ИСЕНТРЕСС таблетки 25 мг

Мерк Шарп и Доум Идеа ГмбХ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 25 мг
Таблетки, 100 мг
Таблетки, 400 мг

Таблетки, 25 мг

Упаковка

Флакон №60x1

Флакон №60x1

Аналоги

Rp

АРТЕГРИС 400 мг

ООО ЛЮМЬЕР ФАРМА(UA)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

РАЛТЕГРАВИР

Форма товара

Таблетки для жевания

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/9325/02/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 15.09.2021
  • Состав: 1 таблетка жевательная содержит 25 мг ралтегравира
  • Торговое наименование: ИСЕНТРЕСС
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия.

Упаковка

Флакон №60x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ИСЕНТРЕСС таблетки 25 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Исентресс

(ISENTRESS®)

Состав:

действующие вещества: ралтегравир;

1 таблетка жевательная содержит 25 мг или 100 мг ралтегравира;

вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза, Опадрай®YS-1-19025-А прозрачный (гипромеллоза 6сР, полиэтиленгликоль 400), Суреліз® Е-7-19040 в виде етилцелюлози 25 % водной дисперсии (вода очищенная, этилцеллюлоза 20 сР, аммония гидроксид, триглицериды среднего звена, кислота олеиновая), цукралоза, сахарин натрия, натрия цитрат, дигидрат; манит (Е-421); железа оксид желтый (Е-172); моноамонію гліциризинатMagnasweet® 135 (корня солодки экстракт, сорбит (Е-420), фруктоза); ароматизатор банановый натуральнийWONFDurarome® 501392TD0991; ароматизатор апельсиновый натуральный и искусственный 501331 ТР 0551; ароматизатор маскирующий натуральный и искусственный 501482 ТР0424; кросповидон; магния стеарат; натрия стеарилфумарат.

Лекарственная форма. Таблетки жевательные.

Основные физико-химические свойства:

25 мг: бледно-желтые, круглые, плоскоцилиндрические таблетки со скошенными краями, с тиснением логотипуМегск на одной стороне и 473 на другой.

100 мг: бледно-оранжевые, овальные таблетки с риской, с тиснением логотипуМегск с одной стороны от риски и 477 с другой стороны и с риской на другой стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия.

Код АТХЈ05А Х08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ралтегравир – это ингибитор переноса цепи интегразы, который является активным против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1). Ралтегравир ингибирует каталитическую активность интегразы ВИЧ – кодируемого фермента, необходимого для репликации вируса. Ингибирование интегразы предупреждает ковалентное введение или интеграцию генома ВИЧ в геном клетки хозяина на ранних стадиях развития инфекции. Геномы ВИЧ, которые не могут интегрировать, не способны продуцировать новые вирусные частицы, вследствие чего происходит угнетение процесса интеграции и предупреждения дальнейшего распространения вирусной инфекции в организме.

Противовирусная активностьin vitro

Ралтегравир в концентрациях 31±20 нмоль на 95 % (ПК95) подавляет репликацию ВИЧ-1 (по сравнению с нелеченной вирус-инфицированной культурой клеток) в клеточных культурах человеческих Т-лимфоцитов, были инфицированы адаптированным к культурам клеток вариантом Н9ІІІВ ВИЧ-1. Кроме того, ралтегравир подавлял репликацию вируса в культурах человеческих мітоген-активированных мононуклеаров периферической крови, инфицированных различными первичными клиническими штаммами ВИЧ-1, включая штаммы 5-не-B подтипов и резистентные к ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторов протеазы. В анализе разового цикла инфицирования ралтегравир ингибировал 23 штамма ВИЧ подгруппы 5-не-в и 5 циркулирующих рекомбинантных формзи значениями ПК50 от 5 до 12 нмоль.

Резистентность

Большинство вирусов, выделенных у пациентов, которые не ответили на лечение ралтегравиром, имели высокий уровень резистентности к ралтегравиру, которая стала результатом двух или более мутаций. Большинство имели характерные мутации в аминокислоте 155 (

N155 изменялась наН), аминокислоте 148 (Q148 изменялась наН, K или R) или 143 (У143 менялась наС, H или R), иногда с одной или более дополнительными мутациями интегразы(например, L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Характерные мутации снижают чувствительность вируса к ралтегравиру и дополнительно к другим мутациям, приводят к дальнейшему снижению чувствительности к ралтегравиру. Факторами, которые уменьшают вероятность развития резистентности, являются ниже первичная вирусная нагрузка и применение других активных антиретровирусных препаратов.

Мутации, обеспечивающие устойчивость к доралтегравиру, как правило, также обеспечивают устойчивость к переносу цепочки. Мутации вамінокислоті143забезпечують більшурезистентність доралтегравіруніж доелвітегравіру, и мутаціяE92Qзабезпечує большую резистентность доелвітегравіруніж доралтегравіру. Вирусы, несущие мутацию ваминокислоти148, вместе с одной или несколькими другими мутациямирезистентности доралтегравира, также могут матиклинически значимую резистентность к долутегравиру.

Эффективность

Пациенты детского возраста

IMPAACTP1066-это открытое многоцентровое исследование фазы I / II, в котором оценивались фармакокинетический профиль, безопасность, переносимость и эффективность ралтегравира у ВИЧ-инфицированных детей. В этом исследовании участвовали 126 детей и подростков в возрасте от 2 до18 лет, которые лечились раньше. Пациенты были стратифицированы по возрасту, сначала подростки, а затем последовательно дети младшего возраста. Пациенты получали таблетки 400 мг (возраст от 6 до 18 лет) или таблетки жевательные (возраст от 2 до 12 лет). Ралтегравир получали вместе с оптимизированной фоновой терапией.

Первая стадия определения дозы включала интенсивную фармакокинетическую оценку. Выбор дозы базировался на достижении одинакового содержания ралтегравира в плазме крови и минимальной концентрации, которая наблюдалась у взрослых, а также на приемлемой кратковременной безопасности. После выбора дозы были привлечены дополнительные пациенты для оценки долгосрочной безопасности, переносимости и эффективности. Из 126 пациентов 96 получали рекомендованную дозу препаратуІсентресс.

Таблица 1. Исходные характеристики и результаты эффективности на неделях 24-м и 48-м в исследовании IMPAACT P1066 (2-18лет)

Параметр

Популяция окончательной дозы

N=96

Демографические характеристики

Возраст(годы), медианное значение (диапазон)

13 (2-18)

Мужской пол

49 %


Раса

Белокожие

34 %

Чернокожие

59 %

Начальные характеристики

РНК ВИЧ-1 в плазме крови (log10 копий/мл), медианное значение (диапазон)

4, 3 (2, 7-6)

Количество клетокCD4 (клеток/мм3), медианное значение (диапазон)

481 (0-2361)

ПроцентCD4, медианное значение (диапазон)

23, 3 % (0-44)

РНК ВИЧ-1 > 100000 копий / мл

8 %

ВИЧ Центра контроля заболеваемости категории В или С

59 %

Предварительное применение антиретровирусной терапии по классу

Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы

78 %

Ингибитор протеазы

83 %

Ответная реакция

Неделя 24-й

Неделя 48-й

Достижение уменьшения концентрации РНК ВИЧ относительно начального уровня ≥1log10 или < 400 копий / мл

72 %

79 %

Достижение РНК ВИЧ < 50 копий / мл

54 %

57 %

Среднее увеличение количества клеток CD4 ( % ) с начала

119 клеток / мм3

(3, 8 %)

156 клеток / мм3

(4, 6 %)

Фармакокинетика.

Абсорбция

Как было продемонстрировано, у здоровых добровольцев при применении разовой дозы перорально натощак, ралтегравир быстро всасывался с достижением максимальной концентрации. Площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) и значения Смах увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 до 1600 мг. Показатель С12г увеличивается пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 до 800 мг и увеличивается несколько меньше, чем пропорционально дозе, при диапазоне доз от 100 до 1600 мг. У пациентов не была установлена пропорциональность доз.

При режиме применения препарата 2 раза в сутки фармакокинетический стабильное состояние достигается быстро, примерно в течение 2 суток после начала лечения. Значения AUC и Смах свидетельствуют об отсутствии или минимальном накоплении препарата, а значение С12Г-о незначительном накоплении препарата. Абсолютная биодоступность ралтегравира не установлена.

Исентресс можно принимать независимо от приема пищи. В базовых клинических исследованиях безопасности и эффективности, проводившихся при участии ВИЧ-инфицированных пациентов, ралтегравир принимали независимо от приема пищи. Прием многократных доз ралтегравира после еды со средним содержанием жира не имел клинически значимого влияния на AUC ралтегравира, увеличение относительно приема натощак составляло 13%. С12г ралтегравира была выше на 66%, исмах выше на 5% после употребления пищи со средним содержанием жира по сравнению с приемом натощак. Прием ралтегравира после употребления пищи с высоким содержанием жира повышал таСмах примерно в 2, аС12 г – в 4, 1 раза. Прием ралтегравира после употребления пищи с низким содержанием жира уменьшал их на 46% и 52 %, соответственно; значительных изменений 12г не наблюдалось. Пища повышает вариабельность по фармакокинетическим параметрам относительно применения натощак.

В целом значительная вариабельность наблюдалась в фармакокинетике ралтегравира. ДляС12г, что наблюдалась в дослідженняхBENCHMRK 1 и 2, коэффициент вариации (CV) межиндивидуальной вариабельности = 212 %, аCVвнутрішньоіндивідуальної вариабельности = 122 %. Источники вариабельности могут включать разницу в сопутствующем приеме пищи и приеме сопутствующих лекарственных средств.

Распределение

Примерно 83% ралтегравира связываются с белками плазмы крови в диапазоне концентраций от 2 до 10 мкмоль.

Ралтегравир легко проникал через плацентарный барьер в крыс, но не проникал в мозг.

Удвоисследованиях ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших 400 мг ралтегравира 2 раза в сутки, препарат быстро обнаруживался в спинномозговой жидкости. В первом исследовании (n=18) средняя концентрация в спинномозговой жидкости составляла 5, 8 % (диапазон от 1 % до 53, 5 %) соответствующей концентрации в плазме крови. Во втором исследовании (n=16) средняя концентрация в спинномозговой жидкости составляла 3 % (диапазон от 1 % до 61 %) соответствующей концентрации в плазме крови. Эти медианные соотношения были в 3-6 раз меньше свободной фракции ралтегравира в плазме крови.

Биотрансформация и выведение

Воображаемый конечный период полувыведения ралтегравира составляет около 9 часов, с более короткой альфа-фазой полувыведения( примерно 1 час), составляющей большую часть AUC. После приема внутрь радиоактивно-Меченого ралтегравира примерно 51% и 32% от общей дозы выделяется с калом и мочой соответственно. Согласно наблюдениям в доклинических исследованиях с калом выводилось только ралтегравир, большее количество которого, вероятно, образуется в результате гидролиза ралтегравир-глюкуронида, который секретируется в желчь. Оба компонента – ралтегравир и ралтегравир-глюкуронид –выделяются с мочой в количестве 9 % и 23 % от дозы соответственно. Основной циркулирующей веществом был ралтегравир, что составлял около 70 % от общей радиоактивности; остальными радиоактивно меченого препарата в плазме крови был ралтегравир-глюкуронид. Исследования, в которых использовали изоформ-селективные химические ингибиторы и сДНК-выраженные УДФ-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ), показали, что УДФ-ГТ1А1 является основным ферментом, который отвечает за образование ралтегравир-глюкуронида. Таким образом, эти данные указывают на то, что основным механизмом клиренса ралтегравира у человека является УДФ-ГТ1А1-опосредованная глюкуронизация.

Полиморфизм УДФ-ГТ1

A1

При сравнении данных 30 взрослых лиц с генотипом *28/*28 и 27 взрослых лиц с немутантним типом генотипа средний геометрический показатель (90 % ДИ) AUC составил 1, 41 (0, 96, 2, 09), а средний геометрический показникС12г. составлял 1, 91 (1, 43, 2, 55). Не считается нужным корректировки дозы для пациентов со сниженной активностью УДФ-ГТ1А1 через генетический полиморфизм.

Особые популяции

Дети

По результатам сравнительного исследования лекарственных форм, у здоровых взрослых добровольцев жевательная таблетка имеет более высокую пероральную биодоступность, чем таблетка 400 мг. В этом исследовании прием жевательной таблетки с пищей с высоким содержанием жира приводило к уменьшению AUC в среднем на 6 %, зменшенняСмах на 62 % и збільшенняС12гна 188 % по сравнению с применением в состоянии натощак. Прием жевательной таблетки с пищей с высоким содержанием жира не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику ралтегравира, поэтому жевательную таблетку можно принимать независимо от приема пищи.

В таблице 2 приведены фармакокинетические параметры таблетки 400 мг и жевательной таблетки в зависимости от массы тела.


Таблица 2. Фармакокинетические параметры ралтегравіру с дослідженняІМРААСТР1066 согласно дозировки

Вес тела

Лекарственная форма

Доза

N*

Среднее геометрическое

(%CV)

AUC0-12г(кмоль*ч)

Среднее геометрическое

(%CV)

С12г(нмоль)

≥ 25 кг

В / о таблетка 400 мг

400 мг

2 раза в сутки

18

14. 1(121%)

233 (157%)

≥ 25 кг

Жевательная таблетка

В зависимости от массы тела (см. таблицу 4)

9

22. 1 (36 %)

113 (80 %)

11-25 кг

Жевательная таблетка

В зависимости от массы тела (см. таблицу 4)

13

18. 6 (68 %)

82(123 %)

* Количество пациентов с интенсивными фармакокинетическими результатами при конечной рекомендуемой дозе.

‡Геометрический коефіцієнтваріації

Пол, раса таиндекс массы тела (ИМТ)

У взрослых клинически значимого влияния пола, расы или ИМТ на фармакокинетику ралтегравира не наблюдалось.

Нарушение функций почек

На почечный клиренс приходится незначительная доля в элиминации неизмененного ралтегравира из организма. Клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у взрослых пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек по сравнению со здоровыми лицами не наблюдалось. Поскольку эффективность диализа ралтегравира неизвестна, принимать препарат перед сеансом диализа не рекомендуется.

Нарушение функций печени

Ралтегравир выводится главным образом путем глюкуронизации в печени. Клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у взрослых пациентов с умеренно выраженными нарушениями функций печени по сравнению со здоровыми пациентами не обнаружили. Влияние тяжелых нарушений функции печени на фармакокинетические параметры ралтегравира не изучалось.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение детей и подростков в возрасте от 2 до 12 лет с ВИЧ-1-инфекцией в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому вспомогательного вещества, приведенной в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

В исследованияхin vitroустановлено, что ралтегравир не является субстратом изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP) и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A, не стимулюєСУР3А4, а также не ингибирует транспорт, опосредованный Р-гликопротеином. На основании этих данных не ожидается, что ралтегравир будет влиять на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами указанных ферментов или Р-гликопротеина.

По данным исследованийin vitro иin vivo, ралтегравир выводится из организма преимущественно путем метаболизма в процессе глюкуронизации УДФ-ГТ1А1.

Хотя исследованияinvitro и указывали на то, что ралтегравир не является ингибитором уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансфераз (УДФ-ГТ) – 1А1, 2В7, но одно клиническое исследование указывает на то, что некоторое угнетение УДФ-ГТ1А1 может иметь местоinvivo ввиду эффекты, которые наблюдались во время глюкуронизации билирубина. Однако клинически важного взаимодействия между лекарствами не предвидится.

Наблюдалась значительная меж-и внутрисубъектнавариабельность по фармакокинетическим параметрам ралтегравира. Нижеследующая информация о взаимодействия между лекарствами основывается на геометрических средних значениях; нельзя точно предсказать эффект для каждого отдельного пациента.

Влияние ралтегравира на фармакокинетику других лекарственных средств

В исследованиях взаимодействия ралтегравирне имел клинически значимого влияния на фармакокинетику этравирина, маравирока, тенофовира, гормональных контрацептивов, метадона, мидазолама или боцепревира.

В некоторых исследованиях одновременное применение препарата сенсентресс с дарунавиром привело к умеренному снижению концентраций дарунавира в плазме; механизм этого эффекта неизвестен. Однако влияние ралтегравира на концентрации дарунавира в плазме не имеет клинического значения.

Влияние других препаратов на фармакокинетику ралтегравира

Учитывая, что ралтегравир метаболизируется главным образом при участии УДФ-ГТ1А1, следует с осторожностью одновременно назначать Ісентресс с препаратами, которые являются мощными стимуляторами УДФ-ГТ1А1 (например, рифампицин). Рифампицин снижает концентрации ралтегравира в плазме; влияние на эффективность ралтегравира является неизвестным. Однако, если нельзя избежать сопутствующего введения с рифампицином, то для взрослых возможно удвоение дозы препарата исентресс. Нет данных, чтобы дать рекомендации по одновременному применению препарата исентресс с рифампицином пациентам в возрасте до 18 лет. Влияние других мощных стимуляторов ферментов, которые метаболизируют препарат, таких как фенитоин и фенобарбитал, на УДФ-ГТ1А1 неизвестный. Менее мощные индукторы (например, эфавиренз, невирапин, этравирин, рифабутин, глюкокортикоиды, зверобой, пиоглитазон) можно применять одновременно с рекомендованными дозами препарата исентресс.

Одновременное применение препарата сенсентрессизмощными ингибиторами УДФ-ГТ1А1 (например, атазанавир)может увеличить концентрации ралтегравира в плазме. Менее мощные ингибиториудф-ГТ1А1 (например, Индинавир, саквинавир) могут также увеличить плазменные уровни ралтегравира, но в меньшей степени, чем атазанавир. Кроме того, Тенофовир может увеличить уровни ралтегравира в плазме, однако механизм этого эффекта неизвестен (см. таблицу 3 «данные о фармакокинетических взаимодействиях»). Во время клинических исследований большинство пациентов применяли атазанавир и / или Тенофовир – препараты, приводящие к увеличению плазменных уровней ралтегравира, при оптимизированных основных режимах. Профиль безопасности, наблюдавшийся у пациентов, принимающих атазанавир и/или тенофовир, был обычно подобным профиля безопасности у пациентов, которые не применяли эти препараты. Поэтому необходимости в коррекции дозировки нет.

Одновременное применение Исентресса с антацидными средствами, содержащими катионы двухвалентных металлов, может уменьшать абсорбцию ралтегравира за счет образования хелатов, что приводит к уменьшению уровней ралтегравира в плазме крови. Прием антацидов, содержащих алюминий и магний, в течение 6 часов после приема Исентресса значительно снижает уровни ралтегравира в плазме крови. Таким образом, одновременное назначение Исентресса с антацидами, содержащими алюминий и/или магний, не рекомендуется. Одновременное применение Исентресса с антацидом, содержащим карбонат кальция, уменьшает уровни ралтегравира в плазме; однако такое взаимодействие не является клинически значимым. Поэтому при одновременном назначении Исентресса с антацидами, содержащими карбонат кальция, необходимости в корректировке дозы нет.

Одновременное применение Исентресса с другими препаратами, повышающими рН желудка (например, омепразол и фамотидин), может повышать скорость абсорбции ралтегравира и привести к повышенным плазменным уровням ралтегравира (см. таблицу 3 «данные о фармакокинетических взаимодействиях»). Профили безопасности в подгруппах пациентов в исследованиях фазиІІІ, которые принимали ингибиторы протонного насоса или блокаториН2-гистаминовых рецепторов, были сопоставимы с профилем безопасности у тех, кто не принимал эти препараты. Поэтому нет необходимости в корректировке дозы при применении ингибиторов протонного насоса или блокаторівН2 - гистаминовых рецепторов.

Все исследования проводились с участием взрослых пациентов.

Таблица 3. Данные о фармакокинетические взаимодействия

Лекарственные препараты по терапевтическому назначению

Взаимодействие

(механизм, если известен)

Рекомендации по сопутствующему приему

АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Ингибиторы протеазы

атазанавир / ритонавир

(ралтегравір400мг

дважды в сутки)

AUCралтегравіру↑ 41 %

С12годралтегравіру↑ 77 %

Смахралтегравіру↑ 24 %

(угнетение УДФ-ГТ1А1)

Для приема препарата исентресс не требуется корректировка дозы.

типранавир / ритонавир

(ралтегравір400мг

дважды в сутки)

AUCралтегравіру↓24 %

С12годралтегравіру↓55%

Смахралтегравіру↓18%

(стимуляция УДФ-ГТ1А1)

Для приема препарата исентресс не требуется корректировка дозы.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

эфавиренц

(ралтегравір400мг,

однократная доза)

AUCралтегравіру↓36%

С12годралтегравіру↓21%

Смахралтегравіру↓36%

(стимуляция УДФ-ГТ1А1)

Для приема препарата исентресс не требуется корректировка дозы.

этравирин

(ралтегравір400мг

дважды в сутки)

AUCралтегравіру↓10%

С12годралтегравіру↓34%

Смахралтегравіру↓11%

(стимуляция УДФ-ГТ1А1)

AUC этравирина ↑ 10 %

С12ч этравирина ↑ 17 %

Cmax этравирина ↑ 4 %

Для приема препарата исентресс или этравирина не требуется корректировка дозы.



Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

тенофовир

(ралтегравір400мг

дважды в сутки)

AUCралтегравіру↑ 49%

С12годралтегравіру↑3%

Смахралтегравіру↑64 %

(механизм взаимодействия неизвестен)

AUC тенофовиру ↓ 10 %

С12ч тенофовиру ↓ 13 %

Cmax тенофовиру ↓ 23 %

Для приема препарата исентресс или тенофовира дизопроксилу фумарата не требуется корректировка дозы.


Ингибиторы хемокинового рецептораCCR5

маравирок

(ралтегравір400мг

дважды в сутки)

AUCралтегравіру↓37%

С12годралтегравіру↓28%

Смахралтегравіру↓33%

(механизм взаимодействия неизвестен)

AUC маравироку ↓ 14 %

С12ч маравироку ↓ 10 %

Cmax маравироку ↓ 21 %

Для приема препарата исентресс или маравирока не требуется корректировка дозы.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРОТИВ ВИРУСА ГЕПАТИТА

Ингибиторы протеазыNS3/4A

боцепревир

(ралтегравір400мг

однократная доза)

AUCралтегравіру↑4%

С12годралтегравіру↓25%

Смахралтегравіру↑11%

(механизм взаимодействия неизвестен)

Для приема препарата исентресс или боцепревира не требуется корректировка дозы.


ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Антимикобактериальные препараты

рифампицин

(ралтегравір400мг

однократная доза)

AUCралтегравіру↓40%

С12годралтегравіру↓61%

Смахралтегравіру↓38%

(стимуляция УДФ-ГТ1А1)

Рифампицин снижает плазменные концентрации препарата Вентресс. Однако, если нельзя избежать сопутствующего введения с рифампицином, то можно рассматривать удвоение дозы препарата Вентресс.


СЕДАТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

мидазолам

(ралтегравір400мг

дважды в сутки)

AUCмідазоламу↓8%

Смахмідазоламу↑3%

Для приема препарата исентресс или мидазолама не требуется корректировка дозы.

Ралтегравир не является ни стимулятором, ни ингибитором СУР3А4, не предполагается, что ралтегравир будет влиять на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратамиСУР3А4.


Антацидные препараты (содержащие катионы металлов)

антациды, содержащие алюминия/магния гидроксид

(ралтегравир 400 мг

дважды в сутки)

AUC ралтегравиру ↓ 49 %

С12ч ралтегравиру ↓ 63 %

Cmax ралтегравиру ↓ 44 %

2 часа перед применением ралтегравира

AUCралтегравіру↓ 51%

С12ч ралтегравиру ↓ 56 %

Cmax ралтегравиру ↓ 51 %

2 часа после применения ралтегравира

AUC ралтегравиру ↓ 30 %

С12ч ралтегравиру ↓ 57 %

Cmax ралтегравиру ↓ 24 %

Антациды, содержащие алюминия / магния гидроксид, снижают уровни ралтегравира в плазме крови. Не рекомендовано одновременное применение Исентресса с антацидами, содержащими алюминий и / или магний.

6 часов перед применением ралтегравира

AUCралтегравіру↓ 13%

С12ч ралтегравиру ↓ 50 %

Cmax ралтегравиру ↓ 10 %

6 часов после применения ралтегравира

AUC ралтегравиру ↓ 11 %

С12ч ралтегравиру ↓ 49 %

Cmax ралтегравиру ↓ 10 %

(хелация катионов металла)


антациды, содержащие кальция карбонат

(ралтегравир 400мг

дважды в сутки)

AUC ралтегравиру ↓ 55 %

С12ч ралтегравиру ↓ 32 %

Cmax ралтегравиру ↓ 52 %

(хелация катионов металла)

Для приема препарата исентресс не требуется корректировка дозы.



Блокаторы Н2-рецепторов и ингибиторы ПРОТОННОГО НАСОСА

омепразол

(ралтегравір400мг

дважды в сутки)

AUCралтегравіру↑37%

С12годралтегравіру↑24%

Смахралтегравіру↑51%

(повышает растворимость)

Для приема препарата исентресс не требуется корректировка дозы.

фамотидин

(ралтегравір400мг

дважды в сутки)

AUCралтегравіру↑44%

С12годралтегравіру↑6%

Смахралтегравіру↑60%

(повышает растворимость)

Для приема препарата исентресс не требуется корректировка дозы.



ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ

этинилэстрадиол

норелгестромин

(ралтегравир 400 мг

дважды в сутки)

AUC этинилэстрадиола ↓ 2 %

Cmax этинилэстрадиола ↑ 6 %

AUCнорелгестроміну ↑ 14 %

Cmax норелгестромина ↑ 29 %

Для приема препарата исентресс или гормональных контрацептивов (на основе эстрогена и/или прогестерона) не требуется корректировка дозы.

ОПИОИДНЫЕ АНАЛЬГЕТИКИ

метадон

(ралтегравир 400 мг

дважды в сутки)

AUCметадону↔

Cmax метадона ↔

Для приема препарата исентресс или метадона не требуется корректировка дозы.

Особенности применения.

Пациентов следует предупредить о том, что текущая антиретровирусная терапия не излечивает ВИЧ-заболевание и не препятствует передаче вируса ВИЧ другим лицам через кровь. Хотя эффективная супрессия вируса при антиретровирусной терапии существенно понижает риск передачи инфекции при половом контакте, наличие остаточного риска исключить нельзя. Во время лечения препаратом исентресс следует продолжать соблюдать соответствующие национальные меры безопасности для предупреждения передачи вируса.

В общем, наблюдалась значительная меж-и внутрисубъектная вариабельность по фармакокинетическим параметрам ралтегравира.

Ралтегравир имеет относительно низкий генетический барьер к резистентности. Поэтому, когда возможно, ралтегравир следует назначать с двумя другими активными антиретровирусными препаратами, чтобы минимизировать возможность вирусологической неэффективности и развитие резистентности.

Относительно пациентов, которым ранее не проводилось лечение, есть ограниченные данные клинических исследований о применении ралтегравира в комбинации с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (емтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат).

Депрессия. Сообщалось о депрессии, включая суицидальную направленность мышления и поведения, в частности у пациентов с депрессией или психиатрическим заболеванием в анамнезе. Следует принимать меры предосторожности при лечении пациентов с депрессией или психиатрическим заболеванием в анамнезе.

Пациенты с нарушением функции печени. Безопасность и эффективность применения ралтегравира у пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени не установлены. Поэтому исентресс следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести.

Пациенты с уже имеющимися нарушениями функции печени, включая хронический гепатит, имеют большую частоту случаев побочных явлений со стороны печени во время комбинированной антиретровирусной терапии; за их состоянием следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если у таких пациентов есть признаки ухудшения течения заболевания печени, то нужно принять решение о временном прекращении применения или отмене препарата.

Применение препарата исентресс пациентам, инфицированным одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В или с. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые применяют комбинированную антиретровирусную терапию, имеют более высокий риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени.

Остеонекроз. Хотя считается, что этиология заболевания является многофакторной (в том числе применение кортикостероидов, употребление алкоголя, выраженная иммуносупрессия, высокий индекс массы тела), сообщалось о случаях развития остеонекрозу у пациентов с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием и/или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует посоветовать обращаться к врачу, если возникает ломота или боль в суставах, скованность суставов или осложнения движений.

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунной недостаточности во время проведения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может развиваться воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные условно-патогенные микроорганизмы, что приводит к серьезным клиническим состояниям или к ухудшению симптомов. Обычно такая реакция наблюдается в течение первых недель или месяцев после начала КАРТ. Примерами могут быть: цитомегаловірусний ретинит, общие или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызваннаяPneumocystis jiroveci (предыдущее названиеPneumocystis carnii). Необходимо оценивать все симптомы воспалительных реакций, если необходимо, назначать лечение.

Также сообщалось, что аутоиммунные расстройства (например, болезнь Грейвса) возникали в ситуациях восстановления иммунитета, однако время до начала развития является различным, и эти явления могут иметь место через много месяцев после начала лечения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Антациды. Одновременное применение Исентресса с антацидами, содержащими алюминий и магний, приводит к снижению уровней ралтегравира в плазме крови. Одновременное применение Исентресса с антацидами, содержащими алюминий и / или магний, не рекомендуется(см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рифампицин. Следует с осторожностью назначать препарат исентресс одновременно с эффективными индукторами уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ) 1А1 (например, рифампицином). Рифампицин снижает уровни ралтегравира в плазме крови; влияние на эффективность ралтегравира неизвестно. Однако если у взрослых пациентов одновременного применения с рифампицином невозможно избежать, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата исентресс в 2 раза (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нет данных, чтобы предоставить рекомендации по одновременному применению Исентресса и рифампицина пациентам в возрасте до 18 лет.

Миопатия и рабдомиолиз. Сообщалось о случаях развития миопатии и рабдомиолиза. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с миопатией или рабдомиолизом в анамнезе и пациентам с факторами риска, такими как применение препаратов, которые могут вызывать вышеуказанные состояния.

Тяжелые кожные и аллергические реакции. Тяжелые, потенциально опасные для жизни и летальные кожные реакции были зарегистрированы у пациентов, принимавших исентресс одновременно с другими лекарствами, связанными с такими реакциями. К ним относятся приступы синдрома Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Зарегистрированы также реакции повышенной чувствительности, которые характеризовались сыпью, системными проявлениями и иногда нарушением функции органов, включая печеночную недостаточность. Следует немедленно прекратить применение Ісентрессу и других препаратов, которые могут вызвать такие реакции, при появлении симптомов тяжелых кожных или аллергических реакций (в том числе сильной сыпи или сыпи, сопровождающейся лихорадкой, общего недомогания, усталости, боли в мышцах или суставах, волдырей, поражения ротовой полости, конъюнктивиту, отеке лица, гепатита, эозинофилии, ангионевротического отека). Необходимо контролировать клинический статус, включая уровни печеночных аминотрансфераз, и начать соответствующую терапию. Задержка прекращения лечения Исентрессом или другими подозреваемыми препаратами после появления сильной сыпи может привести к опасной для жизни реакции.

Сыпь. Сыпь чаще наблюдался при лечении пациентов, которые отримувалиІсентресс + дарунавир, по сравнению с пациентами, которые отримувалиІсентресс без дарунавіру или дарунавир безІсентрессу (см. раздел «Побочные реакции»).

Фруктоза. ПрепаратІсентресс, таблетки жевательные, содержит фруктозу и сорбит. Поэтому пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости фруктозы нельзя применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат предназначен для применения детям.

Беременность.

Умеренное количество данных, полученных у беременных женщин (от 300 до 1000 результатов беременности), указывает на отсутствие нарушений развития или признаков токсичности у плода или новорожденного ребенка, которые были бы связаны с применением ралтегравира в дозе 400 мг дважды в сутки. В экспериментах на животных для оценки влияния на репродуктивную функцию крыс и кроликов не наблюдались признаки неблагоприятного влияния на развитие животных при пероральном введении ралтегравира во время органогенеза в дозах, которые вызвали системное влияние, что примерно В4 раза превышает системное влияние у человека при введении максимальной рекомендуемой дозы 1200 мг. Поэтому в случае необходимости следует рассмотреть возможность применения ралтегравира во время беременности в дозе 400 мг дважды в сутки. Имеющиеся данные, полученные в постмаркетинговый период, позволяют предположить, что профиль переносимости и безопасности ралтегравіру в дозе 400 мг дважды в сутки у беременных женщин согласуется с профилем переносимости и безопасности в других группах пациентов.

Реестр случаев применения антиретровирусных препаратов в период беременности.

Для наблюдения влияния препарата исентресс на мать и плод был создан реестр случаев применения антиретровирусных препаратов в период беременности (APR). Врачам рекомендуется регистрировать таких пациенток в этом реестре.

На основании проспективных сообщений, внесенных в реестр случаев применения антиретровирусных препаратов в период беременности (APR), в которых описывается более 500 случаев применения ралтегравіру во время беременности, которая завершилась рождением живых детей (в том числе более 250 случаев применения этого препарата во время первого триместра беременности), не отмечалось разницы между общим риском появления врожденных дефектов при применении ралтегравіру по сравнению с частотой врожденных дефектов – 2, 7 % – в контрольной группе женщин в США, включенных в программы анализа врожденных пороков в г. Атланта (MACDP).

Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли ралтегравир в грудное молоко. Однако известно, что ралтегравир проникает в молоко крыс. При введении самке животного дозы 600 мг/кг/день средние концентрации активного вещества в молоке примерно в 3 раза превышают концентрации в материнской плазме.

Женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения препаратом исентресс. Вообще, не рекомендовано грудное вскармливание ВИЧ-инфицированными матерями с целью предупреждения постнатальной передачи ВИЧ.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

У некоторых пациентов возникало головокружение во время применения режима лечения, включающего исентресс. Головокружение может влиять на способность пациента управлять автотранспортом и работать с механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Для перорального применения.

Исентресс, таблетки жевательные, можно принимать независимо от приема пищи.

Лечение препаратом должен проводить врач, имеющий достаточный опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Максимальная доза жевательных таблеток составляет 300 мг дважды в день.

Поскольку различные лекарственные формы препарата исентресс не являются биоэквивалентными, нельзя заменять таблетки жевательные на таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 400 мг.


Таблица 4. Рекомендованная доза* жевательных таблеток Ісентресс

Вес тела

Доза

Количество таблеток

(кг)

жевательных

От 11 до 14

75 мг два раза в день

3 табл. по 25 мг дважды в день

От 14 до 20

100 мг два раза в день

1 табл. по 100 мг дважды в день

От 20 до 28

150 мг два раза в день

1, 5 табл. по 100 мг† два раза в день

От 28 до 40

200 мг два раза в день

2 табл. по 100 мг дважды в день

40 и более

300 мг два раза в день

3 табл. по 100 мг дважды в день

*Рекомендуемая доза препарата в зависимости от веса из расчета 6 мг/кг/доза дважды в день.

Таблетку жевательную 100 мг можно поделить на две равные части, но этого надо избегать по возможности.

Пациентов нужно проинструктировать о том, что дозы препарата исентресс, таблетки жевательные, надо изменять в соответствии с ростом ребенка.

Нарушение функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек нет необходимости в корректировке дозы.

Нарушение функции печени

Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функций печени нет необходимости в корректировке дозы. Безопасность и эффективность ралтегравира не установлены у пациентов с тяжелыми нарушениями функций печени. Поэтому препарат следует с осторожностью применять пациентам с тяжелым нарушением функций печени.

Дети.

Исентресс, таблетки жевательные, в данной лекарственной форме применяют детям в возрасте от 2 до 12 лет и с весом тела от 11 кг.

Безопасность и эффективность жевательных таблеток ралтегравира для детей в возрасте до 2 лет и с весом тела менее 11 кг не установлена.

Передозировка.

Нет специфической информации о лечении при передозировке препаратом исентресс.

В случае передозировки рекомендованы стандартные поддерживающие мероприятия, например удаления препарата, что не впитался из желудочно-кишечного тракта, клинический мониторинг (включая ЭКГ), а также назначение, при необходимости, поддерживающей терапии. Следует учитывать, что ралтегравир представлен для клинического применения в виде калиевой соли. Данных об эффективности диализа в выводе ралтегравира нет.

Побочные реакции.

Профиль безопасности препарата Ісентресс основывается на объединенных данных по безопасности, полученных в ходе двух клинических исследований фазы III с участием взрослых пациентов, ранее получавших лечение, и одного клинического исследования Фазы III с участием взрослых пациентов, ранее не получавших лечения. В ходе лечения чаще всего сообщалось о головной боли и тошноте, возникавших с частотой 5% и более. Серьезная побочная реакция, о которой сообщалось чаще всего, – синдром восстановления иммунитета.

В ходе двух рандомизированных клинических исследований с участием пациентов, которые ранее получали лечение, дозу Ісентрессу 400 мг 2 раза в день в комбинации с оптимизированной фоновой терапией (ОФО) применяли 462 пациентам, а 237 пациентов принимали плацебо в комбинации с ОФО. Во время двойного слепого лечения общий период дальнейшего наблюдения составлял 708 пациенто-лет в группе применения Исентресса (400 мг 2 раза в день) и 244 пациенто-лет в группе применения плацебо.

В ходе мультицентрового, рандомизированного двойного слепого активно-контролируемого клинического исследования пациентам, которые ранее не лечились, применяли дозу 400 мг Ісентрессу 2 раза в день в комбинации с фиксированной дозой емтрицитабіну 200 мг (+) 245 мг тенофовіру - 281 пациенту, а 282 пациентам применяли 600 мг эфавиренца (EFV) на ночь в комбинации с емтрицитабіном (+) тенофовир. Во время двойного слепого лечения общий период наблюдения в группе, получавшей 400мг Ісентрессу 2 раза в день, составлял 1104 пацієнто-лет, и 1036 пацієнто-лет - в группе, получавшей 600 мг эфавиренца на ночь.

В сводном анализе данных пациентов, ранее не получавших лечения, показатели прекращения терапии из-за побочных реакции составили 3, 9% у пациентов, которые получали Ісентресс + ОФО и 4, 6 % у пациентов, получавших плацебо + ОФО.

У этих пациентов показатели прекращения терапии из-за побочных реакции составляли 5 % у пациентов, которые получали Ісентресс + емтрицитабін (+) тенофовир, и 10 % у пациентов, получавших эфавиренц + емтрицитабін (+) тенофовир.

Побочные реакции, которые были признаны исследователями причинно-связанными с ралтегравіром (монотерапия или в комбинации с ОФО), так же, как и побочные реакции, о которых сообщалось при постмаркетинговом наблюдении, приведены ниже по системе орган-класс. Частота их возникновения определена как: часто-от ≥1/100 до < 1/10, нечасто – от ≥1/1 000 до < 1/100, неизвестно – не могут быть определены в соответствии с полученными данными.

Таблица 5. Побочные реакции (ПР).

Системы органов

Частота возникновения ПР

ПР Ісентрессу

(монотерапия или в комбинации с ОФТ)

Инфекции и инвазии

нечасто

генитальный герпес, фолликулит, гастроэнтерит, простой герпес, инфекция, вызванная вирусом герпеса, опоясывающий лишай, грипп, абсцесс лимфатического узла, контагиозный моллюск, назофарингит, инфекция верхнего отдела дыхательных путей

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы)

нечасто

папилломы кожи

Со стороны кровяной и лимфатической систем

нечасто

анемия, анемия, связанная с дефицитом железа, боль в лимфатических узлах, лимфаденопатия, нейтропения, тромбоцитопения

Со стороны иммунной системы

нечасто

синдром восстановления иммунитета, повышенная чувствительность к препарату, повышенная чувствительность

Нарушения со стороны метаболизма и пищеварения

часто

снижение аппетита


нечасто

кахексия, сахарный диабет, дислипидемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперлипидемия, гиперфагия, усиление аппетита, полидипсия, расстройство обмена жиров в организме

Психиатрические нарушения

часто

необычные сновидения, бессонница, ночные кошмары, необычное поведение, депрессия

нечасто

умственные расстройства, суицидальные попытки, чувство страха, спутанность сознания, депрессивное настроение, глубокая депрессия, інтрасомнічний расстройство, смена настроения, приступ паники, расстройства сна, суицидальные мысли, суицидальное поведение (в частности у пациентов с уже имеющейся психиатрической болезнью в анамнезе)

Со стороны нервной системы

часто

нечасто

головокружение, головная боль, психомоторная гиперактивность

амнезия, синдром запястного канала, расстройство когнитивной функции, нарушение внимания, постуральное головокружение, дисгевзия, гиперсомния, гипестезия, летаргический состояние, нарушение памяти, мигрень, периферическая невропатия, парестезия, сонливость, головная боль напряжения, тремор, плохое качество сна

Со стороны органов зрения

нечасто

нарушение зрения

Со стороны органов слуха и лабиринта

часто

нечасто

вертиго

звон в ушах

Со стороны сердечной системы

нечасто

учащенное сердцебиение, синусовая брадикардия, желудочковые экстрасистолы


Со стороны сосудистой системы

нечасто

приливы, гипертензия

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения

нечасто

дисфония, носовые кровотечения, заложенность носа

Со стороны пищеварительной системы

часто

вздутие живота, абдоминальная боль, диарея, метеоризм, тошнота, рвота, диспепсия


нечасто

гастрит, ощущение дискомфорта в животе, боль в верхней части живота, болезненность в животе, ощущение дискомфорта в аноректальной области кишечника, запор, сухость во рту, ощущение дискомфорта в эпигастральной области, эрозивный дуоденит, отрыжка, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гингивит, глоссит, одинофагія, острый панкреатит, пептическая язва, ректальные кровоизлияния

Со стороны печени и желчевыводящих путей

нечасто

гепатит, гепатический стеатоз, гепатит алкогольный, печеночная недостаточность

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

часто

сыпь

нечасто

акне, алопеция, акнеподібний дерматит, сухость кожи, эритема, кахексия лица, гипергидроз, липоатрофия, липодистрофия приобретенная, ліпогіпертрофія, потоотделение ночью, пруриго, зуд, генерализованный зуд, сыпь макулярный, сыпь макуло-папулярний, зудящая сыпь, поражения кожи, крапивница, ксеродерма, синдром Стивенса-Джонсона, медикаментозный сыпь с эозинофилией и системными симптомами

Со стороны скелетно-мышечного аппарата и соединительной ткани

нечасто

артралгия, артрит, боль в спине, боль в боку, боль в мышцах и костях, миалгия, боль в шее, остеопения, боль в конечностях, тендинит, рабдомиолиз

Со стороны почек и мочевыводящих путей

нечасто

почечная недостаточность, нефрит, нефролитиаз, никтурия, киста почек, нарушение функций почек, тубулоинтерстициальный нефрит

Со стороны половой системы и молочных желез

нечасто

эректильная дисфункция, гинекомастия, симптомы менопаузы

Общие нарушения и нарушения условий введения

часто

астения, повышенная утомляемость, повышение температуры тела

нечасто

дискомфорт в груди, озноб, отек лица, увеличение жировой ткани, ощущение нервозности, недомогание, опухоль под нижней челюстью, периферический отек, боль


Результаты исследований

часто

повышенный уровень аланинаминотрансферазы, атипичная количество лимфоцитов, повышенный уровень аспартатаминотрансферазы, повышенный уровень триглицеридов в крови, повышенный уровень липазы, повышенный уровень панкреатической амилазы в крови

нечасто

пониженный уровень абсолютного количества нейтрофилов, повышение алкалінфосфатази, снижение уровня альбумина в крови, повышенный уровень амилазы в крови, повышенный уровень билирубина в крови, повышенный уровень холестерина в крови, повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень глюкозы в крови, повышенный уровень азота мочевины в крови, повышенный уровень креатинфосфокиназы, повышенный уровень глюкозы в крови в состоянии натощак, наличие глюкозы в моче, повышенный уровень липопротеинов высокой плотности, повышенный уровень международного нормализованного соотношения, повышенный уровень липопротеинов низкой плотности, снижено количество тромбоцитов, наличие эритроцитов в моче, увеличение объема талии, увеличение массы тела, пониженное количество лейкоцитов

Ранения, отравления и осложнения, связанные с проведением процедур

нечасто

случайная передозировка

Описание отдельных побочных реакций

Рак наблюдался как у пациентов с опытом лечения, так и у пациентов без опыта лечения, которые отримувалиІсентресс вместе с другими антиретровирусными препаратами. Типы и частота специфических раковых заболеваний были такими, что ожидались в группе пациентов с выраженным иммунодефицитом. Риск развития рака в этих исследованиях был сходным в группах применения препарата исентресс и в группах применения препаратов сравнения.

Увеличение уровня креатинкиназы II-IV степени наблюдалось у пациентов, которые применяли исентресс. Сообщалось о миопатии и рабдомиолиз. Препарат следует с осторожностью применять пациентам с миопатией или рабдоміолізом в анамнезе, пациентам, которые имеют факторы риска, включая применение других препаратов, приводящих к возникновению таких состояний (см. раздел «Особенности применения»).

Описаны случаи развития остеонекрозу, в частности у лиц с общеизвестными факторами риска, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Частота появления этой побочной реакции неизвестна (см. раздел «особенности применения»).

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может развиваться воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные условно патогенные микроорганизмы. Также сообщали о аутоиммунные расстройства (например, болезнь Грейвса); эти явления могут иметь место через много месяцев после начала лечения(см. раздел «Особенности применения»).

Наблюдались серьезные проявления таких реакций: генитальный герпес, анемия, синдром восстановления иммунитета, депрессия, психическое расстройство, попытка суицида, гастрит, гепатит, почечная недостаточность, случайная передозировка.

В клинических исследованиях с участием пациентов, которые ранее лечились, сыпь, независимо от причины, появлялся чаще у пациентов, получавших исентресс + дарунавир по сравнению с пациентами, получавшими исентресс без дарунавируабо дарунавир без препарата исентресс. Частота появления сыпи, признанного таким исследователем, который был вызван лечением, была одинаковой в обеих группах. Скорректированные по экспозиции проценты появления сыпи (все причины) составляли соответственно 10, 9, 4, 2 и 3, 8 на 100 пациенто-лет; а для связанного с приемом препарата сыпи составляли соответственно 2, 4, 1, 1 и 2, 3 на 100 пациенто-лет. В клинических исследованиях интенсивность такого сыпи была от слабо выраженной до умеренной и не приводила к прекращению терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В и / или гепатита С

В исследованиях фазы III было разрешено включение пациентов, которые ранее получали лечение (N=114/699 или 16 %; ВГВ=6 %, ВГС=9 %, ВГВ+ВГС=1 %) и пациентов, которые ранее не отримувалилікування (N=34/563або6 %; ВГВ=4 %, ВГС=2 %, ВГВ+ВГС=0, 2 %), с одновременным хроническим(но не острым) активным гепатитом В и/или гепатитом С, при условии, что показатели функциональной пробы печени на этапе включения не превышали верхнюю границу нормы более, чем в 5 раз. В целом профиль безопасности препарата Ісентресс был сходным у пациентов без сопутствующего инфицирования вирусом гепатита В и/или гепатита С и у пациентов с сопутствующим гепатитом В и/или С, хотя отклонения от нормы АСТ и АЛТ были несколько выше в подгруппе пациентов с сопутствующим гепатитом В и/или гепатитом С в обеих группах лечения. На 96-й неделе упациентов, которые ранее получали лечение, отклонения в лабораторных показателях II степени или выше АСТ, АЛТ или общего билирубина, имели место соответственно у 29%, 34% и 13% пациентов с сопутствующей инфекцией, которые лечились препаратомисс, по сравнению с 11%, 10% и 9% всех других пациентов, которые лечились препаратомиссентресс. В течение 240 недель применения препарата упациентов, которые ранее не получали лечение, отклонения в лабораторных показателях II степени или выше, АСТ, АЛТ или общего билирубина имели место соответственно у 22 %, 44% и 17% пациентов с сопутствующей инфекцией и лечились препаратомиссентресс, по сравнению с 13 %, 13% и 5% всех других пациентов, которые лечились препаратомиссентресс.

В течение постмаркетингового наблюдения были выявлены такие побочные реакции, которые ранее не были связаны с приемом препарата в ходе рандомизированных, контролируемых клинических исследований ФазиІІІ (протоколы 018, 019 и 021): тромбоцитопения, суицидальные мысли, суицидальное поведение (в частности у пациентов с уже имеющейся психиатрической болезнью в анамнезе), печеночная недостаточность, синдром Стивенса-Джонсона, сыпь с эозинофилией и системными симптомами, связанный с приемом лекарств (DRESS), рабдомиолиз.

Дети

В ходе дослідженняІМРААСТР1066 ралтегравир исследовали в 126 ВИЧ-1-инфицированных детей и подростков в возрасте 2-18 лет, которые ранее получали лечение антиретровирусными препаратами в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Из 126 пациентов 96 получали рекомендованную дозу препарата исентресс. У 96 детей и подростков частота появления, вид и интенсивность побочных реакций, связанных с препаратом, на 48-й неделе были такими же, что наблюдались у взрослых.

У одного пациента с клиническими побочными реакциями, связанными с применением препарата, наблюдалась психомоторная гиперактивность III степени, патологическое поведение и бессонница; у одного пациента наблюдался связанный с применением препарата аллергическая сыпь ІІ степени. У одного пациента наблюдались связанные с лечением отклонения лабораторных показателей – АСТIV степени и АЛТІІІ степени, которые были признаны серьезными.

Младенцы и дети в возрасте от 4 недель до 2 лет.

Ралтегравир также исследовали у 26 ВИЧ-1 инфицированных младенцев и детей в возрасте от 4 недель до 2 лет, в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в дослідженніІМРААСТР1066. В этих 26 младенцев и детей частота появления, вид и интенсивность побочных реакций, связанных с препаратом, на 48-й неделе были такими же, что наблюдались у взрослых. У одного пациента наблюдался связанный с применением препарата аллергическая сыпь III степени, что в итоге привел к досрочному прерыванию терапии.

Срок годности. 2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Хранить в плотно закупоренном флаконе, в оригинальной упаковке, при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По60 таблеток жевательного флакона из полиэтилена высокой плотности, запаянном защитной мембраной и закрытом пластмассовой крышкой с устройством для защиты от открытия детьми. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Мерк Шарп и Доум Б. В. , Нидерланды.

Местоположение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нидерланды.