ДУОДАРТ капсулы 0,4 мг + 0,5 мг

ГлаксоСмитКляйн Экспорт Лимитед

Rp

Форма выпуска и дозировка

Капсулы, 0,4 мг + 0,5 мг

Капсулы, 0,4 мг + 0,5 мг

Упаковка

Флакон №30x1
Флакон №90x1

Флакон №30x1

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Форма товара

Капсулы твердые

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/13330/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 капсула содержит дутастерид 0, 5 мг и гидрохлорид тамсулозина 0, 4 мг
  • Торговое наименование: ДУОДАРТ
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить при температуре не выше 25°С.
  • Фармакологическая группа: Средства, применяемые при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Антагонист адьфа-1-адренорецепторов.

Упаковка

Флакон №30x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ДУОДАРТ капсулы 0,4 мг + 0,5 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ДУОДАРТ

(DUODART™)

Состав:

действующие вещества: дутастерид, гидрохлорид тамсулозина;

1 капсула содержит дутастерид 0, 5 мг и гидрохлорид тамсулозина 0, 4 мг;

вспомогательные вещества: монодиглицериды кислоты каприловой, бутилгидрокситолуол (е 321), желатин, глицерин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (е 172), триглицериды средней цепи и лецитин; целлюлоза микрокристаллическая, метакрилатного сополимера дисперсия, тальк, триэтилцитрат;

оболочка твердой капсулы: карагинан (Е 407), калия хлорид, титана диоксид (Е 171), FD& C Yellow 6 (E 110), гипромеллоза, воск карнаубский, крахмал кукурузный, железа оксид красный (Е 172), SW-9008 Black Ink (шеллак, пропиленгликоль, железа оксид черный (Е 172), калия гидроксид).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердаякапсула удлиненной формы с корпусом коричневого цвета и крышечкой оранжевого цвета с маркировкой черными чернилами. 7CZ

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Антагонист α1-адренорецепторов. Код АТХ G04C А52.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Дуодартє комбинацией двух лекарственных средств: дутастериду, двойного ингибитора 5α-редуктазы (5-АРИ), и тамсулозина гидрохлорида, антагониста адренорецепторов а1аі α1d. Эти лекарственные средства имеют взаимодополняющий механизм действия, благодаря которому происходит быстрое ослабление мочеотделение, снижается риск острой задержки мочи (ГЗС) и уменьшается вероятность необходимости проведения хирургической операции по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Не ожидается, что фармакодинамические эффекты фиксированной дозированной комбинации дутастерида и тамсулозина будут отличаться от тех, которые получены при одновременном применении дутастерида и тамсулозина как отдельных компонентов.

Дутастерид

Дутастерид подавляет активность как 1-го, так и 2-го типа изоферментов 5-альфа-редуктазы, которые отвечают за превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). ДГТ является андрогеном, который в первую очередь отвечает за рост предстательной железы и развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Тамсулозин подавляет активность адренорецепторов А1а и α1dу стромальной гладкой мускулатуре предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Примерно 75 % рецепторов а1у предстательной железе являются рецепторами подтипа а1а.

Тамсулозин

Тамсулозин повышает максимальную скорость тока мочи за счет снижения тонуса гладких мышц уретры и предстательной железы, что устраняет обструкцию. Препарат также снижает выраженность симптомов раздражения и обструкции, в развитии которых существенную роль играет недержание мочи и сокращение гладких мышц нижних отделов мочевыводящих путей. Такой эффект достигается во время длительной терапии. Необходимость оперативного вмешательства или катетеризации значительно снижается.

Антагонисты α1-адренорецепторов могут уменьшать кровяное давление путем снижения общего периферического сопротивления. Во время исследования влияния тамсулозина не наблюдалось клинически значимого снижения кровяного давления.

Фармакокинетика.

Между вводом комбинации дутастерид-тамсулозин и одновременным введением доз дутастериду и тамсулозина в капсулах отдельно была продемонстрирована биоэквивалентность.

Исследование биоэквивалентности однократных доз было проведено как натощак, так и после приема пищи. По сравнению с состоянием натощак, в случае применения после приема пищи наблюдалось 30 % снижение Cmax (максимальной концентрации) тамсулозина в составе комбинации дутастерид-тамсулозин. Пища не влияла на AUC (площадь под фармакокинетической кривой) тамсулозина.

Всасывание

Дутастерид

После перорального введения однократной дозы 0, 5 мг дутастериду время до достижения его пиковой концентрации в сыворотке крови составлял 1 – 3 часа. Абсолютная биодоступность составляла примерно 60 %. Прием пищи не влиял на биодоступность дутастерида.

Тамсулозин

Тамсулозин всасывается из кишечника и почти полностью биодоступным. Скорость и степень всасывания тамсулозина снижаются, если его принимают в течение 30 минут после еды. Равномерность поглощения обеспечивается приемом Дуодарта в одно и то же время суток после приема однотипной пищи. Концентрация тамсулозина в плазме крови пропорциональна дозе.

После приема однократной дозы тамсулозина после еды пиковая концентрация в плазме крови достигается примерно через 6 часов. Равновесная концентрация достигается на 5-й день многократного введения. Средняя равновесная концентрация (Cmax) у пациентов примерно на две трети выше концентрации после однократного введения тамсулозина. Хотя это явление наблюдалось у пациентов пожилого возраста, того же самого результата можно ожидать и у молодых пациентов.

Распределение

Дутастерид

Дутастерид имеет большой объем распределения (300-500 л) и высокую связываемость с белками плазмы (>99,5 %). После ежедневного введения доз концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65% равновесной концентрации через 1 месяц и примерно 90 % – через 3 месяца.

Равновесная концентрация в сыворотке крови (Css), которая составляет примерно 40 нг/мл, достигается через 6 месяцев введения дозы 0, 5 мг в сутки. Среднее значение поступления дутастериду из сыворотки крови в семенную жидкость составляет 11, 5 %.

Тамсулозин

У мужчин тамсулозин связывается с белками плазмы примерно на 99%. Объем распределения невелик (около 0, 21/кг).

Метаболизм

Дутастерид

Дутастерид активно метаболизируетсяinvivo. В условияхinvitroдутастерид метаболизируется цитохромом P450 3a4 и 3A5, образуя три моногидроксилированных метаболита и один дигидроксилированный метаболит.

После перорального введения дутастериду в дозе 0, 5 мг/сут до достижения равновесной концентрации 1, 0-15, 4 % (среднее значение – 5, 4 %) введенной дозы дутастериду выделяется в кал унезміненому виде. Остальное выделяется в кал в виде 4 основных метаболитов, содержащих 39 %, 21 %, 7 % и 7 % каждого из веществ, связанных с лекарственным средством, и 6 второстепенных метаболитов (менее 5 % каждый). В моче человека обнаружены лишь незначительные количества неизмененного дутастерида (менее 0, 1% дозы).

Тамсулозин

Энантиомерная биоконверсия из тамсулозина гидрохлорида [R(-) изомер] у S(+) изомер у человека не происходит. Тамсулозина гидрохлорид активно метаболизируется ферментами цитохрома P450 в печени, и менее 10 % дозы выделяется в мочу в неизмененном виде. Но фармакокинетический профиль метаболитов у человека не установлен. Результаты исследованийin vitro указывают на то, что к метаболизму тамсулозина привлекаются ферменты CYP3A4 и CYP2D6, а также незначительным является участие других изоферментов CYP.

Угнетение активности ферментов, участвующих в печеночном метаболизме, может привести к усиленному действию тамсулозина. Перед выведением с мочой метаболиты тамсулозина гидрохлорида подвергаются широкому связыванию с глюкуронидом или сульфатом.

Вывод

Дутастерид

Вывод дутастериду зависит от дозы, и этот процесс следует описывать как происходит двумя параллельными путями: один является насыщенной при клинически значимых концентрациях, а второй – ненасичуваним. При низких концентрациях в сыворотке крови (менее 3 нг/мл) дутастерид быстро выводится как зависимым от концентрации, так и независимым от концентрации путем. При применении однократных доз 5 мг или меньших доз были выявлены признаки быстрого клиренса и установлен период полувыведения, который длится от 3 до 9 дней.

При терапевтических концентрациях после повторного введения дозы 0, 5 мг/сут доминирует более медленный, линейный путь вывода, а период полувыведения составляет примерно 3-5 недель.

Тамсулозин

Тамсулозин и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой, в которой примерно 9 % дозы присутствуют в виде неизмененного активного вещества.

После внутривенного или перорального введения лекарственной форме с немедленным высвобождением период полувыведения тамсулозина, что содержится в плазме крови колеблется в диапазоне от 5 до 7 часов. Через фармакокинетику, регулируемую скоростью поглощения, в случае с тамсулозином в капсулах с модифицированным высвобождением, настоящий период полувыведения тамсулозина, принятого после еды, составляет около 10 часов, а в равновесному концентрации у пациентов – примерно 13 часов.

Пациентки пожилого возраста

Дутастерид

Фармакокинетика дутастериду оценивалась у 36 здоровых мужчин в возрасте от 24 до 87 лет после введения однократной дозы 5 мг. Значительной зависимости влияния дутастерида от возраста пациента не наблюдалось, но период полувыведения был короче у мужчин в возрасте до 50 лет. Статистических различий в периоде полувыведения не было при сравнении группы 50-69-летних исследуемых с группой исследуемых в возрасте свыше 70 лет.

Тамсулозин

Перекрестное сравнительное исследование общего влияния тамсулозина гидрохлорида (AUC (площади под фармакокинетической кривой)) и периода полувыведения указывает на то, что фармакокинетическое действие тамсулозина гидрохлорида может быть немного продолжительнее у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами мужского пола. Собственный клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлорида с альфа–1-кислым гликопротеином, но снижается с возрастом пациента, в результате чего общедействие является на 40% сильнее (AUC)у пациентов в возрасте от 55 до 75 лет сравнимо с действием у пациентов виком20-32 года.

Почечная недостаточность

Дутастерид

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали. Но в моче человека оказывается меньше 0, 1 % дозы дутастериду 0, 5 мг в равновесному концентрации, поэтому клинически значимого повышения концентрации дутастериду в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью ожидать не следует (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тамсулозин

Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 6 пациентов с почечной недостаточностью от слабой до умеренной (30 ≤ CLcr< 70 мл/мин/1, 73 м2) или от умеренного до тяжелого (10 ≤ CLcr< 30 мл/мин/l, 73 м2) степени и у 6 исследуемых с нормальным клиренсом (CLcr < 90 мл/мин/1, 73 м2). В то время как в общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови наблюдалось изменение в результате переменного связывания с альфа-1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида, а также собственный клиренс оставались относительно стабильными. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью не нужна коррекция дозы тамсулозина гидрохлорида в капсулах. Но пацієнтиз терминальной стадией почечной недостаточности (CLcr < 10 мл/мин/1, 73 м2) не исследовались.

Печеночная недостаточность

Дутастерид

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось (см. раздел «противопоказания»). Поскольку дутастерид выводится преимущественно путем метаболизма, ожидается, что уровни дутастерида в плазме крови этих пациентов будут повышенными, а период полувыведения – более длительным (см. разделы «способ применения и дозы» и «особенности применения»).

Тамсулозин

Фармакокинетику тамсулозина гидрохлорида сравнивали У 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени (классификация по Чайлду – пью: степениа и B) и у 8 исследуемых с нормальной функцией печени. В то время как изменение в общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме наблюдалась в результате переменного связывания с альфа-1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида не претерпевала значительных изменений, отмечалось только умеренное (32 %) изменение собственного клиренса несвязанного тамсулозина гидрохлорида. Поэтому пациенты с умеренным нарушением функции печени не нуждаются в коррекции дозы тамсулозина гидрохлорида. Действие тамсулозина гидрохлорида не изучалась у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Безопасность и клинические исследования.

Сердечная недостаточность

В 4-летнем клиническом исследовании применения дутастериду в сочетании с тамсулозином для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы в 4844 мужчин (исследования CombAT) частота возникновения сердечной недостаточности (собирательное понятие) в группе комбинированной терапии была выше (14/1610, 0, 9 %), чем в любой группе монотерапии дутастеридом (4/1623, 0, 2 %) или тамсулозином (10/1611, 0, 6 %).

В отдельном 4-летнем клиническом сравнительном исследовании с плацебо химической профилактикой дутастеридом с участием 8231 мужчины в возрасте от 50 до75 лет с предыдущими отрицательными данными биопсии на рак предстательной залозиі исходным уровнем PSA между 2, 5 нг/мл и 10, 0 нг/мл у мужчин от 50 до 60 лет или 3 нг/мл и 10, 0 нг/мл у мужчин в возрасте свыше 60 лет (исследования REDUCE) было установлено, что частотавиникнення сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид 0, 5 мг 1 раз в день (30/4105, 0, 7 %), была выше по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо(16/4126, 0, 4 %). Ретроспективный анализ этого исследования показал высокую частоту сердечной недостаточности у пациентов, которые принимали дутастерид и альфа-блокатор одновременно (12/1152, 1, 0%), по сравнению с субъектами, которые принимали дутастерид без альфа-блокатора (18/2953, 0, 6 %), плацебо и альфа-блокатор (1/1399, < 0, 1 %) или плацебо без альфа-блокатора (15/2727, 0, 6 %). Причинной взаимосвязи между применением дутастериду (самостоятельно или в комбинации с альфа-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлено не было (см. раздел «Особенности применения»).

Рак предстательной железы опухоли інизькодиференційовані

В 4-летнем исследовании, в котором изучали действие дутастериду сравнению с плацебо, у 8231 мужчины в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущими отрицательными данными биопсии на рак предстательной железы и исходным уровнем PSA между 2, 5 нг/мл и 10, 0 нг/мл у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет или 3 нг/мл и 10, 0 нг/мл у мужчин в возрасте от 60 лет (исследования REDUCE) 6706 субъектам было проведено голкову биопсию простаты (обязательную по первоначальному протоколу), данные которой были использованы для анализа дифференцировки зашкалою Глисона. В исследовании было выявлено 1517 пациентов с диагнозом рак простаты. Большинство опухолей простаты (70 %), выявленных с помощью биопсии, в обеих группах лечения имели высокий уровень дифференцировки (5-6 баллов по шкале Глисона).

В группе дутастерида была зарегистрирована более высокая частота (n=29, 0, 9 %)низкодифференцированного рака предстательной железы (8-10 баллов по шкале Глисона) по сравнению с группой плацебо (n = 19, 0, 6%) (р = 0, 15). В первые 2 года исследования количество пациентов с ракомпередміхурової железы с показателем 8-10 баллов по шкале Глісонабула одинаковой в группе дутастериду(n = 17, 0, 5%) и в группе плацебо (n = 18, 0, 5 %). Протягом3–4-го годов исследования большее количество случаев ракупередміхурової железы с показателем 8-10 баллов по шкале Глисона была диагностирована в группе дутастериду (n = 12, 0, 5 %) по сравнению с группой плацебо (n = 1, < 0, 1%) (р = 0, 0035). Нет данных о влиянии на риск развития рака простаты у мужчин, принимающих дутастерид более 4 лет. Процент пациентов с диагнозом ракупередміхурової железы с показателем 8-10 баллов по шкале Глісоназберігався постоянным в разные периоды исследования (1-2-й годы, 3-4-й годы) в группе дутастериду (0, 5 % в каждый период времени), в то время как в группе плацебо процент пацієнтівіз низькодиференційованим раком простаты (8-10 баллов по шкале Глисона)был ниже в 3-4-й годы, чем в 1-2-й годы (< 0, 1 %и 0, 5 %, соответственно) (см. раздел «Особенности применения»). Не было никакой разницы в частоте случаев рака предстательной железы с показателем7-10 баллов по шкале Глисона (Р = 0, 81).

В 4-летнем клиническом исследовании лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (Combat), депервинним протоколом не было предусмотрено обязательную биопсию и все диагнозы рака простаты были установлены на биопсии по показаниям, частота случаев ракупередміхурової железы с показателем 8-10 баллов по шкале Глисона была 0, 5 % (n = 8) в группе дутастериду 0, 7 % (n=11) в группе тамсулозина и 0, 3% (n=5) в группе комбинированной терапии.

Связь между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы остается невыясненной.

Рак грудной железы у мужчин

Два случай-контролируемые эпидемиологические исследования, одно проведено уСША (n=339 случаев рака грудной железы и n=6780 в группе контроля), а другой в Великобритании (n= 398 случаев рака грудной железы и n=3930 в группе контроля) в базах данных здравоохранения, не показали никакого увеличения риска развития рака грудной железы у мужчин при застосуванніінгібіторів 5α-редуктазы. Результаты первого исследования не выявили положительного взаимосвязи с раком грудной железы (относительный риск для3 1 года применения до установления диагноза рака грудной железы по сравнению с < 1 года применения: 0, 70: 95 % ДИ 0, 34, 1, 45). Во втором исследовании оценивался относительный риск рака грудной железы, связанный с применением 5α-редуктазы по сравнению с таковым при отсутствии применения составлял 1, 08: 95% Ди 0, 62, 1, 87).

Причинная взаимосвязь между случаями рака грудной железы у мужчин и длительным применением дутастерида не установлено.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение умеренных и тяжелых симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Уменьшение риска возникновения острой задержки мочи и необходимости хирургического вмешательства у пациентов с умеренными и тяжелыми симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Противопоказания.

Дуодарт не применяют для лечения женщин и детей (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Дуодарт противопоказан больным с повышенной чувствительностью к дутастериду, другим ингибиторам 5а-редуктазы, тамсулозина (включая тамсулозиніндукований ангионевротический отек), другим компонентам препарата или к сои и арахиса.

Дуодарт противопоказан больным, имеющим в анамнезе на ортостатическую гипотензию.

Дуодарт противопоказан больным с тяжелой печеночной недостаточностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия препарата Дуодарт с другими лекарственными средствами не проводились. Далее представлена имеющаяся информация об отдельных ингредиентах.

Дутастерид

Для ознакомления с информацией о снижении уровней простат-специфического антигена (PSA) в сыворотке крови во время лечения дутастеридом и с рекомендациями относительно выявления рака предстательной железы см. раздел «Особенности применения».

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику дутастерида

Применение вместе с ингибиторами CYP3A4 и / или P-гликопротеина

Дутастерид преимущественно выводится путем метаболизма. Исследованиеin vitroпоказывают, что катализаторами метаболизма являются CYP3A4 и CYP3A5. Официальные исследования взаимодействия с активными ингибиторами CYP3A4 не проводились. Протев исследовании популяционной фармакокинетики концентрации дутастериду в сыворотке крови были в среднем в 1, 6-1, 8 раза выше у небольшого количества пациентов, которые одновременно лечились верапамилом или дилтиаземом (умеренные ингибиторы CYP3A4 и ингибиторы P-гликопротеина), чем у других пациентов.

При долгосрочном применении комбинации дутастериду с лекарственными средствами, которые являются сильнодействующими ингибиторами фермента CYP3A4 (например ритонавир, индинавир, нефазодон, итраконазол, кетоконазол, которые вводили перорально), концентрация дутастериду в сыворотке крови может повышаться. Дальнейшее ингибирование 5α-редуктазы при усиленном действии дутастерида маловероятно. Но возможно уменьшение частоты введения доз дутастерида в случае развития побочных эффектов. Следует отметить, что в случае угнетения активности фермента долгий период полувыведения может стать еще длиннее и сопутствующая терапия может в таком случае продолжаться более 6 месяцев до того, как будет достигнуто новой равновесной концентрации.

Применение 12 гхолестирамина через 1 час после применения однократной дозы 5 мг дутастерида не влияло на фармакокинетику дутастерида.

Влияние дутастерида на фармакокинетику других лекарственных средств

В небольшом исследовании (N=24) продолжительностью в две недели с участием здоровых мужчин дутастерид (0, 5 в сутки) не влиял на фармакокинетику тамсулозина или теразозину. В этом исследовании также не было обнаружено признаков фармакодинамического взаимодействия.

Дутастерид не влияет на фармакокинетику варфарина или дигоксина. Это указывает на то, что дутастерид не ингибирует и не индуцирует активность фермента CYP2C9 или Р-гликопротеина-переносчика. Данные исследований взаимодействияin vitroуказывают на то, что дутастерид не ингибирует ферменты CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2CI9 или CYP3A4.

Тамсулозин

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида с лекарственными средствами, которые могут снижать артериальное давление, в том числе вместе с обезболивающими лекарственными средствами, ингибиторами 5-фосфодиэстеразы и другими альфа-1-адреноблокаторами может теоретичнопризводити до усиленного гипотензивного действия. Дуодарт не следует применять в комбинации с другими альфа-l-адреноблокаторами.

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида и кетоконазола (сильного ингибитора CYP3A4) увеличивает Смахта AUC тамсулозина гидрохлорида в 2, 2 и 2, 8 раза соответственно.

Совместное применение тамсулозина гидрохлорида и пароксетина (сильного ингибитора CYP2D6) увеличивает Смах и AUC тамсулозина гидрохлорида 1, 3 и 1, 6 раза соответственно. Аналогичное увеличение ожидается у пациентов со слабым метаболизмом CYP2D6 по сравнению с такими с интенсивным метаболизмом при совместном применении с сильными ингибиторами CYP3A4.

Эффект совместного применения обоих ингибиторов CYP3A4 и ингибиторов CYP2D6 с тамсулозином клинически не исследовалось, однако потенциально может существенно увеличиваться концентрация тамсулозина (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида (0, 4 мг) и циметидина (400 мг каждые 6 часов в течение 6 дней) приводило к снижению клиренса (26 %) и увеличению AUC (площади под фармакокинетической кривой) (44 %) тамсулозина гидрохлорида. Дуодарт следует с осторожностью применять в комбинации с циметидином.

Исчерпывающее исследование взаимодействия тамсулозина гидрохлорида и варфарина не проводилось. Результаты ограниченных исследованийin vitro иin vivoявляются недостаточными. С осторожностью следует проводить одновременное лечение варфарином и тамсулозина гидрохлоридом.

Никакого взаимодействия не наблюдалось, когда тамсулозина гидрохлорид вводили одновременно с атенололом или эналаприлом или нифедипином или теофиллином. Одновременное применение фуросемида приводит к снижению уровней Тамсулозин сыворотке крови, но, поскольку эти уровни остаются в пределах нормального диапазона, коррекция дозы не требуется.

В условияхin vitro ни диазепам, ни пропранолол, ни трихлорметіазид, ни хлормадинон, ни амитриптилин, ни диклофенак, ни глибенкламид, ни симвастатин не изменяют свободную фракцию тамсулозина в плазме крови человека. Тамсулозин также не изменяет свободные фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хлормадинона.

Никакого взаимодействия на уровне печеночного метаболизма не наблюдалось во время исследованийinvitro с мікросомальними фракциями печени (показательной является система связанных с цитохромами Р450 ферментов, которые метаболизируют лекарственные средства)с применением амитриптилина, сальбутамола и глибенкламида. Тем не менее диклофенак может повышать скорость выведения тамсулозина.

Особенности применения.

Комбинированную терапию назначают после тщательного анализа соотношения польза/риск, в связи с потенциальным увеличением риска побочных реакций (включая сердечную недостаточность), и изучение вариантов альтернативного лечения, включая монотерапию.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

По данным двух 4-летних клинических исследований частота возникновения сердечной недостаточности (комбинированный термин для всех сообщений, главным образом сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше у лиц, которые лечились комбинацией дутастериду с альфа-блокатором, главным образом тамсулозином по сравнению с лицами, которые не лечились такой комбинацией. Частота сердечной недостаточности была низкой (≤1 %) и вариабельной в рамках этих исследований. Диспропорции в частоте возникновения сердечно-сосудистых побочных явлений нет ни в одном из исследований. Причинной взаимосвязи между применением дутастерида (отдельно или в комбинации с альфа-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлено не было ("фармакологические свойства»)

Проведен метаанализ 12 рандомизированных, плацебо - или сравнительных контролируемых клинических исследований (n=18802), в котором оценивали риск развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении дутастериду (по сравнению с контрольной группой). Не было установлено устойчивого статистически значимого увеличения риска сердечной недостаточности (RR 1, 05; 95 % ДИ 0, 71, 1, 57), острого инфаркта миокарда (RR 1, 00; 95 % ДИ 0, 77, 1, 30)или инсульта (RR 1, 20; 95 % ДИ 0, 88, 1, 64).

Рак предстательной железы и опухоли высокой степени градации по Глисону (низко-дифференцированные)

В ходе 4-летнего клинического исследования с участием> 8000 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущей отрицательной биопсией на рак предстательной железы и фоновым уровнем PSA между 2, 5 нг/мл и 10, 0 нг/мл (исследование REDUCE) у 1517 мужчин был диагностирован рак предстательной железы. Отмечалась более высокая частота возникновения рака предстательной железы с дифференцировкой 8-10 баллов по шкале Глисона в группе дутастерида (n=29, 0, 9 %) по сравнению с группой плацебо (n=19, 0, 6 %). Причинной взаимосвязи между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы установлено не было. Клиническая значимость цифрового дисбаланса не установлена.

Мужчины, которые принимают Дуодарт, должны регулярно проходить обследование на определение риска развития рака предстательной железы, включая тест на простат-специфический антиген.

В дополнительном последовательном 2-летнем наблюдении оригинальных пациентов при застосуваннідутастериду в качестве химической профилактики (исследования REDUCE) была установлена низкая частота новых случаев рака предстательной железы (группа дутастериду [n=14, 1, 2 %]) и группа плацебо [n=7, 0, 7 %]) с отсутствием новых идентифицированных случаев рака предстательной железы с дифференцированием 8-10 баллов по шкале Глисона.

Длительное последовательное (до 18 лет) наблюдение пациентов из клинического исследования с применением другого ингибитора 5α-редуктазы (финастерида) в качестве химической профилактики не показало статистически значимой разницы между группами финастерида и плацебо в показателях общего выживания (HR1, 02, 95 % ДИ 0, 97-1, 08) или выживание после диагностирования рака предстательной железы (HR1, 01, 95% ДИ 0, 85-1, 20).

Влияние на простат-специфический антиген (PSA)

Концентрация простат-специфического антигена предстательной железы (PSA)является важным компонентом скринингового процесса для выявления рака предстательной железы. Дутастерид способен снижать уровень сывороточного простат-специфического антигена у больных примерно на 50 % через 6 месяцев лечения.

Пациенты, которые принимают Дуодарт, должны иметь новый исходный рівеньРЅА, установленный через 6 месяцев после лечения этим препаратом. В дальнейшем этот уровень рекомендуется проверять регулярно. Любое подтвержденное увеличение рівняРЅА от самого низкого уровня во время применения Дуодарту может быть свидетельством наличия рака предстательной железы или несоблюдение режима лечения Дуодартом и требует тщательного изучения, даже если показникиРЅА находятся в пределах нормы у мужчин, которые не лечились ингибиторами 5α-редуктазы. При интерпретации показателей PSA у больных, которые лечатся Дуодартом, следует учитывать предыдущие показатели PSA для сравнения.

Применение Дуодарта не влияет на использование уровня простат-специфического антигена для диагностики рака предстательной железы после установления его нового исходного уровня.

Общий уровень сывороточного простат-специфического антигена возвращается к исходному уровню в течение 6 месяцев после прекращения лечения.

Соотношение же свободного простат-специфического антигена и общего его уровня остается постоянным даже во время лечения Дуодартом. Если для определения рака предстательной железы врач решит использовать процентный показатель свободного простат-специфического антигена у больного, который лечится Дуодартом, никакого корректировка показателя свободного простат-специфического антигена проводить не нужно.

Перед началом курса лечения Дуодартом и периодически во время лечения пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы следует делать пальцевое ректальное обследование, а также применять другие методы выявления рака предстательной железы.

Почечная недостаточность

Лечение больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 10 мл / мин) нужно проводить с осторожностью, поскольку фармакокинетика дутастерида у таких больных не изучалась.

Артериальная гипотензия

Подобно другим альфа1-адреноблокаторов, ортостатическая гипотензия может возникнуть у пациентов, которые лечились тамсулозином, и в редких случаях может привести к синкопе.

При первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациентов, которые начали лечение Дуодартом, следует перевести в положение сидя или лежа, пока симптомы не пройдут.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении альфа-адреноблокаторов, включая тамсулозин, и ингибиторов 5-фосфодиэстеразы. Альфа-адреноблокаторы и ингибиторы 5-фосфодиэстеразы являются вазодилататорами и могут снижать артериальное давление. Совместное применение этих двух классов лекарственных средств может потенциально вызвать симптоматическую артериальную гипотензию (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Интраоперационный синдром атонической радужки

Во время операции по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, которые ранее получали тамсулозин, был отмечен интраоперационный синдром атоничной радужки (ИСАР, вариант синдрома узкого зрачка). Интраоперационный синдром атоничной радужки может привести к увеличению риска глазных осложнений во время или после операции. Поэтому лечение Дуодартом не рекомендуется пациентам, которым запланирована операция по поводу катаракты.

Во время предоперационного обследования хирург-офтальмолог и его бригада должны выяснить, назначали ли пациенту раньше или теперь Дуодарт. Это позволит предсказать возможное появление интраоперационного синдрома атонической радужки во время операции.

Получены единичные сообщения о положительном эффекте отмены тамсулозина за 1-2 недели до операции по поводу катаракты и глаукомы, однако преимущества и сроки прекращения лечения до операции по поводу катаракты и глаукомы не установлены.

Негерметичные капсулы

Дутастерид абсорбируется через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с негерметичными капсулами. Если жидкость из капсулы попала на кожу, ее следует немедленно смыть водой с мылом.

Ингибиторы СУР3А4 и CYP2D6

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида с сильными ингибиторами СУР3А4 (например кетоконазолом) или – в меньшей степени – с сильными ингибиторами CYP2D6 (например пароксетином) может увеличивать концентрацию тамсулозина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому не рекомендуется применять тамсулозин пациентам, которые лечатся сильными ингибиторами СУР3А4, и рекомендуется с осторожностью применять тамсулозин пациентам, которые лечатся умеренными ингибиторами СУР3А4 (например, эритромицином), сильными или умеренными ингибиторами CYP2D6, комбинацией обоих СУР3А4 и CYP2D6 или ингибиторов пациентам со слабым метаболизмом CYP2D6.

Печеночная недостаточность

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. Через активный метаболизм дутастериду и 3-5-ти недельный период его полувыведения лечения дутастеридом больных с легкой или умеренной печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Фармакологические свойства»).

Вспомогательные вещества

Дуодарт содержит краситель FD& C Yellow 6 (E 110), что может вызвать аллергические реакции.

Рак грудной железы у мужчин

Сообщалось о редких случаях рака грудной железы у мужчин во время клинических исследований и в постмаркетинговый период. При этом эпидемиологические исследования указывают на отсутствие повышения риска развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Врачи должны предупредить своих пациентов о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях в ткани грудной железы, например о выделениях из соска или припухлости.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Дуодарт противопоказан для лечения женщин. Исследования по изучению влияния на беременность, лактацию и фертильность не проводили. Далее предоставляется информация о применении каждого компонента отдельно.

Фертильность.

Дутастерид влияет на характеристики эякулята (уменьшение количества сперматозоидов, объема эякулята и подвижности сперматозоидов). Не исключен риск снижения мужской фертильности.

Оценка влияния тамсулозина гидрохлорида на количество или функцию сперматозоидов не проводилась.

Беременность.

Как и другие ингибиторы 5α-редуктазы, дутастерид препятствует превращению тестостерона в дигидротестостерон, что может тормозить развитие наружных половых органов у плода мужского пола. Незначительное количество дутастерида было обнаружено в эякуляте при проведении исследования. Неизвестно, влияет ли дутастерид, что попал в организм женщины с семенем мужчины, который лечится Дуодартом, на плод мужского пола.

Как и в случае применения других ингибиторов 5α-редуктазы, рекомендуется пользоваться презервативом во время полового акта, если женщина беременна, а муж лечится Дуодартом, с целью предотвращения попадания семени в организм женщины.

Нет доказательств того, что введение тамсулозина гидрохлорида беременным самкам крыс и кроликов в дозах, превышающих терапевтические, негативно влияет на плод.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникают ли дутастерид и тамсулозин в грудное молоко женщины.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования по изучению влияния парадокса на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако пациентов нужно проинформировать о возможном возникновении симптомов, связанных с ортостатической артериальной гипотензией, в частности о головокружении, при применении дуодарта.

Способ применения и дозы.

Взрослые (включая больных пожилого возраста)

Рекомендуемая доза Дуодарта-1 капсула (0, 5 мг/0, 4 мг) в день. Препарат принимают перорально через 30 минут после потребления пищи в одно и то же время. Капсулу следует глотать целой, не открывать и не разжевывать, поскольку при контакте с содержимым капсулы возможно раздражение слизистой оболочки рта и глотки.

Дуодарт можно применять для замещения комбинированной терапии дутастеридом и тамсулозина гидрохлоридом с целью облегчения лечения.

Замена Дуодартом дутастериду или тамсулозина гидрохлорида при монотерапии возможна, если это клинически обосновано.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика Дуодарта у больных с почечной недостаточностью не изучалась. Изменять дозу препарата для лечения таких больных не нужно (см. раздел "особенности применения»и "фармакокинетика").

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика Дуодарта у больных с печеночной недостаточностью не изучалась, поэтому препарат следует применять с осторожностью при легкой и умеренной печеночной недостаточности (см. раздел "особенности применения»и "фармакокинетика"). Больным с тяжелой печеночной недостаточностью препарат противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Дети.

Применение противопоказано.

Передозировка.

Данных о случаях передозировки Дуодартом нет. Далее предоставляется информация о применении каждого компонента отдельно.

Дутастерид

По данным клинических исследований, у добровольцев разовые дозы дутастерида до 40 мг/сут (в 80 раз выше терапевтических) в течение 7 дней не вызвали беспокойств относительно безопасности их применения. Во время клинических исследований применяли дозы дутастерида по 5 мг/сут в течение 6 месяцев без появления дополнительных побочных реакций по сравнению с применением дутастерида в дозе 0, 5 мг/сут.

Специфического антидота нет, поэтому в случае возможной передозировки проводят симптоматическую поддерживающую терапию.

Тамсулозин

Поступали сообщения об острой передозировки тамсулозина гидрохлоридом в дозе 5 мг, в результате которого наблюдалась гостраартеріальна гипотензия (систолічнийартеріальнийтиск 70 мм/Hg), рвота и диарея, которые лечили инфузией жидкости, после чего пациент почувствовал облегчение в тот же день. В случае острой артериальной гипотензии, которая возникает после передозировки тамсулозина гидрохлоридом, следует обеспечить поддержание деятельности сердечно-сосудистой системы. Пациенту в таком состоянии следует принять горизонтальное положение, чтобы восстановить артериальное давление и нормализовать частоту сердечных сокращений. Если это не поможет, следует назначить плазмозаменители, а в случае необходимости – сосудосуживающие средства. Нужно следить за функцией почек и проводить общеподдерживающую терапию. Диализ может оказаться неэффективным, поскольку тамсулозина гидрохлорид почти полностью связывается с белками плазмы.

При передозировке, чтобы предотвратить абсорбцию, у пациента необходимо вызвать рвоту. Если приняты большие дозы препарата, необходимо провести промывание желудка, дать активированный уголь и слабительное, например сульфат натрия.

Побочные реакции.

Клинические исследования применения дуодарта не проводились, однако было продемонстрировано биоэквивалентность Дуодарта при совместном применении дутастерида и тамсулозина. Информация об одновременном применении получена из исследования CombAT (комбинация Аводарта и тамсулозина), в котором сравнивали комбинацию дутастерида в дозе 0, 5 мг и тамсулозина 0, 4 мг один раз в сутки в течение 4 лет или монотерапию этими препаратами.

Информация о побочных реакциях каждого компонента отдельно (дутастерид и тамсулозин) также приведена ниже. Не обо всех побочных реакциях, отмечаемых при применении каждого компонента в отдельности, сообщали при применении Дуодарта, и поэтому информация о побочных реакциях при применении отдельных компонентов Дуодарта также включена в данную инструкцию.

По данным 4-летнего дослідженняCombAT, процент побочных реакций, определенных исследователями в течение первого, второго, третьего и четвертого годов лечения, менялся: соответственно 22 %, 6 %, 4 % и 2 % при комбинированной терапии дутастерид + тамсулозин; 15 %, 6 %, 3 % и 2 % при монотерапии дутастеридом; 13 %, 5 %, 2 %, и 2 % при монотерапии тамсулозином. Более высокий процент побочных реакций в группе, получавшей комбинированную терапию, в течение первого года лечения обусловлен более высокими показателями репродуктивных нарушений, а именно нарушения эякуляции, которые наблюдались в группе.

Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥1% в течение первого года применения, по данным исследовательских анализовcombat, REDUCE, а также клинических исследований монотерапий компонентами Дуодарта, приведены в таблице.

Информация о побочных реакциях тамсулозина базируется на данных, доступных на соответствующих медицинских ресурсах. Частота их возникновения может возрастать при одновременном применении дутастерида и тамсулозина.

Частота возникновения побочных реакций, выявленных в клинических исследованиях: часто (≥ 1/100 < 1/10), нечасто (≥ 1/1000< 1/100), редко (≥ 1/10000< 1/1000), очень редко (< 1/10000). Побочные реакции, классифицированные по классам систем органов, представлены в порядке снижения их степени тяжести.

Класс системы органов

Побочные реакции

Дутастерид + тамсулозина

Дутастерид

Тамсулозинс

Со стороны нервной системы

Обморок

-

-

Редко

Головокружение

Часто

-

Часто

Головная боль

-

-

Нечасто

Со стороны сердца

Сердечная недостаточность (собирательное понятие1)

Нечасто

Нечасто

-

Усиленное сердцебиение

-

-

Нечасто

Со стороны сосудистой системы

Постуральная гипотензия

-

-

Нечасто

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Ринит

-

-

Нечасто

Со стороны ЖКТ

Запор

-

-

Нечасто

Диарея

-

-

Нечасто

Тошнота

-

-

Нечасто

Рвота

-

-

Нечасто

Со стороны кожи и подкожных тканей

Ангионевротический отек

-

-

Редко

Синдром

Стивенса-Джонсона

-

-

Очень редко

Крапивница

-

-

Нечасто

Сыпь

-

-

Нечасто

Зуд

-

-

Нечасто

Со стороны репродуктивной системы и грудных желез

Приапизм

-

-

Очень редко

Імпотенція3

Часто

Частоb

-

Нарушение 3 (снижение) либидо

Часто

Частоb

-

Нарушение 3^ эякуляции

Часто

Частоb

Часто

Заболевания грудных залоз2

Часто

Часто b

-

Общие расстройства

Астения

-

-

Нечасто

A Дутастерид + тамсулозин: в исследовании Combat частота этих побочных реакций снижается с каждым последующим годом с 1-го до 4-го.

b по исследованиям монотерапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы дутастеридом.

с из основной информации по безопасности тамсулозина для стран ЕС.

D.

1 Собирательное понятие «сердечная недостаточность» включает застойную сердечную недостаточность, сердечную недостаточность, недостаточность левого желудочка, острую сердечную недостаточность, кардиогенный шок, острую недостаточность левого желудочка, недостаточность правого желудочка, острую недостаточность правого желудочка, недостаточность желудочка, кардіопульмональну недостаточность, застойную кардиопатией.

2 Включая гиперестезию и увеличение грудных желез.

3 побочные реакции, связанные с нарушением сексуальной функции, ассоциируются с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Эти побочные реакции могут продолжаться после прекращения лечения. Влияние дутастерида на их продолжительность неизвестна.

^ Включая уменьшение объема спермы.

Данные постмаркетинговых исследований

В постмаркетинговом наблюдении побочные реакции фиксировались из спонтанных сообщений, поэтому точная частота таких реакций неизвестна.

Монотерапия дутастеридом

Со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: аллергические реакции, включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отек и ангионевротический отек.

Со стороны психики

Частота неизвестна: депрессия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Редко: алопеция (главным образом, потеря волос на теле), гипертрихоз.

Со стороны репродуктивной системы и грудных желез

Частота неизвестна: тестикулярная боль и отек.

Монотерапии тамсулозином

По данным постмаркетингового спостереженняпід время операции по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, которые ранее получали альфа1-адреноблокаторы, включая тамсулозин, был отмечен интраоперационный синдром атоничной радужки (ИСАР, вариант синдрома узкого зрачка)(см. «Особенности применения»).

Во время послерегистрационного применения были дополнительные сообщения о случаях фибрилляции предсердий, аритмии, тахикардии, диспноэ, носовых кровотечений, нарушений зрения, в т. ч. в виде снижения его остроты, мультиморфной эритемы, ексфоліативного дерматита и сухости слизистой оболочки ротовой полости, ассоциированных с применением тамсулозина.

Другие данные

В ходе клинического исследования (исследования REDUCE) у мужчин, которые лечились дутастеридом, отмечалась высокая частота возникновения рака предстательной железы (по шкале Глисона – 8-10) по сравнению с группой плацебо (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Причинной связи между применением дутастерида и возникновением рака предстательной железы высокой градации по Глисону установлено не было.

По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений были сообщения о случаях рака грудной железы у мужчин (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Непрозрачные флаконы из полиэтилена высокой плотности белого цвета с полипропиленовыми крышками, имеющими защиту от открытия детьми, по 30 или по 90 капсул во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Каталент Джермени Шорндорф ГмбХ, Германия/

CatalentGermany Schorndorf GmbH, Germany.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Штайнбайштрассе 1 и 2, Шорндорф, Баден-Вуртемберг, 73614, Германия/

Steinbeisstr. 1 und 2, Schorndorf, Baden-Wuerttemberg, 73614, Germany.