ИСЕНТРЕСС таблетки 400 мг

Мерк Шарп и Доум Идеа ГмбХ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 25 мг
Таблетки, 100 мг
Таблетки, 400 мг

Таблетки, 400 мг

Упаковка

Флакон №60x1

Флакон №60x1

Аналоги

Rp

АРТЕГРИС 400 мг

ООО ЛЮМЬЕР ФАРМА(UA)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

РАЛТЕГРАВИР

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/9325/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 400 мг ралтегравира
  • Торговое наименование: ИСЕНТРЕСС
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.
  • Фармакологическая группа: Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия.

Упаковка

Флакон №60x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ИСЕНТРЕСС таблетки 400 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Исентресс

(ISENTRESS®)

Состав:

действующее вещество: ралтегравир;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 400 мг ралтегравира;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, кальция гидрофосфат безводный, гидроксипропилметилцеллюлоза, полоксамер, натрия стеарилфумарат, магния стеарат;

оболочка таблетки: Опадрай® II розовый, в состав которого входят: спирт поливиниловый частично гидролизированный, полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид черный (Е 172) и железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: розового цвета, овальные, двояковыпуклые таблетки с гравировкой «227» с одной стороны и гладкие – с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Код АТХ J05A Х08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ралтегравир-это ингибитор переноса цепочки интегразой, который является активным против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1). Ралтегравир ингибирует каталитическую активность интегразы ВИЧ – кодируемого фермента, необходимого для репликации вируса. Ингибирование интегразы предупреждает ковалентное введение или интеграцию генома ВИЧ в геном клетки хозяина. ВИЧ геномы, которые не могут интегрировать, не способны продуцировать новые вирусные частицы, вследствие чего происходит угнетение процесса интеграции и предупреждения дальнейшего распространения вирусной инфекции в организме.

Противовирусная активностьin vitro

Ралтегравир в концентрациях 31±20 нмоль на 95 % (ПК95) подавляет репликацию ВИЧ-1 (по сравнению с нелеченной вирус-инфицированной культурой клеток) в клеточных культурах человеческих Т-лимфоцитов, были инфицированы адаптированным к культурам клеток вариантом Н9ІІІВ ВИЧ-1. Кроме того, ралтегравир подавлял репликацию вируса в культурах человеческих мітоген-активированных мононуклеаров периферической крови, инфицированных различными первичными клиническими штаммами ВИЧ-1, включая штаммы 5-не-B подтипов и резистентные к ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторов протеазы. В анализе разового цикла инфицирования ралтегравир ингибировал 23 штамма ВИЧ подгруппы 5-не-в и 5 циркулирующих рекомбинантных форм со значениями ПК50 от 5 до 12 нмоль.

Резистентность

Большинство вирусов, выделенных у пациентов, которые не ответили на лечение ралтегравиром, имели высокий уровень резистентности к ралтегравиру, которая стала результатом двух или более мутаций. Большинство имели характерные мутации в аминокислоте 155 (

N155 изменялась наН), аминокислоте 148 (Q148 изменялась наН, K или R), или 143 (У143 менялась наС, H или R), или одновременно с одной или более дополнительными мутациями интегразы(например, L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Характерные мутации снижают чувствительность вируса к ралтегравиру и дополнительно к другим мутациям, приводят к дальнейшему снижению чувствительности к ралтегравиру. Факторами, которые уменьшают вероятность развития резистентности, являются ниже первичная вирусная нагрузка и применение других активных антиретровирусных препаратов.

Мутации, обеспечивающие сохранность доралтегравира, как правило, также обеспечивают устойчивость доингибитора переноса цепочки элвитегравира. Мутации ваминокислоти143 обеспечивают большую резистентность к доралтегравиру, чем к доэлвитегравиру, а мутацияe92q обеспечивает большую резистентность к элвитегравируниж к доралтегравиру. Вирусы, несущие мутацию ваминокислоти148, вместе с одной или несколькими другими мутациямирезистентности доралтегравира, также могут матиклинически значимую резистентность к долутегравиру.

Клинический опыт

Свидетельство эффективности препарата Ісентресс базируются на анализе данных за 96 недель двух непрерывных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований (BENCHMRK 1 іBENCHMRK 2, протоколы 018 и 019) с участием ВИЧ-1 инфицированных взрослых пациентов, получавших ранее антиретровирусную терапию, и на анализе данных за 240 недель непрерывного рандомизированного двойного слепого с активным контролем исследование (STARTMRK, протокол 021) с участием ВИЧ-1 инфицированных взрослых пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Эффективность

Взрослые пациенты с опытом лечения

BENCHMRK 1 таBENCHMRK 2 (непрерывные многоцентровые рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования) – это исследования, в которых оценивается безопасность и антиретровирусная активность препаратуІсентресс 400 мг 2 раза в день в комбинации с оптимизированной фоновой терапией (ОФО) по сравнению с плацебо плюс ОФО, среди ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 16 лет, с документально зафиксированной резистентностью по крайней мере к одному препарату в каждом из трех классов антиретровирусной терапии (нуклеозидные ингибиторы обратной трансферазы, ненуклеозидні ингибиторы обратной трансферазы, ингибиторы протеазы). Перед рандомизацией ОФТ выбиралась исследователем на основании анамнеза предыдущего лечения пациента, а также анализа первичной генотипической и фенотипической вирусной резистентности.

Демографические характеристики (пол, возраст и раса) и начальные характеристики были сопоставимы между группами приема препарата исентресс 400 мг 2 раза в день и плацебо. Пациенты имели предварительную экспозицию в среднем до 12 антиретровирусных препаратов в среднем в течение 10 лет. Для ОФТ были применены в среднем 4 антиретровирусные терапии.

Результаты анализов на 48-й неделе и 96-й неделе

Долговременные результаты (48-й и 96-й недель) для пациентов, которые лечились рекомендуемой дозой препаратуисентресс 400 мг 2 раза в день в Объединенных исследованиях benchmrk 1 и 2, приведены в таблице 1.

Таблица 1. Результаты эффективности на 48-й и 96-й неделе

BENCHMRK 1и 2, объединенные

48-йтиждень

96-я неделя

Параметр

Исентресс

400 мг 2 раза в день + ОФТ (N = 462)

Плацебо + ОФТ (N = 237)

Исентресс 400 мг 2 раза в день +ОФТ (N = 462)

Плацебо + ОФТ (N = 237)

Процент РНК ВИЧ< 400копий / мл (95% интервал доверия)

Все пациенты†

72 (68, 76)

37 (31, 44)

62 (57, 66)

28 (23, 34)

Начальные характеристики‡

РНК ВИЧ > 100000копий / мл

62 (53, 69)

17 (9, 27)

53 (45, 61)

15 (8, 25)

≤ 100000копій/мл

82 (77, 86)

49 (41, 58)

74 (69, 79)

39 (31, 47)

Количество клітинCD4 ≤ 50 клеток/мм3

61 (53, 69)

21 (13, 32)

51 (42, 60)

14 (7, 24)

> 50е≤ 200 клеток/мм3

80 (73, 85)

44 (33, 55)

70 (62, 77)

36 (25, 48)

> 200клітин/мм3

83 (76, 89)

51 (39, 63)

78 (70, 85)

42 (30, 55)

Индекс чувствительности (GSS)§

0

52 (42, 61)

8 (3, 17)

46 (36, 56)

5 (1, 13)

1

81 (75, 87)

40 (30, 51)

76 (69, 83)

31 (22, 42)

2та выше

84 (77, 89)

65 (52, 76)

71 (63, 78)

56 (43, 69)

Процент РНК ВИЧ< 50копий / мл (95% интервал доверия)

Все пациенты†

62 (57, 67)

33 (27, 39)

57 (52, 62)

26 (21, 32)

Начальные характеристики‡

РНК ВИЧ > 100000копий / мл

48 (40, 56)

16 (8, 26)

47 (39, 55)

13 (7, 23)

≤ 100000копій/мл

73 (68, 78)

43 (35, 52)

70 (64, 75)

36 (28, 45)

Количество клітинCD4 ≤ 50 клеток/мм3

50 (41, 58)

20 (12, 31)

50 (41, 58)

13 (6, 22)

> 50е≤ 200 клеток/мм3

67 (59, 74)

39 (28, 50)

65 (57, 72)

32 (22, 44)

> 200клітин/мм3

76 (68, 83)

44 (32, 56)

71 (62, 78)

41 (29, 53)

Индекс чувствительности (GSS)§

0

45 (35, 54)

3 (0, 11)

41 (32, 51)

5 (1, 13)

1

67 (59, 74)

37 (27, 48)

72 (64, 79)

28 (19, 39)

2та выше

75 (68, 82)

59 (46, 71)

65 (56, 72)

53 (40, 66)

Среднее изменение клеток CD4 (95% интервал доверия), клеток / мм3

Все пациенты†

109 (98, 121)

45 (32, 57)

123 (110, 37)

49 (35, 63)

Начальные характеристики‡

РНК ВИЧ > 100000копий / мл

126 (107, 144)

36 (17, 55)

140 (115, 65)

40 (16, 65)

≤ 100000копій/мл

100 (86, 115)

49 (33, 65)

114 (98, 131)

53 (36, 70)

Количество клітинCD4 ≤ 50 клеток/мм3

121 (100, 142)

33 (18, 48)

130 (104, 56)

42 (17, 67)

> 50е≤ 200 клеток/мм3

104 (88, 119)

47 (28, 66)

123 (103, 44)

56 (34, 79)

> 200клітин/мм3

104 (80, 129)

54 ( 24, 84)

117 (90, 143)

48 (23, 73)

Индекс чувствительности (GSS)§

0

81 (55, 106)

11 (4, 26)

97 (70, 124)

15 (-0, 31)

1

113 (96, 130)

44 (24, 63)

132 (111, 154)

45 (24, 66)

2та выше

125 (105, 144)

76 (48, 103)

134 (108, 159)

90 (57, 123)

†Обработка отсутствующих значений: пациенты, которые не сделали нужных измерений в надлежащие сроки, считаются такими, которые не ответили на лечение. Фиксируются процент пациентов с ответной реакцией и соответствующий 95% интервал доверия.

‡Для анализа прогностическими факторами вирусологические неудачи перенесли вперед для процента < 400 и 50 копий/мл. Для средних изменений CD4 для вирусологических неудач применяли перенос наперед начальных значений.

§Генотипический индекс чувствительности (GSS) определяли как общий пероральный АРТ в ОФТ, к которым вирусные штаммы пациентов демонстрировали генотипическую чувствительность, на основании анализа генотипической резистентности. Энфувиртид, применяемый в ОФТ у пациентов, не лечившихся энфувиртидом ранее, считался одним активным препаратом ОФТ вGSS. Так же дарунавир, применяемый в ОФО пациентам, которые не лечились дарунавіром раньше считали одним активным препаратом в ОФО.

Ралтегравир достиг вирусологических ответов (применяя метод «отсутствие данных = неэффективность терапии») РНК ВИЧ < 50 копий/мл в 61, 7 % пацієнтіву неделю 16-й, в 62, 1 % в неделю 48-й и 57, 0 % в неделю 96-й. Некоторые пациенты имели вирусный рецидив между неделей 16-м и неделей 96-м. Факторы, которые ассоциировались с неудачей, включают начальное вирусная нагрузка и ОФО, которая не включала по крайней мере один мощный активный препарат.

Переход к приему ралтегравира

ДослідженняSWITCHMRK 1 и 2 (протоколы 032 и 033) оценивали ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших супрессивную терапию (контроль РНК ВИЧ < 50 копий/мл; стабильное лечение > 3 месяцев) 200 мг лопінавіру (+) 50 мг ритонавира, 2 таблетки 2 раза в день, плюс не менее 2 нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, и были рандомизированы 1: 1 в группу продолжения терапии лопінавіром (+) 2 таблетки ритонавира 2 раза в день (n=174 n=178, соответственно) или в группу замены лопінавіру (+) ритонавир 400 мг ралтегравіру 2 раза в день (n=174 n=176 соответственно). Пациентов с вирусологической неэффективностью в анамнезе не исключали и количество предыдущих антиретровирусных терапий не ограничивалась.

Эти исследования были прекращены после первого анализа эффективности на 24-й неделе, потому что не смогли продемонстрировать отсутствие преимущества применения ралтегравира в отношении применения лопинавира (+) ритонавир. В обоих исследованиях на 24-й неделе супрессия РНК ВИЧ до значений менее 50 копий / мл наблюдалась у 84, 4% пациентов в группе ралтегравира по сравнению с 90, 6% пациентов в группе лопинавира (+) ритонавир, (отсутствие данных = неэффективность терапии). В разделе "особенности применения" указано о необходимости применения ралтегравира с двумя другими активными препаратами.

Пациенты, которые не лечились раньше

STARTMRK (непрерывное многоцентровое рандомизированное двойное слепое с активным контролем исследование) – это исследование, в котором оценивалась безопасность и антиретровирусная активность 400 мг препаратуІсентресс 2 раза в день по сравнению с эфавиренцом 600 мг перед сном + емтрицитабін (+) тенофовир у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые не лечились ранее, с концентрацией РНК ВИЧ > 5000 копий/мл. Рандомизация проводилась по уровню концентрации РНК ВИЧ при обследовании (≤ 50000 копий/мл; и > 50000 копий/мл) и по статусу гепатита В или С (положительный или отрицательный результат).

Демографические характеристики (пол, возраст и раса) и начальные характеристики были сравнимыми между группами приема препарата Ісентресс 400 мг 2 раза в день и эфавиренца 60 мг на ночь.

Результаты анализов на 48-й неделе и 240-й неделе

В отношении первичной конечной точки эффективности процент (%) пациентов, которые достигли РНК ВИЧ < 50 копий/мл в неделю 48-й составлял 241/280 (86, 1 %) в группе приема препарата Ісентресс и 230/281 (81, 9 %) в группе приема эфавиренца. Разница между лечениями (Ісентресс – эфавиренц) составила 4, 2 % с соответствующим 95 % интервалом доверия (-1, 9, 10, 3), устанавливая, что Ісентресс не имеет преимущества над эфавиренцом (p-значение для отсутствия преимущества < 0, 001). В неделю 240-й, разница между лечениями (Ісентресс – эфавиренц) составляла 9, 5 % с соответствующим 95 % интервалом доверия (1, 7, 17, 3). Результаты недели 48-й и недели 240-й для пациентов, принимающих рекомендованную дозу препарата исентресс 400 мг 2 раза в день в исследовании STARTMRK, указаны в таблице 2.

Таблица 2. Результаты эффективности на 48-м и 240-м неделям

Исследование STARTMRK

48тижнів

240 недель

Параметр

Исентресс 400мг 2 раза в день (N =281)

Эфавиренц 600 мг на ночь

(N = 282)

Исентресс

400мг 2 раза в день

(N =281)

Эфавиренц 600 мг на ночь

(N = 282)

Процент РНК ВИЧ< 50копий / мл (95% интервал доверия)

Все пациенты†

86 (81, 90)

82 (77, 86)

71 (65, 76)

61(55, 67)

Начальные характеристики‡

РНК ВИЧ > 100000копий / мл

91(85, 95)

89(83, 94)

70 (62, 77)

65(56, 72)

≤ 100000копій/мл

93 (86, 97)

89 (82, 94)

72 (64, 80)

58(49, 66)

Количество клітинCD4 ≤ 50 клеток/мм3

84(64, 95)

86 (67, 96)

58 (37, 77)

77(58, 90)

> 50е≤ 200 клеток/мм3

89(81, 95)

86 (77, 92)

67 (57, 76)

60(50, 69)

> 200клітин/мм3

94(89, 98)

92 (87, 96)

76 (68, 82)

60(51, 68)

Клада В субтип вируса

90(85, 94)

89 (83, 93)

71 (65, 77)

59(52, 65)

Не клада В

96(87, 100)

91 (78, 97)

68 (54, 79)

70(54, 82)

Среднее изменение клеток CD4 (95% интервал доверия), клеток / мм3

Все пациенты†

189 (174, 204)

163 (148, 178)

374(345, 403)

312(284, 339)

Начальные характеристики‡

РНК ВИЧ > 100000копий / мл

196 ( 174, 219)

192 (169, 214)

392 (350, 435)

329(293, 364)

≤ 100000копій/мл

180(160, 200)

134 (115, 153)

350 (312, 388)

294(251, 337)

Количество клітинCD4 ≤ 50 клеток/мм3

170(122, 218)

152 (123, 180)

304 (209, 399)

314(242, 386)

> 50е≤ 200 клеток/мм3

193 (169, 217)

175 (151, 198)

413(360, 465)

306 (264, 348)

> 200клітин/мм3

190 (168, 212)

157 (134, 181)

358 (321, 395)

316(272, 359)

Клада В субтип вируса

187(170, 204)

164(147, 181)

380 (346, 414)

303(272, 333)

Не клада В

189(153, 225)

156 (121, 190)

332 (275, 388)

329(260, 398)

†Обработка отсутствующих значений: пациенты, которые не сделали нужных измерений в надлежащие сроки, считаются такими, которые не ответили на лечение. Фиксируются процент пациентов с ответной реакцией и соответствующий 95% интервал доверия.

‡Для анализа прогностическими факторами вирусологические неудачи перенесли вперед для процента < 400 и 50 копий/мл. Для средних изменений CD4 для вирусологических неудач применяли перенос наперед начальных значений.

Примечания: анализ основан на всех доступных данных.

Исентресс и эфавиренц вводили с эмтрицитабином (+) Тенофовир.

Пациенты детского возраста

IMPAACTP1066-это открытое многоцентровое исследование фазы I / II, в котором оценивались фармакокинетический профиль, безопасность, переносимость и эффективность ралтегравира у ВИЧ-инфицированных детей. В этом исследовании участвовали 126 детей и подростков в возрасте от 2 до 18 лет, которые лечились ранее. Пациенты были стратифицированы по возрасту, сначала подростки, а затем последовательно дети младшего возраста. Пациенты получали таблетки, покрытые пленочной оболочкой 400 мг (возраст от 6 до 18 лет) или таблетки жевательные (возраст от 2 до 12 лет). Ралтегравир получали вместе с оптимизированной фоновой терапией.

Первая стадия определения дозы включала интенсивную фармакокинетическую оценку. Выбор дозы базировался на достижении одинакового содержания ралтегравира в плазме крови и минимальной концентрации, которая наблюдалась у взрослых, а также на приемлемой кратковременной безопасности. После выбора дозы были привлечены дополнительные пациенты для оценки долгосрочной безопасности, переносимости и эффективности. Из 126 пациентов 96 получали рекомендованную дозу препаратуІсентресс.

Таблица 3. Исходные характеристики и результаты эффективности на 24-м и 48-й неделях в исследовании IMPAACT P1066 (2-18лет)

Параметр

Популяция окончательной дозыn=96

Демографические характеристики

Возраст (годы), медианное значение (диапазон)

13 (2-18)

Мужской пол

49 %

Раса

Белокожие

34 %

Чернокожие

59 %

Начальные характеристики

РНК ВИЧ-1 в плазме крови (log10копий / мл), медианное значение (диапазон)

4, 3 (2, 7-6)

Количество клеток CD4 (клеток/мм3), медианное значение (диапазон)

481 (0-2361)

Процент CD4, медианное значение (диапазон)

23, 3 % (0-44)

РНК ВИЧ-1 > 100000 копий / мл

8 %

ВИЧ Центра контроля заболеваемости категории В или С

59 %

Предварительное применение антиретровирусной терапии по классу

Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы

78 %

Ингибитор протеазы

83 %


Ответная реакция

Неделя 24-й

Неделя 48-й

Достижение уменьшения концентрации РНК ВИЧ относительно начального уровня ≥ 1log10или < 400 копий / мл

72 %

79 %

Достижение РНК ВИЧ < 50 копий / мл

54 %

57 %

Среднее увеличение количества клеток CD4 ( % ) с начала

119 клеток / мм3

(3, 8 %)

156 клеток / мм3

(4, 6 %)

Фармакокинетика.

Абсорбция

Как было продемонстрировано, у здоровых добровольцев при применении разовой дозы перорально натощак ралтегравир быстро всасывался с достижением максимальной концентрации Tmax примерно через 3 часа. Площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) и значения Смах увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 до 1600 мг. Показатель С12г увеличивается пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 до800 мг и увеличивается несколько меньше, чем пропорционально дозе, при диапазоне доз от 100 до 1600 мг. У пациентов не была установлена пропорциональность доз.

При режиме применения препарата 2 раза в день фармакокинетический стабильное состояние достигается быстро, примерно в течение 2 суток после начала лечения. Значения AUC и Смах свидетельствуют об отсутствии или минимальном накоплении препарата, а значение С12Г-о незначительном накоплении препарата. Абсолютная биодоступность ралтегравира не установлена.

Исентресс можно принимать независимо от приема пищи. В базовых клинических исследованиях безопасности и эффективности, проводившихся при участии ВИЧ-инфицированных пациентов, ралтегравир принимали независимо от приема пищи. Прием многократных доз ралтегравира после еды со средним содержанием жира не имел клинически значимого влияния на AUC ралтегравира, увеличение относительно приема натощак составляло 13%. С12г ралтегравира была выше на 66%, исмах выше на 5% после употребления пищи со средним содержанием жира по сравнению с приемом натощак. Прием ралтегравира после употребления пищи с высоким содержанием жира повышал тасмах примерно в 2, аС12г – в 4, 1 раз. Прием ралтегравира после употребления пищи с низким содержанием жира уменьшал их на 46% и 52 %, соответственно; значительных изменений 12г не наблюдалось. Пища повышает вариабельность по фармакокинетическим параметрам относительно применения натощак.

В целом значительная вариабельность наблюдалась в фармакокинетике ралтегравира. ДляС12г, наблюдавшаяся в исследованияхbenchmrk 1 и 2, коэффициент вариации (CV) для межсубъектной вариабельности = 212%, аCV для внутрисубъектной вариабельности = 122 %. Источники вариабельности могут включать разницу за сопутствующим приемом пищи и приемом сопутствующих лекарственных средств.

Распределение

Примерно 83% ралтегравирусвязываются белками плазмы крови в диапазоне концентраций от 2 до 10 мкмоль.

Ралтегравир легко проникал через плацентарный барьер у крыс, но не проникал в мозг в какой-либо заметной степени.

Вдвоем исследованиях ВИЧ-1 инфицированных пациентов, получавших 400 мг ралтегравира 2 раза в день, препарат быстро обнаруживался в спинномозговой жидкости. В первом исследовании (n=18) средняя концентрация в спинномозговой жидкости составляла 5, 8 % (диапазон от 1 % до 53, 5 %) соответствующей концентрации в плазме крови. Во втором исследовании (n=16) средняя концентрация в спинномозговой жидкости составляла 3 % (диапазон от 1 % до 61 %) соответствующей концентрации в плазме крови. Эти медианные соотношения были в 3-6 раз меньше свободной фракции ралтегравира в плазме крови.

Биотрансформация и выведение

Воображаемый конечный период полувыведения ралтегравира составляет около 9 часов, с более короткой альфа-фазой полувыведения( примерно 1 час), составляющей большую часть AUC. После приема внутрь радиоактивно-Меченого ралтегравира примерно 51% и 32% от общей дозы выделяется с калом и мочой соответственно. С калом выводилось только ралтегравир, большее количество которого, вероятно, получается в результате гидролиза ралтегравир-глюкуронида, который секретируется в желчь, что наблюдалось в доклинических исследованиях. Два компонента, ралтегравир и ралтегравир-глюкуронид, выделяются с мочой в количестве 9 % и 23 % от дозы соответственно. Основной циркулирующей веществом был ралтегравир, что составляет около 70 % от общей радиоактивности; остальные радиоактивно-меченого препарата в плазме крови – ралтегравир-глюкуронид. Исследования, в которых использовали изоформ-селективные химические ингибиторы и сДНК-выраженные УДФ-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ), показали, что УДФ-ГТ1А1 является основным ферментом, который отвечает за образование ралтегравир-глюкуронида. Таким образом эти данные указывают на то, что основным механизмом клиренса ралтегравира у человека является УДФ-ГТ1А1-опосредованная глюкуронизация.

Полиморфизм УДФ-ГТ1А1

При сравнении данных 30 взрослых лиц с генотипом *28/*28 и 27 взрослых лиц с немутантним типом генотипа средний геометрический показатель (90 % ДИ) AUC составил 1, 41 (0, 96, 2, 09), а средний геометрический показникAUC0-12г. составлял 1, 91 (1, 43, 2, 55). Не считается нужным корректировки дозы для пациентов со сниженной активностью УДФ-ГТ1А1 через генетический полиморфизм.

Особые популяции

Дети

На основании сравнительного исследования лекарственных форму здоровых взрослых добровольцев таблетка жевательная имеет более высокую пероральную биодоступность, чем таблетка, покрытая пленочной оболочкой 400 мг. В этом исследовании прием таблетки жевательной с пищей с высоким содержанием жира приводил в среднем к уменьшению на 6 %, уменьшению на 62% и увеличению на 12г на 188% по сравнению с применением в состоянии натощак. Прием таблетки жевательной с пищей с высоким содержанием жира не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику ралтегравира, поэтому таблетку жевательную можно принимать независимо от приема пищи.

В таблице 4 приведены фармакокинетические параметры таблетки, покрытой пленочной оболочкой 400 мг и таблетки жевательной в зависимости от массы тела.

Таблица 4. Фармакокинетические параметры ралтегравіру с исследование IMPAACT P1066 согласно дозировки

Масса тела

Лекарственная форма

Доза

N*

Среднее геометрическое(%CV)AUC0-12г(кмоль*ч)

Среднее геометрическое(%CV)С12г(нмоль)

≥ 25 кг

Таблетка, покрытая пленочной оболочкой 400 мг

400 мг

2 раза в день

18

14, 1(121%)

233 (157%)

≥ 25 кг

Таблетка жевательная

В зависимости от массы тела

9

22, 1 (36 %)

113 (80 %)

11-25 кг

Таблетка жевательная

В зависимости от массы тела

13

18, 6 (68 %)

82(123 %)

* Количество пациентов с интенсивными фармакокинетическими результатами при конечной рекомендуемой дозе.

‡Геометрический коэффициент вариации.

Лица пожилого возраста

Клинически значимого влияния возраста на фармакокинетику ралтегравира не наблюдалось на протяжении всего возрастного диапазона, который исследовался (от 19до 71 года, с несколькими (8) лицами в возрасте от 65 лет).

Пол, раса таиндекс массы тела (ИМТ)

У взрослых клинически значимого влияния пола, расы или ИМТ на фармакокинетику ралтегравира не наблюдалось.

Нарушение функций почек

На почечный клиренс приходится незначительная доля в элиминации неизмененного ралтегравира из организма. У взрослых клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек по сравнению со здоровыми лицами не наблюдалось. Поскольку эффективность диализа ралтегравира неизвестна, принимать препарат перед сеансом диализа не рекомендуется.

Нарушение функций печени

Ралтегравир выводится главным образом путем глюкуронизации в печени. У взрослых клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функций печени по сравнению со здоровыми пациентами не обнаружили. Влияние тяжелых нарушений функции печени на фармакокинетические параметры ралтегравира не изучалось.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение взрослых и дітейзмасою тела не менее 25 кг с ВИЧ-1 инфекцией в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому вспомогательного вещества, приведенной в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

В исследованияхin vitroустановлено, что ралтегравир не является субстратом изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP) и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A, не стимулюєСУР3А4, а также не ингибирует транспорт, опосредованный Р-гликопротеином. На основании этих данных не ожидается, что препарат будет влиять на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами указанных ферментов или Р-гликопротеина.

По данным исследованийin vitro иin vivo, ралтегравир выводится из организма преимущественно путем метаболизма в процессе глюкуронизации УДФ-ГТ1А1.

Хотя исследованияinvitro и указывали на то, что ралтегравир не является ингибитором уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансфераз (УДФ-ГТ) – 1А1, 2В7, но одно клиническое исследование указывает на то, что некоторое угнетение УДФ-ГТ1А1 может иметь местоinvivo ввиду эффекты, которые наблюдались во время глюкуронизации билирубина. Однако частота колебаний этого эффекта вряд ли приведет к клинически важному взаимодействию между лекарствами.

Наблюдалась значительная меж-и внутрисубъектная вариабельность по фармакокинетическим параметрам ралтегравира. Следующая информация о взаимодействии между лекарствами основывается на геометрических средних значениях; нельзя точно предсказать эффект для каждого отдельного пациента.

Влияние ралтегравира на фармакокинетику других лекарственных средств

В исследованиях взаимодействия ралтегравир не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику этравирина, маравирока, тенофовира, гормональных контрацептивов, метадона, мидазолама или боцепревира.

В некоторых исследованиях одновременное применение препарата сенсентресс с дарунавиром привело к умеренному снижению концентраций дарунавира в плазме; механизм этого эффекта неизвестен. Однако влияние ралтегравира на концентрации дарунавира в плазме не оказывается клинически значимым.

Влияние других препаратов на фармакокинетику ралтегравира

Учитывая, что ралтегравир метаболизируется, главным образом, при участии УДФ-ГТ1А1, следует бутиз осторожностью одновременно назначать Ісентресс с препаратами, которые являются мощными стимуляторами УДФ-ГТ1А1 (например, рифампицин). Рифампицин снижает концентрации ралтегравира в плазме; влияние на эффективность ралтегравира является неизвестным. Однако, если нельзя избежать сопутствующего применения с рифампицином, то для взрослых можно рассматривать удвоение дозы препарата исентресс. Нет данных, чтобы дать рекомендации по одновременному применению препарата исентресс с рифампицином пациентам в возрасте младше 18 лет. Влияние других мощных стимуляторов ферментов, которые метаболизируют препарат, таких как фенитоин и фенобарбитал, на УДФ-ГТ1А1 неизвестный. Менее мощные индукторы (например, эфавиренц, невирапин, этравирин, рифабутин, глюкокортикоиды, зверобой, пиоглитазон) можно применять одновременно с рекомендованными дозами препарата исентресс.

Одновременное назначение препарата сенсентрессизмощными ингибиторами УДФ-ГТ1А1 (например, атазанавир)может увеличить концентрации ралтегравира в плазме. Менее мощные ингибиториудф-ГТ1А1 (например, Индинавир, саквинавир) могут также увеличить плазменные уровни ралтегравира, но в меньшей степени, чем атазанавир. Кроме того, Тенофовир может увеличить уровни ралтегравира в плазме, однако, механизм этого эффекта неизвестен (см. таблицу 5 «данные о фармакокинетических взаимодействиях»). По данным клинических исследований, большинство пациентов применяли атазанавир и / или Тенофовир, оба препарата, приводящие к увеличению плазменных уровней ралтегравира, при оптимизированных основных режимах. Профиль безопасности, наблюдавшийся у пациентов, принимающих атазанавир и/или тенофовир, был обычно подобным профиля безопасности у пациентов, которые не применяли эти препараты. Поэтому необходимости в коррекции дозировки нет.

Одновременное назначение Исентресса с антацидными средствами, содержащими катионы двухвалентных металлов, может уменьшать абсорбцию ралтегравира за счет образования хелатов, что приводит к уменьшению уровней ралтегравира в плазме крови. Прием антацидов, содержащих алюминий и магний, в течение 6 часов после приема Исентресса, значительно снижает уровни ралтегравира в плазме крови. Таким образом, одновременное назначение Исентресса с антацидами, содержащими алюминий и/или магний, не рекомендуется. Одновременное применение Исентресса с антацидом, содержащим карбонат кальция, уменьшает уровни ралтегравира в плазме; однако такое взаимодействие не является клинически значимым. Поэтому при одновременном назначении Исентресса с антацидами, содержащими карбонат кальция, необходимости в корректировке дозы нет.

Одновременное назначение Исентресса с другими препаратами, повышающими рН желудка (например, омепразол и фамотидин), может повышать скорость абсорбции ралтегравира и привести к повышенным плазменным уровням ралтегравира (см. таблицу 5 «данные о фармакокинетических взаимодействиях»). Профили безопасности в подгруппах пациентов в исследованиях ФазиІІІ, которые принимали ингибиторы протонного насоса или блокаториН2-гистаминовых рецепторов, были сравнительными с профилями безопасности у тех, кто не принимал эти препараты. Поэтому нет необходимости в корректировке дозы при применении ингибиторов протонного насоса или блокаторівН2 - гистаминовых рецепторов.

Все исследования проводились с участием взрослых пациентов.

Таблица 5. Данные о фармакокинетические взаимодействия

Лекарственные препараты по терапевтическому назначению

Взаимодействие

(механизм, если известен)

Рекомендации по сопутствующему приему

АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Ингибиторы протеазы

Атазанавир / ритонавир(ралтегравир400 мг 2 раза в день)

AUCралтегравіру↑ 41 %

С12годралтегравіру↑ 77 %

Смахралтегравіру↑ 24 %

(угнетение УДФ-ГТ1А1)

Для приема препарата исентресс не требуется корректировка дозы.

Типранавир / ритона ВИР(ралтегравир400 мг 2 раза в день)

AUCралтегравіру↓24 %

С12годралтегравіру↓55 %

Смахралтегравіру↓18 %

(стимуляция УДФ-ГТ1А1)

Для приема препарата исентресс не требуется корректировка дозы.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Эфавиренц (ралтегравир400 мг, однократная доза)

AUCралтегравіру↓36%

С12годралтегравіру↓21%

Смахралтегравіру↓36%

(стимуляция УДФ-ГТ1А1)

Для приема препарата исентресс не требуется корректировка дозы.

Этравирин(ралтегравір400 мг 2 раза в день)

AUC ралтегравиру ↓ 10 %

С12годралтегравіру ↓ 34 %

Cmax ралтегравиру ↓ 11 %

(стимуляция УДФ-ГТ1А1)

AUC этравирина ↑ 10 %

С12годетравірину ↑ 17 %

Cmax этравирина ↑ 4 %

Для приема препарата исентресс или этравирина не требуется корректировка дозы.


Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Тенофовир(ралтегравір400 мг 2 раза в день)

AUCралтегравіру↑ 49 %

С12годралтегравіру↑3 %

Смахралтегравіру↑64 %

(механизм взаимодействия неизвестен)

AUC тенофовиру ↓ 10 %

С12годтенофовіру ↓ 13 %

Cmax тенофовиру ↓ 23 %

Для приема препарата исентресс или тенофовира дизопроксилу фумарата не требуется корректировка дозы.


Ингибиторы хемокинового рецептораCCR5

Маравирок(ралтегравір400 мг 2 раза в день)

AUC ралтегравиру ↓ 37 %

С12годралтегравіру ↓ 28 %

Cmax ралтегравиру ↓ 33 %

(механизм взаимодействия неизвестен)

AUC маравироку ↓ 14 %

С12годмаравіроку ↓ 10 %

Cmax маравироку ↓ 21 %

Для приема препарата исентресс или маравирока не требуется корректировка дозы.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРОТИВ ВИРУСА ГЕПАТИТА

Ингибиторы протеазыNS3/4A

Боцепревир (ралтегравир400 мг однократная доза)

AUCралтегравіру↑4 %

С12годралтегравіру↓25 %

Смахралтегравіру↑11 %

(механизм взаимодействия неизвестен)

Для приема препарата исентресс или боцепревира не требуется корректировка дозы.


ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Антимикобактериальные препараты

Рифампицин (ралтегравир400 мг однократная доза)

AUC ралтегравиру ↓ 40 %

С12годралтегравіру ↓ 61 %

Cmax ралтегравиру ↓ 38 %

(стимуляция УДФ-ГТ1А1)

Рифампицин снижает плазменные концентрации препарата Вентресс. Однако, если нельзя избежать сопутствующего применения с рифампицином, то можно рассматривать удвоение дозы препарата Вентресс.


СЕДАТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Мидазолам(ралтегравір400 мг 2 раза в день)

AUCмідазоламу↓8 %

Смахмідазоламу↑3 %

Для приема препарата исентресс или мидазолама не требуется корректировка дозы.

Эти результаты указывают на то, что ралтегравир не является ни стимулятором, ни ингибитором СУР3А4, и не предполагается, что ралтегравир будет влиять на фармакокинетикуликарских средств, являющихся субстратамиСУР3А4.



Антацидные препараты (содержащие катионы металлов)

Антациды, содержащие алюминия/магния гидроксид (ралтегравир 400 мг 2 раза в день)

AUC ралтегравиру ↓ 49 %

С12ч ралтегравиру ↓ 63 %

Cmax ралтегравиру ↓ 44 %

2 часа перед применением ралтегравира

AUCралтегравіру↓ 51 %

С12ч ралтегравиру ↓ 56 %

Cmax ралтегравиру ↓ 51 %

2 часа после применения ралтегравира

AUC ралтегравиру ↓ 30 %

С12ч ралтегравиру ↓ 57 %

Cmax ралтегравиру ↓ 24 %

(хелация катионов металла)

Антациды, содержащие алюминия / магния гидроксид, снижают уровни ралтегравира в плазме крови. Не рекомендовано одновременное применение исентресс с антацидами, содержащими алюминий и / или магний.

6 часов перед применением ралтегравира

AUCралтегравіру↓ 13 %

С12ч ралтегравиру ↓ 50 %

Cmax ралтегравиру ↓ 10 %

6 часов после применения ралтегравира

AUC ралтегравиру ↓ 11 %

С12ч ралтегравиру ↓ 49 %

Cmax ралтегравиру ↓ 10 %

(хелация катионов металла)

Антациды, содержащие кальция карбонат (ралтегравир 400 мг2 раза в день)

AUC ралтегравиру ↓ 55 %

С12ч ралтегравиру ↓ 32 %

Cmax ралтегравиру ↓ 52 %

(хелация катионов металла)

Для приема препарата исентресс не требуется корректировка дозы.


Блокаторы Н2-рецепторов и ингибиторы ПРОТОННОГО НАСОСА

Омепразол(ралтегравір400 мг 2 раза в день)

AUCралтегравіру↑37%

С12годралтегравіру↑24%

Смахралтегравіру↑51%

(повышает растворимость)

Для приема препарата исентресс не требуется корректировка дозы.

Фамотидин(ралтегравір400 мг 2 раза в день)

AUCралтегравіру↑44%

С12годралтегравіру↑6%

Смахралтегравіру↑60%

(повышает растворимость)

Для приема препарата исентресс не требуется корректировка дозы.


ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ

Етинілестрадіолнорелгестромін(ралтегравир 400 мг 2 раза в день)

AUC этинилэстрадиола ↓ 2 %

Cmax этинилэстрадиола ↑ 6 %

AUCнорелгестроміну ↑ 14 %

Cmax норелгестромина ↑ 29 %

Для приема препарата исентресс или гормональных контрацептивов (на основе эстрогена и/или прогестерона) не требуется корректировка дозы.

ОПИОИДНЫЕ АНАЛЬГЕТИКИ

Метадон (ралтегравир 400 мг 2 раза в день)

AUCметадону↔

Cmax метадона ↔

Для приема препарата исентресс или метадона не требуется корректировка дозы.

Особенности применения.

Пациентов следует предупредить о том, что текущая антиретровирусная терапия не излечивает ВИЧ-заболевание и не препятствует передаче вируса ВИЧ другим лицам через кровь. Хотя эффективная супрессия вируса при антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи инфекции при половом контакте, наличие остаточного риска исключить нельзя. Во время лечения препаратом исентресс следует продолжать соблюдать соответствующие национальные меры безопасности для предупреждения передачи вируса.

В общем, наблюдалась значительная меж-и внутрисубъектная вариабельность по фармакокинетическим параметрам ралтегравира.

Ралтегравир имеет относительно низкий генетический барьер к резистентности. Поэтому, когда возможно, ралтегравир следует назначать с двумя другими активными антиретровирусными препаратами, чтобы минимизировать возможность вирусологической неэффективности и развитие резистентности.

Относительно пациентов, которым ранее не проводилось лечение, есть ограниченные данные клинических исследований о применении ралтегравира в комбинации с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (емтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат).

Депрессия. Сообщалось о депрессии, включая суицидальную направленность мышления и поведения, в частности у пациентов с депрессией или психиатрическим заболеванием в анамнезе. Следует соблюдать меры предосторожности при лечении пациентов с депрессией или психиатрическим заболеванием в анамнезе.

Пациенты с нарушением функции печени. Безопасность и эффективность применения ралтегравира у пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени не установлены. Поэтому исентресс следует с осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести.

Пациенты с уже существующими нарушениями функции печени, включая хронический гепатит, имеют большую частоту случаев побочных явлений со стороны печени во время комбинированной антиретровирусной терапии; их состояние следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если у таких пациентов есть признаки ухудшения течения заболевания печени, то нужно принять решение о временном прекращении применения или отмене препарата.

Састосування препарата исентресс пациентам, инфицированным одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В или с. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые применяют комбинированную антиретровирусную терапию, имеют более высокий риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени.

Остеонекроз. Хотя считается, что этиология заболевания является многофакторной (в том числе применение кортикостероидов, употребление алкоголя, выраженная иммуносупрессия, высокий индекс массы тела), сообщалось о случаях развития остеонекрозу у пациентов с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием и/или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует посоветовать обращаться к врачу, если возникает ломота или боль в суставах, скованность суставов или осложнения движений.

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунной недостаточности во время проведения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может развиваться воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные условно-патогенные микроорганизмы, что приводит к серьезным клиническим состояниям или к ухудшению симптомов. Обычно такая реакция наблюдается в течение первых недель или месяцев после начала КАРТ. Примерами могут быть: цитомегаловірусний ретинит, общие или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызваннаяPneumocystis jiroveci (предыдущее названиеPneumocystis carnii). Необходимо оценивать все симптомы воспалительных реакций, если необходимо, назначать лечение.

Также сообщалось, что аутоиммунные расстройства (например, болезнь Грейвса) возникали в ситуациях восстановления иммунитета: однако сообщенный время до начала развития различным, и эти явления могут иметь место через много месяцев после начала лечения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Антациды. Одновременное применение Исентресса с антацидами, содержащими алюминий и / или магний, приводит к снижению уровней ралтегравира в плазме крови. Одновременное применение Исентресса с антацидами, содержащими алюминий и / или магний, не рекомендуется(см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рифампицин. Следует с осторожностью назначать препарат исентресс одновременно с эффективными индукторами уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ) 1А1 (например, рифампицином). Рифампицин снижает уровни ралтегравира в плазме крови; влияние на эффективность ралтегравира неизвестно. Однако если у взрослых пациентов одновременного применения с рифампицином невозможно избежать, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата исентресс в 2 раза (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нет данных, чтобы предоставить рекомендации по одновременному применению Исентресса и рифампицина у пациентов в возрасте до 18 лет.

Миопатия и рабдомиолиз. Сообщалось о случаях развития миопатии и рабдомиолиза. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с миопатией или рабдомиолизом в анамнезе или пациентам с факторами риска, такими как применение препаратов, которые могут вызывать вышеуказанные состояния.

Тяжелые кожные и аллергические реакции. Тяжелые, потенциально опасные для жизни и летальные кожные реакции были зарегистрированы у пациентов, принимавших исентресс одновременно с другими лекарствами, связанные с такими реакциями. К ним относятся приступы синдрома Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Зарегистрированы также реакции повышенной чувствительности, которые характеризовались сыпью, системными проявлениями и иногда нарушением функции органов, включая печеночную недостаточность. Следует немедленно прекратить применение Ісентрессу и других подозреваемых препаратов при появлении признаков или симптомов тяжелых кожных или аллергических реакций (в том числе сильной сыпи или сыпи, сопровождающейся лихорадкой, общего недомогания, усталости, боли в мышцах или суставах, волдырей, поражения ротовой полости, конъюнктивиту, отеке лица, гепатита, эозинофилии, ангионевротического отека). Необходимо контролировать клинический статус, включая уровни печеночных аминотрансфераз, и начать соответствующую терапию. Задержка прекращения лечения Исентрессом или другими подозреваемыми препаратами после появления сильной сыпи может привести к опасной для жизни реакции.

Сыпь. Сыпь наблюдается чаще при лечении пациентов, которые получают схемы, містятьІсентресс + дарунавир, по сравнению с пациентами, которые отримувалиІсентресс без дарунавіру или дарунавир безІсентрессу (см. раздел «Побочные реакции»).

Лактоза. ПрепаратІсентресс содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или недостаточным всасыванием глюкозы-галактозы нельзя применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Умеренное количество данных, полученных у беременных женщин (от 300 до 1000 результатов беременности), указывает на отсутствие нарушений развития или признаков токсичности у плода или новорожденного ребенка, которые были бы связаны с применением ралтегравира в дозе 400 мг 2 раза в день. В экспериментах на животных для оценки влияния на репродуктивную функцию крыс и кроликов не наблюдались признаки неблагоприятного влияния на развитие животных при пероральном применении ралтегравира во время органогенеза в дозах, которые вызвали системное влияние, что примерно в 4 раза превышает системное влияние у человека при применении максимальной рекомендуемой дозы 1200 мг. Поэтому в случае необходимости следует рассмотреть возможность применения ралтегравира во время беременности в дозе 400 мг 2 раза в день. Имеющиеся данные, полученные в постмаркетинговый период, позволяют предположить, что профиль переносимости и безопасности ралтегравіру в дозе 400 мг 2 раза в день у беременных женщин согласуется с профилем переносимости и безопасности в других группах пациентов.

Реестр случаев применения антиретровирусных препаратов в период беременности.

Для наблюдения влияния препарата исентресс на матирта плод был создан реестр случаев применения антиретровирусных препаратов в период беременности (APR). Врачам рекомендуется регистрировать таких пациенток в этом реестре.

На основании проспективных сообщений, внесенных в реестр случаев применения антиретровирусных препаратов в период беременности (APR), в которых описывается более 500 случаев применения ралтегравіру во время беременности, которая завершилась рождением живых детей (в том числе более 250 случаев применения этого препарата во время первого триместра беременности), не отмечалось разницы между общим риском появления врожденных дефектов при применении ралтегравіру по сравнению с частотой врожденных дефектов – 2, 7 % – в контрольной группе женщин в США, включенных в программы анализа врожденных пороков в г. Атланта (MACDP).

Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли ралтегравир в грудное молоко. Однако известно, что ралтегравир проникает в молоко крыс. У крыс при введении самке дозы 600 мг/кг/день средние концентрации активного вещества в молоке примерно в 3 раза превышают концентрации в материнской плазме.

Женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения препаратом исентресс. Согласно общему правилу, не рекомендовано грудное вскармливание ВИЧ-инфицированными матерями, с целью предупреждения постнатальной передачи ВИЧ.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

У некоторых пациентов возникало головокружение во время применения режима лечения, включающего исентресс. Головокружение может влиять на способность пациента управлять автотранспортом и работать с механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Для перорального применения. Лечение препаратом исентресс должен проводить врач, имеющий достаточный опыт терапии ВИЧ-инфекции. Исентресс следует назначать в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Жевать, измельчать или делить таблетки на части не рекомендовано. Исентресс принимать независимо от приема пищи.

Доза Исентресса составляет 1 таблетку 400 мг 2 раза в день для лечения таких групп пациентов с ВИЧ-1 инфекцией:

  • взрослые;

* дети с массой тела не менее 25 кг.

Если ребенок не может проглотить таблетку, покрытую пленочной оболочкой, возможно применение другой лекарственной формы-таблеток жевательных с соответствующей дозировкой.

Исентресс также представлен в лекарственной форме таблетки жевательные.

Для получения дополнительной информации по дозировке следует обращаться к инструкции по медицинскому применению лекарственного средства исентресс, таблетки жевательные.

Максимальная доза таблеток жевательных составляет 300 мг дважды в день. Поскольку различные лекарственные формы препарата исентресс имеют различные фармакокинетические профили, нельзя заменять таблетки жевательные на таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 400 мг.

Таблетки жевательные не изучались при лечении ВИЧ-инфекции у подростков (12-18 лет) и у взрослых.

Пациенты пожилого возраста

Существует ограниченная информация о применении ралтегравира пациентам пожилого возраста. Поэтому в этой популяции исентресс следует применять с осторожностью.

Нарушение функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек нет необходимости в корректировке дозы.

Нарушение функции печени

Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функций печени нет необходимости в корректировке дозы. Безопасность и эффективность ралтегравира не установлены у пациентов с тяжелыми нарушениями функций печени. Поэтому препарат следует с осторожностью применять пациентам с тяжелым нарушением функций печени.

Дети.

Исентресс применять детям с массой тела не менее 25 кг.

Безопасность и эффективность применения таблеток ралтегравира по 400 мг для детей с массой тела менее 25 кг не установлена.

Передозировка.

Нет специфической информации о лечении при передозировке препаратом исентресс.

В случае передозировки рекомендованы стандартные поддерживающие мероприятия, например, удаления препарата, что не впитался из желудочно-кишечного тракта, клинический мониторинг (включая ЭКГ), а также назначение, при необходимости, поддерживающей терапии. Следует учитывать, что ралтегравир представлен для клинического применения в виде калиевой соли. Данных об эффективности диализа в выводе ралтегравира нет.

Побочные реакции.

Профиль безопасности препарата Ісентресс основывается на объединенных данных по безопасности, полученных в ходе двух клинических исследований фазы III с участием взрослых пациентов, ранее получавших лечение, и одного клинического исследования фазы III с участием взрослых пациентов, ранее не получавших лечения. В ходе лечения чаще всего сообщалось о следующих побочных реакциях: головная боль и тошнота, возникавшие с частотой 5% и более. Серьезная побочная реакция, о которой сообщалось чаще всего, – синдром восстановления иммунитета.

В ходе двух рандомизированных клинических исследований с участием пациентов, которые ранее получали лечение, дозу Ісентрессу 400 мг 2 раза в день в комбинации с оптимизированной фоновой терапией (ОФО) применяли у 462 пациентов по сравнению с 237 пациентами, которые принимали плацебо в комбинации с ОФО. Во время двойного слепого лечения общий период последующего наблюдения составлял 708 пациенто-лет в группе применения Исентресса (400 мг 2 раза в день) и 244 пациенто-лет в группе применения плацебо.

Пациентам, которые ранее не лечились, в многоцентровом, рандомизированном двойном слепом активно-контролируемом клиническом исследовании использовали дозу 400 мг Ісентрессу 2 раза в день в комбинации с фиксированной дозой емтрицитабіну 200 мг (+) 245 мг тенофовіру у 281 пациента по сравнению с 282 пациентами, которым применяли 600 мг эфавиренца (EFV) на ночь в комбинации с емтрицитабіном (+) тенофовир. Во время двойного слепого лечения общий период наблюдения в группе, получавшей 400 мг Исентресса 2 раза в день, составлял 1104 пациенто-лет, и 1036 пациенто-лет в группе, получавшей 600 мг эфавиренца на ночь.

В сводном анализе пациентов, которые ранее не получали лечения, показатели прекращения терапии из-за побочных реакции составили 3, 9 % у пациентов, которые получали Ісентресс + ОФО и 4, 6 % у пациентов, получавших плацебо + ОФО.

У пациентов, которые ранее не получали лечения, показатели прекращения терапии из-за побочных реакции составляли 5 % у пациентов, которые получали Ісентресс + емтрицитабін (+) тенофовир, и 10 % у пациентов, получавших эфавиренц + емтрицитабін (+) тенофовир.

Побочные реакции, которые были признаны исследователями причинно-связанными с ралтегравіром (монотерапия или в комбинации с ОФО), так же, как и побочные реакции, о которых сообщалось при постмаркетинговом наблюдении, приведены ниже по системе орган-класс. Частота их возникновения определена как: часто-от ≥ 1/100 до < 1/10, нечасто – от ≥ 1/1000 до < 1/100, неизвестно – не могут быть определены в соответствии с полученными данными.

Таблица 6. Побочные реакции (ПР).

Системы органов

Частота возникновения ПР

ПР Ісентрессу

(монотерапия или в комбинации с ОФТ)

Инфекции и инвазии

нечасто

генитальный герпес, фолликулит, гастроэнтерит, простой герпес, инфекция, вызванная вирусом герпеса, опоясывающий лишай, грипп, абсцесс лимфатического узла, контагиозный моллюск, назофарингит, инфекция верхнего отдела дыхательных путей

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы)

нечасто

папилломы кожи

Нарушения со стороны кровяной и лимфатической систем

нечасто

анемия, анемия, связанная с дефицитом железа, боль в лимфатических узлах, лимфаденопатия, нейтропения, тромбоцитопения

Нарушения со стороны иммунной системы

нечасто

синдром восстановления иммунитета, повышенная чувствительность к препарату, повышенная чувствительность

Нарушения со стороны метаболизма и пищеварения

часто

снижение аппетита

нечасто

кахексия, сахарный диабет, дислипидемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперлипидемия, гиперфагия, усиление аппетита, полидипсия, расстройство обмена жиров в организме

Психиатрические нарушения

часто

необычные сновидения, бессонница, ночные кошмары, необычное поведение, депрессия

нечасто

умственные расстройства, суицидальные попытки, чувство страха, спутанность сознания, депрессивное настроение, глубокая депрессия, інтрасомнічний расстройство, смена настроения, приступ паники, расстройства сна, суицидальные мысли, суицидальное поведение (в частности у пациентов с уже существующей психиатрической болезнью в анамнезе)


Нарушения со стороны нервной системы

часто

нечасто

головокружение, головная боль, психомоторная гиперактивность

амнезия, синдром туннеля запястья, расстройство когнитивной функции, нарушение внимания, постуральное головокружение, дисгевзия, гиперсомния, гипестезия, летаргический состояние, нарушение памяти, мигрень, периферическая невропатия, парестезия, сонливость, головная боль напряжения, тремор, плохое качество сна

Нарушения со стороны органов зрения

нечасто

нарушение зрения

Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта

часто

нечасто

вертиго

звон в ушах

Нарушения со стороны сердечной системы

нечасто

учащенное сердцебиение, синусовая брадикардия, желудочковые экстрасистолы

Нарушения со стороны сосудистой системы

нечасто

приливы, гипертензия

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения

нечасто

дисфония, носовые кровотечения, заложенность носа

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

часто

вздутие живота, абдоминальная боль, диарея, метеоризм, тошнота, рвота, диспепсия

нечасто

гастрит, ощущение дискомфорта в животе, боль в верхней части живота, болезненность в животе, ощущение дискомфорта в аноректальной области кишечника, запор, сухость во рту, ощущение дискомфорта в эпигастральной области, эрозивный дуоденит, отрыжка, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гингивит, глоссит, одинофагія, острый панкреатит, пептическая язва, ректальные кровоизлияния

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

нечасто

гепатит, гепатический стеатоз, гепатит алкогольный, печеночная недостаточность

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

часто

сыпь

нечасто

акне, алопеция, акнеподібний дерматит, сухость кожи, эритема, кахексия лица, гипергидроз, липоатрофия, липодистрофия приобретенная, ліпогіпертрофія, потоотделение ночью, пруриго, зуд, генерализованный зуд, сыпь макулярный, сыпь макуло-папулярний, зудящая сыпь, поражения кожи, крапивница, ксеродерма, синдром Стивенса-Джонсона, медикаментозный сыпь с эозинофилией и системными симптомами

Нарушения со стороны скелетно-мышечного аппарата и соединительной ткани

нечасто

артралгия, артрит, боль в спине, боль в боку, боль в мышцах и костях, миалгия, боль в шее, остеопения, боль в конечностях, тендинит, рабдомиолиз


Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

нечасто

почечная недостаточность, нефрит, нефролитиаз, никтурия, киста почек, нарушение функций почек, тубулоинтерстициальный нефрит

Нарушения со стороны половой системы и молочных желез

нечасто

эректильная дисфункция, гинекомастия, симптомы менопаузы

Общие нарушения и нарушения условий применения

часто

астения, повышенная утомляемость, повышение температуры тела

нечасто

дискомфорт в груди, озноб, отек лица, увеличение жировой ткани, ощущение нервозности, недомогание, опухоль под нижней челюстью, периферический отек, боль


Данные, полученные из исследований

часто

повышенный уровень аланинаминотрансферазы, атипичная количество лимфоцитов, повышенный уровень аспартатаминотрансферазы, повышенный уровень триглицеридов в крови, повышенный уровень липазы, повышенный уровень панкреатической амилазы в крови

нечасто

пониженный уровень абсолютного количества нейтрофилов, повышение алкалінфосфатази, снижение уровня альбумина в крови, повышенный уровень амилазы в крови, повышенный уровень билирубина в крови, повышенный уровень холестерина в крови, повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень глюкозы в крови, повышенный уровень азота мочевины в крови, повышенный уровень креатинфосфокиназы, повышенный уровень глюкозы в крови в состоянии натощак, наличие глюкозы в моче, повышенный уровень липопротеинов высокой плотности, повышенный уровень международного нормализованного соотношения, повышенный уровень липопротеинов низкой плотности, снижено количество тромбоцитов, наличие эритроцитов в моче, увеличение объема талии, увеличение массы тела, пониженное количество лейкоцитов


Ранения, отравления и осложнения, связанные с проведением процедур

нечасто

случайная передозировка

Описание отдельных побочных реакций

Рак наблюдался у пациентов с опытом лечения и у пациентов без опыта лечения, которые отримувалиІсентресс вместе с другими антиретровирусными препаратами. Типы и частота специфических раковых заболеваний были такими, что ожидались в группе пациентов с выраженным иммунодефицитом. Риск развития рака в этих исследованиях был сходным в группах применения препарата исентресс и в группах применения препаратов сравнения.

Увеличение уровня креатинкиназы II-IV степени наблюдалось у пациентов, которые применяли исентресс. Сообщалось о миопатии и рабдомиолиз. Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с миопатией или рабдоміолізом в анамнезе, или которые имеют какие-либо факторы риска, включая применение других препаратов, приводящих к возникновению таких состояний (см. раздел «Особенности применения»).

Описаны случаи развития остеонекрозу, в частности в осібіз обще известными факторами риска, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Частота появления этой побочной реакции неизвестна (см. раздел «особенности применения»).

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может развиваться воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные условно-патогенные микроорганизмы. Также сообщали о аутоиммунные расстройства (например, болезнь Грейвса); однако сообщенный время до начала является различным и эти явления могут иметь место через много месяцев после начала лечения(см. раздел «Особенности применения»).

Для каждой из следующих клинических побочных реакций имело место по крайней мере одно серьезное проявление: генитальный герпес, анемия, синдром восстановления иммунитета, депрессия, психическое расстройство, попытка суицида, гастрит, гепатит, почечная недостаточность, случайная передозировка.

В клинических исследованиях с участием пациентов, которые ранее лечились, сыпь, независимо от причины, появлялся чаще у пациентов, получавших исентресс + дарунавир по сравнению с пациентами, получавшими исентресс без дарунавира, или дарунавир без препарата исентресс. Частота появления сыпи, признанного таким исследователем, который был вызван лечением, была одинаковой в обеих группах. Скорректированные по экспозиции проценты появления сыпи (все причины) составляли соответственно 10, 9, 4, 2 и 3, 8 на 100 пациенто-лет; а для связанного с приемом препарата сыпи составляли соответственно 2, 4, 1, 1 и 2, 3 на 100 пациенто-лет. В клинических исследованиях интенсивность такого сыпи была от слабо выраженной до умеренной и не приводила к прекращению терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В и / или гепатита С

В исследованиях фазы III было разрешено включение пациентов с опытом лечения (N = 114/699 или 16 %; ВГВ=6 %, ВГС=9 %, ВГВ+ВГС=1 %) и без опыта лечения (N = 34/563 или 6 %; ВГВ=4 %, ВГС=2 %, ВГВ+ВГС=0, 2 %) с одновременным хроническим (но не острым) активным гепатитом В и/или гепатитом С, при условии, что показатели функциональной пробы печени на этапе включения не превышали верхнюю границу нормы более, чем в 5 раз. В целом профиль безопасности препарата Ісентресс был сходным у пациентов без сопутствующего инфицирования вирусом гепатита В и/или гепатита С и у пациентов с сопутствующим гепатитом В и/или С, хотя отклонения от нормы АСТ и АЛТ были несколько выше в подгруппе пациентов с сопутствующим гепатитом В и/или гепатитом С в обеих группах лечения. На 96-й неделе, у пациентов с опытом лечения отклонения за лабораторными показателями II степени или выше, что представляют ухудшение степени от начала показателей АСТ, АЛТ или общего билирубина, имели место соответственно у 29 %, 34 % и 13 % пациентов, которые имели сопутствующую инфекцию, которые лечились препаратомІсентресс, по сравнению с 11 %, 10 % и 9 % всех остальных пациентов, которые лечились препаратомІсентресс. В течение 240 недель применения препарата у пациентов без опыта лечения отклонения за лабораторными показателями II степени или выше, что представляют ухудшение степени от исходных показателей АСТ, АЛТ или общего билирубина, имели место соответственно у 22 %, 44 % и 17 % пациентов, которые имели сопутствующую инфекцию и лечились препаратомІсентресс, по сравнению с 13 %, 13 % и 5 % всех остальных пациентов, которые лечились препаратомІсентресс.

Следующие побочные реакции были определены в течение постмаркетингового наблюдения, но не сообщенные как такие, что имеют отношение к приему препарата, в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях ФазиІІІ (протоколы 018, 019 и 021): тромбоцитопения, суицидальные мысли, суицидальное поведение (в частности у пациентов с уже существующей психиатрической болезнью в анамнезе), печеночная недостаточность, синдром Стивенса-Джонсона, сыпь с эозинофилией и системными симптомами, связанный с приемом лекарств (DRESS), рабдомиолиз.

Дети

Ралтегравир исследовали в 126 ВИЧ-1 инфицированных с опытом лечения антиретровирусными препаратами, детей и подростков в возрасте 2 - 18 лет, в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в дослідженніІМРААСТР1066. Со 126 96 пациентов получали рекомендованную дозу препарата Ісентресс. У 96 детей и подростков частота появления, вид и интенсивность побочных реакций, связанных с препаратом, на 48-й неделе были такими же, что наблюдались у взрослых.

У одного пациента с клиническими побочными реакциями, связанными с применением препарата, наблюдалась психомоторная гиперактивность III степени, патологическое поведение и бессонница; у одного пациента наблюдался связанный с применением препарата аллергическая сыпь ІІ степени. У одного пациента наблюдались связанные с лечением отклонения лабораторных показателей – АСТIV степени и АЛТІІІ степени, которые были признаны серьезными.

Младенцы и дети в возрасте от 4 недель до 2 лет.

Ралтегравир также исследовали у 26 ВИЧ-1 инфицированных младенцев и детей в возрасте от 4 недель до 2 лет, в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в дослідженніІМРААСТР1066. В этих 26 младенцев и детей частота появления, вид и интенсивность побочных реакций, связанных с препаратом, на 48-й неделе были такими же, как у взрослых. У одного пациента наблюдался связанный с применением препарата аллергическая сыпь III степени, что в итоге привел к досрочному прерыванию терапии.

Срок годности. 2, 5 года.

Не применять после завершения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 60 таблеток, покрытых пленочной оболочкой во флаконе из полиэтилена высокой плотности, запаянном защитной мембраной и закрытой пластмассовой крышкой с устройством против вскрытия флакона детьми. 1 флакон в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Мерк Шарп и Доум Б. В. , Нидерланды.

Местоположениепроизводителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нидерланды.