КАПЕЦИТАБИН КРКА таблетки 150 мг

КРКА, д.д., Ново место

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 150 мг
Таблетки, 500 мг

Таблетки, 150 мг

Упаковка

Блистер №10x3
Блистер №10x6
Блистер №10x12

Блистер №10x3

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

КАПЕЦИТАБИН АМАКСА 150 мг

Амакса Фарма ЛТД(GB)

Таблетки

Rp

КАПЕЦИТАБИН АККОРД 150 мг

Аккорд Хелскеа С.Л.У.(ES)

Таблетки

Rp

КАПЕЦИБЕКС 150 150 мг

Аккорд Хелскеа Лимитед(GB)

Таблетки

Rp

КАПЕЦИБЕКС 500 500 мг

Аккорд Хелскеа Лимитед(GB)

Таблетки

Rp

КАПЕЦИТАБИН 150 мг

Гетеро Лабз(IN)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

КАПЕЦИТАБИН

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/15821/01/01

Дата последнего обновления: 20.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 02.03.2022
  • Состав: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 150 мг капецитабина
  • Торговое наименование: КАПЕЦИТАБИН КРКА
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Структурные аналоги пиримидина.

Упаковка

Блистер №10x3

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: КАПЕЦИТАБИН КРКА таблетки 150 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Капецитабин КРКА

(Capecitabine KRKA)

Состав:

действующее вещество: капецитабин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 150 мг или 500 мг капецитабина;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, магния стеарат;

пленочная оболочка: гипромелоза, тальк, титана диоксид (Е 171), оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

дозировка 150 мг: продолговатой формы, двояковыпуклые, светло-персикового цвета, с гравировкой “150” с одной стороны и гладкие с другой стороны таблетки, покрытые пленочной оболочкой;

для дозировки 500 мг: продолговатой формы, двояковыпуклые, персикового цвета, с гравировкой “500” с одной стороны и гладкие с другой стороны таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Структурные аналоги пиримидина. Код АТXL01B С06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Капецитабин-нецитотоксическое производное фторпиримидина карбамата, пероральный предшественник цитотоксического соединения-5-фторурацила (5-ФУ). Капецитабин активируют несколько ферментных этапов. Финальное преобразование до 5-ФУ происходит под действуютимидинфосфорилазиу ткани опухоли, а также нездоровых тканях организма, однако как правило на низком уровне. На моделях раковых ксенотрансплантатов человека Капецитабин продемонстрировал синергический эффект в комбинации с доцетакселом, что может быть связано с повышением активноститимидинфосфорилазы доцетакселом.

Доказано, что метаболизм 5-ФУ анаболическим путем блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиловой кислоты к тимидиловой кислоте, таким образом препятствуя синтезу дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Встраивание 5-ФУ также подавляет синтез РНК и протеинов. Поскольку ДНК и РНК необходимы для деления и роста клеток, 5-ФУ может вызвать дефицит тимидина, что способствует несбалансированному росту и гибели клеток. Воздействия на ДНК и РНК более выражены в клетках с более интенсивной пролиферацией и с более высоким уровнем метаболизма 5-ФУ.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика капецитабина была определена в диапазоне доз 502-3514 мг/м2/сутки. Параметры капецитабина, 5'-дезокси-5-фторцитидину(5'-ДФЦТ) та5'-дезокси-5-фторуридину (5'-ДФУР) в день 1-йи 14-йбули подобными. В день 14-й, AUC 5-ФУ была на 30-35% выше. Снижение дозы капецитабина приводило к снижению экспозиции 5-ФУ больше, чем пропорционально дозе, вследствие нелинейной фармакокинетики активного метаболита.

Всасывание

После перорального приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего происходит его биотрансформация в метаболіти5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР. Прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает значительного влияния на величину площади под кривой «концентрация–время» (AUC) 5'-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ. Призастосуванніпрепарату после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-ый день максимальные концентрации Смахкапецитабіну, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ)составляли соответственно 4, 67, 3, 05, 12, 1, 0, 95 и 5, 46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации Тмахдорівнює 1, 50, 2, 00, 2, 00, 2, 00 и 3, 34 ч, aAUC– 7, 75, 7, 24, 24, 6, 2, 03 и 36, 3 мкг×ч / мл соответственно.

Распределение

Исследование плазмы человекаinvitroпродемонстрировали, что для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом с альбумином) составляет 54 %, 10 %, 62 % и 10 %.

Метаболизм

Метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы до метаболита 5 '- ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая каталитическая активация 5'-ДФУР происходит за счет тимидинфосфорилазы. Ферменты, вовлеченные в каталитическую активацию, находятся как в опухолевых тканях, так и в нормальных тканях, но обычно на более низком уровне. Дальнейшая ферментная биотрасформация капецитабина до 5-ФУ приводит к более высоким концентрациям в опухолевых тканях. В случае колоректальных опухолей значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальных клетках опухоли. После перорального применения капецитабина пациентами с колоректальным раком отношение концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях до концентрации в прилежащих тканях составляла 3, 2 (диапазон от 0, 9 до 8, 0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови составило 21, 4 (диапазон от 3, 9 до 59, 9, N=8), в то время как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови составляло 8, 9 (диапазон от 3, 0 до 25, 8, N=8). Активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований, большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли.

Затем 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПД) с образованием менее токсичного дигидро-5-фторурацила (ФУГ2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК). Конечной реакцией является расщепление β-уреїдопропіоназою ФУПК к α-фтор-β-аланина (ФБАЛ), что обнаруживается в моче. Активность дигидропиримидиндегидрогеназы ограничивает скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к росту токсичности капецитабина (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Вывод: период полувыведения (Т1/2) капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0, 85, 1, 11, 0, 66, 0, 76 и 3, 23 часа. Капецитабин и метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой – 95, 5 %, с калом – 2, 6 %. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57 % от принятой дозы. Около 3 % принятой дозы выводится с мочой в неизмененном состоянии.

Комбинированная терапия

В исследованиях фазы и не было выявлено влияние ацетаксела на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (CmaxтаAUC)и влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетикукапецитабина и 5'-ДФУР.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Популяционный фармакокинетический анализ был выполнен после лечения капецитабином в дозе 1250мг/м2двічі на сутки 505 пациентов с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента по Карновски, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активностьаланинаминотрансферазы (АЛТ) іаспартатамінотрансферази (АСТ)не имели достоверного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Больные с метастатическим поражением печени. Згіднозданимифармакокінетичних исследований, ухворих с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленным метастазами, биодоступность и экспозиция капецитабина в 5-ФУ могут повышаться по сравнению с пациентами без нарушений функции печени. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек. При разной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину auc5'-ДФУР (увеличение на 35 % – при снижении КК на 50 %) и ФБАЛ (увеличение на 114% при снижении КК на 50 %). ФБАЛ- метаболит, не имеющий антипролиферативной активности.

Пожилой возраст. За данимипопуляційного фармакокинетического анализа, который включал пациентов широкого возрастного диапазона (27-86 лет), из которых 234 пациента (46 %) были вікомпонад65 лет, возраст не влияет на фармакокинетику 5’-ДФУР и 5-ФУ. AUCФБАЛ увеличивается с возрастом (увеличеннивику на 20% AUC ФБАЛ увеличивалась на 15 %), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Этнические факторы. После перорального применения 825 мг/м2капецитабіну дважды в сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности (N=18)Смахкапецитабіну была ниже на 36 %, аAUC– на 24 % по сравнению с пациентами европеоидной расы (N=22). Пациенты японской национальности также имели на 25% ниже и на 34% ниже по сравнению с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этой разницы неизвестна. Не наблюдается существенной разницы в экспозиции других метаболитов (5'-ДФЦТ, 5’-ДФУР и 5-ФУ).

Клинические характеристики.

Показания.

Рак молочной железы:

– местно распространенный или метастатический рак молочной железы препарат применяют в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включавшей препараты антрациклинового ряда;

– местно распространенный или метастатический рак молочной железы препарат применяют как монотерапию после неэффективной химиотерапии, включавшей таксани и препараты антрациклинового ряда, или при наличии Противопоказания к терапии антрациклинами.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак:

- рак ободочной кишки-препарат применяют в адъювантной терапии после хирургического лечения рака III стадии (стадия С за Дьюком);

– метастатический колоректальный рак.

Рак желудка:

применяют как препарат первой линии лечения распространенного рака желудка в комбинации с препаратами на основе платины.

Противопоказания.

Тяжелые, в том числе неожиданные реакции на лечение фторпиримидином в анамнезе. Гиперчувствительность к капецитабина или к любому компоненту препаратуабофторурацилу. Известная полное отсутствие активностідигідропіримідиндегідрогенази(ДПД) (см. раздел «Особенности применения»). Беременность и кормление грудью. Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. Тяжелые нарушения функции печени. Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл / мин). Одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина(см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Противопоказания для применения любого лекарственного средства, применяемые при лечении.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаємодій.

Исследования взаимодействия были проведены только у взрослых пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Субстраты цитохрома Р450 2С9. Исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизируемых изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, за исключением варфарина, не проводились. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими препаратами (например, фенитоин).

Антикоагулянты- производные кумарина. Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению свертываемости крови и возникновению кровотечений через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, ав отдельных случаях – в течение одного месяца после окончания лечения Капецитабиномкрка. В клиническом фармакокинетическом исследовании взаимодействия после однократного введения варфарина в дозе 20 мг лечение капецитабином приводило к увеличению AUCS-варфарина на 57% и МЧС (международное нормализованное соотношение)-на 91%. Поскольку метаболізмR-варфарина не нарушался, указанное свидетельствует, что капецитабин подавляет изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У больных, которые одновременно принимают Капецитабин и пероральные антикоагулянты–производные кумарина, необходимо проводить тщательный мониторинг показателей свертывания крови (МЧС или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Фенитоин. При одновременном применении капецитабина и фенитоина наблюдались отдельные случаи повышения концентрации фенитоина в плазме крови, сопровождавшиеся возникновением симптомов интоксикации фенитоином. У больных, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Фолиновая/фолиевая кислота. Фолиновая кислота существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако фолиновая кислота влияет на фармакодинамікукапецитабіну, что может привести к увеличению токсичности капецитабина: максимальная переносимая дозакапецитабіну в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м2 в сутки, а при комбинированном применении с фоліновою кислотой (30 мг перорально дважды в день) – всего 2000 мг/м2 в сутки. Повышенная токсичность может иметь место при переходе с 5-ФУ/ЛВ(5-фторурацилілейковорин)на схему лечения капецитабином. Цеявищетакож может наблюдаться при применении фолиевой кислоты с целью устранения дефицита фолиевой кислоты из-за сходства между фолиновой и фолиевой кислотами.

Соривудин и его аналоги. В литературе описано клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-ФУ в результате пригніченнядигідропіримідиндегідрогенази соривудином. Такое взаимодействияпотенциально может привести к летальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому Капецитабин КРКА нельзя одновременно применять с соривудином или его структурными аналогами вроде бривудина (см. раздел «противопоказания»). Период между началом лечения капецитабином и окончанием лечения соривудином или его структурными аналогами должен составлять не менее 4 недель.

Антациды. Изучалось влияние антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, на фармакокінетикукапецитабіну. Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид, незначительно повышают концентрации капецитабина и одного метаболита (5'-ДФЦТ) в плазме; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) капецитабина они не влияют.

Аллопуринол. Наблюдалось взаимодействие между аллопуринолом и 5-фторурацилом с возможным снижением эффективности 5-фторурацила. В связи с этим следует избегать одновременного применения Капецитабинукрката Аллопуринола.

Интерферон альфа. Максимальная переносимая дозакапецитабина составляет 2000 мг/м2 в сутки при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ/м2 в сутки) по сравнению с 3000 мг/м2 в сутки при применении капецитабина в режиме монотерапии.

Лучевая терапия. Максимальная переносимая дозакапецитабіну в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м2 в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки – 2000 мг/м2 сут при беспрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном 6-недельном курсе лучевой терапии в период с понедельника по пятницу.

Оксалиплатин. При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с бевацизумабомчи без, не отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины.

Бевацизумаб. Не отмечено клинически значимого действия бевацизумабу на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов присутствия при наличии оксалиплатина.

Взаимодействие с пищей

Во всех исследованиях пациенты были проинструктированы о приемкапецитабина в течение 30 мин после употребления пищи. Поскольку имеющиеся данные по безопасности и эффективности базируются на применении капецитабина с пищей, рекомендуется принимать Капецитабин КРКА с пищей. Прием капецитабина с пищей приводит к замедлению скорости всасывания капецитабина.

Особенности применения.

Токсическое действие зависит от дозы: диарея, боль в животе, тошнота, стоматит, ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная эритродизестезия). Большинство нежелательных эффектов обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея. С тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и восстановление потери электролитов при дегидратации. Могут быть назначены стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС) определяется как увеличение количества дефекаций до 4-6 раз в сутки или дефекации ночью; диарея III степени – как увеличение количества дефекаций до 7-9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея определяется как увеличение количества дефекаций ≥10 / сут или массивная диарея с примесями крови, или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу препарата следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дегидратация. Необходимо предупреждать развитие дегидратации и осуществлять коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. При появлении дегидратации II степени (или выше) необходимо немедленно прекратить лечение Капецитабином КРКА и провести коррекцию дегидратации. Возобновление лечения возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроле причин преципитации. Коррекция дозы в случае возникновения преципитирующих побочных явлений проводится в случае необходимости (см. раздел «способ применения и дозы»). Возможна острая почечная недостаточность (потенциально летальная) у пациентов с существующими нарушениями функции почек или в случае одновременного лечения нефротоксическими лекарственными средствами.

Ладонно-подошвенный синдром (синонимы: ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная эритродизестезия, периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Ладонно-подошвенный синдром I степени не нарушает ежедневной активности больного и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, покалыванием, безболезненным отеком или покраснением ладоней и/или подошв и/или дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром II степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей рук и/или подошв; вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает повседневную активность больного.

Ладонно-подошвенный синдром III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление пузырей, острая боль ладоней и/или подошв и/или тяжелый дискомфорт, что не дает возможности пациентам работать или заниматься повседневной деятельностью.

В случае появления ладонно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до i степени; при следующем появлении синдрома III степени дозу капецитабина нужно уменьшить. Больным, которые одновременно получают Капецитабин КРКА и цисплатин, не рекомендуется применение вітамінуВ6(пиридоксин) с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома, поскольку опубликованные данные свидетельствуют, что это может привести к снижению эффективности цисплатина. Существует ряд доказательств, что декспантенол эффективен для профилактики ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, которые отримуваликапецитабін.

Кардиотоксичность. Спектр проявления ардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ (включая очень редкие случаи удлинения интервала). Эти побочные эффекты чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении капецитабина сообщалось о случаях сердечных аритмий (включая фибрилляцию желудочков, пируэтну желудочковую тахикардию, брадикардию), стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. С осторожностью назначать Капецитабин КРКА пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией.

Гипо-или гиперкальциемия. Во время лечения капецитабином сообщалось о гипо - или гиперкальциемию. С осторожностью назначать Капецитабин КРКА пациентам с выявленной гипо-или гиперкальциемией.

Заболевания центральной или периферической нервной системы. С осторожностью назначать Капецитабин КРКА пациентам с заболеванием центральной или периферической нервной системы, например, с метастазами в головной мозг или невропатией.

Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов. С осторожностью назначать Капецитабин КРКА пациентам с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов, поскольку применение капецитабина может приводить к осложнению их течения.

Антикоагулянты-производные кумарина. В исследовании взаимодействия с однократным применением варфарина наблюдалось существенное увеличение средней величины площади под кривой «концентрация–время» (AUC S-варфарина (на 57 %), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, в результате угнетения капецитабином изофермента цитохрома Р450 2С9. У больных, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (международное нормализованное соотношение или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Нарушение функции печени. Связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности у больных с нарушением функцийпечинкипид время применения капецитабина КРКА необходимопроводитиретельныймониторингстана пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести, независимо от наличия метастазов в печень. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, что превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, ACT) более чем в 2, 5 разапорівняно с верхней границей нормы, применение капецитабина слідприпинити. Применение капецитабина в качестве монотерапии можно восстановить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.

Нарушение функции почек. Частота возникновения побочных реакций III и IV степеней у больных с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина – 30-50 мл/мин) повышена по сравнению с таковой в общей группе пациентов.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД): иногда вследствие дефицита активности ДПД наблюдалась неожиданная тяжелая токсичность (например стоматит, диарея, воспаление слизистых оболочек, нейтропения и нейротоксичность), связана с 5-фторурацилом (5-ФУ).

У пациентов с низкой активностью ДПД или отсутствием активности ДПД, фермента, который участвует в расщеплении фторурацила, существует повышенный риск возникновения тяжелых, опасных для жизни или смертельных побочных реакций, вызванных фторурацилом. Хотя дефицит ДПД невозможно установить точно, известно, что у пациентов с определенными гомозиготными или некоторыми комбинированными гетерозиготными мутациями в генетическом локусіDPYD, которые могут повлечь полное или практически полное отсутствие ферментной активности ДПД (по определению лабораторных анализов), наблюдается высокий риск опасной для жизни или летальной токсичности, и таких пациентов не следует лечить препаратом Капецитабин КРКА (см. раздел «Противопоказания»). Для пациентов с полным отсутствием активности ДПД нет дозы с доказанной безопасностью.

Пациентов с частичным дефицитом ДПД (в частности, с гетерозиготными мутациями генаDPYD) и для которых польза применения капецитабина преобладает риски (учитывая целесообразность назначения альтернативных режимов химиотерапии не на основе фторпиримидина) следует лечить с чрезвычайной осторожностью и проводить частый мониторинг с коррекцией дозы в зависимости от токсичности. Недостаточно данных, чтобы рекомендовать определенную дозу пациентам с частичной активностью ДПД по результатам проведения специфического теста.

У пациентов с нераспознанным дефицитом ДПД, которых лечили капецитабином, могут наблюдаться проявления угрожающей жизни токсичности, подобные острой передозировки (см. раздел «Передозировка»). В случае острой токсичности II–IVступеня лечение следует немедленно прекратить. Следует рассмотреть вопрос об окончательной отмене лечения, основываясь на клинической оценке возникновения, продолжительности и тяжести наблюдаемой токсичности.

Офтальмологические осложнения. Состояние пациентов следует тщательно контролировать относительно офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушения со стороны роговой оболочки, особенно при наличии нарушений со стороны органов зрения в анамнезе. При клинической необходимости следует начать лечение нарушений зрения.

Тяжелые кожные реакции. Лечение капецитабином КРКА может вызвать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение капецитабина КРКАпациентам, у которых развились тяжелые кожные реакции в течение применения препарата.

Поскольку препарат содержит как вспомогательное вещество безводную лактозу, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять Капецитабин КРКА.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать предотвращать беременность в течение лечения капецитабином. При наступлении беременности в течение лечения следует разъяснить пациентке потенциальное негативное влияние на плод. Следует применять эффективные методы контрацепции в течение лечения.

Беременность

Применение капецитабина у беременных не изучалось, однако можно предположить, что применение капецитабина КРКА может быть вредным для плода при применении беременным. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных Капецитабин вызывал эмбриолетальность и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидина. Применение капецитабинуу период беременности противопоказано.

Кормление грудью

Не имеет данных о проникновении капецитабинуу грудное молоко человека. В грудном молоке лактирующих мышей были обнаружены значительные количества капецитабина и его метаболитов. Поэтому при лечении капецитабином не рекомендуется кормление грудью.

Фертильность

Отсутствуют данные о впливкапецитабінуна фертильность. В базовые исследования применения капецитабинубулы включены только те мужчины и женщины репродуктивного возраста, которые соглашались применять приемлемые методы контроля рождаемости для предотвращения беременности в течение исследования и соответствующего терминупотому. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат имеет незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Капецитабин может вызвать головокружение, слабость и тошноту.

Способ применения и дозы.

Препарат Капецитабин КРКАможет назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Для всех пациентов рекомендован тщательный мониторинг состоянием первого цикла лечения.

Лечение следует отменить при прогрессировании заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Препарат принимают перорально, не позднее чем через 30 минут после употребления пищи, запивая водой.

Монотерапия

Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы: рекомендуемая начальная суточная доза Капецитабина КРКА в качестве адъювантной терапии составляет 2500 мг/м2 поверхности тела и применяется в виде трехнедельных циклов: приймаютьщодня в течение 2 недель, после чего делают недельный перерыв. Суммарную суточную дозу Капецитабина КРКА распределяют на два приема (по 1250 мг/м2 поверхности тела утром и вечером). Рекомендуемая общая продолжительность адъювантной терапии для пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы: в случае применения капецитабінуу комбинации с доцетакселом рекомендуемая начальная доза для лечения метастатического рака молочной железы становитьпо1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом (в сочетании с доцетакселом 75 мг/м21 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии). Премедикация пероральными кортикостероидами, такими как дексаметазон, проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией для применения доцетаксела пациентам, получающим комбинацию Капецитабин плюс доцетаксел.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка: в режиме комбинированного лечения начальную дозу капецитабина КРКА необходимо уменьшить до 800-1000 мг/м2 2 раза в течение 2 недель с последующим недельным перерывом или до 625 мг / м2 2 раза в сутки при непрерывном применении. При комбинации с иринотеканом (200 мг/м2удень 1-й) рекомендуемая начальная доза составляет 800 мг/М22 раза в течение 2 недель с последующим недельным перерывом. Включение бевацизумаба в схему комбинированного применения не влияет на начальную дозу капецитабина КРКА.

Противорвотные средства и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации назначают пациентам, которые получают Капецитабин КРКА в комбинации с цисплатином или оксалиплатином перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией для применения цисплатина и оксалиплатина. Общая рекомендуемая продолжительность адъювантной терапии для пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Дозу капецитабина КРКА рассчитывают на площадь поверхности тела. В таблицах 1, 2 приведены расчеты стандартной и сниженной дозы (см. «Коррекция дозы в процессе лечения») для начальной дозы Капецитабина КРКА 1250 мг/м2чи 1000 мг/м2.

Таблица 1

Расчеты стандартной и сниженной начальной дозы Капецитабина КРКА1250 мг/м2

в зависимости от площади поверхности тела

Площадь поверхности тела, м2

Доза 1250 мг/м2 (2 раза в сутки)

Полная доза

1250 мг/м2

Число таблеток 150 мги/или 500 мг на каждый прием

(утром и вечером)

Сниженная доза

(75 %)

950 мг/м2

Сниженная доза

(50 %)

625 мг/м2

Доза на прием, мг

150 мг

500 мг

Доза на1прийом, мг

Доза на1прийом, мг

≤1, 26

1500

-

3

1150

800

1, 27–1, 38

1650

1

3

1300

800

1, 39–1, 52

1800

-

3

1450

950

1, 53–1, 66

2000

-

4

1500

1000

1, 67–1, 78

2150

1

4

1650

1000

1, 79–1, 92

2300

-

4

1800

1150

1, 93–2, 06

2500

-

5

1950

1300

2, 07–2, 18

2650

1

5

2000

1300

≥2, 19

2800

-

5

2150

1450

Таблица 2

Расчеты стандартной и сниженной начальной дозы Капецитабина КРКА1000 мг/м2

в зависимости от площади поверхности тела

Площадь поверхности тела, м2

Доза 1000 мг/м2 (2 раза в сутки)

Полная доза

1000 мг/м2

Число таблеток 150 мги/или 500 мг на каждый прием

(утром и вечером)

Сниженная доза

(75 %)

750 мг/м2

Сниженная доза

(50 %)

500 мг/м2

Доза на1прийом, мг

150 мг

500 мг

Доза на1прийом, мг

Доза на1прийом, мг

≤1, 26

1150

1

2

800

600

1, 27–1, 38

1300

-

2

1000

600

1, 39–1, 52

1450

1

2

1100

750

1, 53–1, 66

1600

-

2

1200

800

1, 67–1, 78

1750

1

2

1300

800

1, 79–1, 92

1800

-

3

1400

900

1, 93–2, 06

2000

-

4

1500

1000

2, 07–2, 18

2150

1

4

1600

1050

≥2, 19

2300

-

4

1750

1100

Коррекция дозы в процессе лечения

Явления токсичности при лечении Капецитабином КРКА можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы Капецитабина КРКА (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось уменьшить, в дальнейшем ее не увеличивают.

При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, не станут серьезными и небудут угрожать жизни(например, алопеция, изменение вкусовых ощущений, изменения ногтей), применение препарата можно продолжать в той же дозе, не прерывая лечение и не уменьшая дозу препарата.

Пациентов, которые получают лечение Капецитабином КРКА, необходимо предупредить, что лечение нужно прекратить в случае развития умеренных или тяжелых токсических реакций. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то пропущенные дозы не нужно применять дополнительно.

Гематологическая токсичность

Больным с исходным уровнем нейтрофилов < 1, 5 × 109/л и/или тромбоцитов < 100 × 109/л нельзя назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить, если во время лабораторного исследования выявлено снижение уровня нейтрофилов < 1, 0 × 109/л или тромбоцитов < 75 × 109/л.

В таблице 3 приводятся рекомендации для изменения дозы в случае возникновения токсических явлений в соответствии с критериями признаков токсичности, часто встречающихся в клинике. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады (NCICСТC, версия 1).

Таблица 3

Схема снижения дозы капецитабина КРКА (3-недельный цикл или непрерывное лечение)

Степень токсичности по данным ncic

Изменения дозы в течение курса терапии

Корректировка дозы для следующего цикла (%начальной дозы)

Степень И

Дозу не меняют

Дозу не меняют

СтепеньII

с первым появлением признаков токсичности

Прекратить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-и

100 %

- со вторым появлением признаков токсичности

75 %

- с третьим появлением признаков токсичности

50 %

- с четвертым появлением признаков токсичности

Отменить препарат

Не применяется

СтепеньIII

с первым появлением признаков токсичности

Прекратить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-и

75 %

- со вторым появлением признаков токсичности

50 %

- с третьим появлением признаков токсичности

Отменить препарат

Не применяется

СтепеньIV

с первым появлением признаков токсичности

Отменить препарат или, если в интересахпациенталечение необходимо продолжить, прекратить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-и

50 %

- со вторым появлением признаков токсичности

Отменить препарат

Не применяется

Изменение дозы вслучаевозникновение явлений токсичности при применении капецитабина в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении капецитабина КРКА в течение3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями для медицинского применения других лекарственных средств.

В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии Капецитабином КРКА или иным лекарственным средством следует также отложить применение других препаратов, пока применение всех компонентов схемы будет возможным.

При возникновении во время лечения токсических явлений, которые по мнению врача не связаны с применением капецитабина, терапиюкапецитабином КРКА необходимо продолжать и провести коррекцию дозы других лекарственных средств–компонентов схемы в соответствии с инструкциями для медицинского применения.

В случае необходимости отмены других лекарственных средств, компонентов схемы, лікуванняпрепаратомКапецитабін КРКА можно продолжить при достижении необходимых условий для повторного призначенняпрепаратуКапецитабін КРКА.

Указанные рекомендации касаются всех показаний для применения и всех групп пациентов.

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме примененияякапецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина КРКА в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями для медицинского применения других лекарственных средств.

Коррекция дозы в особых случаях

Больные с нарушениями функцииипечени

Данных по безопасности и эффективности у пациентов с нарушением функций печени недостаточно для предоставления рекомендаций по коррекции дозы. Нет информации о нарушении функций печени вследствие цирроза или гепатита.

Больные с нарушениями функцииипочек

Капецитабин противопоказан больным с нарушением функційнирок тяжелой степени (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин за Кокрофтом–Голтом на начальном уровне). Частота возникновения побочных реакций III или IV степени у пациентов с умеренным нарушением функційнирок (клиренс креатинина 30-50 мл/мин на начальном уровне) повышается по сравнению с таковой в общей популяции. Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью рекомендовано уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной (1250 мг/м2). Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью снижение начальной дозы 1000 мг/м2не нужным. Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

Рекомендуєтьсяретельний мониторинг и немедленное прерывание лечения при возникновении побочных явищІІ, III абоІVступенів, а также дальнейшая корректировка дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня креатинина меньше 30 мл/мин лечение Капецитабином КРКА необходимо прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковы как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии.

Пациентыпожилого возраста

Коррекция начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако у больных с 60 лет явления III и IV уровней токсичности развивались чаще, чем у младших пациентов.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных от 60 лет. При применении капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами у больных пожилого возраста (в возрасте от65 лет) отмечалась большая частота нежелательных эффектов ІІІ и ІVступенів токсичности, которые привели к отмене лечения, по сравнению с больными младшего возраста.

При лечениикапецитабіном в комбинации с доцетакселом у больных старше 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных эффектов III и ІVступенів токсичности. Пациентам этой возрастной категории при комбинированном лечении Капецитабином КРКА и доцетакселом рекомендуется снизить начальную дозу Капецитабина КРКА до 75 % (950 мг/м22 раза в сутки). При лечении сниженной начальной дозой капецитабина в комбинации с доцетакселом дозу капецитабина можно постепенно увеличить до 1250 мг/М22 разана сутки.

Дети.

Безопасность и эффективность детей не изучались.

Передозировка.

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение жкт и кровотечения, а также угнетение костного мозга. Лечение должно включать стандартные терапевтические и поддерживальнизаходы с целью коррекции клинических проявлений и предотвращения возможных осложнений.

Побочные реакции.

Общий профиль безопасности капецитабина составлен на основе данных более 3000 пациентов, которые получали лечение капецитабином в режиме монотерапии или в комбинации с различными схемами химиотерапии по разным показаниям. Профиль безопасности монотерапиикапецитабином при метастатическом раке молочной железы, метастатическом колоректальном раке и раке ободочной кишки в адъювантной терапии сопоставим.

Наиболее частыми и/или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная еритродизестезія), слабость, астения, анорексия, кардиотоксичность, прогрессирование нарушения почечной функции у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия.

Побочные реакции, которые рассматривались как достоверно связанные с применениемкапецитабина, наблюдались в исследованиях монотерапиикапецитабином и исследованиях применениякапецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапиизаризнымипоказаниями.

Для описания частоты побочных реакций використовуютьсятакікатегорії: очень часто (≥1/10), часто(от ≥1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥1/1000 до < 1/100), редко (от ≥1/10000 до < 1/1000), очень редко(< 1/10000). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Монотерапия капецитабином

В таблице 4 приведены побочные реакции, связанные с монотерапией капецитабином.

Таблица 4

Побочные реакции у больных при монотерапіїкапецитабіном

Классификация по системам органов

Очень часто

(все ступени)

Часто

(все ступени)

Нечасто

(тяжелые и / или побочные реакции, угрожающие жизни(III–IV), или медицински значимые)

Редко/очень редко (опыт постмаркетингового применения)

Инфекции и инвазии

-

Герпес (вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей.

Сепсис, инфекции мочевых путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз ротовой полости, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зубов.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования

-

-

Липома.

Сстороны крови и лимфатической системы

-

Анемия, нейтропения.

Фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного соотношения (МНС)/удлинение протромбинового времени.

Сстороны иммунной системы

-

-

Реакции повышенной чувствительности.

Сстороны обмена веществ и питания

Анорексия

Дегидратация, уменьшение массы тела.

Сахарный диабет, гипокалиемия, расстройства аппетита, недоедание, гипертриглицеридемия.

Психические расстройства

-

Бессонница, депрессия.

Спутанность сознания, острое тревожное состояние, депрессивное настроение, снижение либидо.

Сстороны нервной системы

-

Головная боль, заторможенность, головокружение, парестезии, искажение вкуса.

Афазия, нарушение памяти, атаксия, синкопе, нарушения равновесия, сенсорные расстройства, периферическая нейропатия.

Токсическая лейкоэнцефалопатия (очень редко).

Со стороны органов зрения

-

Увеличение слезоотделения, конъюнктивит, раздражение органов зрения.

Снижение остроты зрения, диплопия.

Стеноз слезных протоков (редко), расстройства роговицы (редко), кератит (редко), точечный кератит (редко).

Со стороны органов слуха и лабиринта

-

-

Головокружение, боль в ушах.

Сстороны сердца

-

-

Нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения.

Фибрилляция желудочков (редко), удлинение интервала QT (редко), пируэтная желудочковая тахикардия (редко), брадикардия (редко), вазоспазм (редко).

Сстороны сосудов

-

Тромбофлебит.

Тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, артериальная гипотензия, приливы, периферическое ощущение холода.

Сстороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

-

Одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея.

Легочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, астма, одышка при физической нагрузке.

Сстороныпищеварительной системы

Диарея, рвота, тошнота, стоматит, боль в животе.

Желудочно-кишечные кровотечения, запоры, боль в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

Кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижних отделах живота, эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в фекалиях.

Со стороны гепатобилиарной системы

-

Гипербилирубинемия, отклонение уровня функциональных печеночных тестов.

Желтуха.

Печеночная недостаточность (редко), холестатический гепатит (редко).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Ладонно-подошвенный синдром.

Сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярный сыпь, шелушение кожи, дерматит, нарушение пигментации, нарушения со стороны ногтей.

Образование волдырей и язв на коже, сыпь, крапивница, реакции фоточувствительности, эритема ладоней, отек лица, пурпура, обратимый лучевой синдром.

Кожная красная волчанка (редко), тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (очень редко).

Сстороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

-

Боль в конечностях, боль в спине, артралгия.

Отек суставов, Боль в костях, боль в суставах, ригидность опорно-двигательной системы, слабость в мышцах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

-

-

Гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина крови.

Расстройства репродуктивной системы и молочных желез

-

-

Вагинальные кровотечения.

Общиерасстройства

Слабость, астения.

Лихорадка, периферические отеки, недомогание, боль в груди.

Отек, лихорадка, гриппоподобные симптомы, озноб, повышение температуры тела.

Комбинированная терапия

В таблице 5наведенопобични реакции, зарегистрированные при применении капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапиизаризнымипоказанимиуболее чем 3000 пациентов.

Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например, периферическая сенсорная нейропатия при применении доцетакселу или оксалиплатина, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумабу). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных явлений при применении капецитабина.

Таблица 5

Побочные реакции у больных при монотерапіїкапецитабіном

Классификация по системам органов

Очень часто

(все ступени)

Часто

(все ступени)

Редко/очень редко (опыт постмаркетингового применения)

Инфекции и инвазии

-

Опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз ротовой полости, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции*, герпес ротовой полости.

Сстороны крови и лимфатической системы

Нейтропения*, лейкопения*, нейтропеническая лихорадка*, тромбоцитопения, анемия*.

Угнетение костного мозга, фебрильная нейтропения*.

Сстороны иммунной системы

-

Реакции повышенной чувствительности.

Сстороны обмена веществ и питания

Снижение аппетита.

Гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.

Психические расстройства

-

Расстройства сна, беспокойство.

Сстороны нервной системы

Парестезии и дизестезии, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, искажение вкуса, головная боль.

Нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия.

Со стороны органов зрения

Увеличение слезоотделения.

Нарушение зрения, сухость в глазах, боль в глазах, нарушение зрения, расплывчатая зрение.

Со стороны органов слуха и лабиринта

-

Звон в ушах, снижение слуха.

Сстороны сердца

-

Фибрилляция предсердий, ишемия / инфаркт миокарда.

Сстороны сосудов

Отеки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз/эмболия*.

Приливы, артериальная гипотензия, гипертензивный криз, горячие приливы, флебит.

Сстороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Боль в горле, дизестезия глотки.

Икота, фаринголарингеальная боль, дисфония.

Сстороныпищеварительной системы

Запор, диспепсия.

Кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой оболочки ротовой полости, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль во рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизестезії ротовой полости, парестезии в ротовой полости, гипестезия ротовой полости, дискомфорт в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы

-

Отклонение уровня функциональных печеночных тестов.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция, нарушения со стороны ногтей.

Гипергидроз, эритематозные высыпания, крапивница, ночная повышенная потливость.

Сстороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Артралгии, миалгии, боль в конечностях.

Боль в челюстях, мышечные спазмы, тризм, слабость в мышцах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

-

Гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия.

Острая почечная недостаточность вследствие обезвоживания (редко).

Общиерасстройства

Повышение температуры тела, слабость, заторможенность*, непереносимость повышенной температуры.

Воспаление слизистых оболочек, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в груди, гриппоподобные симптомы, лихорадка*.

Повреждения (травмы, раны), отравления

-

Гематомы.

* Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком«*», включавших лишь побочные реакции III–IV степени.

Отдельные побочные реакции

Ладонно-подошвенный синдром

При применении капецитабина в дозе 1250 мг/м2двічі в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывомладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в исследованиях монотерапии (адъювантной терапии рака ободочной кишки, лечение метастазуючого колоректального рака, лечение рака молочной железы) регистрировался в 53-60 % пациентов и у 63% больных с метастазирующим раком молочной железы в группе лечения капецитабином/доцетакселом. При применении капецитабінуудозі 1000 мг/м2двічі в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался у 22-30 % больных, которые получали комбинированное лечение с капецитабином.

Диарея

Возникновение диареи во время лечения капецитабином наблюдали у почти 50% больных. Повышенным риском развития диареи были связаны: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол. Со снижением риска развития диареи были связаны: рост кумулятивной дозы капецитабина (0, 1*кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.

Кардиотоксичность

Кроме указанных побочных реакций были зарегистрированы побочные реакции с частотой менее 0,1% при монотерапии капецитабином: кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

Энцефалопатия

Окрімвказаних побочных реакций монотерапіякапецитабіном ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0, 1 %.

Побочные реакции в особых группах пациентов

Пациентыпожилого возраста: у пациентов в возрасте 60 лет, получавших монотерапию капецитабином и комбинированное лечениекапецитабиномидоцетакселом, наблюдалась повышеначастотавиниканение побочных реакций III и Ivступенов и серьезных побочных реакций, связанных с лечением, по сравнению с пациентами викомдо60 лет. Пациентиввикомвид60 лет, получавших комбинированное лечение капецитабином и доцетакселомиранишеприпинилликуваннячерезпобичниреакции, было большепоравняно с пациентами викомдо60 лет.

Пол

Женский пол статистически достоверно связан с повышенным риском развития бронно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижением риска развития нейтропении.

Пациенты с нарушением функции почек

Упациентив с нарушением функции почек до начала лечения, получавших монотерапию капецитабином (по поводу колоректального рака), наблюдалось повышение частоты побочных реакций III и Ivступеня, связанных с лечением, по сравнению с больными с нормальной функцией почек: 41 % – упациентив с почечной недостаточностью легкой степени и 54 % – упациентив с умеренной почечной недостаточностью. Упациентив с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы (44 %) по сравнению с 33% и 32% пациентов с почечной недостаточности и почечной недостаточностью легкой степени соответственно чаще наблюдалась преждевременная отмена лечения (у 21% пациентов во время первых двух курсов) по сравнению с 5% и 8% упациентив с отсутствием нарушения функции почек и почечной недостаточностью легкой степени.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3, 6 или 12 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

КРКА, д. д. , Ново место/КRKA, d. d. , Novomesto.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения / Smarjeskacesta 6, 8501novomesto, Slovenia.