ИМАТЕРО таблетки 100 мг

Гетеро Лабз Лимитед

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 100 мг
Таблетки, 400 мг

Таблетки, 100 мг

Упаковка

Блистер №10x1
Блистер №10x10

Блистер №10x1

Аналоги

Rp

ИМАТИНИБ ГРИНДЕКС 400 мг

Гриндекс(LV)

Таблетки

Rp

ИМАТИНИБ ЗЕНТИВА 100 мг

Зентива(CZ)

Таблетки

Rp

МАТИНА 100 мг

Фармак(UA)

Таблетки

Rp

НЕОПАКС 100 мг

КРКА, д.д., Ново место(SI)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ИМАТИНИБ

ATX

-

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/15837/01/01

Дата последнего обновления: 20.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 02.03.2022
  • Состав: 1 таблетка содержит иматиниба мезилата в пересчете на иматиниб 100 мг
  • Торговое наименование: ІМАТЕРО®
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Иматиниб.

Упаковка

Блистер №10x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ИМАТЕРО таблетки 100 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ІМАТЕРО®

(IMATERO®)

Состав:

действующее вещество: imatinib;

1 таблетка содержит иматиниба мезилата в пересчете на иматиниб 100 мг или 400 мг; вспомогательные вещества: магния стеарат; оболочка: Opadry белый 03F58763 (гипромеллоза, макрогол, тальк, титана диоксид).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 100 мг: белого или почти белого цвета, круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с фаской и риской, с надписью «H» с одной стороны и 19 с другой стороны; цифры 1 и 9 разделены чертой;

таблетки по 400 мг: белого или почти белого цвета, капсулоподобной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с фаской и риской, с надписью «H» с одной стороны и «20» с другой стороны; цифры 2 и 0 разделены риской.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Иматиниб.

Код АТХ L01X Е01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, который сильно подавляет тирозинкиназу Bcr-Ablin vitro наклеточном иin vivoуровнях. Это соединение избирательно подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в положительных Bcr-Abl клеточных линиях, а также в только что пораженных лейкемических клетках у пациентов с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы при хроническом положительном миелолейкозе (

Rh+

) и с острой лимфобластной лейкемией. Invivoсоединение проявляет противоопухолевую активность при монотерапии на модели Bcr-Abl-положительных клеток опухоли у животных.

Кроме того, иматиниб является сильным ингибитором рецептора тирозинкиназы в отношении тромбоцитарного фактора роста (ТФР) и фактора эмбриональной клетки (Фэк), с-Кit и подавляет ТФР - и Фэк-опосредованные изменения со стороны клеток. In vitro иматиниб подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках желудочно-кишечной стромальной опухоли (Гист), что выражается в активации мутацииkit.

Конститутивная активация рецептора ТФР или Bcr-Abl протеинтирозинкиназы является результатом интеграции с разнообразными белками или стимуляции синтеза ТФР, которые были вовлечены в патогенез MDS/MPD (миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний), ГЭС/Хэл (гиперэозинофильного синдрома/хронической эозинофильной лейкемии) и DFSP (выпячивающих дерматофибросарком). Иматиниб ингибирует сигнал к пролиферации клеток, что сопровождают дезактивирован ТФР и деятельность Bcr-Abl тирозинкиназы.

Эффективность препарата ІМАТЕРО базируется на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогрессирования болезни при ХМЛ, на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph+-ОЛЛ, MDS/MPD (миелодиспластических/мієлопроліферативних заболеваниях) и на объективных ответах при ГИСТ и DFSP (неоперабельной випинаючій дерматофібросаркомі, (dermatofibrosarcoma protuberans)).

Фармакокинетика. Действие препарата было изучено при введении в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили в плазме анализировались в 1 день, а также на 7 день или на 28 день, когда было достигнуто равновесной концентрации в плазме крови.

Всасывание. Средняя абсолютная биодоступность препарата составляет 98 %. У пациентов наблюдалась выраженная вариабельность уровня AUC иматиниба в плазме крови после перорального приема препарата. Если препарат принимали вместе с пищей с высоким содержанием жира, уровень всасывания иматиниба минимально уменьшался (уменьшение на 11 % Cmax и удлинение tmaxна 1, 5 часа) с незначительным уменьшением AUC (7, 4 %) по сравнению с состоянием натощак. Влияние ранее перенесенного хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте на всасывание препарата не изучалось.

Распределение. По даннымin vitro, при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы крови составляет 95 % (главным образом с альбумином и кислым α-гликопротеидом, незначительной степени с липопротеином).

Метаболизм. Основным циркулирующим метаболитом у человека является N-деметилированное производное Пиперазина, демонстрирующееin vitroмощность, близкую к мощности исходного вещества. Плазменная AUC для этого метаболита составляет только 16 % AUC для иматиниба. Связывание с белками плазмы крови N-деметилированного метаболита является близким к связыванию исходного соединения.

Иматиниб и N-деметилированный метаболит вместе составляют примерно 65% циркулирующей радиоактивности (AUC(0-48h)). Остальные циркулирующей радиоактивности образующие многочисленные второстепенные метаболиты.

Результатыinvitroисследования показывают, что CYP3A4 является основным ферментом человека Р450, который катализирует биотрансформацию иматиниба. На панели потенциально взаимодействующих лекарственных препаратов (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гідроксисечовина, норфлоксацин, пенициллин V) показано, что только эритромицин (IC50 50 мкмоль) и флуконазол (IC50 118 мкмоль) тормозят метаболизм иматиниба, что может иметь клиническое значение.

Доказано, чтоin vitroиматиниб является конкурентным ингибитором маркерных субстратов для CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значение Ки на человеческих печеночных микросомах составил 27, 7, 5 и 7, 9 мкмоль/л соответственно. Максимальная плазменная концентрация иматиниба у пациентов составляет 2-4 мкмоль/л, поэтому возможно торможение метаболизма одновременно введенных лекарственных средств, которые метаболизируются с участием CYP2D6 и/или CYP3A4/5. Иматиниб не препятствует биотрансформации 5-фторурацила, но ингибирует метаболизм паклитаксела в результате конкурентного торможения CYP2C8 (Ки = 34, 7 мкмоль). Такое значение Ки значительно выше, чем ожидаемая плазменная концентрация иматиниба у пациентов, поэтому нет оснований ожидать взаимодействия при одновременном введении 5-фторурацила или паклитаксела с иматинибом.

Вывод. После перорального применения меченного радиоактивным ізотопом14С иматиниба примерно 81 % дозы выводится в течение 7 дней с калом (68 % дозы) и мочой (13 % дозы). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% с калом и 5% с мочой). Остальной препарат выводится в виде метаболитов.

Плазменная фармакокинетика

После перорального введения здоровым добровольцам период полувыведения t1 / 2 составлял примерно 18 часов, что свидетельствует в пользу приема препарата один раз в сутки. Рост среднего значения AUC при увеличении дозы мало линейный и дозопропорційний характер в случае приема иматиниба внутрь в дозе от 25 мг до 1000 мг. Изменений в кинетике иматиниба после повторного введения не наблюдалось, а накопление было в 1, 5-2, 5 раза больше в состоянии равновесия при введении препарата один раз в сутки.

Фармакокинетика у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями

У пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями экспозиция в равновесном состоянии была в 1, 5 раза выше, чем у пациентов с ХМЛ при применении такого же дозирования (400 мг в сутки). На основе данных предыдущего популяционного фармакокинетического анализа для пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями было найдено три переменных (альбумин, лейкоциты и билирубин), которые имели статистически значимую взаимосвязь с фармакокинетикой иматиниба. Уменьшение уровня альбумина обусловливало уменьшение клиренса (CL / f); более высокий уровень лейкоцитов приводил к уменьшению CL/f. Однако эта взаимосвязь не была достаточно выраженной, чтобы требовать коррекции дозировки. У этой категории пациентов наличие метастазов в печень, вероятно, может приводить к печеночной недостаточности и снижение метаболизма.

Фармакокинетика в популяциях

Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных относительно пациентов с ХМЛ показали незначительное влияние возраста на объем распределения (увеличение на 12% у пациентов в возрасте > 65 лет). Такое изменение не считается клинически значимым. Влияние массы тела на клиренс иматиниба является таким, что для пациентов с массой тела 50 кг ожидается средний клиренс 8, 5 л/ч, тогда как для пациентов с массой тела 100 кг клиренс будет расти до 11, 8 л/час. Такие изменения не считаются достаточными, чтобы требовать коррекции дозы на основе массы тела. Влияния пола пациента на кинетику иматиниба не выявлено.

Фармакокінетикау детей

Как и у взрослых пациентов, иматиниб быстро всасывался после перорального приема педиатрическими пациентами в исследованиях фазы i И фазы II. При введении детям 260 и 340 мг/м2/сут достигалась такая же экспозиция, как соответственно при дозах 400 мг и 600 мг у взрослых пациентов. Сравнение AUC (0-24) в день 8 и в день 1 при применении дозы 340 мг/м2/сут выявило 1, 7-кратное накопление после повторного приема один раз в сутки.

На основе обобщенного фармакокинетического анализа популяции детей с гематологическими расстройствами (ХМЛ, Ph+ОЛЛ или другие гематологические расстройства, которые лечились іматинібом) было установлено, что клиренс иматиниба повышается с увеличением площади поверхности тела. После корректировки влияния площади поверхности тела другие демографические факторы, такие как возраст, масса тела, индекс массы тела, не оказывают клинически важного влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтверждает, что экспозиция иматиниба у детей, которые принимали дозу 260 мг/м2один раз на день (без превышения дозы 400 мг один раз в день) или 340 мг/м2 (без превышения дозы 600 мг один раз в день), была аналогична таковой у взрослых пациентов, принимавших иматиниб в дозе 400 мг или 600 мг один раз в день.

Нарушение функции органов

Иматиниб и его метаболиты не выводятся почками в значительном объеме. Пациенты с легким и умеренным нарушением функции почек имеют более высокую плазменную экспозицию, чем пациенты с нормальной функцией почек. Рост составляет примерно 1, 5-2 раза, что соответствует повышению в 1, 5 раза уровня альфа-гликопротеина плазмы, с которым в значительной степени связывается иматиниб. Клиренс свободного препарата для иматиниба является, вероятно, близким по значению пациентов с почечной недостаточностью и нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция является второстепенным путем выведения иматиниба.

Хотя результаты фармакокинетического анализа показали наличие значительной межличностной вариабельности, средняя экспозиция иматиниба не была повышенной у пациентов с различными степенями нарушения функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Клинические характеристики.

Показания.

* Лечение пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированной положительной (Ph+) (с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы (bcr-abl)) хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия терапии;

* лечение пациентов (взрослых и детей) с Ph + ХМЛ в хронической фазе после неудачной терапии интерфероном альфаабо в фазе акселерации, или в фазе бластного криза заболевания;

· в составе химиотерапии пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированной положительной острой лимфобластной лейкемией (Ph+ОЛЛ) с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы;

· как монотерапия взрослых пациентов с острой лимфобластной лейкемией (Ph+ОЛЛ) в стадии рецидива или которая трудно поддается лечению;

* лечение взрослых пациентов с миелодиспластическими / миелопролиферативными заболеваниями (MDS/MPD), связанными с перестройкой гена рецептора тромбоцитарного фактора роста (ТФР);

* лечение взрослых с гипереозинофильным синдромом (ГЭС) и/или хронической эозинофильной лейкемией (Хэл) с перестройкой генов FIP1L1-PDGFRα.

Эффект от применения иматиниба при трансплантации костного мозга недостаточно изучен.

Показан также для:

* лечение взрослых пациентов с Kit(CD117) - положительными неоперабельными и / или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными опухолями (Гист);

* адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-положительных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (Гист) после резекции. Пациенты, у которых существует низкий или минимальный риск, могут не получать адъювантную терапию;

* лечение взрослых пациентов с неоперабельной выпирающей дерматофибросаркомой (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Препараты, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови

Действующие вещества, которые ингибируют активность изоферментов CYP3A4 системы цитохрома P450 (например индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир, телапревір, нелфинавир, боцепревір; противогрибковые препараты, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин, телитромицин), могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Наблюдалось значительное повышение показателей (среднее Смахи AUC иматиниба на 26% и 40% соответственно) у здоровых добровольцев при назначении иматиниба одновременно с разовой дозой кетоконазола (ингибитор CYP3A4). Следует с осторожностью назначать Иматиниб одновременно с ингибиторами CYP3A4.

Препараты, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови

Действующие вещества, являющиеся индукторами активности CYP3A4 (например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон илиHypericumperforatum, известный также как сусло Св. Джона), могут значительно снижать концентрации иматиниба в плазме крови, потенциально повышая риск неэффективности лечения.

При предварительном назначении многократных доз рифампицина (по 600 мг) с последующим разовым назначением препарата иматиниба в дозе 400 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации (Cmax) и площади под кривой «концентрация-время» от 0 до ∞ (AUC0-∞) на 54 % и 74 % соответственно, по сравнению с соответствующими показателями при режиме без назначения рифампицина. Подобные результаты наблюдались у пациентов со злокачественной опухолью-глиомой, которые принимали иматиниб во время применения энзиминдукуючих противоэпилептических препаратов, таких как карбамазепин, окскабазепин и фенитоин. AUC иматиниба в плазме крови снижалось на 73% по сравнению с таким у пациентов, которые не принимали энзиминдукуючих противоэпилептических препаратов. Следует избегать одновременного применения рифампицина или других мощных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Лекарственные средства, концентрация которых в плазме крови может изменяться при применении препаратаІматеро®

Иматиниб повышает среднее значение Cmax и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3, 5 раза соответственно, что указывает на ингибицию CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует с осторожностью назначать этеро и субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим окном (например циклоспорин или пимозид, такролимус, Сиролимус, эрготамин, диерготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин).

Іматеро® может повышать концентрацию в плазме крови других препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 (таких как триазолобензодіазепіни, дигідропіридинові блокаторы кальциевых каналов, определенные інгібіториHMG-CoA-редуктазы, в частности статины, и тому подобное).

Через известный повышенный риск кровотечения в связи с применением иматиниба (например геморрагия) пациенты, которые требуют применения антикоагулянтов, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин, а не производные кумарина, такие как варфарин.

In vitroиматиниб ингибирует активность изоэнзима CYP2D6 цитохрома P450 при концентрациях, подобных тем, которые влияют на активность CYP3A4. Иматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки оказывает ингибирующее влияние на CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола с повышением Cmax и AUC метопролола примерно на 23 % (90 % ДИ [1, 16-1, 30]). Коррекция дозы, очевидно, не требуется при одновременном введении иматиниба и субстратов CYP2D6, однако рекомендуется осторожность в отношении субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим окном, таких как метопролол. Для пациентов, применяющих метопролол, следует рассмотреть вопрос о клиническом мониторинге.

In vitroиматиниб ингибирует о-глюкуронидацию парацетамола (ki значение 58, 5 мкмоль/л). Такое торможение не наблюдалосьin vivoпосле введения 400 мг иматиниба и 1000 мг парацетамола. Высокие дозы иматиниба и парацетамола не изучались.

Таким образом, при одновременном применении высоких доз Иматеро® и парацетамола необходима осторожность.

У пациентов после тиреоидэктомии, которые принимают левотироксин, плазменная экспозиция левотироксина может снижаться при одновременном введении Иматеро®. В таких случаях рекомендуется осторожность. Однако механизм обнаруженного взаимодействия в настоящее время неизвестен.

Существует клинический опыт одновременного применения иматиниба с химиотерапией пациентам с Ph+ОЛЛ, но характеристики взаимодействия между лекарственными средствами для иматиниба и химиотерапевтических режимов недостаточно определены. Могут усиливаться побочные явления иматиниба, а именно гепатотоксичность, миелосупрессия или другие; сообщалось также, что одновременный прием L-аспарагиназы может усиливать токсическое влияние на печень. Таким образом, применение Иматеро® в составе комбинированной терапии требует мер предосторожности.

Особенности применения.

При назначении препарата Иматеро® одновременно с другими препаратами существует потенциальный риск взаимодействия. Следует быть осторожными при применении Іматеро® с ингибиторами протеазы, азольными противогрибковыми средствами, некоторыми макролидами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), субстратами СУР3А4 с узким терапевтическим окном (такими как циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролімус, эрготамин, діерготамін, фентанил, алфентаніл, терфенадин, бортезоміб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина.

При одновременном введении иматиниба с лекарственными средствами, индуцирующими CYP3A4 (например, с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем обыкновенным), экспозиция иматиниба может значительно уменьшаться, потенциально повышая риск неэффективности терапии. Таким образом, одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и Иматеро® следует избегать.

Гипотиреоз

Клинические случаи гипотиреоза были зареєстрованіу пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную терапию левотироксином, во время лечения препаратом иматиниб. У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ).

Гепатотоксичность

Метаболизм иматиниба осуществляется в основном в печени и лишь 13 % метаболизируется почками. У пациентов с печеночной дисфункцией (легкой, умеренной или тяжелой степени) следует тщательно проверять уровни показателей периферической крови и печеночных ферментов. Следует иметь в виду, что пацієнтиз ГИСТ могут иметь метастазы в печень, что может привести к печеночной недостаточности.

Наблюдалось повреждение печени, включая печеночную недостаточность и некроз печени.

При комбинированной терапии иматинибом с высокими дозами химиотерапевтических препаратов наблюдались серьезные нарушения функции печени. Следует тщательно контролировать функцию печени в связи с тем, что иматиниб вместе с химиотерапией может вызвать ее дисфункцию.

Задержка жидкости

О случаях выраженной задержки жидкости (плевральный выпот, отек, отек легких, асцит, поверхностные отеки) сообщалось примерно в 2, 5 % пациентов с впервые выявленным ХМЛ, которые применили Иматиниб. Поэтому рекомендуется регулярно проверять массу тела пациентов. В случае внезапного быстрого увеличения массы тела следует провести тщательное обследование пациента и при необходимости назначить соответствующие поддерживающие и терапевтические меры. В ходе клинических исследований наблюдалась повышенная частота таких случаев у пациентов пожилого возраста и пациентов с сердечно-сосудистыми болезнями в анамнезе. Поэтому рекомендуется осторожность в отношении пациентов с дисфункцией сердца.

Пациенты с болезнями сердца

Следует тщательно наблюдать за пациентами с болезнями сердца, факторами риска сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с любыми признаками и симптомами, которые свидетельствуют о сердечной или почечной недостаточности, следует тщательно обследовать и назначить соответствующую терапию.

У больных с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) со скрытой инфильтрацией ГЭС-клеток в миокардиспостерегались единичные случаи кардиогенного шока/левожелудочковой дисфункции, которые были связаны с ГЭС-дегрануляцией клеток до начала терапии иматинибом. Эти явления были обратимыми при применении системных стероидов, принятии мер для поддержания кровообращения и временной отмене иматиниба. Побочные реакции со стороны сердца при применении иматиниба наблюдались нечасто. До начала терапии следует тщательно оценить пользу / риск терапии иматинибом для популяции ГЭС / Хэл. Миелодиспластические / миелопролиферативные заболеванияс генной реаранжировкой РТФР, возможно, были связаны с высоким уровнем эозинофилов. Пациентов с ГЭС / Хэл и пациентов с MDS / MPD, связанных с высоким уровнем эозинофилов, до начала терапии иматинибом следует проконсультировать у кардиолога, выполнить им эхокардиограмму и определить уровень тропонина сыворотки. Если наблюдаются патологические реакции, рекомендуется наблюдение кардиолога и профилактическое применение системных стероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель как сопутствующая с иматинибом терапия на этапе начальной фазы лечения.

Желудочно-кишечные кровотечения

В ходе исследований у пациентов с неоперабельными и/или метастатическим ГИСТ были зарегистрированы желудочно-кишечные и інтратуморальні кровотечения. Исходя из имеющихся данных, отсутствуют факторы предрасположенности (например, размер опухоли и ее локализация, нарушение свертываемости крови), которые бы увеличивали риск возникновения любого типа кровотечения у пациентов с ГИСТ. Поскольку увеличение кровоснабжения и склонность к кровотечению является частью клинической картины и клинического течения ГИСТ, следует применять стандартную практику и процедуры для мониторинга и ведения всех больных с кровотечением.

Дополнительно были сообщенияпро сосудистые эктазии астрального отдела желудка, как жидкую причину желудочно-кишечных кровотечений во время постмаркетингового наблюдения у пациентов с ХМЛ, ГЛЛ и другими заболеваниями. В случае необходимости можно рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата Іматеро®.

Синдром лизиса опухоли

В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли рекомендуется коррекция клинически выраженной дегидратации и высоких уровней мочевой кислоты до начала терапии Іматеро®.

Лабораторные тесты

Во время терапии Иматеро® необходимо регулярно делать развернутый анализ крови. Лечение иматинибом пациентов с хроническим миелолейкозом связано с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако возникновение этих видов цитопении зависит от стадии заболевания, на которой проводится лечение, и чаще встречается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или фазе бластного криза по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Лечение Іматеро® в случае возникновения нейтропении и тромбоцитопении можно прекратить или уменьшить дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов, которые применяют Іматеро®, необходимо регулярно проверять функцию печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).

У пациентов с нарушением функции почек экспозиция иматиниба в плазме выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек, возможно, вследствие повышенного уровня в плазме альфа-кислого гликопротеина, белка, который связывается с іматинібом. Пациентам с нарушением функции почек следует применять минимальную начальную дозу. Следует с осторожностью лечить больных тяжелой почечной недостаточностью. При непереносимости дозу следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Сообщалось о случаях задержки развития у детей, в т. ч. и детей препубертатного возраста, которые получали иматиниб. Долгосрочное влияние длительного лечения иматинибом на развитие детей неизвестно. Таким образом, рекомендуется проводить тщательный контроль за развитием детей, получающих иматиниб.

У взрослых и детей эффективность иматиниба оценивается на основе данных относительно частоты общей гематологической и цитогенетичної ответы и виживаностібез прогрессирования при ХМЛ, частоты гематологической и цитогенетичної ответа при Ph+ОЛЛ, MDS/MPD, частоты гематологической ответа при ГЭС/ХЭЛ и частоты объективного ответа у взрослых пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальними опухолями желудочно-кишечного трактута випираючою дерматофібросаркомою, а также выживаемости без прогрессирования при адъювантном лечении пациентов со злокачественными стромальними желудочно-кишечными опухолями. Опыт применения иматиниба пациентам с MDS / MPD, ассоциированными с реаранжировкой гена PDGFR, очень ограничен. За исключением впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе, контролируемых исследований, которые доказывали бы клиническую пользу или увеличение выживаемости, при этих заболеваниях не проводилось.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Нет соответствующих данных о применении препаратуІматеро®беременным. Однако исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, а потенциальный риск для плода неизвестен. Іматеро® не следует применять в период беременности, за исключением жизненных показаний. Если препарат назначен в период беременности, пациентку необходимо проинформировать относительно потенциального риска для плода.

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные противозачаточные средства в течение периода лечения.

Кормление грудью. Информация об экскреции иматиниба в грудное молоко ограничена. Исследованиях с участием двух женщин, которые кормят грудью, обнаружили, что иматиниб и его активный метаболит могут попадать в грудное молоко. Отношение между концентрацией препарата в плазме крови и грудном молоке, исследованное у одной пациентки, равнялось 0, 5 для иматиниба и 0, 9для метаболита, что свидетельствует о более выраженном распределение метаболитов в грудное молоко. Принимая во внимание концентрацию иматиниба и метаболита и максимальное суточное потребление молока младенцем, общая экспозиция должна быть низкой (примерно 10 % терапевтической дозы). Однако, поскольку воздействие экспозиции в низких дозах иматиниба на младенца неизвестно, женщины, которые применяют препаратиматеро®, не должны кормить грудью.

Фертильность. В ходе доклинических исследований фертильность самцов и самок крыс не нарушалась. Исследования с участием пациентов, получающих иматиниб для изучения влияния препарата на фертильность и гаметогенез, не проводились. Если для пациента актуален вопрос влияния препарата Іматеро®на фертильность, то ему следует проконсультироваться с врачом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациенты должны знать о возможности развития таких побочных эффектов, как головокружение, нечеткость зрения или сонливость при применении иматиниба. Поэтому следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов со злокачественными новообразованиями крови и злокачественными саркомами в зависимости от нозологии.

Для доз препарата 400 мг и выше (см. рекомендации по дозированию ниже) применяют таблетки 400 мг (не делятся).

Для доз препарата, других чем 400 мг и 800 мг (см. Рекомендации по дозировке ниже), применяют таблетки 100 мг, которые могут делиться.

Назначенные дозы следует принимать перорально во время еды, запивая большим количеством воды, чтобы свести к минимуму риск раздражения желудочно-кишечного тракта. Препарат в дозах 400 или 600 мг назначают 1 раз в сутки, тогда как дозу 800 мг следует назначать по 400 мг 2 раза в сутки, утром и вечером.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку, покрытую оболочкой, ее можно растворить в стакане минеральной воды или яблочного сока. Необходимое количество таблеток следует поместить в соответствующий объем жидкости (примерно 50 мл Для таблетки 100 мг и 200 мл Для таблетки 400 мг) и размешать ложкой. Полученную суспензию следует выпить сразу.

Дозировка при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у взрослых пациентов

Рекомендуемая доза препаратуІматеро®для взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе составляет 400 мг в сутки. Хроническая фаза ХМЛ определяется, если удовлетворяются все из следующих критериев: бластов < 15 % в крови и костном мозге, базофилов в крови периферические < 20 %, тромбоцитов > 100×109/л.

Рекомендуемая дозаІматеро® для взрослых пациентов в фазе акселерации составляет 600 мг в сутки. Фаза акселерации определяется наличием любого из следующих критериев: бластов ≥ 15 %, но < 30 % в крови или в костном мозге бластов и пролімфоцитів ≥ 30 % в крови или в костном мозге (при условии, что бластов < 30 %), базофилов в периферической крови ≥ 20 %, тромбоцитов < 100×109/л независимо от лечения.

Рекомендуемая дозаІматеро® для взрослых пациентов с бластным кризом составляет 600 мг в сутки. Бластный криз определяется, если количество бластов ≥ 30% в крови или костном мозге или по наличию экстрамедуллярных проявлений заболевания, кроме гепатоспленомегалии.

Продолжительность лечения: во время клинических исследований лечение иматинибом продолжалось до прогрессирования заболевания. Эффект прекращения лечения после достижения полного цитогенетического ответа не изучался.

Вопрос об увеличении дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания или с 600 мг до максимум 800 мг (принимается по 400 мг 2 раза в сутки) для пациентов с фазой акселерации или бластным кризом может рассматриваться при условии отсутствия тяжелых нежелательных побочных реакций и тяжелой, не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в следующих случаях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологической ответа после по крайней мере 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетичної ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутой гематологической и/или цитогенетичної ответы. После увеличения дозы пациенты нуждаются в тщательном мониторинге, учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении высших доз.

Дозировка при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у детей

Дозировка для детей зависит от площади поверхности тела (мг/м2). Для детей с ХМЛ в хронической и прогрессирующей фазе рекомендуемая доза составляет 340 мг/м2 в сутки(не превышая максимальную суточную дозу 800 мг). Препарат можно назначать 1 раз в сутки или альтернативно суточную дозу разделить на 2 приема – утром и вечером. Рекомендуемые дозы в настоящее время установлены учитывая опыт применения препарата небольшом количестве детей. Нет опыта применения препарата иматеро ® детям в возрасте до 2 лет.

Вопрос об увеличении дозы с 340 мг/м2 до 570 мг/м2 (не превышать общую дозу 800 мг) для детей можно рассматривать при условии отсутствия тяжелых побочных реакций и тяжелой, не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в следующих случаях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологической ответа после по крайней мере 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетичної ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутой гематологической и/или цитогенетичної ответы. После увеличения дозы пациенты нуждаются в тщательном мониторинге, учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении высших доз.

Дозировка при острой лимфобластной лейкемии с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах(Ph+ ГЛЛ) для взрослых пациентов

Рекомендуемая доза препаратуІматеро® для лечения взрослых пациентов с Ph+ ОЛЛ составляет 600 мг в сутки. Терапию при этом заболевании следует проводить под наблюдением врача-гематолога на протяжении всех этапов лечения.

Схема лечения: на основе существующих данных доказана эффективность и безопасность препарата Иматиниб при применении в дозе 600 мг/сутки в комбинации с химиотерапией в фазах индукции, консолидации и поддерживающей фазе химиотерапии для взрослых пациентов с впервые диагностирован Ph+ ОЛЛ. Продолжительность терапии иматеро® может меняться в зависимости от выбранной программы лечения, но в большинстве случаев более длительный прием Иеро® дает лучшие результаты.

Для взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерною Ph+ ОЛЛ монотерапіяІматеро® в дозе 600 мг в сутки является безопасной, эффективной и может проводиться, пока болезнь не начнет прогрессировать.

Дозировка при острой лимфобластной лейкемии с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph + ГЛЛ) для детей

Дозировка для детей должна зависеть от площади поверхности тела (мг/м2). Рекомендуемая суточная доза для детей с острой лимфобластной лейкемией с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ ОЛЛ) составляет 340 мг/м2 (не превышая максимальную суточную дозу 600 мг).

Дозировка примиелодиспластические / миелопролиферативные заболевания (MDS / MPD)

Рекомендуемая доза препаратуиматеро® для лечения пациентов сmds / MPD составляет 400 мг в сутки.

Продолжительность лечения: в настоящее время завершено только одно клиническое исследование; лечение иматинибом продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составляла 47 месяцев (24 дня – 60 месяцев).

Дозировка при гипереозинофильном синдроме и / или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС / Хэл)

Рекомендуемая доза препаратуІматеро® для лечения пациентов с ГЭС/ХЭЛ составляет 100 мг в сутки. Повышение дозы со 100 мг до 400 мг можно рассматривать для пациентов, у которых не наблюдается побочных реакций, и если ответ на лечение недостаточно эффективна.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока пациент получает от него пользу.

Дозировка для пациентовс Kit (CD117)-положительными неоперабельными и / или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными опухолями (Гист) и для адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-положительных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (Гист) после резекции

Рекомендуемая доза препаратуиматеро®для лечения взрослых пациентов с неоперабельной и / или метастатической злокачественной стромальной опухолью ЖКТ составляет 400 мг в сутки. Данные относительно увеличения дозы С 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов, у которых болезнь прогрессирует на фоне низких доз, ограничены.

Продолжительность лечения: в ходе клинических исследований с участием пациентов со стромальными желудочно-кишечными опухолями лечение Иматинибом продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составляла 7 месяцев (от 7 дней до 13 месяцев). Эффект прекращения лечения после достижения ответа не изучался.

Рекомендуемая дозаиматеро®для адъювантного лечения взрослых пациентов после резекции стромальных желудочно-кишечных опухолей составляет 400 мг в сутки. Оптимальная продолжительность лечения пока не установлена. Продолжительность лечения в ходе клинических исследований, которые проводились с целью обоснования применения препарата при этом показании, составляла 36 месяцев.

Дозировка при лечении пациентовснеоперабельной выпирающей дерматофибросаркомой (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем

Рекомендуемая доза препаратуІматеро® для лечения взрослых пациентов с DFSP составляет 800 мг в сутки.

Коррекция дозы в случае развития побочных эффектов

Негематологические побочные эффекты

В случае развития тяжелых негематологических побочных эффектов при применении препаратуІматеро® следует прекратить лечение до улучшения состояния пациента. Позже лечение можно продолжить с учетом тяжести побочных эффектов, которые наблюдались при предыдущем дозировании.

При уровне билирубина, в 3 раза превышающем верхнюю границу нормы (или при повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз от верхней границы нормы) следует прекратить применение препарата Иматиниб до тех пор, пока будет наблюдаться снижение билирубина до уровня, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 1, 5 раза, а трансаминаз – до уровня, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 2, 5 раза. Лечение препаратом Иматиниб можно продолжить в сниженных суточных дозах. Для взрослых дозу следует снижать с 400 до 300 мг в сутки или с 600 до 400 мг в сутки, или с 800 мгдо 600 мг, а для детей – с 340 до 260 мг/м2 в сутки.

Гематологические побочные эффекты

При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу препарата или прекратить лечение, как указано в таблице 1.

Таблица 1

Показания (доза)

Гематологические показатели

Рекомендация

ГЭС /(начальная доза 100 мг)

АКН < 1, 0×109/л и/или тромбоцитов

< 50×109 / л

1. Прекратить лечение препаратомІматеро® до тех пор, пока АКН31, 5×109/л и тромбоцитів375×109/л.

2. Возобновить лечение препаратомІматеро® в предыдущей дозе (то есть в дозе, которую применяли до развития тяжелой побочной реакции).

Хроническая фаза ХМЛ, MDS / MPD,

Гист (начальная доза 400 мг)

ГЭС / Хэл (в дозе 400 мг)

АКН < 1, 0×109 / л

и / или тромбоциты

< 50×109 / л

1. Прекратить лечение препаратомІматеро®до тех пор, пока АКН31, 5×109/л и тромбоцитів3 75×109/л.

2. Возобновить лечение препаратомІматеро® в предыдущей дозе (то есть в дозе, которую применяли до развития тяжелой побочной реакции).

3. В случае рецидива АКН < 1, 0×109/л и/или тромбоцитов < 50×109/л повторить шаг 1 и возобновить прийомІматеро®в уменьшенной дозе 300 мг.

Дети с хронической фазой ХМЛ

(в дозе 340 мг/м2)

АКН < 1, 0×109/л и/или тромбоциты < 50×109/л

1. Прекратить лечение препаратомІматеро®, пока АКН не становитиме3 1, 5×109/л и тромбоцити3 75×109/л.

2. Возобновить лечение препаратомІматеро® в предыдущей дозе (то есть в дозе, которую применяли до развития тяжелой побочной реакции).

3. В случае рецидива АКН < 1, 0×109/л и/или количества тромбоцитов < 50× 109/л повторить шаг 1 и возобновить лечение препаратомІматеро® в дозе 260 мг/м2.

Фаза прогрессирования и бластного криза при ХМЛ, Ph + ГЛЛ

(начальная доза 600 мг)

АКНа < 0, 5×109/л и/или тромбоциты < 10×109/л

1. Проверить связь цитопении с лейкемией (пункция или биопсия костного мозга)

2. Если цитопения не связана с лейкемией, снизить дозу препаратуІматеро® до 400 мг.

3. Если цитопения сохраняется в течение 2 недель, снизить дозу до 300 мг.

4. Если цитопения сохраняется в течение 4 недель и не связана с лейкемией, приостановить прием препаратуІматеро® до достижения уровня АКН3 1×109/л и тромбоцитів3 20×109/л, затем возобновить лечение в дозе 300 мг.

Фаза акселерации ХМЛ или бластный криз у педиатрических пациентов (начальная доза 340 мг/м2)

АКНа < 0, 5×109 / л

и / или

количество тромбоцитов < 10× 109 / л

1. Проверьте, связана ли цитопения с лейкемией (аспирация или биопсия костного мозга).

2. Если цитопения не связана с лейкемией, уменьшить дозу иматиниба до 260 мг/м2.

3. Если цитопения длится в течение 2 недель, дополнительно уменьшить дозу до 200 мг/м2.

4. Если цитопения продолжается в течение 4 недель и в дальнейшем не связана с лейкемией, прекратить прием Иматеро®, пока АКН не вернется к значениям ≥ 1×109/л, а количество тромбоцитов до ≥ 20×109/л, затем возобновить лечение в дозе 200 мг/м2.

Неоперабельна выпирающая дерматофібросаркома (dermatofibrosarcomaprotuberans (DFSP)) и рецидивирующая и/или метастатическая дерматофібросаркома (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем (при дозе 800 мг)

АКН < 1, 0×109/л и/или количество тромбоцитов

< 50×109 / л

1. Прекратить лечение препаратом Іматеро®, пока АКН не становитиме3 1, 5×109/лта количество тромбоцитів3 75×109/л.

2. Возобновить лечение препаратомІматеро®в дозе 600 мг.

3. В случае рецидива АКН < 1, 0×109/л и/или количества тромбоцитов < 50×109/л повторить шаг 1 и возобновить лечение препаратомІматеро® в дозе 400 мг.

АКН – абсолютное количество нейтрофилов

A наблюдается как минимум через месяц лечения

Особые популяции

Нарушение функции печени

Иматиниб метаболизируется главным образом в печени. Пациентам с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени препарат следует назначать в минимальной рекомендованной суточной дозе 400 мг. При непереносимости дозу можно уменьшить.

Таблица 2

Классификация нарушения функции печени

Нарушение функции печени

Печеночные функциональные тесты

Легкое

Общий билирубин – 1, 5 ВМН;

АСТ > ВМН (может быть нормальным или < ВМН, если общий билирубин > ВМН)

Умеренное

Общий билирубин: > 1, 5-3, 0 ВМН;

АСТ – любое значение

Тяжкое

Общий билирубин > 3-10 ВМН;

АСТ – любое значение

ВМН-верхняя граница нормы, принятая в лечебном учреждении

АСТ-аспартатаминотрансфераза

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек или тем, кто находится на диализе, препарат следует назначать в минимальной рекомендуемой начальной дозе 400 мг один раз в сутки. Однако таким пациентам препарат назначают с осторожностью. Дозу можно уменьшить при непереносимости препарата или повысить при недостаточной эффективности.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика иматиниба у пациентов пожилого возраста специально не изучалась. В ходе клинических исследований с участием 20 % пациентов в возрасте от 65 лет особенностей в фармакокинетике препарата, связанных с возрастом, не наблюдалось. Специальные рекомендации по дозировке для пациентов пожилого возраста не нужны.

Дети. Нет опыта применения препарата Иматеро ® детям с ХМЛ в возрасте до 2 лет, а также детям с Ph+ ГЛЛ до 1 года. Опыт лечения детей с Ph + ГЛЛ ограничен, а с MDS / MPD, выпирающей дерматофибросаркомой, Гист и ГЭС/Хэл – очень ограничен.

Безопасность и эффективность применения иматиниба детям (в возрасте до 18 лет) с MDS/MPD, DFSP, ГИСТ и ГЭС/ХЭЛ в ходе клинических исследований установлены не были. Имеющиеся на сегодня опубликованные данные не позволяют предоставить рекомендации по дозировке.

Передозировка.

Информация о случаях приема препарата в дозах, превышающих рекомендуемые терапевтические, ограничен. Сообщалось (спонтанно или упоминалось в публикациях) о единичных случаях передозировки препарата иматиниб. В случае передозировки пациента следует обследовать и назначить соответствующую поддерживающую терапию. В целом результаты таких случаев описаны как улучшение или исчезновение симптомов. Сообщалось о нижеуказанных явлениях при различных диапазонах доз.

Передозировка у взрослых.

От 1200 до 1600 мг (продолжительностью от 1 до 10 дней): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, абдоминальная боль, головная боль, снижение аппетита.

От 1800 до 3200 мг (продолжительностью 6 дней в случае приема 3200 мг в сутки): слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы, билирубина, гастроинтестинальный боль.

6400 мг (разовая доза): у одного пациента (опубликованные данные) наблюдались тошнота, рвота, абдоминальная боль, лихорадка, отечность лица, уменьшение количества нейтрофильных лейкоцитов, повышение уровня трансаминаз.

От8 до10 г(разовая доза): рвота и гастроинтестинальная боль.

Передозировка у детей.

У трехлетнего мальчика, который принял разово 400 мг, наблюдались рвота, диарея, анорексия; у другого трехлетнего мальчика после однократного приема препарата в дозе 980 мг – уменьшение количества лейкоцитов, диарея.

В случае передозировки пациент нуждается в наблюдении и соответствующем симптоматическом лечении.

Побочные реакции.

Пациенты с терминальной стадией злокачественного процесса могут находиться в таком состоянии, при котором трудно оценить причинную связь побочных эффектов из-за наличия большого количества симптомов основного заболевания, его прогрессирования и одновременного назначения многих препаратов.

В ходе клинических исследований с участием пацієнтівз ХМЛ отмена препарата, связанная с нежелательными реакциями на лекарственное средство, наблюдалась у 2, 4 % впервые диагностированных пациентов, у 4 % пациентов в поздней хронической фазе после неэффективной терапии интерфероном, у 4 % пациентов в фазе акселерации после неэффективной терапии интерфероном и у 5% пациентов с бластным кризом после неэффективной терапии интерфероном. В случае Гист исследуемый препарат был отменен из-за связанных с лекарственным средством побочных реакций у 4% пациентов.

Нежелательные реакции были сходными при всех показаниях, за исключением двух. У пациентов зХМЛ наблюдалось больше случаев миелосупрессии, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями, вероятно, в связи с основным заболеванием. В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими желудочно-кишечными стромальними опухолями у 7 (5 %) пациентов развилось желудочно-кишечное кровотечение степеней 3/4 соответствии с общими токсикологічними критериям (СТС), внутрішньопухлинні кровоизлияния (3 пациента) или и то, и другое (1 пациент). Место размещения ШК опухоли может быть источником ШК-кровотечений. ШК и опухолевые кровотечения могут быть серьезными и иногда летальными. При обоих заболеваниях чаще всего (≥10%) сообщалось о таких связанных с исследуемым препаратом нежелательных реакциях, как легкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, мышечные спазмы и высыпания. Поверхностный отек был частым во время всех исследований и описывался преимущественно как параорбитальный отек или отек нижних конечностей. Однако эти отеки редко были тяжелыми и могли лечиться с помощью диуретиков, других поддерживающих мероприятий или путем уменьшения дозы Иматиниб.

При применении иматиниба в комбинации с высокими дозами химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ наблюдались проявления токсического воздействия на печень в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. Учитывая ограниченные данные по безопасности, побочные реакции у детей, о которых сообщалось до сих пор, сопоставимы с профилем безопасности у взрослых пациентов с Ph + ГЛЛ. Профиль безопасности для детей с Ph + ГЛЛ является очень ограниченным однако новых вопросов по безопасности обнаружено не было.

Нежелательные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с поверхностным отеком или без, могут быть описаны как задержка жидкости. Эти реакции обычно можно лечить путем временного приостановления приема иматиниба или с помощью диуретиков и других соответствующих поддерживающих мер. Однако порой эти реакции могут быть серьезными или опасными для жизни, а некоторые реакции, развившиеся у пациентов с бластным кризом, имели летальные последствия (в клиническом анамнезе пациента были плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность). В ходе педиатрических клинических исследований не было особых, связанных с безопасностью препарата случаев.

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем единичных случаях, классифицированы по классам систем органов и частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000), неизвестной частоты (невозможно установить по имеющимся данным).

Нежелательные реакции и их частота приведены в таблице 3.

Таблица 3

Инфекции и паразитарные заболевания

Нечасто

Опоясывающий герпес, простой герпес, назофарингит, пневмония1, синусит, целлюлит, инфекция верхних дыхательных путей, грипп, инфекция мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис

Редко

Грибковая инфекция

Доброкачественные, злокачественные и неуточненного характера новообразования (в том числе кисты и полипы)

Редко

Синдром лизиса опухоли

Частота неизвестна

Кровоизлияние в опухоль / некроз опухоли*

Нарушение иммунной системы

Частота неизвестна

Анафилактический шок*

Нарушение функции крови и лимфатической системы

Очень часто

Нейтропения, тромбоцитопения, анемия

Часто

Панцитопения, фебрильная нейтропения

Нечасто

Тромбоцитопения, лимфопения, угнетение костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия

Редко

Гемолитическая анемия

Нарушение обмена веществ и питания

Часто

Анорексия

Нечасто

Гипокалиемия, повышенный аппетит, гипофосфатемия, снижение аппетита, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия

Редко

Гиперкалиемия, гипомагниемия

Нарушения психики

Часто

Бессонница

Нечасто

Депрессия, снижение либидо, тревожность

Редко

Спутанное сознание

Нарушение функции нервной системы

Очень часто

Головная боль2

Часто

Головокружение, парестезия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия

Нечасто

Мигрень, сонливость, синкопе, периферическая нейропатия, ухудшение памяти, ишиас, синдром беспокойных ног, тремор, кровоизлияние в головной мозг

Редко

Повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва

Частота неизвестна

Отек головного мозга*

Нарушение функции органов зрения

Часто

Отек век, повышенное слезоотделение, кровоизлияние в конъюнктивит, конъюнктивит, сухость глаз, помрачение зрения

Нечасто

Раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияние в склеру, кровоизлияние в сетчатку, блефарит, макулярный отек

Редко

Катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва

Частота неизвестна

Кровоизлияние в стекловидное тело*

Нарушение функции органа слуха и равновесия

Нечасто

Вертиго, шум в ушах, потеря слуха

Нарушение функции сердца

Нечасто

Сердцебиение, тахикардия, застойная сердечная недостаточность3, отек легких

Редко

Аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот

Частота неизвестна

Перикардит*, тампонада сердца*

Нарушение функции сосудистой системы4

Часто

Гиперемия, кровотечение

Нечасто

Артериальная гипертензия, гематома, субдуральная гематома, ощущение холода в конечностях, артериальная гипотензия, синдром Рейно

Частота неизвестна

Тромбоз / эмболия*

Нарушение функции органов дыхания, грудной клетки и средостения

Часто

Одышка, носовое кровотечение, кашель

Нечасто

Плевральный випіт5, боль в глотке и гортани, фарингит

Редко

Плевральная боль, фиброз легких, легочная гипертензия, легочное кровотечение

Частота неизвестна

Острая дыхательная недостаточность10*, интерстициальная болезнь легких*

Нарушение функции ЖКТ

Очень часто

Тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе6

Часто

Метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит

Нечасто

Стоматит, образование язв в полости рта, желудочно-кишечная кровотеча7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит

Редко

Колит, кишечная непроходимость, воспалительное заболевание кишечника

Частота неизвестна

Кишечная непроходимость / кишечная обструкция*, перфорация ЖКТ*, дивертикулит*, сосудистая эктазия астрального отдела желудка*

Нарушение функции печени и желчевыводящих путей

Часто

Повышение уровня печеночных ферментов

Нечасто

Гипербилирубинемия, гепатит, желтуха

Редко

Печеночная недостатність8, некроз печени

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто

Периорбитальный отек, дерматит/экзема/сыпь

Часто

Зуд, отек лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакция фоточувствительности

Нечасто

Пустулезный сыпь, ушиб, усиленная потливость, крапивница, екхімоз, повышенная склонность к образованию синяков, гіпотрихоз, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, ломкость ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллезная сыпь

Редко

Острый фебрильний нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, везикулярных высыпания, мультиформная эритема, лейкоцитокластний васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзематозный пустулез, тяжелые кожные реакции и кожные высыпания

Частота неизвестна

Синдром пальмарно-плантарної еритродизестезії*, лихеноидный кератоз* красный плоский лишай*, токсический эпидермальный некролиз*, медикаментозный сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями*

Нарушение функции опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Очень часто

Мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетная боль, в том числе миалгия, артралгия, боль в костях9

Часто

Отек суставов

Нечасто

Скованность в суставах и мышцах

Редко

Мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз / миопатия

Частота неизвестна

Асептический некроз/некроз головки бедра, задержка роста у детей*

Нарушение функции почек и мочевыводящих путей

Нечасто

Почечная боль, гематурия, острая почечная недостаточность, повышение частоты мочеиспускания

Частота неизвестна

Хроническая почечная недостаточность

Нарушение функции репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто

Гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нерегулярный менструальный цикл, половая дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки

Редко

Геморрагическая киста желтого тела/геморрагическая киста яичника

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата

Очень часто

Задержка жидкости и отек, утомляемость

Часто

Слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь

Нечасто

Боль в груди, общее недомогание

Отклонения от нормы, выявленные в результате обследования

Очень часто

Увеличение массы тела

Часто

Уменьшение массы тела

Нечасто

Повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень креатинфосфокиназы крови, повышенный уровень лактатдегидрогеназы в крови, повышенный уровень щелочной фосфатазы крови

Редко

Повышенный уровень амилазы крови

* Данные типы реакций были зафиксированы, главным образом, в постмаркетинговый период применения иматиниба. Они включают спонтанные сообщения о случаях, а также серьезные нежелательные эффекты, которые наблюдались во время длительных исследований, программ с расширенным доступом, исследований клинической фармакологии и испытательных исследованиях применения вне утвержденными показаниями. Поскольку данные реакции наблюдались в популяциях неопределенного размера, не всегда возможно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением иматиниба.

1 о пневмонии сообщалось чаще всего у пациентов с трансформированной ХМЛ и пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

2 о головной боли чаще всего сообщалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

3 на основе расчета пациенто-лет, нарушения функции сердца, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще наблюдались у пациентов с трансформированной ХМЛ, чем с хронической ХМЛ.

4 ощущение притока крови чаще всего наблюдалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями, а кровотечения (гематомы, геморрагии) – у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями и трансформированной ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС).

5 о плевральном выпоте чаще сообщалось в отношении пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями и пациентов с трансформированной ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС), чем в отношении пациентов с хронической ХМЛ.

6 + 7 боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения были наиболее частыми у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

8 Сообщалось о некоторых летальных случаях печеночной недостаточности и некроза печени.

9 мышечно-скелетная боль и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

10 Сообщалось о летальных случаях у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими расстройствами.

Гепатотоксичность

Гепатотоксичность, иногда с выраженной симптоматикой, наблюдалась в ходе доклинических и клинических исследований. Наблюдалось повышение уровней трансаминаз, редко –увеличение уровня билирубина. Симптомы появлялись в течение первых двух месяцев лечения, хотя в некоторых случаях – на 6-12 месяцев лечения и обычно исчезали через 1-4 недели после прекращения лечения.

Отклонение от нормы в результатах лабораторного обследования

Общий анализ крови

При ХМЛ цитопения, в частности нейтропения и тромбоцитопения, были постоянными во всех исследованиях и были более частыми при применении высоких доз ≥750 мг (исследования фазы I). Однако, следует отметить, что появление нейтропении также имеет четкую взаимосвязь со стадией заболевания; частота нейтропении степени 3или 4 (АКН < 1, 0×109/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов < 50×109/л) была в 4-6 раз выше при бластному кризе и в фазе акселерации (59-64 % и 44-63 % для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с таковой у пациентов с впервые диагностированной хронической фазой ХМЛ (16, 7 % нейтропения и 8, 9 % тромбоцитопения). При впервые диагностированной хронической фазе ХМЛ нейтропения 4 степени (АКН < 0, 5×109/л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 10×109/л) наблюдались у 3, 6% и < 1% пациентов соответственно. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении колебалась от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Эти явления обычно можно лечить путем уменьшения дозы или перерыва в приеме Иматиниба, но в редких случаях они приводят к окончательному прекращению терапии. У педиатрических пациентов с ХМЛ наиболее частым проявлением токсичности цитопении степеней 3 или 4, в том числе нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Эти явления в большинстве случаев наблюдаются в течение нескольких первых месяцев терапии.

В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и / или метастатическими желудочно-кишечными стромальными опухолями анемия степени 3 или 4 выявлена У5, 4% и 0, 7% пациентов соответственно и по крайней мере у некоторых из этих пациентов могла быть связана с желудочно-кишечными или внутриопухолевыми кровотечениями. Нейтропения степени 3 и 4 наблюдалась у 7, 5% и 2, 7% пациентов соответственно, а тромбоцитопения степени 3 – У 0, 7% пациентов. Ни у одного из пациентов не розвинуласятромбоцитопенія 4 степени. Уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось преимущественно в течение первых шести недель терапии; в дальнейшем показатели оставались относительно стабильными.

Биохимический анализ крови

Выраженное повышение уровня трансаминаз (< 5 %) или билирубина (< 1 %) наблюдалось у пациентов с ХМЛ и в большинстве случаев лечилось путем уменьшения дозы или перерыва в терапии (медиана продолжительности этих эпизодов составляла примерно один неделя). Лечение было окончательно прекращено из-за отклонения от нормы в лабораторных показателях печеночной функции менее чем у 1% пациентов с ХМЛ. У пациентов с желудочно-кишечными стромальними опухолями (исследования В2222) наблюдалось 6, 8 % случаев повышение уровня АЛТ (аланинаминотрансферазы) степени 3 или 4 и 4, 8 % случаев повышение рівняАСТ (аспартатаминотрансферазы) степени 3 или 4. Повышение уровня билирубина отмечалось менее чем у 3 % пациентов.

Сообщалось о случаях цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности; некоторые из которых имели летальный исход, в том числе у одного пациента, который применял высокие дозы парацетамола.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30оС в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере, по 1 или 10 блистеров в коробке из картона.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Гетеро Лабз Лимитед.

Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит-VІ, ТСІІС, Формулейшен СЭЗ, Си № 410 и 411, Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Пин-509301, Индия.

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.