ЭНДОКСАН 500 мг порошок 500 мг

Бакстер Онколоджи ГмбХ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Порошок, 500 мг

Порошок, 500 мг

Упаковка

Флакон №1x1

Флакон №1x1

Аналоги

Rp

ЭНДОКСАН 1 г 1 г

Бакстер Онколоджи ГмбХ(DE)

Порошок

от 915.71 грн

Rp

ЭНДОКСАН 200 мг 200 мг

Бакстер Онколоджи ГмбХ(DE)

Порошок

от 251.07 грн

Rp

ЦИКЛОФОСФАМИД САНДОЗ 500 мг

Сандоз Фармасьютикалз д.д.(SI)

Порошок

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ЦИКЛОФОСФАМИД

Форма товара

Порошок для приготовления раствора для инъекций

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/0027/02/02

Дата последнего обновления: 13.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 флакон содержит циклофосфамида моногидрата 534, 5 мг, что соответствует циклофосфамиду безводному 500 мг
  • Торговое наименование: ЕНДОКСАН® 500 МГ
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить при температуре не выше 25 °С, в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения. Аналоги азотистого иприта. Циклофосфамид.

Упаковка

Флакон №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ЭНДОКСАН 500 мг порошок 500 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ЕНДОКСАНÒ 200 мг, ЭндоксанÒ500 мг, ЭндоксанÒ1 г

(ENDOXANÒ 200 mg, ENDOXANÒ 500 mg, ENDOXANÒ 1 g)

Состав:

действующее вещество: cyclophosphamide;

1 флакон содержит:

название действующего вещества

200 мг

500 мг

1 г

циклофосфамида моногидрат, соответствующий циклофосфамиду безводному

213, 8 мг

200 мг

534, 5 мг

500 мг

1069, 0 мг

1000 мг

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белого цвета кристаллическое вещество.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения. Аналоги азотистого иприта. Циклофосфамид. Код АТХ L01A А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Циклофосфамид-это антинеопластическое средство класса оксазафосфоринов. Он родственный с азотистым ипритом.

Циклофосфамидin vitro является неактивным. Его активация происходитin vivo главным образом с помощью микросомальных энзимов в печени, где он превращается в 4-гідроксициклофосфамід, который находится в равновесии с его таутомером – альдофосфамидом. Эти таутомеры подвергаются частично спонтанной, частично ферментной конверсии в неактивные и активные метаболиты (особенно фосфорамида иприт и акролеин).

Цитотоксическое действие циклофосфамида базируется на взаимодействии между его алкилировочными метаболитами и ДНК. Это алкилирование приводит к разрыву и перекрестному соединению поперечных связей нитей ДНК и ДНК-белков. В клеточном цикле замедляется течение фазы G2. Цитотоксическое действие не специфично для фазы клеточного цикла, но специфично для всего клеточного цикла. Акролеин не имеет антинеопластической активности, однако он отвечает за уротоксичну побочное действие. Кроме того, обсуждается иммуносупрессивное действие циклофосфамида.

Нельзя исключать перекрестную резистентность, особенно с цитостатиками подобной структуры, такими как ифосфамид, а также с другими алкилирующими веществами.

Фармакокинетика.

Уровни в крови после внутривенного и перорального применения являются биоэквивалентными.

Всасывание

Циклофосфамид почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. У человека после разовой внутривенной инъекции радиоактивно меченого циклофосфамида в течение 24 часов происходит значительное снижение концентрации циклофосфамида и его метаболитов в плазме, но уровни, которые можно определить в плазме крови, сохраняются вплоть до 72 часов.

Биотрансформация

В условияхin vitroциклофосфамид неактивен. Биоактивация происходит только в организме.

У пациентов с нарушением функции печени биотрансформация циклофосфамида замедлена. В связи с этим в случаях патологически сниженной активности холинэстеразы наблюдается удлинение периода полувыведения препарата из сыворотки крови.

Циклофосфамид был обнаружен в спинномозговой жидкости и грудном молоке. Циклофосфамид и его метаболиты пересекают плацентарный барьер.

Вывод

Время полувыведения циклофосфамида из сыворотки крови составляет в среднем 7 часов у взрослых и 4 часа – у детей.

Циклофосфамид самостоятельно почти не связывается с белками, хотя его метаболиты связаны с белками плазмы крови примерно на 50 %.

Вывод циклофосфамида и его метаболитов происходит преимущественно почками. При почечной недостаточности необходимо регулировать дозу. Общей рекомендацией является уменьшение дозы на 50% при уровне гломерулярной фильтрации ниже 10 мл/мин.

Рекомендуется уменьшить дозу на 25 % при уровне билирубина в сыворотке крови 3, 1-5 мг/100 мл.

Фармакокинетическая / фармакодинамическая взаимосвязь

После внутривенного введения в высоких дозах в рамках аллогенной трансплантации костного мозга концентрация в плазме крови нативного циклофосфамида демонстрирует линейную кинетику I порядка. Увеличение дозы у одного пациента в 8 раз не меняло фармакокинетические параметры нативного циклофосфамида. Менее 15% введенной дозы выделяется с мочой в неизмененном виде. Однако по сравнению с традиционной терапией циклофосфамидом это приводит к увеличению неактивных метаболитов, что указывает на насыщение активирующих ферментных систем, а не звеньев метаболизма, которые ведут к их инактивации. В течение многодневной терапии в высоких дозах уменьшается площадь под кривой концентрация/время в плазме крови начального соединения, скорее всего вследствие аутоиндукции метаболической активности микросомальных ферментов.

Клинические характеристики.

Показания.

ЕНДОКСАН®предназначен для применения в химиотерапии перечисленных ниже опухолей в комбинации с другими антинеопластическими средствами:

- индукция ремиссии и консолидирующая терапия при остром лимфобластном лейкозе;

- индукция ремиссии при болезни Ходжкина;

- неходжкинские лимфомы (в зависимости от гистологического типа и от стадии заболевания также в виде монотерапии);

- хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) после отсутствия эффективности стандартной терапии (хлорамбуцил/преднизон);

- индукция ремиссии при плазмоцитоме (также в комбинации с преднизоном);

- адъювантная терапия рака молочной железы после резекции опухоли или мастэктомии;

- паллиативная терапия распространенного рака молочной железы;

- распространенный рак яичников;

- мелкоклеточный рак легких;

- саркома Юинга;

- нейробластома;

- рабдомиосаркома у детей;

- остеосаркома.

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при:

- тяжелых апластических анемиях - в виде монотерапии или в комбинации с антитромбоцитарным глобулином;

- остром миелоидном и остром лимфобластном лейкозе − в сочетании с облучением всего тела или бусульфаном;

- хроническом миелоидном лейкозе-в комбинации с облучением всего тела или бусульфаном.

Прогрессирующие аутоиммунные заболевания: тяжелые прогрессирующие формы люпус-нефрита и гранулематозу Вегенера.

Противопоказания.

Эндоксан® противопоказан при:

* повышенной чувствительности к циклофосфамиду, его метаболитов или к другим компонентам лекарственного средства;

* тяжелых нарушениях функций костного мозга (миелосупрессия, особенно у пациентов, которые перед тем проходили лечение цитотоксическими препаратами и / или радиотерапией);

· воспалении мочевого пузыря (цистит);

· непроходимости мочевыводящих путей;

* активных инфекциях;

* беременности или кормлении грудью.

Общие противопоказания для проведения аллогенной трансплантации костного мозга, такие как верхняя возрастная граница 50-60 лет, контаминация костного мозга метастазами злокачественных (эпителиальных) опухолей, а также отсутствие HLA-идентичности с запланированным донором в случае хронического миелоидного лейкоза, что необходимо выяснить до начала подготовительной терапии лекарственным средством рекомендоксан®.

Особые меры безопасности.

При применении лекарственного средства Эндоксан®и приготовлении раствора необходимо соблюдать правила техники безопасности для работы с цитотоксическими веществами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При запланированном одновременном или последовательном применении других веществ или видов терапии, увеличивающие вероятность или тяжесть токсического воздействия (в результате фармакодинамического или фармакокинетического взаимодействия), необходимо тщательно оценить ожидаемую пользу и риски в каждом отдельном случае.

За пациентами, которые проходят комбинированное лечение, необходимо пристально наблюдать на случай возникновения признаков токсичности, чтобы своевременно принять меры. За пациентами, получающими циклофосфамид и препараты, ослабляющие его активацию, следует тщательно наблюдать возможность уменьшения терапевтической эффективности и необходимости коррекции дозы. В целом за пациентами следует наблюдать на предмет усиленной/уменьшенной терапевтической эффективности и/или повышение частоты и тяжести побочных эффектов вещества, вступающего во взаимодействие. Может потребоваться коррекция дозы.

Взаимодействия, негативно влияющие на фармакокинетику циклофосфамида и его метаболитов

Уменьшенная активация циклофосфамида может уменьшать эффективность терапии циклофосфамидом. К веществам, которые замедляют активацию циклофосфамида и, таким образом, уменьшают эффективность циклофосфамида, относятся:

- апрепітант;

- бупропион;

- бусульфан: отмечалось, что в дополнение к уменьшенной активации циклофосфамида клиренс циклофосфамида снижался и период полувыведения удлинялся у пациентов, которые принимали высокие дозы циклофосфамида менее чем через 24 часа после приема высокой дозы бусульфану;

- ципрофлоксацин: сообщалось, что в дополнение к уменьшенной активации циклофосфамида при применении перед терапией циклофосфамидом (что используется для подготовки к трансплантации костного мозга) ципрофлоксацин приводил к рецидиву основного заболевания;

- хлорамфеникол;

- флуконазол;

- Итраконазол;

- прасугрел;

- сульфонаміди;

- тиотепа: отмечалось значительное угнетение биоактивации препаратом тиотепа при высокодозовой химиотерапии, если тиотепу применяли за 1 час до введения циклофосфамида.

Увеличение концентрации цитотоксических метаболитов, что приводит к росту частоты и тяжести побочных эффектов, возможно при применении таких препаратов:

- Аллопуринол;

- хлоралгидрат;

- циметидин;

- дисульфирам;

- глицеральдегид;

- индукторы печеночных и внепеченочных микросомальных ферментов человека (например, ферментов цитохрома Р450): могут повышать концентрацию цитотоксических метаболитов. Следует учитывать возможность стимуляции печеночных и внепеченочных микросомальных ферментов в случае предварительного или сопутствующего применения веществ, способных приводить к повышению активности этих ферментов, таких как рифампин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, зверобой и кортикостероиды;

- ингибиторы протеазы: сопутствующее применение ингибиторов протеазы может повышать концентрацию цитотоксических метаболитов. Применение схем, в основе которых лежит применение ингибиторов протеазы, как установлено, сопровождается большей частотой инфекций и нейтропении у пациентов, которые принимают циклофосфамид, доксорубицин и этопозид («CDЕ-схема»), по сравнению с теми, кто применяет схемы на основе ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ).

Ондансетрон

Сообщалось о фармакокинетическом взаимодействии между ондансетроном и высокими дозами циклофосфамида, что приводило к уменьшению AUC циклофосфамида.

Фармакодинамические взаимодействия и взаимодействия с неизвестным механизмом, негативно влияющие на применение циклофосфамида

Комбинированное или последовательное применение циклофосфамида и других препаратов с подобными токсическими эффектами может привести к комбинации (усиления) токсических эффектов.

Повышенная гемотоксичность и / или иммуносупрессия могут возникать в случае комбинированного действия циклофосфамида и таких препаратов, как:

- ингибиторы ангиотензинпревращающего фарменту (АПФ): ингибиторы АПФ могут вызвать лейкопению;

- натализумаб;

- паклитаксел: усиление гемотоксичности отмечалось при применении циклофосфамида после инфузии паклитаксела;

- тиазидные диуретики;

- зидовудин.

Повышенная кардиотоксичность может возникать вследствие комбинированного действия циклофосфамида и, например, таких препаратов:

- антрациклины;

- цитарабин;

- пентостатин;

- лучевая терапия зоны сердца;

- трастузумаб.

Повышенная легочная токсичность может возникать при комбинированном эффекте циклофосфамида и, например, таких препаратов:

- амиодарон;

- ГКСФ, ГМКСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор): сообщалось о повышенном риске легочной токсичности у пациентов, получавших цитотоксическую химиотерапию, включавшую циклофосфамид и ГКСФ или ГМКСФ.

Повышенная нефротоксичность может возникать в результате комбинированного эффекта циклофосфамида и, например, таких препаратов:

- амфотерицин В;

- индометацин: острая водная интоксикация отмечалась при сопутствующем применении индометацина.

Усиление других токсических воздействий:

- азатиоприн: повышенный риск гепатотоксичности (некроз печени);

- бусульфан: сообщалось о повышении частоты веноокклюзионной болезни печени и мукозиту;

- ингибиторы протеазы: повышение частоты мукозита;

- Аллопуринол и гидрохлоротиазид: усиленный миелосупрессивный эффект.

Другие взаимодействия

* Алкоголь

Сниженная противоопухолевая активность наблюдалась у животных с опухолями при потреблении этанола (алкоголя) и сопутствующем пероральном введении малых доз препаратов циклофосфамида.

У некоторых пациентов алкоголь может усиливать обусловленные циклофосфамидом рвоту и тошноту.

* Этанерцепт

У пациентов с гранулематозом Вегенера добавление этанерцепта к стандартной терапии, в том числе циклофосфамидом, сопровождалось большей частотой некожных солидных злокачественных новообразований.

* Метронидазол

Острая энцефалопатия отмечалась у пациентов, получавших циклофосфамид и метронидазол. Причинно-следственная связь невыяснена.

В исследовании на животных применение комбинации циклофосфамида с метронидазолом сопровождалось повышением токсичности циклофосфамида.

* Тамоксифен

Сопутствующее применение тамоксифена и химиотерапии усиливает риск тромбоэмболических осложнений.

Взаимодействия, влияющие на фармакокинетику и/или действие других препаратов

* Бупропион

Метаболизм циклофосфамида с участием CYP2B6 может подавлять метаболизм бупропиона.

Активация бупропиона может снизиться, что приводит к снижению эффективности.

* Кумариновые препараты

Усиление (повышенный риск кровотечения) и ослабление (уменьшенная антикоагулянтная активность) действия варфарина наблюдалось у пациентов при применении варфарина с циклофосфамидом.

* Циклоспорин

Снижение сывороточных концентраций циклоспорина отмечалось у пациентов, которые применяли комбинацию циклофосфамида с циклоспорином, по сравнению с пациентами, получавших только циклоспорин. Такое взаимодействие приводит к увеличению частоты реакции «трансплантат против хозяина».

* Деполяризующие миорелаксанты

Лечение циклофосфамидом приводит к выраженному и стойкому ингибированию активности холинэстеразы. Это может удлинять нейромышечную блокаду, вызванную сукцинилхолином. При сопутствующем применении деполяризующих миорелаксантов (например, сукцинилхолина) может возникать длительное апноэ. Если пациент получал циклофосфамид в течение 10 дней, перед общей анестезией следует предупредить анестезиолога.

* Дигоксин, β-ацетилдигоксин

Сообщалось, что цитотоксическая терапия нарушала кишечное всасывание дигоксина и β-ацетилдигоксина в форме таблеток, что приводило к снижению терапевтической эффективности этих препаратов.

* Вакцины

Иммуносупрессивное действие циклофосфамида может ослабить ответ организма на вакцинацию. Применение живых вакцин может приводить к инфекциям, индуцированных вакцинами.

* Верапамил

Сообщалось, что применение цитотоксических препаратов нарушало кишечное всасывание верапамила для перорального применения, что может нарушать терапевтическую эффективность верапамила.

* Сульфонилмочевина

При одновременном применении может усиливаться глюкозоснижающий эффект сульфонилмочевины.

Особенности применения.

Факторы риска развития токсического влияния циклофосфамида и их поздние последствия, описанные ниже и в других разделах, могут быть противопоказаниями к применению, если только лекарственное средство Оксан®не применяют для лечения состояния, угрожающего здоровью. В таких ситуациях необходимо проводить индивидуальную оценку риска и ожидаемой пользы.

Яківсі противоопухолевые средства, ЕНДОКСАН®следует с осторожностью применять слабым и пожилым пациентам, а также пациентам, которые предварительно прошли курс радиотерапии. За пациентами с ослабленной иммунной системой, сахарным диабетом, хроническими болезнями печени или почек и уже имеющимися болезнями сердца также следует внимательно наблюдать. У больных диабетом в течение терапии циклофосфамидом также следует осуществлять тщательный мониторинг метаболизма глюкозы.

Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с острой порфирией в связи с порфірогенною действием циклофосфамида.

Предостережение

Анафилактические реакции, перекрестная чувствительность с другими алкилирующими средствами

При применении циклофосфамида отмечались случаи анафилактических реакций, в том числе с летальными исходами.

Сообщалось о возможности перекрестной чувствительности с другими алкилирующими средствами.

Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекции

Применение циклофосфамида может вызвать миелосупрессию и значительно подавлять иммунный ответ.

Миелосупрессия, обусловленная применением циклофосфамида, может приводить к лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении (что сопровождается повышенным риском кровотечения) и анемии.

Тяжелая иммуносупрессия приводила к серьезным, иногда летальным инфекциям. Также отмечены случаи сепсиса и септического шока. К инфекциям, отмеченных на фоне применения циклофосфамида, относятся пневмония, а также другие бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные и паразитарные инфекции.

Возможна реактивация латентных инфекций. Сообщалось о реактивацию различных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций.

Инфекции следует лечить должным образом.

В определенных случаях нейтропении, на усмотрение врача может быть назначена антимикробная профилактика.

В случае нейтропенической лихорадки следует применять антибиотики и / или антимикотические средства.

В целом снижение количества клеток периферической крови и количества тромбоцитов может ускоряться, а время, необходимое для восстановления их количества, может увеличиваться при повышении доз циклофосфамида.

Наименьшее количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно отмечается на 1-2 неделе лечения. Костный мозг восстанавливается относительно быстро, и уровни клеток периферической крови нормализуются обычно примерно через 20 дней.

Тяжелой миелосупрессии следует ожидать особенно у пациентов, которые ранее и/или сопутствующе проходят химиотерапию и / или радиотерапию.

Гематологические параметры всех пациентов в течение периода лечения следует тщательно контролировать.

- Уровень лейкоцитов обязательно определять перед каждым введением препарата и регулярно во время лечения [с интервалами от 5 до 7 дней в начале лечения и каждые 2 дня, если количество снижается ниже 3000 клеток/мкл (клеток/мм3)]. В случае длительного лечения в целом достаточно осуществлять мониторинг с интервалом примерно 14 дней.

- Количество тромбоцитов и показатель гемоглобина необходимо определять перед каждым введением препарата и через соответствующие промежутки времени после введения.

Токсическое воздействие на почки и мочевыделительную систему

На фоне применения циклофосфамида отмечались случаи геморрагического цистита, пиелита и уретрита, а также гематурии. Возможно развитие язв/некроза, а также фиброза/контрактур и вторичного рака мочевого пузыря.

В случае уротоксичности может возникнуть необходимость прервать терапию.

Потребность в цистэктомии может возникнуть в случае фиброза, кровотечения или появления вторичных злокачественных новообразований.

Сообщалось о случаях уротоксичности с летальными исходами.

Уротоксичний влияние возможен как при кратковременном, так и при долгосрочном применении циклофосфамида. Сообщалось о геморрагическом цистите после применения разовых доз циклофосфамида.

Предварительная или сопутствующая радиотерапия или терапия бусульфаном повышают риск индуцированного циклофосфамидом геморрагического цистита.

В целом цистит изначально абактериальный. Возможна вторичная бактериальная колонизация.

Перед началом терапии следует исключить или вылечить любую непроходимость мочевыделительных путей (см. раздел «Противопоказания»).

Необходимо регулярно проверять мочевой осадок на наличие эритроцитов и других признаков уро-/нефротоксичности.

Должное применение «Месни» и/или потребление большого количества жидкости для усиления диуреза могут значительным образом уменьшить частоту и тяжесть токсического воздействия на мочевой пузырь. Важно, чтобы пациент регулярно опорожнял мочевой пузырь.

Гематурия обычно проходит через несколько дней после прекращения применения циклофосфамида, но может быть устойчивой. Если на фоне лечения развивается цистит с микро - или макрогематурией, лечение препаратом следует приостановить до нормализации состояния.

На фоне применения циклофосфамида отмечались также случаи нефротоксичности, в том числе некроз почечных канальцев.

При применении циклофосфамида отмечалась гипонатриемия, сопровождалась увеличением количества общей жидкости в организме, острой водной интоксикацией и синдромом, подобным синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона. Сообщалось о случаях с летальными исходами.

Кардиотоксичность: применение пациентам с болезнями сердца

На фоне терапии циклофосфамидом отмечались случаи миокардита и миоперикардита, которые могут сопровождаться значительным перикардиальным выпотом и тампонадой сердца и приводить к тяжелой, иногда летальной застойной сердечной недостаточности.

Результаты гистопатологических обследований свидетельствовали, в первую очередь, о геморрагическом миокардите. Гемоперикард возникал на фоне геморрагического миокардита и некроза миокарда.

Острая кардиотоксичность отмечалась после применения разовой дозы циклофосфамида менее 20 мг / кг.

После прохождения схем лечения, включающих применение циклофосфамида у пациентов с другими признаками кардиотоксичности и без них отмечались наджелудочковая аритмии (в том числе фибрилляция и трепетание предсердий), а также желудочковые аритмии (в том числе выраженное удлинение интервала QT, что сопровождалось желудочковой тахіаритмією).

Риск токсического влияния циклофосфамида на сердце может расти, например, при применении высоких доз препарата, у пациентов старшего возраста и лиц, ранее получавших радиотерапию на область сердца и/или предварительное или сопутствующее лечение другими кардиотоксичными средствами (см. раздел«Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особую осторожность следует соблюдать пациентам с факторами риска кардиотоксичности и пациентам с уже имеющимися болезнями сердца.

Легочная токсичность

Во время и после терапии циклофосфамидом отмечались случаи пневмонита и легочного фиброза. Также отмечены случаи веноокклюзионной болезни легких и другие формы легочной токсичности.

Сообщалось о случаях легочной токсичности, что приводило к дыхательной недостаточности.

Хотя частота легочной токсичности, вызванной циклофосфамидом, низкая, прогноз для пораженных пациентов неблагоприятный.

Позднее начало пневмонита (более чем через 6 месяцев после начала терапии циклофосфамидом) сопровождается очень высокой летальностью. Пневмонит может развиться даже через несколько лет после лечения циклофосфамидом.

Острая легочная токсичность отмечалась после разовой дозы циклофосфамида.

Вторичные злокачественные новообразования

Как и в случае любой цитотоксической терапии, применение циклофосфамида связано с риском таких отдаленных осложнений, как образование вторичных опухолей и их предшественников.

Повышается риск рака мочевыводящего тракта, а также риск миелодиспластических изменений, часть которых прогрессирует до острого лейкоза. До других злокачественных новообразований, которые отмечаются после применения циклофосфамида или схем лечения, предусматривающих его применение, относятся лимфомы, рак щитовидной железы и саркомы.

В некоторых случаях вторичные злокачественные новообразования возникают через несколько лет после прекращения терапии циклофосфамидом. Злокачественные новообразования также отмечены после экспозиции in utero.

Риск рака мочевого пузыря можно заметно уменьшить путем предупреждения геморрагического цистита.

Венооклюзионная болезнь печени

Случаи веноокклюзионной болезни печени (ВОХП) отмечены у пациентов, принимавших циклофосфамид.

Установлено, что циторедуктивная терапия при подготовке пациента к трансплантации костного мозга, которая предусматривает применение циклофосфамида в сочетании с облучением всего тела, бусульфаном или другими препаратами, является значительным фактором риска развития ВОХП (см. раздел«Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). После циторедуктивной терапии клинический синдром обычно развивается через 1-2 недели после трансплантации и характеризуется внезапным увеличением массы тела, болезненной гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией/желтухой.

Однако также сообщалось о случаях постепенного развития ВОХП на фоне длительного применения низких иммуносупрессивных доз циклофосфамида.

Осложнениями ВОХП могут быть гепаторенальный синдром и полиорганная недостаточность. Сообщалось о летальном исходе ВОХП, обусловленной применением циклофосфамида.

К факторам риска, делающим пациента склонным к развитию ВОХП на фоне высокодозной циторедуктивной терапии, относятся:

- уже имеющиеся нарушения печеночных функций;

- предварительная радиотерапия брюшной полости;

- низкий балл общего состояния.

Генотоксичность

Циклофосфамид оказывает генотоксическое и мутагенное действие на соматические клетки и мужские и женские гаметы. По этой причине женщинам следует избегать беременности, а мужчинам – зачатия детей в течение терапии циклофосфамидом.

Мужчинам следует подождать не менее 6 месяцев после прекращения терапии циклофосфамидом, прежде чем начинать попытки зачать ребенка.

Данные исследований на животных свидетельствуют, что действие препарата на ооциты во время развития фолликулов может привести к сниженной частоты имплантаций и жизнеспособных беременностей и повышенного риска пороков развития. Это следует учитывать при планировании зачатия или беременности после прекращения терапии циклофосфамидом. Точная продолжительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может составлять более 12 месяцев.

Половозрастным женщинам и мужчинам в течение этого периода следует пользоваться эффективными средствами контрацепции (см. раздел«Применение в период беременности или кормления грудью»).

Влияние на фертильность

Циклофосфамид препятствует оогенезу и сперматогенезу. Он может вызывать стерильность у лиц обоих полов.

Развитие стерильности зависит от дозы циклофосфамида, длительности терапии и состояния функции гонад на момент лечения.

У некоторых пациентов стерильность, обусловленная циклофосфамидом, может быть необратимой.

Женщины

Аменорея, временная или постоянная, связанная с пониженной секрецией эстрогенов и повышенной секрецией гонадотропина, развивается у значительной части женщин, которых лечат циклофосфамидом.

В частности, у женщин старшего возраста аменорея может быть постоянной.

О развитии олигоменорее также сообщали в связи с лечением циклофосфамидом.

У девочек, которые проходят лечение циклофосфамидом в предпубертатный период, в целом нормально развиваются вторичные половые признаки и регулярные менструации.

Девочки, которые проходили лечение циклофосфамидом в предпубертатный период, в будущем беременели.

Девочки, у которых на фоне лечения циклофосфамидом функция яичников сохранилась после завершения лечения, входят в группу повышенного риска развития преждевременной менопаузы (прекращения менструаций ранее 40 лет).

Мужчины

Мужчинам, проходящим лечение циклофосфамидом, рекомендуется проконсультироваться относительно консервации спермы перед началом терапии.

У мужчин, которых лечат циклофосфамидом, может развиться олигоспермия или азооспермия, которые обычно связаны с повышенной секрецией гонадотропина на фоне нормальной секреции тестостерона.

Сексуальная потенция и либидо, как правило, не страдают у этих пациентов.

У мальчиков, которые проходят лечение циклофосфамидом в предпубертатный период, вторичные половые признаки могут развиваться нормально, но может возникнуть олигоспермия или азооспермия.

Может развиться некоторое развитие атрофии яичек.

Азооспермия, обусловленная циклофосфамидом, у некоторых пациентов бывает обратимой, хотя восстановление может не происходить в течение нескольких лет после завершения терапии.

Мужчины, которые стали временно стерильными из-за циклофосфамида, впоследствии зачинали детей.

Нарушение заживления ран

Циклофосфамид может нарушать нормальное заживление ран.

Меры безопасности

Алопеция

Отмечены случаи алопеции; ее частота может возрастать при увеличении дозы.

Алопеция может прогрессировать до облысения.

Волосы могут отрасти снова после завершения терапии или даже в течение периода лечения, однако его текстура или цвет могут измениться.

Тошнота и рвота

Циклофосфамид может вызвать тошноту и рвоту.

Следует принять во внимание современные инструкции по применению противорвотных препаратов для предотвращения и облегчения тошноты и рвоты.

Употребление алкоголя может усиливать рвоту и тошноту, вызванные применением циклофосфамида.

Стоматит

Циклофосфамид может вызвать стоматит (воспаление слизистой оболочки ротовой полости).

Следует принять во внимание современные инструкции по предотвращению и облегчению стоматита.

Паравенозное введение

Цитостатический эффект циклофосфамида наблюдается после его активации, которая происходит преимущественно в печени. Поэтому риск поражения тканей от случайного паравенозного введения низкий.

В случае непреднамеренного паравенозного введения циклофосфамида инфузию следует немедленно прекратить, аспирировать экстраваскулярный раствор циклофосфамида через уже введенную иглу и принять другие необходимые меры.

Применение пациентам после адреналэктомии

Пациентам с недостаточностью коры надпочечников может потребоваться большая доза кортикоидных заменителей при стрессе от токсичности, обусловленной применением цитостатиков, в том числе циклофосфамида.

Для пациентов с нарушениями функции печени или почек необходимо уменьшить дозу циклофосфамида (см. раздел«способ применения и дозы»).

Применение циклофосфамида в рамках подготовки к трансплантации костного мозга нужно осуществлять исключительно в гематолого-онкологических центрах, в которых есть специалисты с соответствующим опытом и оснащением для проведения аллогенной трансплантации костного мозга.

Применение пациентам перед аллогенной трансплантацией костного мозга

Показания к трансплантации костного мозга с применением для подготовительной терапии препарата Эндоксан® зависят от комплексной совокупности факторов и учитываются в индивидуальном порядке. К важных факторов относительно принятия решения в пользу трансплантации костного мозга относятся: стадия болезни, прогноз (группа риска), характер и успешность предыдущих схем лечения основной болезни, возраст пациента и его общее состояние, а также наличие подходящего донора костного мозга.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Лечение циклофосфамидом может повредить генетический материал у женщин. В связи с этим циклофосфамид не следует применять в период беременности.

Если лечение показано в течение первого триместра беременности для защиты жизни пациентки, обязательной является медицинская консультация относительно потенциальной угрозы для плода и прерывания беременности.

После I триместра беременности, если лечение нельзя отложить и пациентка желает продолжать вынашивание плода, химиотерапию можно проводить только после сообщения больному о риске тератогенных эффектов, хотя и незначительный. Женщинам нельзя беременеть во время лечения препаратом Эндоксан® и 6 месяцев после его окончания. Если в течение лечения пациентка забеременеет, то следует получить консультацию у генетика.

Кормление грудью

Поскольку циклофосфамид проникает в грудное молоко, женщинам во время лечения следует прекратить кормление грудью.

Фертильность

Половозрелым пациентам мужского и женского пола во время лечения и по меньшей мере 6 месяцев после его окончания необходимо применять средства контрацепции.

Относительно мутагенного воздействия и возможных последствий для фертильности см. В разделе "особенности применения".

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В связи с возможным развитием таких побочных эффектов, как тошнота, рвота и ассоциированная слабость кровообращения, решение относительно того, пациенты, которых лечат препаратомЕНДОКСАН®, могут управлять автотранспортом или работать с механизмами, должен принимать врач в индивидуальном порядке. Особенно это касается ситуаций, когда пациент употребляют алкоголь.

Способ применения и дозы.

Дозировку следует подбирать для каждого пациента индивидуально.

Нижеследующие рекомендации по дозировке касаются и детей, и взрослых.

Индукция ремиссии и консолидационная терапия при остром лимфоцитарном лейкозе

Циклофосфамид применяют детям и взрослым в зависимости от различных групп риска в рамках различных комплексов полихимиотерапии. Типичное дозирования с целью индукции ремиссии и проведения консолідаційної терапии у взрослых составляет 650 мг/м2 площади поверхности тела (ППТ) циклофосфамида внутривенно, например в комбинации с цитарабіном и меркаптопурином.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

600 мг/м2ППТ циклофосфамида внутривенно в день 6-й в комбинации с винкристином и преднізоном или 400 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в дни 1-й и 5-й, также в комбинации с винкристином и преднізоном, повторять каждые 3 недели.

Болезнь Ходжкина

650 мг/м2ППТ циклофосфамида внутривенно в дни 1-й и 8-й в комбинации с винкристином, прокарбазином и преднізоном («COPP-протокол»).

Неходжкинские лимфомы

Циклофосфамид можно применять при неходжкинских лимфомах (НХЛ) в зависимости от гистологического типа и стадии заболевания в виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими лекарственными препаратами. Далее приведена стандартная терапия для неходжкинских лимфом с низкой и средней/высокой степенями малигнизации:

НХЛ с низкой степенью малигнизации: 600-900 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1-й в виде монотерапии или в комбинации с кортикостероидами; повторять каждые 3-4 недели;

НХЛ со средней или высокой степенью малигнизации: 750 мг/м2 ППТ циклофосфамида в / в в день 1-й в комбинации с доксорубицином, винкристином и преднизоном («CHOP-протокол»); повторять каждые 3-4 недели.

Плазмоцитома

1000 мг/м2ппт циклофосфамида внутривенно в день 1-й в комбинации с преднизоном; повторять каждые 3 недели.

Примером полихимиотерапии, эффективность которой доказана для лечения плазмоцитомы, является так называемый "VBMCP-протокол", который приводится ниже:

400 мг/м2ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1-й в комбинации с мелфаланом, кармустином, винкристином и преднізоном; повторять каждые 5 недель.

Рак молочной железы

Циклофосфамид следует применять для адъювантной и паллиативной терапии рака молочной железы в комбинации с другими цитостатиками. Далее для примера приведены два протокола, эффективность которых доказана:

«CMF-протокол»: 600 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в дни 1-й и 8-й в комбинации с метотрексатом и 5-фторурацилом; повторять каждые 3-4 недели.

«CAF-протокол»: 500 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1-й в комбинации с доксорубицином и 5-фторурацилом; повторять каждые 3-4 недели.

Распространенный рак яичников

750 мг/м2ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1-й в комбинации с цисплатином; повторять каждые 3 недели.

500-600 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1-й в комбинации с карбоплатином; повторять каждые 4 недели.

Мелкоклеточный рак легких

Циклофосфамид следует применять в комбинации с другими антинеопластическими лекарственными средствами. В качестве примера эффективной полихимиотерапии ниже приводится так называемый " CAV-протокол»:

1000 мг/м2ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1-й в комбинации с доксорубицином и винкристином; повторять каждые 3 недели.

Саркома Юинга

Примером полихимиотерапии, эффективность которой при саркоме Юинга доказана, является приведенный ниже «VACA-протокол»:

500 мг/м2ппт циклофосфамида внутривенно 1 раз в неделю в комбинации с винкристином, доксорубицином и актиномицином D.

Остеосаркома

Циклофосфамид следует применять в рамках комплексной полихимиотерапии для неоадъювантной (предоперационной) и адъювантной (послеоперационной) терапии. Далее приведен протокол Мультиінституціонального исследования остеосаркома (МІОЅ) как пример адъювантной терапии: 600 мг/м2ППТ циклофосфамида внутривенно в сутки в день 2-й на 2-й, 13-й, 26-й, 39-й и 42-й недели лечения в комбинации с блеомицином, актиноміцином D, доксорубицином, цисплатином и метотрексатом.

Нейробластома

В зависимости от стадии заболевания и возраста пациента циклофосфамид следует применять в рамках различных химиотерапевтических протоколов. Примером комбинированной терапии распространенной нейробластомы является приведенный ниже " OPEC-протокол»:

600 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1-й в комбинации с винкристином, цисплатином и тенипозидом; повторять каждые 3 недели.

Рабдомиосаркома у детей

Циклофосфамид следует применять в зависимости от стадии заболевания и гистологического типа в различных протоколах комплексной полихимиотерапии. Типичная дозировка для пациентов на стадии III (после операции имеющийся макроскопический остаток опухоли) и IV (отдаленные метастазы) составляет 10 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в течение 3 последовательных дней с многократным повторением в комбинации с винкристином и актиномицином D («VAC-протокол»).

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при остром миелоидном и остром лимфобластном лейкозах

60 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в сутки 2 дня подряд в сочетании с облучением всего тела или бусульфаном.

Примечание: надлежащий выбор компонентов терапии для комбинации с циклофосфамидом требует специальных знаний, поскольку результаты лечения могут существенно отличаться при применении различных комбинаций в зависимости от основного заболевания и его стадии.

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при хроническом миелоидном лейкозе

60 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в сутки 2 дня подряд в сочетании с облучением всего тела или бусульфаном.

Примечание: при хроническом миелоидном лейкозе обе возможные комбинации компонентов циклофосфамида приводят к схожим результатам терапии.

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при тяжелой апластической анемии

Нижеследующие рекомендации по дозировке действуют для подготовки без облучения всего тела, от которого обычно отказываются при тяжелой апластической анемии:

50 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в сутки 4 дня подряд в виде монотерапии или в комбинации с антитимоцитарным глобулином.

При наличии анемии Фанкони суточную дозу необходимо уменьшить с 50 до 35 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в сутки 4 дня подряд.

Тяжелые прогрессирующие формы люпус-нефрита и гранулематозу Вегенера

Начальная доза 500-1000 мг/м2ППТ внутривенно.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек, особенно у пациентов с тяжелыми нарушениями почечной функции, снижена почечная экскреция может приводить к повышению уровней циклофосфамида и его метаболитов в плазме крови. Это можеспричинятипідвищенутоксичність, что следует учитывать при определении дозировки для таких пациентов. При нарушении функции нирокрекомендується снижение дозы примерно на 50 % при скорости гломерулярной фильтрации ниже 10 мл/мин.

Циклофосфамид и его метаболиты выводятся с помощью диализа, хотя может наблюдаться разница в клиренсе в зависимости от системы диализа, которую используют. Дляпациентов, которым нужен диализ, следует согласовать интервал времени между применением лекарственного средства Эндоксан®и сеансом диализа (см. раздел«особенности применения»).

Нарушение функции печени

Тяжелые нарушения функции печени могут сопровождаться пониженной активацией циклофосфамида. Это может влиять на эффективность лечения препаратомЕНДОКСАН®, что следует учитывать при выборе дозы и интерпретации ответа на выбранную дозу. При нарушении функции печени рекомендуется снижение дозы примерно на 25% при уровне билирубина сыворотки крови от 3, 1 до 5 мг/100 мл.

Рекомендации по снижению дозы для пациентов с угнетением функции костного мозга

Количество лейкоцитов (мкл)

Количество тромбоцитов (мкл)

Дозировка

> 4000

> 100000

100% от запланированной дозы

4000−2500

100000−50000

50% от запланированной дозы

< 2500

< 50000

Подбор дозы до нормализации показателей или принятие отдельного решения

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого викулікарський засибендоксан® следует применять с особой осторожностью в связи с более высокой частотой ухудшения функции печени, почек, сердца или других органов, а также наличия сопутствующих заболеваний и применения других лекарственных средств в этой группе пациентов. В связи с этим нужен усиленный мониторинг на предмет развития токсических эффектов, такожможепотребуватисякорекція дозы.

Способ применения

Введение лекарственного средстваэндоксан®должно осуществляться только врачами с опытом в области онкологии / ревматологии или под их наблюдением.

Дозы, продолжительность терапии и интервалы между курсами зависят от відповіднихтерапевтичнихпоказань, схемы комбинированной терапии, что применяется, общего состояния здоровья пациента, функций органов, а также лабораторных показателей (особенно анализов крови).

В случае применения лекарственного средства в комбинации с другими цитотоксическими препаратами с подобными уровнями токсичности может быть необходимым уменьшить дозу или продлить интервалы, в течение которых препарат не применяется.

Можно рассмотреть вопрос о назначении средств стимуляции гематопоэза (колониестимулирующих факторов и стимуляторов эритропоэза) для снижения риска возникновения миелосупрессивных осложнений и/или облегчения применения необходимых доз.

Обструкцию мочевыводящих путей, воспаление мочевого пузыря, инфекции и нарушения баланса электролитов необходимо исключить и/или вилікуватидопочаткутерапії (см. раздел«Особенности применения»).

При применении лекарственного средства Эндоксан®или немедленно после того пациентам необходимо потреблять или получить инфузии надлежащего количества жидкости, чтобы индуцировать диурез и, таким образом, снизить риск токсического воздействия на мочевыводящие пути. В связи с этим препарат следует применять утром (см. раздел«Особенности применения»).

Во время лечения пациентам не следует есть грейпфруты или пить грейпфрутовый сок, поскольку это может снизить эффективность циклофосфамида.

Во время лечения лекарственным средством рекомендоксан®следует регулярноробитианализ крови и мочевого осадка (см. раздел«особенности применения»).

Эндоксан ® вводят внутривенно в виде болюсной инъекции или короткой инфузии. Внутривенно препарат желательно вводить в виде инфузии.

Чтобы снизить риск развития нежелательных реакций, которые считаются зависимыми от скорости введения лекарственного средства (например отек лица, головная боль, заложенность носа, ощущение жжения на волосяной части головы), Эндоксан®в виде инъекции или инфузии следует вводить очень медленно.

Продолжительность инфузии также должна соответствовать объему и типу жидкости-носителя, которую планируется вводить. Продолжительность инфузии может составлять от 30 минут до 2 часов.

Для парентерального применения в виде непосредственной болюсной инъекции лекарственное средство Оксан®следует восстановить с помощью физиологического раствора (0,9% натрия хлорида). В случае восстановления лекарственного средства Оксан®водой образуется гипотонический раствор, который нельзя вводить непосредственно.

Для применения в виде инфузии препаратЕНДОКСАН®восстанавливают в стерильной воде или физиологическом растворе и добавляют до рекомендуемого раствора для инфузий.

Перед применением лекарственное средство нужно осмотреть на предмет видимых посторонних частиц и изменения окраски, если раствор и емкость, в которой он находится, дают такую возможность. Перед внутривенным введением вещество должно полностью раствориться.

Приготовление раствора

Для приготовления 2% изотонического раствора добавляют соответствующий объем физиологического раствора к сухому веществу (10 мл физиологического раствора доликарского средства Эндоксан® 200 мг, 25 мл – доврачебного средства Эндоксан®500 мг и 50 мл – к препаратуэндоксан® 1 г).

Вещество легко растворяется при энергичном встряхивании после добавления растворителя. Если вещество не растворяется сразу же и полностью, рекомендуется дать флакону постоять несколько минут.

При краткосрочном внутривенном вливании раствор препарата Эндоксан®добавляют к раствору Рингера, физиологического раствора или раствора глюкозы к общему объему примерно 500 мл.

Дети.

Рекомендации по подбору дозы и применения препарата для лечения детей и подростков такие, как и для взрослых пациентов.

Передозировка.

К серьезным последствиям передозировки относятся проявления дозозависимого токсического воздействия, такие как миелосупрессия, уротоксичность, кардиотоксичность (включая сердечную недостаточность), венооклюзионная болезнь печени и стоматит (см. раздел«особенности применения»).

За пациентами, получившими чрезмерную дозу, следует внимательно наблюдать на предмет развития токсических эффектов, в частности гематотоксичности.

Специфический антидотциклофосфамідуневідомий.

Циклофосфамид и его метаболиты выводятся с помощью диализа. Поэтому для лечения передозировки вследствие попытки суицида или непреднамеренной передозировки показан быстрый гемодиализ.

В случае передозировки необходимо прервать применение лекарственного средства Эндоксан® и принять поддерживающие меры, в том числе лечение любых сопутствующих инфекций, миелосупрессии или других токсических эффектов.

Профилактика цистита с помощью«Месны«может предотвратить или ограничить уротоксические эффекты передозировки циклофосфамидом (см. раздел»особенности применения"). "Месну" следует применить немедленно после передозировки лекарственного средстваэндоксан®. Для предотвращения геморрагического цистита внутривенно«Месну» можно применить в течение 24-48 часов.

Примечание: при непреднамеренном паравенозного введении должным образом разбавленного циклофосфамида угрозы цитотоксического повреждения тканей обычно не существует, потому что цитотоксическое активность главным образом имеет место после биоактивации, что происходит преимущественно в печени.

Однако, если экстравазация произошла, следует немедленно остановить инфузию, аспирировать введенный препарат с помощью иглы, промыть участок физиологическим раствором и иммобилизовать конечность.

Побочные реакции.

Нижеприведенные побочные реакции наблюдались во время постмаркетингового наблюдения. Реакции представлены по классам систем органов согласно MedDRA и по частоте: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100, < 1/10), нечасто(≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Класс системы органов

Побічнареакція

Частота

Инфекции и инвазии

Инфекции1

Пневмонії2

Сепсис1

Септический шок

Часто

Нечасто

Нечасто

Очень редко

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенного характера (включая кисты и полипы)

Вторичные пухлини4

Острый лейкоз

Миелодиспластический синдром

Рак мочевого пузыря

Рак мочеиспускательного канала

Синдром лизиса опухоли

Лимфомы

Прогрессирование основных злокачественных заболеваний

Саркомы

Почечноклеточная карцинома

Переходно-клеточная карцинома почечной

Рак щитовидной железы

Канцерогенные эффекты у потомства

Редко

Редко

Редко

Редко

Редко

Очень редко

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Со стороны крови и лимфатической системы

Миелосупрессия

Лейкопения

Нейтропения

Тромбоцитопения

Агранулоцитоз

Анемия

Панцитопения

Снижение уровня гемоглобина

Фебрильная нейтропения

Нейтропеническая лихорадка

Синдром диссеминированной внутрисосудистой коагуляции

Гемолитический уремический синдром

Гранулоцитопения

Лимфопения

Очень часто

Очень часто

Очень часто

Очень часто

Очень часто

Очень часто

Очень часто

Очень часто

Часто

Часто

Очень редко

Очень редко

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Со стороны иммунной системы

Иммуносупрессия

Реакции гиперчувствительности

Анафилактический шок

Анафилактические / анафилактоидные реакции2

Очень часто

Нечасто

Очень редко

Очень редко

Со стороны эндокринной системы

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона

Водная интоксикация

Очень редко

Частота неизвестна

Со стороны метаболизма и питания

Анорексия

Дегидратация

Гипонатриемия

Задержанные

Изменения уровня глюкозы в крови (повышение или снижение)

Часто

Редко

Очень редко

Очень редко

Частота неизвестна

Психические расстройства

Спутанность сознания

Очень редко

Со стороны нервной системы

Периферическая нейропатия

Полинейропатия

Невралгия

Головокружение

Судороги

Энцефалопатия

Парестезия

Изменения восприятия вкуса

Нейротоксичность

Дисгевзия

Гипогевзия

Печеночная энцефалопатия

Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии

Миелопатия

Дизестезия

Гипестезия

Тремор

Паросмия

Нечасто

Нечасто

Нечасто

Редко

Очень редко

Очень редко

Очень редко

Очень редко

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Со стороны глаз

Размытость зрения

Нарушение зрения

Конъюнктивит

Отек глаза

Усиленное слезотечение

Редко

Очень редко

Очень редко

Очень редко

Частота неизвестна

Со стороны органов слуха и равновесия

Глухота

Шум в ушах

Нечасто

Частота неизвестна

Со стороны сердца

Кардиомиопатия

Миокардит

Сердечная недостаточность (в том числе отдельные случаи с летальными исходами)

Тахикардия

Аритмия

Желудочковая аритмия (в том числе желудочковая тахикардия и желудочковая фибрилляция)

Наджелудочковая аритмия

Фибрилляция предсердий

Остановка сердца

Инфаркт миокарда

Перикардит

Кардиогенный шок

Перикардиальный выпот/тампонада сердца

Миокардиальное кровотечение

Левожелудочковая недостаточность

Брадикардия

Сердечные аритмии

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме

Снижение фракции выброса

Нечасто

Нечасто

Нечасто

Нечасто

Редко

Редко

Редко

Очень редко

Очень редко

Очень редко

Очень редко

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Со стороны сосудов

Ощущение жара

Низкое кровяное давление

Тромбоэмболия

Артериальная гипертензия

Гипотензия

Легочная эмболия

Тромбоз вен

Васкулит

Периферическая ишемия

Нечасто

Нечасто

Очень редко

Очень редко

Очень редко

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Пневмоніт4

Острый респираторный синдром

Хронический интерстициальный фиброз легких

Отек легких

Легочная гипертензия

Бронхоспазм

Диспноэ

Гипоксия

Кашель

Неопределенные расстройства функции легких

Заложенность носа

Дискомфорт в носу

Ротоглоточная боль

Ринорея

Чихание

Венооклюзионная болезнь легких

Облитерирующий бронхиолит

Пневмония, которая организуется

Аллергический альвеолит

Плевральный выпот

Редко

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

С бокутравної системы

Стоматит

Диарея

Рвота

Запор

Тошнота

Геморрагический энтероколит

Острый панкреатит

Асцит

Образование язв на слизистой оболочке

Желудочно-кишечное кровотечение

Абдоминальная боль

Запаленняпривушної железы

Колит

Энтерит

Аппендицит

Часто

Часто

Часто

Часто

Часто

Очень редко

Очень редко

Очень редко

Очень редко

Очень редко

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Со стороны гепатобилиарной системы

Нарушение функции печени

Венооклюзионная болезнь печенки4

Повышение уровня билирубина крови

Повышение уровня печеночных ферментов (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, гамма-глутамилтрансфераза, щелочная фосфатаза)

Активация вирусного гепатита

Гепатомегалия

Желтуха

Гепатит

Холестатический гепатит

Цитолитический гепатит

Холестаз

Печеночная энцефалопатия

Гепатотоксичность с печеночной недостаточностью

Часто

Редко

Редко

Редко

Очень редко

Очень редко

Очень редко

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция

Экзантема

Дерматит

Изменение окраски ладоней, ногтей и подошв стоп

Синдром Стивенса-Джонсона

Токсический эпидермальный некролиз

Мультиформная эритема

Радиационные повреждения кожи

Радиационный ожог

Зуд (в том числе воспалительный зуд)

Покраснение кожи

Токсическая сыпь

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии

Крапивница

Образование волдырей

Покраснение кожи

Отек лица

Гипергидроз

Очень часто

Редко

Редко

Редко

Очень редко

Очень редко

Очень редко

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани

Рабдомиолиз

Склеродермия

Мышечные спазмы

Миалгия

Артралгия

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Цистит

Микрогематурия

Геморрагический цистит (в том числе отдельные летальные исходы)

Макрогематурия

Субуротеліальна кровотечение

Отек стенки мочевого пузыря

Интерстициальное воспаление с фиброзом и склерозом мочевого пузыря

Почечная недостаточность

Повышение уровня креатинина в крови

Некроз канальцев

Поражение почечных канальцев

Токсическая нефропатия

Геморрагический уретерит

Язвенный цистит

Контрактура мочевого пузыря

Нефрогенный несахарный диабет

Атипичные эпителиальные клетки мочевого пузыря

Повышение уровня мочевины крови

Очень часто

Очень часто

Часто

Часто

Очень редко

Очень редко

Очень редко

Очень редко

Очень редко

Очень редко

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Беременность, послеродовой период и перинатальное состояние

Преждевременные роды

Частота неизвестна

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нарушение сперматогенеза

Расстройства овуляции

Аменорея5

Азооспермія5

Олігоспермія5

Бесплодие

Недостаточность функции яичников

Дискомфорт при овуляции

Олигоменорея

Атрофия яичек

Снижение уровня эстрогена в крови

Повышение уровня гонадотропина в крови

Часто

Нечасто

Редко

Редко

Редко

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Врожденные, семейные и генетические расстройства

Внутриутробная гибель плода

Деформация плода

Замедленный рост плода

Токсическое воздействие на плод (включая миелосупрессию/гастроэнтерит)

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Общие расстройства и состояние места введения

Лихорадка

Озноб

Астения

Повышенная утомляемость

Дискомфорт

Воспаление слизистой оболочки

Боль в груди

Головная боль

Боль

Полиорганная недостаточность

Флебит

Реакции в месте инъекции/инфузии (тромбоз, некроз, воспаление, боль, припухлость, покраснение кожи)

Отек

Гриппоподобное заболевание

Общая физическая нестабильность

Задержка заживления ран

Очень часто

Часто

Часто

Часто

Часто

Часто

Редко

Очень редко

Очень редко

Очень редко

Очень редко

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Частота неизвестна

Лабораторные анализы

Гіперурикеміявнаслідок синдромулізису опухолей

Повышение уровня лактатдегидрогеназы крови

Повышение уровня С-реактивного белка

Очень редко

Частота неизвестна

Частота неизвестна

1В том числе реактивация других латентных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций, . включая вирусный гепатит, туберкулез, вирус Джона Канингема с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (в том числе случаи с летальными исходами), Pneumocystis jiroveci, опоясывающий герпес, стронгилоид, сепсис и септический шок (включая случаи с летальными исходами).

2 включая летальные исходы.

3 включая острый миелолейкоз и острый промиелоцитарный лейкоз.

4 в случае терапии большими дозами: очень часто.

5 Персистирующее явление.

Сообщение о подозреваемых двусторонних реакциях

Сообщение о подозреваемых двусторонние реакции после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Они позволяют осуществлять мониторинг соотношения польза / риск. Работникам охраны здоровья сообщать о любых подозреваемых двусторонних реакциях через Национальную систему фармаконадзора.

Срок годности.

В закрытых флаконах - 3 года.

Приготовленный раствор следует использовать в течение 24 часов (при этом хранить при температуре не выше 8 °С).

Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С, в недоступном для детей месте.

В процессе транспортировки или хранения препарата ЕНДОКСАН®в виде сухого вещества колебания температуры могут привести к расплавлению циклофосфамида. Флаконы, содержащие расплавленную вещество, можно легко визуально отличить от тех, которые содержат неповрежденную активное вещество: расплавленный циклофосфамид представляет собой прозрачную или желтоватого цвета вязкую жидкость (которая обычно проявляется в связанной фазе или в виде капелек на стенках флаконов). Использовать флаконы для приготовления инъекций с расплавленным содержимым запрещается!

Несовместимость.

Растворы, содержащие бензиловый спирт, могут уменьшать стабильность циклофосфамида.

Упаковка.

По 200 мг или 500 мг, или 1 г порошка во флаконе из прозрачного бесцветного стекла.

По 1 флакону с порошком в картонной коробке.

Для лекарственного средства Эндоксан® 200 мг дополнительно: по 10 картонных коробок в бандероли из пленки.

Категория отпуска.

по рецепту.

Производитель.

Бакстер Онколоджи ГмбХ/

Baxter Oncology GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Кантштрассе 2, 33790Галле/Вестфален, Германия/

Kantstrasse 2, 33790 Halle/Westfalen, Germany.