ТАРЦЕВА таблетки 100 мг

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 100 мг
Таблетки, 150 мг

Таблетки, 100 мг

Упаковка

Блистер №10x3

Блистер №10x3

от 44410 грн

Аналоги

Rp

ЭРТИНОБ 100 мг

Нобель ИЛАЧ САНА ВЕ ТИДЖАРЕТ А.Ш.(TR)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ЭРЛОТИНИБ

ATX

-

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/5372/01/02

Дата последнего обновления: 13.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 21.09.2021
  • Состав: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит эрлотинибу 100 мг в форме эрлотиниба гидрохлорида 109, 29 мг
  • Торговое наименование: ТАРЦЕВА®
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 30 ° С.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Эрлотиниб.

Упаковка

Блистер №10x3

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ТАРЦЕВА таблетки 100 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ТАРЦЕВА®

(TARCEVA®)

Состав:

действующее вещество: erlotinib;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит эрлотинибу 100 мг в форме эрлотиниба гидрохлорида 109, 29 мг или эрлотиниба 150 мг в форме эрлотиниба гидрохлорида 163, 93 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; натрия крахмалгликолят (тип А); магния стеарат; натрия лаурилсульфат;

пленочная оболочка: гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 400.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки 100 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до желтоватого цвета, с оттиском Т 100 с одной стороны;

таблетки 150 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до желтоватого цвета, с оттиском Т 150 с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Эрлотиниб.

Код АТXL01XE03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эрлотиниб-ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста / рецептора 1 типа эпидермального фактора роста человека (EGFR, также известного как HER1). Эрлотиниб вызывает выраженное угнетение внутриклеточного фосфорилирования EGFR. EGFR экспрессируется на клеточной поверхности как нормальных, так и раковых клеток. На доклинических моделях ингибирование фосфотирозина EGFR приводит к остановке роста и/чизагибели клеток. Мутации могут приводить к постоянной активации антиапоптозных и пролиферационных сигнальных путей. Высокая эффективность эрлотиниба для блокирования EGFR-опосредованного передачи сигналов в таких положительных на мутацию EGFR опухолях, объясняется прочным связыванием эрлотиниба с участком связывания АТФ в мутированном домене киназы EGFR. Благодаря блокированию нисходящей передачи сигналов пролиферация клеток останавливается и происходит индукция гибели клеток путем естественного апоптоза. На мышиных моделях усиленной экспрессии этих мутаций, активирующих EGFR, наблюдается регрессирования опухолей.

Фармакокинетика.

Всасывание.

Максимальная концентрация эрлотиниба в плазме крови достигается примерно через 4 часа после перорального приема. Исследование с участием здоровых добровольцев позволило оценить абсолютную биодоступность препарата, что составляет 59%. Экспозиция после перорального приема может повышаться под воздействием пищи.

Распределение.

Эрлотиниб имеет средний мнимый объем распределения 232 л и распределяется в опухолевой ткани человека. В исследовании с участием 4 пациентов (3 с немелкоклеточным раком легких [НДКРЛ] и 1 с раком гортани), которые принимали препарат Тарцева®в дозе 150 мг в сутки, образцы опухоли, полученные во время операции на 9-й день лечения, содержали в ткани ерлотиніб в среднем в концентрации 1185 нг/г ткани. Это соответствует в целом в среднем 63% (диапазон от 5 до 161 %) максимальной плазматической концентрации в равновесном состоянии. Первичные активные метаболиты присутствовали в опухоли в среднем в концентрации 160 нг/г ткани, что соответствует общему среднему значению 113 % (диапазон 88-130 %) максимальной плазматической концентрации в равновесном состоянии. Связывание с белками плазмы составляет около 95%. Эрлотиниб связывается с сывороточным альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином (ААG).

Метаболизм.

Эрлотиниб метаболизируется в печени под влиянием печеночных цитохромов системы цитохрома, главным образом с участием ферментов СУР3А4, в меньшей степени –СУР1А2. Внепеченочный метаболизм эрлотиниба происходит под влиянием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в легких и СУР1В1 в опухолевой ткани также могут быть задействованы в метаболическом клиренсе эрлотиниба. Метаболизм происходит тремя путями: 1) О-диметилювання одного или обоих боковых цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арил-карбоновых кислот; 3) ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой группы. Первичные метаболиты эрлотиниба OSI-420 и OSI-413, образующиеся в результате о-деметилирования одной из боковых цепей, сопоставимы с эрлотинибом по активности у доклиническихin vitroанализах и наin vivoмоделях опухолей. Они присутствуют в плазме крови в концентрациях, составляющих < 10% концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика является подобной фармакокинетике эрлотиниба.

Вывод.

Метаболиты эрлотиниба выводятся преимущественно с калом (>90 %), почками – небольшое количество перорально принятой дозы (примерно 9 %). Менее 2% перорально принятой дозы выводится в виде исходного вещества. Популяционный фармакокинетический анализ с участием 591 пациента при применении Тарцевы® в виде монотерапии показал, что средний мнимый клиренс составляет 4, 47 л/ч с медианой периода полувыведения 36, 2 ч. Следовательно, можно ожидать, что время до достижения плазматической концентрации в равновесном состоянии будет составлять примерно 7-8 дней.

Фармакокинетика в особых популяциях больных.

По данным популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено клинически значимых зависимостей между прогнозируемым мнимым клиренсом и возрастом, массой тела, полом или этнической принадлежности пациента. Фармакокинетика ерлотинібукорелювала с такими показателями у пациентов, как концентрации общего билирубина в сыворотке крови, альфа-1-кислого гликопротеина (AAG) и курение в настоящее время. Увеличение концентраций общего билирубина в сыворотке крови и AAG ассоциировалось со снижением клиренса эрлотиниба. Клиническое значение этого явления неизвестно. Однако у курильщиков наблюдается ускоренный клиренс эрлотиниба, что было подтверждено в ходе фармакокинетического исследования применения однократной дозы эрлотиниба 150 мг пациентам, которые не курят, и курящим курильщикам в настоящее время. Среднее геометрическое максимальной концентрации(Cmax)составляла 1056 нг/мл у лиц, которые не курят, и 689 нг/мл у лиц, которые курят, а среднее соотношение у лиц, которые не курят и у курильщиков, – 65, 2 % (95 % ДИ: 44, 3 – 95, 9; р = 0, 031). Среднее геометричнеAUC0-infстановило 18726 нг ч/мл у лиц, которые не курят и 6718 нг ч/мл у лиц, которые курят, со средним соотношением 35, 9% (95 % ДИ: 23, 7 – 54, 3; г < 0, 0001). Среднее геометрическое концентрации за 24 часа составило 288 нг/мл у лиц, которые не курят, и 34, 8 нг/мл у курильщиков со средним соотношением 12, 1% (95 % ДИ: 4, 82 – 30, 2; р = 0, 0001). В базовом исследовании III фазы у пациентов-курильщиков в настоящее время с немелкоклеточным раком легких минимальная равновесная плазматическая концентрация составляла 0, 65 мкг/мл (n=16), что в 2 раза ниже, чем у пациентов, которые курили раньше/у лиц, которые не курят (1, 28 мкг/мл, n=108). Это сопровождалось увеличением плазматического клиренса эрлотиниба на 24%.

В исследовании фазы И с повышением дозы с участием пациентов с НДКРЛ, которые курили во время исследования, фармакокинетический анализ в равновесном состоянии показал дозопропорційне рост экспозиции ерлотинібу после увеличения дозы препарата Тарцева®от 150 мг до максимально переносимой дозы 300 мг. Равновесная минимальная плазматическая концентрация после приема дозы 300 мг у тех, кто продолжает курить, в этом исследовании была равна 1, 22 мкг/мл (n=17). См. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Учитывая результаты фармакокинетических исследований, тем, кто курит, рекомендуется прекратить курить во время приема препарата Тарцева®, поскольку иначе возможно снижение плазматической концентрации препарата.

По данным популяционного фармакокинетического анализа, в присутствии пиоидов экспозиция эрлотиниба увеличивалась примерно на 11%.

Второй популяционный фармакокинетический анализ проводился с привлечением данных по эрлотинибу, полученных у 204 пациентов с раком поджелудочной железы, которые принимали эрлотиниб в комбинации с гемцитабином. Этот анализ показал, что коварианты, которые влияли на клиренс эрлотиниба у пациентов с раком поджелудочной железы, были практически такими же, как и в предыдущих фармакокинетических анализах в условиях монотерапии. Новых эффектов ковариант обнаружено не было. Одновременный прием гемцитабина не влияет на плазматический клиренс эрлотиниба.

Дети

Специальные исследования с участием детей не проводились.

Пациенты пожилого возраста

Специальные исследования с участием пожилых пациентов не проводились.

Нарушение функции печени.

Клиренс эрлотиниба происходит в основном через печень. У пациентов с солидными опухолями и умеренным нарушением функции печени (оценка 7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средние геометрические значения AUC0-tта Смахерлотинібу составляли 27000 нг•ч/мл и 805 нг/мл соответственно по сравнению с 29300 нг•ч/мл и 1090 нг/мл у пациентов с нормальной функцией печени, в том числе у пациентов с первичным раком печени или печеночными метастазами. Хотя Cmax была статистически значимо ниже у пациентов с умеренным нарушением функции печени, это различие не считается клинически значимым. Нет данных о влиянии тяжелой дисфункции печени на фармакокинетику эрлотиниба. В ходе популяционного фармакокинетического анализа повышение концентрации общего билирубина в сыворотке крови ассоциировалось с замедленной скоростью выведения эрлотиниба.

Нарушение функции почек.

Ерлотинібта его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах –менее 9% однократной дозививодиться с мочой. В ходе популяционного фармакокинетического анализа клинически значимая связь не наблюдалась между клиренсом эрлотиниба и клиренсом креатинина. Нет данных о пациентах с клиренсом креатинина < 15 мл / мин.

Клинические характеристики.

Показания.

Немелкоклеточный рак легких

Первая линия лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких с EGFR-активирующими мутациями.

Препарат Тарцева®также показан для перевода на поддерживающее лечение пациентов с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких (НИОКРЛ) с активирующими мутациями и стабильным течением заболевания после химиотерапии первой линии.

Препарат Тарцева®также показан для лечения местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легких после неэффективного проведения по меньшей мере одной предыдущей схемы химиотерапии. Пациентам с опухолями без EGFR-активирующих мутаций препарат Тарцева®показан, когда другие варианты лечения не подходят для применения.

При назначении препарата Тарцева®следует учитывать факторы, связанные с пролонгированной выживаемостью. Преимуществ по выживаемости или других клинически значимых эффектов лечения не продемонстрирована у пациентов с опухолями, не имеющими рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) по результатам иммуногистохимического исследования.

Рак поджелудочной железы

Лечение метастатического рака поджелудочной железы, в комбинации с гемцитабином.

При назначении препарата Тарцева®следует учитывать факторы, связанные с пролонгированной выживаемостью.

Преимущества выживаемости не были продемонстрированы у пациентов с местно-распространенным раком поджелудочной железы.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к эрлотинибу или к любому вспомогательному веществу, указанному в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаємодій.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Эрлотиниб и другие субстратисуры

Эрлотиниб является мощным ингибитором сур1а1 и умеренным ингибитором СУР3А4 исур2с8, а также мощным ингибитором глюкуронизации ugt1a1invitro.

Физиологическое значение мощного інгібуванняСУР1А1 неизвестно в связи с очень ограниченной експресієюСУР1А1 в тканях человека.

При применении эрлотиниба с ципрофлоксацином, умеренным вибитором CYP1A2, экспозиция эрлотиниба (AUC)существенно увеличивается на 39 %, а максимальная концентрация (Cmax) статистически достоверно не изменялась. Точно так же экспозиция (AUC) активного метаболита увеличивается на 60% и 48% для AUC и Смахответственно. Клиническое значение такого увеличения экспозиции не установлено. Поэтому необходимо быть осторожными при назначении препарата Тарцева® с ципрофлоксацином или мощными ингибиторами CYP1A2 (например, флувоксамином). Если наблюдаются побочные реакции, связанные с эрлотинибом, дозу препарата можно уменьшить.

Предварительное лечение или сопутствующее применение препарата Тарцева®не приводило к изменению клиренса прототипичных субстратовсур3а4-мидазолама и эритромицина. Однако отмечалось снижение биодоступности при пероральном приеме мидазолама до 24 %. В ходе другого клинического исследования было доказано, что эрлотиниб не влияет на фармакокинетику субстратуСУР3А4/2с8 паклитаксела при одновременном применении. В связи с этим значимые взаимодействия с клиренсом других субстратівСУР3А4 маловероятны.

Ингибирование глюкуронизации может вызывать взаимодействия с лекарственными средствами, которые являются субстратами 1А1 и выводятся исключительно с помощью этого метаболического пути. Пациентам с низким уровнем экспрессии 1А1 или генетически обусловленными расстройствами глюкуронизации (например, синдром Жильбера), возможно увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови, поэтому их лечение требует осторожности.

Эрлотиниб метаболизируется в печени с участием печеночных цитохромов у человека, преимущественно ферментов СУР3А4, в меньшей степени –CYP1A2. Внепеченочный метаболизм при участии 3а4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в легких исур1в1 в ткани опухоли также потенциально способствуют метаболическому клиренсу эрлотиниба. Возможны потенциальные взаимодействия с действующими веществами, которые метаболизируются под влиянием этих ферментов или являются их индукторами или ингибиторами.

Мощные ингибиторы активностисур3а4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременный прием эрлотиниба с кетоконазолом (200 мг перорально дважды в сутки в течение 5 дней) – мощным ингибитором CYP3A4 – привело к росту экспозиции эрлотиниба (на 86% AUC и на 69% Cmax). Необходимо быть осторожными при назначении препарата Тарцева® с мощными інгібіторамиСУР3А4, в частности противогрибковыми средствами азолового ряда (кетоконазол, итраконазол, вориконазол), ингибиторами протеазы, эритромицином, кларитромицином. В случае развития токсичности необходимо уменьшить дозу препарата Тарцева®.

Мощные индукторы активностисур3а4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значительно снижают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба и рифампицина (600 мг перорально 1 раз в сутки в течение 7 дней) – мощного индуктора CYP3A4 – приводит к снижению медианиаucерлотиниба на 69%. При условии одновременного применения рифампицина с однократной дозой 450 мг препарата Тарцева®средняя экспозиция эрлотиниба (AUC) составляет 57, 5% таковой после однократного приема Тарцевы® в дозе 150 мг при отсутствии терапии рифампицином. Следует избегать одновременного применения препарата Тарцева®и індукторівСУР3А4. Пациентам, нуждающимся в сопутствующем лечении препаратом Тарцева® и мощным индуктором СУР3А4 (таким, как рифампицин), следует рассмотреть вопрос о повышении дозы препарата Тарцева®до 300 мг при тщательном наблюдении за состоянием пацієнтаз точки зрения безопасности(в том числе за функцией почек, печени и уровнем электролитов сыворотки крови). При хорошей переносимости в течение более 2 недель дозу препарата Тарцева®можно увеличить до 450 мг при тщательном контроле безопасности. Снижение экспозиции эрлотиниба возможно при одновременном применении с другими индукторамисур3а4 (фенитоин, карбамазепин, барбитураты, препараты, содержащие зверобой). Применение этих средств в комбинации с эрлотинибом требует осторожности. По возможности следует назначить альтернативные лекарственные средства, не являющиеся мощными индукторамисур3а4.

Эрлотиниб и антикоагулянты, производные кумарина

Отмечено повышение международного нормализованного отношения (МНО) и кровотечений, в том числе отдельные случаи с летальным исходом, при применении препарата Тарцева®и антикоагулянтов, производных кумарина, включая варфарин. Пациентам, получающим антикоагулянты группыпоходныхкумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновийчас или МНО.

Эрлотиниб и статины.

При комбинированном применении препарата Тарцева®и статинов может повышаться риск возникновения статиніндукованої миопатии, в том числе рабдомиолиза, что наблюдается редко.

Эрлотиниб и курящие пациенты

Результатифармакокінетичної взаимодействия упацієнтів, которые не курят, и тех, кто курит на данный момент, показали, что курение зменшуєAUCinf, Cmax и концентрацию ерлотинібу в плазмікровічерез 24 часа в 2, 8; 1, 5 и 9 раз соответственно. Поэтому курильщикам нужно советовать прекратить курить как можно раньше до начала лечения препаратом Тарцева® в связи со снижением концентраций эрлотиниба в плазме крови при продолжении курения. Учитывая результаты исследования CURRENTS, не было получено данных в пользу применения активным курильщикам высшей дозы эрлотиниба 300 мг при сравнении с рекомендованной дозой 150 мг. Данные по безопасности были сопоставимыми для доз 300 мг и 150 мг, однако наблюдалось существенное повышение частоты высыпания, интерстициального заболевания легких и диареи у пациентов, которые получают более высокие дозы ерлотинібу (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Эрлотиниб и ингибиторы Р-гликопротеина

Эрлотиниб является субстратом для транспортера действующего вещества Р-гликопротеина. Одновременное применение препарата Тарцева®ингибиторов Р-гликопротеина (например циклоспорина и верапамила) может привести к нарушению распределения и/или выведения эрлотиниба. Последствия такого взаимодействия, в частности, не установлены. Необходимо быть осторожными в таких ситуациях.

Эрлотиниб и лекарственные средства, влияющие на рН

Ерлотиніб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, влияющие на рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, могут влиять на растворимость ерлотинібу и его биодоступность. При одновременном применении препарата Тарцева® с омепразолом, ингибитором протонной помпы, экспозиция эрлотиниба (AUC) и максимальная его концентрация (Cmax) уменьшались на 46% и 61% соответственно. При этом или период полувыведения не менялись. При одновременном применении препарата Тарцева® с ранитидином (300 мг), антагонистом Н2-рецепторов, экспозиция эрлотиниба (AUC) и максимальная его концентрация (Cmax) уменьшались на 33% и 54% соответственно. Маловероятно, что увеличение дозы препарата Тарцева®при одновременном приеме с такими препаратами может компенсировать снижение его экспозиции. Однако в тех случаях, когда препарат Тарцева®предназначался за 2 часа до или через 10 ч после приема ранитидина (150 мг 2 раза в сутки), AUC іСмахерлотинібу уменьшались лишь на 15 % и 17 % соответственно. Влияние антацидных средств на всасывание эрлотиниба не изучалось, однако возможно нарушение всасывания эрлотиниба, что может привести к снижению уровня эрлотиниба в плазме крови. Следовательно, следует избегать комбинированного применения эрлотиниба с ингибиторами протонной помпы. В случае необходимости терапии антацидными средствами во время применения препарата Тарцева®эти лекарственные средства следует принимать минимум за 4 часа до или через 2 часа после приема суточной дозы препарата Тарцева®. Если назначается ранитидин, его прием необходимо чередовать с приемом препарата Тарцева®: препарат следует принимать минимум за 2 часа до или через 10 ч после приема ранитидина.

Эрлотиниб и гемцитабин

В ходе исследования не было выявлено ни существенного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба, ни существенного влияния эрлотиниба на фармакокинетику гемцитабина.

Эрлотиниб и карбоплатин / паклитаксел

Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение ерлотинібу с карбоплатином и паклитакселом привело к статистически значимому повышению экспозиции общей платины AUC0-48на 10, 6 %. Несмотря на статистическую достоверность, считается, что величина этой разницы не имеет клинического значения. В клинической практике возможны и другие сопутствующие факторы, обусловливающие рост экспозиции карбоплатина, такие как нарушение функции почек. Значимого влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба не наблюдалось.

Эрлотиниб и Капецитабин

Капецитабин может увеличивать концентрацию эрлотиниба. После приема эрлотиниба в комбинации с капецитабином отмечалось статистически значимое увеличение AUC эрлотиниба и пограничное увеличение Смахпоривняно со значениями, полученными в другом исследовании, в котором эрлотиниб применяли в виде монотерапии. Не выявлено значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.

Эрлотиниб и ингибиторы протеасом

Учитывая механизм действия, можно ожидать, что ингибиторы протеасом, в том числе бортезомиб, будут влиять на действие ингибитороврецептора эпидермального фактора роста (EGFR), в том числе эрлотиниба. В пользу такого влияния свидетельствуют ограниченные клинические данные и результаты доклинических исследований, которые показали деградацию EGFR под влиянием протеасом.

Особенности применения.

Проведение исследований на мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR)

При решении вопроса о применении препарата Тарцева® в качестве первой линии или поддерживающего лечения по поводу местнораспространенного или метастатического НИОКРЛ важно определить статус мутации EGFR.

Согласно местной медицинской практикой следует применять валідований, надежный и чувствительный тест с заданной границей позитивности и продемонстрированной полезностью в определении статуса мутации EGFR с использованием ДНК опухоли из образца ткани или свободно циркулирующей ДНК(вц-ДНК) из образца крови (плазмы).

Если применяется тест вц-ДНК на основе плазмы и результаты относительно активирующих мутаций являются отрицательными, при возможности следует провести тест на ткани, поскольку существует вероятность ложно отрицательных результатов теста на основе плазмы.

Применение курящими пациентами

Курильщикам нужно советовать прекратить курить, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курильщиков снижена по сравнению с таковой у пациентов, которые не курят. Степень снижения концентрации эрлотиниба в плазме крови, вероятно, является клинически значимым (см. разделы «способ применения и дозы», «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «фармакокинетика»).

Интерстициальное заболевание легких

Случаи явлений, подобных доинтерстициальному заболеванию легких (изл-подобные явления), включая явления с летальным исходом, нечасто наблюдалось у больных с немелкоклеточным раком легких, раком поджелудочной железы или другими распространенными солидными опухолями, которые получали лечение препаратом Тарцева®. В базовом исследовании BR. 21 у пациентов с немелкоклеточным раком легких, получавших плацебо или препарат Тарцева®, частота изл составляла 0, 8% в каждой группе. По данным мета-анализа рандомизированных контролируемых клинических исследований НДКРЛ (за исключением исследований фазы i И фазы II с одной группой в связи с отсутствием контрольных групп) частота ІЗЛ-подобных явлений составила 0, 9% в группах применения препарата Тарцева® и 0, 4% в контрольных группах. В исследовании рака поджелудочной железы при применении в комбинации с гемцитабином частота случаев изл-подобных явлений у больных с раком поджелудочной железы, получавших препарат Тарцева® и гемцитабин составлял 2, 5% по сравнению с 0, 4% в группе пациентов, получавших гемцитабин и плацебо. Сообщенные диагнозы у пациентов, у которых заподозрили ІЗЛ-подобные явления, включали пневмонит, лучевой пневмонит, пневмонит вследствие реакций гиперчувствительности, интерстициальную пневмонию, интерстициальное заболевание легких, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), инфильтрацию легких и альвеолит. Симптомы возникали через несколько дней-несколько месяцев после начала терапии препаратом Тарцева®. Часто наличествующие или способствующие факторы, такие как сопутствующая или предшествующая химиотерапия, лучевая терапия, фоновое паренхиматозное заболевание легких, метастатическое поражение легких или инфекция легких. Более высокая частота изл (примерно 5% с уровнем смертности 1, 5 %) наблюдается у пациентов-участников исследований, которые проводились в Японии.

У пациентов с острым началом новых и/или прогрессирующих симптомов со стороны легеньнезрозумілого происхождения (одышка, кашель и лихорадка)лечение препаратомТарцева® необходимо временно прекратить диагностическое обследование. Пациентов, получающих одновременное лечение эрлотинибом и гемцитабином, необходимо тщательно мониторировать относительно вероятного развития изл-образной токсичности. В случае развития изл необходимо отменить применение препарата Тарцева® и, если нужно, начать необходимое лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Диарея, дегидратация, электролитный дисбаланс и почечная недостаточность

Диарея (включая очень редкие случаи с летальным исходом) наблюдалась у около 50 % пациентов, которые получали лечение препаратом Тарцева®. При возникновении тяжелой или умеренной диареи необходимо назначить, например, лоперамид. В некоторых случаях нужно снизить дозу лекарственного средства. В ходе клинических исследований дозу уменьшали поэтапно по 50 мг. Снижение дозы шагами по 25 мг не изучалось. При тяжелой или устойчивой диарее, тошноте, анорексии или рвоте, сопровождающейся дегидратацией, лечение препаратом Тарцева®следует приостановить и принять соответствующие меры по устранению дегидратации (см. раздел «Побочные реакции»). Изредка сообщалось о случаях гипокалиемии и почечной недостаточности (в том числе с летальными исходами). Некоторые случаи были обусловлены тяжелой дегидратацией вследствие диареи, рвоты и/или анорексии, тогда как в других случаях антерпретация была осложнена сопутствующей химиотерапией. В более тяжелых или устойчивых случаях диареи или случаях, приводящих к дегидратации, особенно в группах пациентов с отягощающими факторами риска (особенно при одновременном применении химиотерапии или других препаратов, наличии симптомов или заболеваний, или других факторов склонности, включая пожилой возраст), лечение препаратом Тарцева® следует прервать и принять соответствующие меры по интенсивной внутривенной регидратации пациентов. Кроме того, у пациентов с риском развития дегидратации необходимо мониторировать функцию почек и уровень электролитов, включая калий в сыворотке крови.

Гепатит, печеночная недостаточность

На фоне применения препарата Тарцева®изредка сообщалось о случаях печеночной недостаточности (в том числе летальных исходах). К факторам, затрудняющим интерпретацию, относятся ранее существующие заболевания печени, сопутствующее применение гепатотоксических лекарственных средств. Поэтому у данной категории пациентов необходимо проводить периодический контроль функции печени. При наличии тяжелых изменений со стороны печеночной функции лечение препаратом Тарцева®следует приостановить (см. раздел "Побочные реакции"). Лечение препаратом Тарцева®не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции печени.

Желудочно-кишечные перфорации

Пациенты, которые принимают препарат Тарцева®, относятся к группе повышенного риска развития желудочно-кишечной перфорации, что наблюдается нечасто (в том числе отдельные случаи с летальным исходом). Повышенный риск желудочно-кишечной перфорации наблюдается у пациентов, получающих сопутствующее лечение антиангиогенными средствами, кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными средствами (НПВП) и/или химиотерапией на основе Таксанов, а также пациенты с пептической язвой или дивертикулярной болезнью в анамнезе. При возникновении желудочно-кишечной перфорации лечение препаратом Тарцева®следует отменить окончательно (см. раздел «Побочные реакции»).

Буллезные и эксфолиативные поражения кожи

Сообщалось пробулезные, пузырьковые и эксфолиативные поражения кожи, включая очень редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, которые в некоторых случаях были летальными (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении буллезных, пузырьковых и эксфолиативных поражений кожи лечение препаратом Тарцева®временно отменяют или прекращают. Пациентам с буллезным и эксфолиативным поражением кожи следует провести обследование относительно кожных инфекций и назначить лечение согласно местным рекомендациям по лечению.

Нарушения со стороны органов зрения

Пациентов, у которых наблюдаются признаки и симптомы, характерные для кератита, а именно острая появление или обострение следующих состояний: воспаления глаза, слезотечение, светочувствительность, помутнение зрения, боль и/или покраснение глаз, следует немедленно направить на консультацию к офтальмологу. При подтверждении диагноза язвенного кератита лечение препаратом Тарцева®отменяют временно или временно. При установлении диагноза кератит следует тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения препаратом Тарцева®. Пациентам с кератитом, язвенным кератитом или тяжелой сухостью глаз в анамнезе препарат Тарцева® следует применять с осторожностью. Ношение контактных линз также является фактором риска развития кератита и образования язв. Случаи перфорации или образования язв роговицы на фоне применения препарата Тарцева®наблюдались очень редко (см. раздел «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Мощные индукторы ферментов CYP3A4 могут снижать эффективность эрлотиниба, тогда как мощные ингибиторы CYP3A4 могут приводить к повышенной токсичности. Следует избегать одновременного применения препарата Тарцева® с лекарственными средствами этих типов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие формы взаимодействия

Ерлотиніб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, изменяющие рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), например, ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды, могут влиять на растворимость ерлотинібу и, соответственно, его биодоступность. Маловероятно, что увеличение дозы препарата Тарцева®при одновременном приеме этих средств может компенсировать снижение его экспозиции. Следует избегать одновременного приема препарата Тарцева® и ингибиторов протонной помпы. Последствия одновременного применения эрлотиниба с антагонистами Н2-рецепторов и антацидов неизвестны, однако возможно уменьшение биодоступности. Поэтому следует избегать одновременного применения (см. раздел " взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае необходимости терапии антацидными средствами во время применения препарата Тарцева®эти лекарственные средства следует принимать минимум за 4 часа до или через 2 часа после приема суточной дозы препарата Тарцева®.

Таблетки содержат лактозу, поэтому их не следует применять пациентам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 100 мг содержит 69, 21 мг лактозы моногидрата.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 150 мг содержит 103, 82 мг лактозы моногидрата.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком годности. Поступление препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Нет достаточных данных по применению эрлотиниба у беременных женщин. Исследования на животных продемонстрировали отсутствие признаков тератогенного действия или родовых аномалий. Однако нельзя исключить вероятность негативного влияния на беременность, поскольку во время исследований на животных наблюдался повышенный уровень эмбриофетальной летальности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности и применять надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Тарцева®не менее 2 недель после завершения лечения. Лечение беременной женщины следует продолжать только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, экскретируется ли эрлотиниб в грудное молоко человека. Исследование влияния препарата Тарцева®на выработку молока или присутствие препарата в грудном молоке не проводились. Поскольку потенциальный вред для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, неизвестен, матерям следует посоветовать избегать грудного вскармливания во время лечения препаратом Тарцева®и в течение как минимум 2 недель после получения последней дозы.

Фертильность

Исследованиена животных свидетельствуют об отсутствии нарушения фертильности. Однако нельзя исключить возможности нежелательного влияния на фертильность, поскольку в исследованиях на животных было показано влияние на репродуктивные показатели. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния на способность транспортировать транспортные средства или отработать с помощью электромеханизмов не проводились, протезастосуванняерлотинибунеасоциируется с нарушениями умственной деятельности.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Тарцева®должен проводить врач, имеющий опыт применения противораковой терапии.

Немелкоклеточный рак легких

Необходимо провести анализ на мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) (см. раздел «Показания»).

Рекомендуемая доза препарата Тарцева®составляет 150 мг 1 разнадобу по меньшей мере за1 час до или через 2 часа после еды.

Рак поджелудочной железы

Рекомендуемая доза препарата Тарцева®составляет 100 мг 1 раз в сутки минимум за 1 час до или через 2 часа после употребления пищи в комбинации с гемцитабином (см. также инструкцию для медицинского применения гемцитабина, показания – рак поджелудочной железы).

Если у пациента в течение первых 4-8 недель лечения не появляются высыпания, следует рассмотреть вопрос о дальнейшей терапии препаратом Тарцева®(см. раздел "Фармакодинамика").

При необходимости коррекции дозы, дозу препарата следует уменьшать поэтапно по 50 мг (см. раздел «Особенности применения»). При одновременном применении субстратов и модуляторівСУР3А4 может возникнуть необходимость коррекции дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции печени

Эрлотиниб элиминируется путем печеночного метаболизма и выводится с желчью. Хотя экспозиция ерлотинібу была сходной у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлда–Пью) и пациентов с нормальной функцией печени, необходимо проявлять осторожность при применении препарата Тарцева® у пациентов с печеночной недостаточностью. При возникновении тяжелых побочных реакций дозу препарата Тарцева®необходимо уменьшить или прервать лечение. Безопасность и эффективность применения препарата Тарцева®больным с тяжелой печеночной недостаточностью (АСТ/СГОТ (аспартатаминотрансфераза/сывороточная глутаминовая оксалоацетинова трансаміназа) и АЛТ/СГПТ (аланинаминотрансфераза/ сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаміназа) > 5 × верхней границы нормы (ВГН)) не изучались. Не рекомендуется применять препарат Тарцева®пациентам с тяжелым нарушением функции печени(см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов с нарушением функции почек не изучались (концентрация креатинина сыворотки в 1, 5 раза больше верхней границы нормы (ВГН)). Учитывая фармакокинетические данные коррекция дозы пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести является необходимой (см. раздел «фармакокинетика»). Применять препарат Тарцева®не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Применение курящими пациентами

Было показано, что курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60%. Максимальная переносимая доза препарата Тарцева®для больных с немелкоклеточным раком легких, курящих в настоящее время, составляет 300 мг. Для дозы 300 мг не было продемонстрировано улучшенной эффективности во второй линии лечения после неэффективности химиотерапии y по сравнению с рекомендуемой дозой 150 мг у пациентов, которые продолжаютпалиты. Данные по безопасности были сопоставимы для доз 300 и 150 мг; однако у пациентов, получающих более высокую дозу эрлотиниба, наблюдалось существенное повышение частоты высыпания, интерстициального заболевания легких и диареи. Лицам, которые продолжают курить, рекомендуется прекратить курение(см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения эрлотинибуза зарегистрированными показаниямипациентам в возрасте до 18 лет не установлены. Применение препарата Тарцева® у детей не рекомендуется.

Передозировка.

Симптомы

Однократный пероральный прием препарата Тарцева® в дозах до 1000 мг здоровыми добровольцами и до 1600 мг пациентами с раком переносился удовлетворительно. Переносимость многократного приема препарата дважды в сутки в дозе 200 мг у здоровых добровольцев ухудшалась лишь после нескольких дней приема. Согласно данным этих исследований, в случае превышения рекомендуемой дозы возможны тяжелые побочные реакции: диарея, сыпь и, вероятно, повышение уровня печеночных аминотрансаминаз.

Лечение

Припидозри на передозировку лечение препаратом Тарцева®прекращают и проводят симптоматическую терапию.

Побочные реакции.

Оценка безопасности применения препарата Тарцева®основывается на данных, полученных от более чем 1500 пациентов, которые получили лечение по меньшей мере одной дозой препарата Тарцева® в режиме монотерапии (150 мг) и более чем 300 пациентов, получавших препарат Тарцева® в дозе 100 или 150 мг в комбинации с гемцитабіном.

Информация о распространенности побочных реакций по данным клинических исследований применение препарата Тарцева® в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией приведена ниже степенями, определенными в соответствии с «Общими токсикологічними критериями Национального института рака (NCI-CTC). Зарегистрированные побочные реакции – это те побочные реакции, которые возникали с частотой по меньшей мере 10% (в группе применения препарата Тарцева®) и чаще (≥3%) у пациентов, получавших лечение препаратом Тарцева®, чем в группе сравнения.

Побочные реакции, возникавшие в клинических исследованиях (см. Ниже), приведены по классам систем органов (классификация MedDRA). Критерии, которые использую для определения частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, < 1/10); нечасто (≥1/1000, < 1/100); редко (≥1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000).

В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Немелкоклеточный рак легких (применение препарата Тарцева® в режиме монотерапии)

Первая линия лечения пациентов с мутациями EGFR

В открытом рандомизированном исследовании III фазы (ML20650) с участием 154 пациентов безопасность препарата Тарцева® в первой линии лечения пациентов с НДРЛ и наличием мутаций, активирующих EGFR, была оценена в 75 пациентов; новых сигналов по безопасности у этих пациентов не наблюдалось.

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших лечение препаратом Тарцева® в исследовании ML20650 были высыпания и диарея (любой степени, 80% и 57% соответственно), большинство из которых были 1/2 степени тяжести и не требовали вмешательства. Сыпь и диарея 3 степени тяжести наблюдались у 9% и 4% пациентов соответственно. Сыпь и диарея 4 степени тяжести не наблюдались. Высыпания и диарея привели к прекращению терапии у 1% пациентов. Коррекция дозы (прерывание терапии или снижение дозы) в связи с высыпанием и диареей была нужна 11% и 7% пациентов соответственно.

Поддерживающее лечение

В двух других вдвойне слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях III фазы ВО18192 (SATURN) и BO25460 (IUNO) препарат Тарцева®применяли как поддерживающую терапию после химиотерапии первой линии. Эти исследования проводились с участием всего 1532 пациентов с распространенным, рецидивирующим или метастатическим НДКРЛ после стандартной химиотерапии первой линии на основе препаратов платины. Новых сигналов по безопасности идентифицировано не было.

Наиболее частыми побочными реакциями, которые наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом Тарцева® в исследованиях ВО18192 и BO25460, были высыпания (BO18192: всех степеней – 49, 2%, 3 степени – 6%; BO25460: всех степеней – 39, 4%, 3 степени – 5%) и диарея (BO18192: всех ступеней – 20, 3%, 3 степени – 1, 8%; BO25460: всех степеней – 24, 2%, 3 степени – 2, 5%). Случаев высыпаний и диареи 4 степени тяжести не наблюдали ни в одном из этих исследований. Сыпь и диарея привели к досрочному прекращению терапии препаратом Тарцева® в 1% и < 1% пациентов соответственно в исследовании ВО18192; при этом в исследовании BO25460 не наблюдали преждевременного прекращения лечения препаратом Тарцева® в связи с высыпанием или диареей. Коррекция дозы (прерывание терапии или снижение дозы) в связи с высыпанием и диареей была необходима 8, 3 % и 3 % пациентов соответственно в исследовании ВО18192 и 5, 6% и 2, 8% пациентов соответственно в исследовании BO25460.

Вторая и другие линии лечения

В рандомизированном двойном слепом исследовании. 21 (препарат Тарцева®применялся во второй линии терапии) наиболее частыми побочными реакциями были высыпания (75%) и диарея (54%), большинство из которых были 1 и 2 степени тяжести и проходили без вмешательства. Сыпь и диарея 3/4 степени тяжести наблюдались соответственно в 9 % и 6 % пациентов с немелкоклеточным раком легких, получавших препарат Тарцева® и каждая из этих реакций обусловила выбытия из исследования 1 % больных и коррекции дозы у 6 % и 1 % пациентов соответственно. В исследовании. 21 среднее время до возникновения высыпаний установило 8 дней, до начала диареи – 12 дней.

Высыпания возникали в виде эритематозных и папулопустулезных сыпей легкой или средней степени тяжести, возникали или усиливались на участках кожи, открытых для солнечного облучения. Пациентам, которые бывают на открытом солнце, рекомендуется носить защитную одежду и/или применять солнцезащитные средства (например, минералосодержащие). В целом высыпания возникали в виде эритематозных и папулопустулезных сыпей легкой или средней степени тяжести, возникали или усиливались на участках кожи, открытых для солнечного облучения. Пациентам, которые бывают на открытом солнце, рекомендуется носить защитную одежду и/или применять солнцезащитные средства (например, минералосодержащие).

Рак поджелудочной железы (одновременное применение препарата Тарцева® с гемцитабином)

Самыми частыми побочными реакциями в базовом исследовании РА. 3 с участием пациентов с раком поджелудочной железы, получавших препарат Тарцева® в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином, были утомляемость, сыпь и диарея. В группе препарата Тарцева® с гемцитабином высыпания и диарея 3/4 степеней тяжести возникали у 5% пациентов. Медиана времени до возникновения высыпаний составляла 10 дней, до начала диареи – 15 дней, каждое из которых требовало уменьшения дозы у 2 % пациентов и досрочное выбытие из исследования – до 1 % пациентов, получавших препарат Тарцева® в комбинации с гемцитабіном.

Ниже приведены побочные реакции, которые возникали у ≥ 10% пациентов в исследованиях BR. 21 (лечение препаратом Тарцева®) и PA. 3 (комбинированное лечение Тарцева®плюс гемцитабин), и побочные реакции, которые возникали чаще (≥ 3%), чем в группе плацебо, в исследованиях BR. 21 (лечение препаратом Тарцева®) и PA. 3 (комбинированное лечение Тарцева®плюс гемцитабин).

Степень по критериям NCI-CTC

Тарцева (BR. 21)

N = 485

Тарцева (PA. 3)

N = 259

Категория частоты с наибольшей распространенностью

Любая степень

3

4

Любая степень

3

4

Термин MedDRA, которому отдавалось предпочтение

%

%

%

%

%

%

Инфекции и инвазии

Инфекции*

24

4

0

31

3

< 1

Очень часто

Нарушения со стороны обмена веществ, метаболизма

Анорексия

Снижение массы тела

52

-

8

-

1

-

-

39

-

2

-

0

Очень часто

Очень часто

Нарушения со стороны органов зрения

Сухой кератоконъюнктивит

Конъюнктивит

12

12

0

< 1

0

0

-

-

-

-

-

-

Очень часто

Очень часто

Психические расстройства

Депрессия

-

-

-

19

2

0

Очень часто

Нарушения со стороны нервной системы:

Нейропатия

Головная боль

-

-

-

-

-

-

13

15

1

< 1

< 1

0

Очень часто

Очень часто

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Одышка

Кашель

41

33

17

4

11

0

-

16

-

0

-

0

Очень часто

Очень часто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея**

Тошнота

Рвота

Стоматит

Боль в животе

Диспепсия

Метеоризм

54

33

23

17

11

-

-

6

3

2

< 1

2

-

-

< 1

0

< 1

0

< 1

-

-

48

-

-

22

-

17

13

5

-

-

< 1

-

< 1

0

< 1

-

-

0

-

0

0

Очень часто

Очень часто

Очень часто

Очень часто

Очень часто

Очень часто

Очень часто

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Высыпания***

Зуд

Сухость кожи

Алопеция

75

13

12

-

8

< 1

0

-

< 1

0

0

-

69

-

-

14

5

-

-

0

0

-

-

0

Очень часто

Очень часто

Очень часто

Очень часто

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Утомляемость

Лихорадка

Озноб

52

-

-

14

-

-

4

-

-

73

36

12

14

3

0

2

0

0

Очень часто

Очень часто

Очень часто

*Тяжелые инфекции с нейтропенией или без нее, включают пневмонию, сепсис и воспаление подкожной клетчатки.

** Может привести к дегидратации, гипокалиемии и почечной недостаточности.

*** Высыпания включают акнеформный дерматит.

– Соответствует проценту, ниже указанного порога.

Ниже приведены другие побочные реакции, в том числе те, что наблюдались в других клинических исследованиях, по категории частоты.

Система организма

Очень часто

(≥1/10)

Часто

(от ≥1/100 до < 1/10)

Нечасто

(от ≥1/1000 до < 1/100)

Редко

(от ≥1/10 000 до < 1/1000)

Очень редко

(< 1/10 000)

Нарушения со стороны органов зрения

кератит

кон'юнктивіт1

изменения со стороны вий2

перфорация роговицы

изъязвления роговицы

увеит

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

носовое кровотечение

интерстициальное заболевание легких (изл)3

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

діарея7

желудочно-кишечное кровотечение4, 7

перфорация желудочно-кишечного тракту7

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

отклонения результатов функциональных печеночных тестів5

печеночная недостаточность6

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

высыпания

алопеция

сухость шкіри1

паронихия

фолликулит

акне/

акнеформный дерматит

трещины кожи

гирсутизм

изменения со стороны бровей

ломкость и потеря ногтей

реакции со стороны кожи легкой степени тяжести, такие как гиперпигментация

синдром ладонно-подошвенной эритро-дизестезии

синдром Стивенса-Джонсона/

токсический эпидермальный некроліз7

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

почечная недостаточность1

нефрит1

протеїнурія1

1 в клиническом исследовании PA. 3.

2 В том числе врастание ресниц, чрезмерный рост и утолщение ресниц.

3 В том числе летальные случаи у пациентов, получавших препарат Тарцева для лечения НДКРЛ или других распространенных солидных опухолей (см. раздел «Особенности применения»). С большей частотой наблюдались у пациентов в Японии (см. раздел «Особенности применения»).

4 В клинических исследованиях, в некоторых случаях ассоциировалось с сопутствующим применением варфарина и в некоторых случаях – с сопутствующим применением НПВП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

5 В том числе повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина. Это было очень распространено в клиническом исследовании PA. 3 и распространенным в клиническом исследовании BR. 21. В основном случаи были легкой или умеренной степени тяжести, транзиторными по характеру или связанные с метастазами в печень.

6 в том числе летальные исходы. Факторы, которые усложняли интерпретацию, включали фоновые заболевания печени или одновременное применение гепатотоксических лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»).

7 в том числе летальные исходы (см. раздел «особенности применения»).

Срок годности.

4 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 30 ° С.

Упаковка. 10таблеток по 100 мг или по 150 мг в блистере; по3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Вурмісвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария

Віадуктштрассе 33, 4051 Базель, Швейцария