применения, которые бы свидетельствовали провидсутнистьклиничної значимости результатов этих исследований.

Фосампренавир не продемонстрировал мутагенных или генотоксических свойств в серии стандартных тестовinvitro иinvivo. Эти тесты включали исследования обратной мутации у бактерий (тест Эймса), лимфомы мышей, микроядер крыс и хромосомных аберраций в лимфоцитах человека.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение ВИЧ-1-инфекции (вместе с низкими дозами ритонавира в составе комбинированной терапии).

Противопоказания.

Гиперчувствительность к фосампренавиру, ампренавиру, ритонавиру или к любому другому компоненту, входящему в состав препаратов на основе фосампренавира и ритонавира.

Телзір в комбинации с ритонавиром нельзя применять одновременно с препаратами с узким терапевтическим индексом, которые являются субстратами цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4). Совместное применение этих препаратов может вызвать конкурентную ингибицию метаболизма этих препаратов и создать потенциальную возможность возникновения серьезных и жизненно опасных побочных реакций, таких как сердечные аритмии (при применении, например, астемизола, терфенадина, цисаприду, пимозида), артериальные гипотензии (при применении, например, альфа-блокатора альфузозину), длительная седативное действие или угнетение дыхания (тіазолам, мидазолам, кветиапин), периферический вазоспазм или ишемия (эрготамин, дигидроэрготамин, ергоновін, метилергоновін). Другими субстратами цитохрома Р450 3А4 (CYP 3A4) является бепридил, хинидин и терфенадин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Телзир / ритонавир нельзя назначать вместе с силденафилом для лечения легочной артериальной гипертензии (по применению силденафила больным с эректильной дисфункцией см. разделы "особенности применения»и" взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Потенциал силденафіласоційованих серьезных побочных реакций увеличивается.

Ритонавир также гальмуєCYP2D6invitro иinvivo, но в меньшей степени, чем CYP3A4. Телзир в комбинации с ритонавиром не следует назначать вместе с препаратами, которые в значительной степени зависят от CYP2D6-метаболизма и увеличенный уровень концентрации которых в плазме крови ассоциируется с серьезными и / или жизненно опасными последствиями, в частности с флекаинидом и пропафеноном (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Информацию о других потенциальных взаимодействиях натрия см. В инструкции для его медицинского применения. .

Телзир в комбинации с ритонавиром нельзя применять вместе с рифампицином в связи с ожидаемым значительным снижением концентрации ампренавира в плазме крови (см. раздел " взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Противопоказано одновременно применять Телзір с симвастатином или ловастатином, поскольку повышенные плазменные концентрации симвастатина и ловастатина могут увеличивать риск миопатии, в том числе рабдомиолиза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Во время лечения Телзиром нельзя назначать растительные лекарственные средства, содержащие зверобой (Hypericumperforatum), в связи с риском снижением клинического эффекта и концентрации ампренавира в плазме крови (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При применении комбинации фосампренавира и ритонавира профиль метаболического взаимодействия ритонавира может быть доминирующим, поскольку ритонавир является более мощным ингибитором СУР3А4. Перед началом терапии Телзиром и ритонавиром следует обратиться к полной инструкции для медицинского применения ритонавира. Ритонавир также ингибирует CYP2D6, но в меньшем объеме, чем sur3а4. Ритонавир индукуесур3а4, CYP1A2, CYP2C9 и глюкуронилтрансферазу. Фосампренавир является менее сильным ингибитором СУР3А4, чем ритонавир.

Кроме того, ампренавир, активный метаболит фосампренавира, и ритонавир главным образом метаболизуютсясур3а4 в печени. Поэтому все препараты, метаболизируемые тем же путем или влияющие на активностьсур3а4, могут изменять фармакокинетику ампренавира и ритонавира. Аналогичным образом фосампренавир в комбинации с ритонавиром может влиять на фармакокинетику других действующих веществ, метаболизм которых осуществляется тем же путем.

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов.

Дополнительно следует отметить, что ампренавир-активный метаболит фосампренавира-и ритонавир первично метаболизуютсясур3а4 в печени. Поэтому любые лекарственные средства, которые либо проходят тем же метаболическим путем, или изменяют активность CYP3A4, могут изменять фармакокинетику других активных веществ, проходящих тем же метаболическим путем.

Взаимодействие с привлечением CYP3A4. Препараты, метаболизируемые тем же самым путем или изменяющие активностьсур3а4, могут изменять фармакокинетику ампренавира. Аналогичным образом Телзир в комбинации с ритонавиром может влиять на фармакокинетику других препаратов, метаболизм которых осуществляется таким же путем.

Лекарственные средства, приведенные ниже, включают препараты, которые являются субстратами, ингибиторами или индукторамисур3а4, которые могут взаимодействовать с Телзиром в комбинации с ритонавиром при их совместном применении. Этот перечень не является исчерпывающим. Иногда клиническая значимость этих потенциальных взаимодействий неизвестна и не изучена. Поэтому больным, которые лечатся комбинацией Телзира / ритонавира с этими препаратами, следует находиться под медицинским наблюдением для выявления признаков токсичности, связанных с этими препаратами.

Взаимодействие с привлечением CYP2D6. Ритонавир является ингибитором CYP2D6. Поэтому Телзир в комбинации с ритонавиром может увеличивать плазменную концентрацию препаратов, метаболизируемых с помощью CYP2D6 (см. разделы «противопоказания» и «особенности применения»).

Если иначе не указано, исследование проводили при применении рекомендуемой дозы фосампренавира/ритонавира (700/100 мг 2 раза в сутки); взаимодействие оценивали в неизменных условиях, в которых пациенты получали препараты от 10 до 21 суток (см. таблицу 1).

Таблица 1.

Взаимодействия препаратов