ЦИТОЗАР лиофилизат 1 г

Пфайзер Инк.

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Цитозар®

(Cytosar®)

Состав:

действующее вещество: цитарабин;

1 флакон содержит 100 мг цитарабина;

вспомогательные вещества: кислота хлористоводородная концентрированная, натрия гидроксид.

1 ампула с растворителем содержит спирта бензилового 9 мг / мл, воду для инъекций.

1 флакон содержит 1000 мг цитарабина;

вспомогательные вещества: кислота хлористоводородная концентрированная, натрия гидроксид.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белый или почти белыйлиофилизат; растворитель: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические и иммуномоделирующие средства. Антинеопластические средства. Структурные аналоги пиримидина. Цитарабин.

Код АТХ L01B C01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Как аналог пиримидинового нуклеозида (отличающийся от обычного цитидина или дезоксицитидина ДНКчи РНК в сахарной части молекулы, он содержит арабинозу вместо рибозы или дезоксирибозы) цитарабин является антибластическим средством, подавляющим синтез ДНК. Также он обладает антивирусными и иммуносупрессорными свойствами. Детальное изучение механизма цитотоксичностиin vitroуказывает, что основным действием цитарабина является угнетение синтеза дезоксицитидина (как антиметаболит, зависящий от клеточного цикла, он подавляет синтез ДНК во время S-фазы митоза), хотя угнетение цитидиловых киназ и включение соединений нуклеиновых кислот могут также играть роль в цитостатической и цитотоксической действия препарата. Благодаря своему цитотоксическому действию цитарабин вызывает дозозависимое разрушение клеток в пролиферирующих тканях.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетические свойства

Цитарабин является неэффективным при пероральном приеме (только примерно 20% дозы при пероральном применении всасывается в желудочно-кишечном тракте). Процесс элиминации из крови имеет двухфазный характер: начальная фаза распределения (примерно 10 минут) и вторая фаза вывода (1-3 часа).

Распределение

Относительно равномерный уровень в сыворотке крови достигается путем непрерывной внутривенной инфузии.

После внутривенной инъекции цитарабина его концентрация в спинномозговой жидкости остается значительно ниже уровня в плазме крови. Однако через 2 часа непрерывной инфузии концентрация препарата в спинномозговой жидкости может достичь 40 % от уровня плазмы крови.

Биотрансформация

После парентерального введения препарат быстро метаболизируется главным образом печенью и, возможно, почками. Цитарабин дезаминируется в арабинофуранозилурацил. После внутривенного введения однократной высокой дозы у большинства пациентов в течение 15 минут уровень препарата в крови падает до уровня, который практически не поддается измерению. У некоторых пациентов уже через 5 минут после инъекции уровень циркулирующего препарата был таким, который невозможно обнаружить. В конце фазы выведения уровень неактивного метаболита (1-бета-D-арабиноза-урацил) в плазме крови составляет 80 %. Во время интратекального введения период полувыведения цитарабина из ликвора составляет примерно 2 часа. Метаболизм препарата является минимальным, поскольку в этом месте концентрации дезаминазы являются низкими.

Выведение из организма

После внутривенного введения человеку только 5, 8 % введенной дозы выводится из организма в неизмененном виде с мочой в течение 12-24 часов; 90 % дозы выводится в виде дезамінованого продукта.

Клинические характеристики.

Показания.

Достижения и поддержка ремиссии при острых нелимфобластных лейкозах у взрослых и детей.

Лечение других видов лейкозов, таких как острый лимфоцитарный лейкоз, хронический миелобластный лейкоз (бластный криз).

Профилактика или лечение лейкозного менингита интратекально в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами (метотрексат, гидрокортизон).

Цитозар®можно применять как монотерапию или в комбинации с другими антинеопластическими средствами; лучшие результаты обычно досягаютьсяпри комплексном лечении. Ремиссии, индуцированные препаратом Цитозар®, являются кратковременными без дальнейшей поддерживающей терапии.

Терапия лейкоза с высоким риском осложнений, рефрактерного лейкозута рецидива острого лейкоза независимо от сопутствующего применения противоопухолевых химиотерапевтических средств высокими дозами препарата.

В составе комбинированной терапии (LSA2L2) для лечения неходжкинских лимфом у детей.

Цитозар® экспериментально применяли для лечения различных видов новообразований. В общем, у небольшого количества пациентов с солидными опухолями был положительный ответ на лечение.

Противопоказания.

* Гиперчувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу, указанному в разделе «Состав».

* Медикаментозное угнетение деятельности костного мозга (в условиях оценки риска и ожидаемой пользы).

· В период беременности препарат следует вводить только после оценки рисков и ожидаемой пользы (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

· Лактация: во время приема препарата кормление грудью следует прекратить (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

· Растворитель, который содержит бензиловый спирт в качестве консерванта, нельзя использовать для восстановления ліофілізату в таких случаях: внутривенное лечение высокими дозами, інтратекальне лечения и лечения новорожденных (в том числе недоношенных новорожденных и новорожденных с низкой массой тела при рождении), а также лечение детей в возрасте до 3 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Особые меры безопасности.

Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Поскольку препарату Цитозар ® присуще токсическое действие, при работе с препаратом необходимо придерживаться следующих рекомендаций:

* персонал должен обладать навыками обращения с ним;

· беременным женщинам запрещено работать с препаратом;

· персонал должен носить защитную одежду (очки, медицинские халаты и одноразовые перчатки и маски);

· для разведения раствора следует отвести специальный участок (желательно с ламинарным воздушным потоком);

· рабочая поверхность должна быть защищена поглощающим бумагой с пластмассовой основой одноразового использования;

· все материалы, которые использовали во время работы с препаратом, необходимо поместить в мусорные мешки для отходов повышенной опасности, которые затем сжигают при высоких температурах;

· в случае случайного попадания на кожу или в глаза пораженное место следует немедленно промыть большим количеством воды, водой с мылом или раствором бикарбоната натрия, а также обратиться к врачу;

· разлитый раствор необходимо развести раствором натрия гипохлорита (содержащим 1 % хлора) и затем смыть водой;

· средства, применяемые для уборки, необходимо утилизировать, как указано выше.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Сочетание цитарабина с другими антибластическими средствами, миелосупрессивными веществами или лучевой терапией могут усилить цитотоксическое и иммуносупрессивное действие.

Дигоксин. У пациентов, которые получали бета-ацетилдигоксин и химиотерапию, включавшую циклофосфамид, винкристин и преднизон, наблюдалось обратимое снижение равновесной концентрации дигоксина в плазме крови и почечной экскреции гликозида независимо от приема цитарабина или прокарбазину. Изменений в равновесной концентрации дигитоксина не обнаружено. Поэтому следует контролировать концентрацию дигоксина в плазме крови пациентов, которым применяют подобные режимы комбинированной химиотерапии. Назначение дигитоксина таким пациентам может рассматриваться как альтернативное лечение.

Гентамицин. In vitro исследования взаимодействия межгентамицином и цитарабином выявили существование антагонизма в отношении чувствительных штаммовK. pneumoniae. Это исследование дает возможность предсказать, что у больных, принимающих цитарабин и гентамицин для лечения инфекций, вызванныхK. pneumoniae отсутствие быстрого терапевтического эффекта может свидетельствовать о необходимости повторной оценки антибактериальной терапии.

Фторцитозин. Клинические данные свидетельствуют о возможном снижении эффективности фторцитозина при одновременном применении с препаратом Цитозар®. Это может быть связано с потенциально конкурентным ингибированием его накопления.

Метотрексат. Внутривенное применение цитарабина в комбинации с інтратекальним введением метотрексата может повысить риск развития тяжелых неврологических побочных реакций, таких как головная боль, паралич, кома и інсультоподібні эпизоды (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

В период индукции ремиссии больные должны находиться в заведениях с соответствующим лабораторным и реанимационным оборудованием, достаточным для контроля переносимости препарата, защиты и поддержания состояния пациента во время токсического действия препарата. Основным токсическим эффектом препарата Цитозар® является угнетение деятельности костного мозга и развитие лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Менее серьезные проявления токсичности включают тошноту, рвоту, диарею, боль в животе, образование язв в ротовой полости и нарушению функции печени.

Перед назначением препарата Цитозар® необходимо сравнить потенциальную пользу для больного и риск развития токсических явлений. Перед проведением оценки польза/риск или перед началом терапии врач должен ознакомиться с приведенными ниже рекомендациями.

Анафилактические реакции

Во время лечения цитарабином наблюдались анафилактические реакции, см. раздел «Побочные реакции». Сообщалось о анафилактическую реакцию, которая возникла сразу после внутривенного введения препарата и привела к нарушению кровообращения и дыхания, что потребовало реанимационных мероприятий.

Нарушения со стороны органов кровеносной и лимфатической систем

Цитозар® является потенциально вредным для костного мозга. Степень вредного воздействия зависит от дозировки и режима приема. В случае медикаментозного угнетения деятельности костного мозга лечение следует начинать с осторожностью, после оценки возможных рисков и ожидаемой пользы. Лечение следует проводить под тщательным медицинским наблюдением. В начале лечения необходимо ежедневно контролировать уровень лейкоцитов и тромбоцитов в крови. После исчезновения бластных клеток в периферической крови рекомендуется постоянный мониторинг костного мозга, поэтому что угнетение его деятельности может повлечь тяжелые, иногда летальные последствия (инфекционные осложнения вследствие гранулоцитопении и другие нарушения иммунной системы, вторичные кровоизлияния вследствие тромбоцитопении).

За пациентами, которые применяют Цитозар®, следует внимательно следить. Рекомендуется часто определять количества лейкоцитов и тромбоцитов. Если медикаментозное угнетение деятельности костного мозга приводит к снижению уровня лейкоцитов в крови ниже 50000/мм3, полиморфноядерных гранулоцитов ниже 1000/мм3, следует рассмотреть вопрос приостановления или изменения лечения. После прекращения лечения количество клеток периферической крови может снижаться еще в течение 5-7 дней, достигая самого низкого уровня на 12-24-ый день после прекращения применения препарата. Лечение можно продолжить только после появления четких признаков восстановления костного мозга (по результатам повторных анализов костного мозга). В медицинском учреждении должно быть оборудование для лечения потенциально летальных осложнений угнетения костного мозга.

Функция печени и / или почек

Очевидно, печень нейтрализует значительную часть примененной дозы цитарабина. В частности, токсические реакции со стороны ЦНС после лечения высокими дозами цитарабина являются более вероятными для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Пациентам с почечной или печеночной недостаточностью следует с осторожностью принимать препарат, возможно, в меньших дозах.

Неврологические побочные реакции

При внутривенном введении цитарабина в комбинации с інтратекальним введением метотрексата наблюдались случаи тяжелых неврологических побочных реакций, от головной боли до паралича, комы и інсультоподібних эпизодов, преимущественно у молодых людей и подростков.

Синдром лизиса опухоли (СЛП)

Как и в случае лечения другими цитотоксическими средствами, применение препарата Цитозар® может привести к синдрому лизиса опухоли, вызванного быстрым разрушением опухолевых клеток. Вторичная гиперурикемия, связанная с этим синдромом, может вызвать острую почечную недостаточность. В дополнение к другим исследованиям и клиническим тестам следует регулярно проверять уровни мочевой кислоты в крови. При необходимости должно быть предоставлено соответствующее поддерживающее лечение.

Лечение высокими дозами препарата Цитозар®

После лечения высокими дозами цитарабина (2-3 г/м2) сообщалось о возникновении тяжелых токсических реакций, иногда с летальным исходом, со стороны центральной нервной системы (ЦНС), желудочно-кишечного тракта и легких (отличающиеся от тех, что возникают во время приема стандартных доз препарата Цитозар®). К таким реакциям относятся: обратимое повреждение роговицы и геморрагический конъюнктивит, которых можно избежать или свести к минимуму их проявления путем профилактики глазными каплями, содержащими кортикостероиды; в большинстве случаев обратимые нарушения функции головного мозга и мозжечка, в том числе изменение личности, сонливость и кома; язвы кишечно-желудочного тракта с тяжелым течением, в том числе кистозный пневматоз кишечника, что приводит к перитонита; сепсис и абсцесс печени; отек легких, поражение печени с гипербилирубинемией; некроз кишечника, некротический колит. У двух взрослых пациентов с острым нелимфоцитарным лейкозом развилась периферическая моторная и сенсорная нейропатия после консолидации высокими дозами препарата Цитозар®, даунорубицина и аспарагиназы. Пациентов, которым применяют лечение высокими дозами препарата Цитозар®, необходимо обследовать на наличие симптомов нейропатии, поскольку может потребоваться корректировка режима дозирования с целью избежания необратимых неврологических нарушений.

Угнетение иммунитета / вакцинация / повышенная склонность к инфекциям

Введение живых или атенуйованих живых вакцин пациентам, иммунитет которых ослаблен вследствие приема химиотерапевтических препаратов, в том числе цитарабина, может привести к развитию серьезных или летальных инфекций. Пациентам, получающим цитарабин, следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Возможно введение инактивированных или убитых вакцин, однако ответ на такие вакцины может быть слабее.

Вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или сапрофітні инфекции любой локализации могут быть связаны с применением препарата Цитозар®в качестве монотерапии или в комбинации с другими иммуносупрессивными средствами в дозах, подавляющих клеточный или гуморальный иммунитет. Эти инфекции могут быть слабо выражены, но могут быть тяжелыми и даже летальными.

Тошнота, рвота

После быстрого внутривенного применения препарата в течение нескольких часов может возникнуть тошнота или рвота. Таких реакций можно избежать, если вводить препарат путем инфузии.

Панкреатит

У пациентов, которым применяли лечение препаратом Цитозар®в комбинации с другими лекарственными средствами, наблюдался острый панкреатит.

Применение детям

Гаспинг-синдром. Применение бензилового спирта в качестве консерванта ассоциировалось с развитием серьезных побочных явлений у детей, включая гаспинг-синдром и смерть. Хотя стандартные терапевтические дозы этого средства обычно содержат значительно более низкое количество бензилового спирта по сравнению с той, при которой развивался гаспинг-синдром, минимальное количество бензилового спирта, при которой могут возникнуть токсические явления, неизвестно. Риск развития токсических явлений зависит от введенного количества бензилового спирта и способности печени к детоксикации химического вещества. Недоношенные новорожденные и младенцы с низкой массой тела при рождении могут быть более склонны к развитию токсических явлений. Бензиловый спирт может вызвать токсические реакции и анафилактические реакции у младенцев и детей в возрасте до 3 лет.

Если цитарабин назначен в высоких дозах или для интратекального применения, не следует использовать растворитель, содержащий бензиловый спирт. Для разбавления может быть применен 0, 9 % раствор хлорида натрия, не содержит консервантов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Содержание натрия

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть препарат считается почти не содержащим натрия.

Канцерогенез

Канцерогенность препарата Цитозар® была доказана во время исследований с привлечением животных. Подобное действие не может быть исключено при длительном применении цитарабина людям.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Исследования по применению препарата беременным женщинам не проводились. Для некоторых видов животных цитарабин является тератогенным веществом. Этот препарат следует назначать беременным или женщинам, которые могут быть беременными, только в случаях, когда потенциальная польза для женщины больше потенциального риска для плода. Во время лечения цитарабином женщинам репродуктивного возраста следует предотвращать возникновение беременности, то есть применять соответствующие средства контрацепции.

У женщин, которые применяли цитарабин в период беременности (как монотерапию или в комбинации с другими препаратами), рождались здоровые дети. Некоторые дети были недоношенными или родились с низкой массой тела. За некоторыми детьми проводили наблюдение в течение периода от 6 недель до 7 лет после воздействия препарата и не было выявлено никаких патологий. Один ребенок умер через 80 дней от гастроэнтерита.

Сообщалось о 2 случаях врожденных патологий, в частности, когда плод подвергся воздействию системной терапии цитарабином в течение и триместра беременности. Указанные патологии включали дефекты дистальных отделов верхних и нижних конечностей и деформацию конечностей и ушей.

Сообщалось о развитии панцитопении, лейкопении, анемии, тромбоцитопении, отклонения уровня электролитов, преходящей эозинофилии, повышение уровня IgM и гиперпирексии, сепсиса и летальных исходов в течение неонатального периода у детей, подвергшихся воздействию цитарабина в утробе. Некоторые из этих детей были недоношенными.

Терапевтические аборты были осуществлены в пяти случаях у женщин, которые проходили терапию цитарабином. Четыре плода были в целом нормальны, однако один имел увеличенную селезенку, у другого была обнаружена трисомия по Х-хромосоме в хорионической ткани.

Из-за потенциально возможного развития отклонений во время терапии цитотоксическими препаратами, особенно в течение и триместра, у пациенток, которые являются беременными или могут забеременеть во время приема цитарабина, необходимо оценить потенциальный риск для плода и целесообразность сохранения беременности. Есть определенный, но значительно меньший риск, если терапию начать в течение II или III триместров. Хотя существуют случаи рождения здоровых детей женщинами, получавшими лечение цитарабином в течение всех трех триместров, за такими детьми необходим дальнейший медицинский надзор.

Бензиловый спирт, который содержится в растворителе, может проникать через плаценту (см. раздел «особенности применения»).

Кормление грудью

Неизвестно, экскретируется ли препарат в грудное молоко. В связи с тем, что многие лекарства экскретируются в грудное молоко и из-за потенциального риска развития побочных реакций, вызванных цитарабином, необходимо прекратить кормление грудью или прекратить применение лекарств, принимая во внимание пользу от лечения препаратом для матери.

Нарушение фертильной функции

Мужчины должны применять средства контрацепции для предупреждения оплодотворения во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после лечения. Перед началом лечения пациентов следует предупредить о существующей возможности хранения спермы, поскольку существует риск возникновения необратимого бесплодия после лечения препаратом Цитозар®.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Цитозар® не влияет на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами. Во время лечения цитарабином может наблюдаться дискомфорт, головокружение или тошнота (см. раздел «Побочные реакции»). В таком случае управлять транспортными средствами другими автоматизированными системами не рекомендуется.

Способ применения и дозы.

Цитозар® должен назначать только врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии.

Препарат следует применять укомбинации с другими цитотоксическими средствами, используя различные схемы дозирования. Его можно вводить путем внутривенной инфузии или инъекции, подкожно или интратекально.

Для приготовления раствора цитарабина для внутривенного введения в высоких дозах, интратекального применения или для применения новорожденным и детям в возрасте до 3 лет не следует использовать растворители, содержащие бензиловый спирт (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Для разбавления может быть применен 0, 9 % раствор натрия хлорида, не содержащая консервантов.

Подкожно разрешается вводить только раствор для инъекций с концентрацией 20 мг / мл. Стандартная доза для подкожного применения составляет 20-100 мг/м2 поверхности тела в зависимости от показаний и режима дозирования.

Дозировка для взрослых

1. Индукция ремиссии

a. Длительное применение

Рекомендуемая доза для болюсной инъекции составляет 2 мг / кг массы тела в сутки в течение 10 дней. Количественный анализ крови следует проводить ежедневно. В случае отсутствия терапевтического эффекта и при условии отсутствия признаков токсичности дозу можно увеличить до 4 мг/кг массы тела в сутки. Применение такой дозы можно продолжать до появления терапевтического ответа или признаков токсичности. При применении вышеприведенной дозы токсические симптомы наблюдаются почти у всех пациентов.

Дозу 0, 5-1, 0 мг/кг массы тела в сутки можно вводить путем инфузии в течение не более 24 часов. У большинства пациентов удовлетворительный результат наблюдается уже после первого часа инфузии. Через 10 дней дозу можно увеличить максимум до 2 мг/кг массы тела в сутки и применять до появления признаков токсичности или до достижения ремиссии.

Б. Прерывистая терапия

Цитозар® вводят внутривенно в течение 5 дней подряд в дозах 3-5 мг/кг массы тела в сутки. Лечение повторяют после перерыва, длящегося от 2 до 9 дней. Такой режим лечения следует продолжать до появления признаков токсичности или достижения ремиссии.

Появление признаков восстановления костного мозга можно ожидать через 7-64 дней (в среднем 28 дней). Стандартную дозу можно постепенно увеличить, если нет признаков токсичности и не наблюдается ремиссия в условиях стандартного режима дозирования.

2. Поддерживающее дозирование

Ремиссию, которая была достигнута с использованием цитарабина и/или других препаратов, можно поддерживать, применяя 1-2 внутривенных или подкожных введения препарата Цитозар® в неделю в дозе 1 мг/кг массы тела.

3. Лечение высокими дозами

При химиотерапии высокими дозами Цитозар® вводят из расчета 2-3 г/м2 поверхности тела путем внутривенной инфузии продолжительностью 1-3 часа каждые 12 часов в течение 1-6 дней.

Химиотерапия высокими дозами должна проводиться с особой осторожностью только медицинским персоналом, который имеет опыт такого лечения.

Суммарная переносимая доза может быть выше, если пациенты получают препарат путем быстрых внутривенных инъекций, а не медленных инфузий. Этот феномен связан с быстрой инактивацией препарата и кратковременностью воздействия высоких концентраций на чувствительные нормальные и опухолевые клетки после быстрого введения. Нормальные и опухолевые клетки сходным образом отвечают на эти различные способы применения препарата, поэтому четких клинических преимуществ любого из этих способов не выявлено.

4. Интратекальное применение при лейкозном менингите

(Фокальное поражение центральной нервной системы при лейкозе может не отвечать на интратекальное лечение препаратом Цитозар®, поэтому применение лучевой терапии является более целесообразным).

Дозы цитарабина, что применяют при монотерапии с інтратекальним введением, находятся в пределах от 5 до 75 мг/м2 поверхности тела и обычно составляют 30 мг/м2 поверхности тела каждые 4 дня, пока показатели спинномозговой жидкости не достигнут нормы (с последующим дополнительным лечением). Дозировка зависит от типа и тяжести неврологической симптоматики, а также эффективности предыдущей терапии.

По данным научной литературы (клинические случаи), Цитозар® вводили интратекально в комбинации с метотрексатом и гидрокортизона сукцинатом.

У некоторых пациентов в месте инъекции или инфузии возникал тромбофлебит, некоторые пациенты сообщали о возникновении боли и воспаления в местах подкожных инъекций. Однако в большинстве случаев препарат переносится хорошо.

Пациенты с почечной недостаточностью

Цитозар® следует с осторожностью назначать пациентам с почечной недостаточностью. Рекомендуется уменьшить дозу в зависимости от состояния функции почек. Токсические реакции со стороны ЦНС после лечения высокими дозами препарата Цитозар® являются более вероятными для пациентов с почечной недостаточностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью

В случае печеночной недостаточности Цитозар® следует назначать с осторожностью и в меньших дозах. Значительная часть введенного препарата выводится печенью. Токсические реакции со стороны ЦНС после лечения высокими дозами препарата Цитозар® являются более вероятными для пациентов с печеночной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста хуже переносят токсические побочные эффекты, поэтому следует усилить контроль за их состоянием из-за возможного развития лейкопении, тромбоцитопении и анемии. При необходимости следует назначить поддерживающее лечение. Лечение высокими дозами пациентов в возрасте от 60 лет следует проводить в условиях оценки соотношения риска и ожидаемой пользы.

Приготовление раствора

Порошок по 100 мг во флаконе и по 5 мл растворителя в ампуле:

Растворители, которые можно использовать для разведения порошка, содержащегося во флаконе:

* 5 мл 0, 9% раствора бензилового спирта (растворитель, прилагаемый к флакону);

* вода для инъекций;

* раствор хлорида натрия 0, 9 %;

· раствор глюкозы 5 %.

Используя ампулу с растворителем, который прилагается к флакону с порошком, получают раствор с концентрацией 20 мг/мл (100 мг цитарабина растворить в 5 мл растворителя). Приготовленный раствор следует вводить немедленно.

Приготовленный раствор можно разбавить 0, 9 % раствором хлорида натрия или 5 % раствором глюкозы. Раствор можно разбавлять до концентрации цитарабина 0, 5 мг/мл. С микробиологической точки зрения раствор следует вводить немедленно.

Раствор для интратекального введения не должен содержать бензилового спирта (растворитель, который прилагается к флакону с порошком, содержит бензиловый спирт), поэтому для приготовления раствора следует использовать 5-10 мл 0, 9 % раствора хлорида натрия (или согласно рекомендациям – спинномозговую жидкость пациента без добавления консервантов, такой раствор следует вводить немедленно после приготовления).

Порошок по 1000 мг во флаконе:

Растворители, которые можно использовать для разведения лиофилизата, содержащегося во флаконе:

* вода для инъекций;

* раствор хлорида натрия 0, 9 %;

· раствор глюкозы 5 %.

Раствор нужно разбавлять до концентрации цитарабина 0, 5 мг/мл. С микробиологической точки зрения раствор следует вводить немедленно.

Раствор для интратекального введения не должен содержать бензилового спирта, поэтому для приготовления раствора следует использовать 5-10 мл 0, 9% раствора хлорида натрия (или в соответствии с рекомендациями – спинномозговую жидкость пациента без добавления никаких консервантов, такой раствор следует вводить немедленно после приготовления).

Перед применением готовый раствор необходимо проверить с целью исключения наличия нерастворенных частиц или изменения окраски.

Цитозар® можно одновременно применять с метотрексатом, другими противоопухолевыми препаратами, но не рекомендуется смешивать их в одном шприце или инфузионной системе.

Исследования химической и физической стабильности показали, что раствор препарата Цитозар® 20 мг/мл (при применении в качестве растворителя 0, 9 % раствора бензилового спирта), остается стабильным 4 суток при температуре 2-8 ° С и 24 часа при температуре не выше 30 °С.

Если разбавленный раствор не используется сразу, срок и условия его хранения являются ответственностью врача. Как правило, раствор нельзя хранить дольше 24 часов при температуре 2-8 °С (в холодильнике), за исключением случаев, когда разведение происходит в контролируемых и валидированным асептических условиях. Раствор для инъекций, приготовленный для интратекального введения, следует использовать сразу после разведения.

Дети.

Нет четких данных относительно безопасности применения препарата детям до 2 лет. Схемы дозирования для детей аналогичны схемам лечения взрослых. Сообщали о возникновении отсроченного прогрессирующего восходящего паралича, который приводил к летальному исходу, у детей с острым мієлоцитарним лейкозом после интратекального и внутривенного введения цитарабина в стандартных дозах в комбинации с другими препаратами.

Передозировка.

Не существует антидота, который можно применять при передозировке цитарабина. Неприемлемо ускорения необратимой нейротоксического действия и летальный случай были зафиксированы после совершения 12 инфузий продолжительностью по 1 часу каждые 12 ч в разовой дозе 4, 5 г/м2 поверхности тела. В случае передозировки следует прекратить лечение препаратом Цитозар® и назначить лечение, направленное на подавление деятельности костного мозга (полное переливание крови и тромбоцитов, антибиотики).

Побочные реакции.

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы

Поскольку цитарабин является миелосупрессивным веществом, при применении препарата возможно развитие анемии, лейкопении, тромбоцитопении, мегалобластоза, а также уменьшение количества ретикулоцитов. Тяжесть реакций зависит от дозы и способа введения. Существует возможность появления изменений в клетках костного мозга и периферической крови.

После 5-дневных непрерывных инфузий или отдельных инъекций в дозах 50-600 мг/м2 поверхностные тела снижение количества лейкоцитов имеет двухфазный характер. Независимо от начального уровня лейкоцитов, дозы или схемы терапии начальное снижение отмечается в первые 24 часа, а самые низкие показатели достигаются на 7-9-й день. Затем наблюдается кратковременный подъем с максимумом на 12-й день. При втором и более глубоком снижении самый низкий уровень отмечается на 15-24-й день. В последующие 10 дней количество лейкоцитов быстро возрастает выше начального уровня. Тромбоцитопения отмечается с 5-го дня и достигает наибольшей выраженности на 12-15-й день, после чего в течение следующих 10 дней происходит быстрый рост количества тромбоцитов выше начального уровня.

Инфекции и инвазии

Инфекции: вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или сапрофітні инфекции любой локализации могут быть связаны с применением препарата Цитозар® в качестве монотерапии или в комбинации с другими иммунодепрессивными препаратами в дозах, влияющих на клеточный или гуморальный иммунитет. Эти инфекции могут быть слабо выражены, но могут быть тяжелыми и даже летальными.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканей

Синдром цитарабина

Он характеризуется лихорадкой, миалгией, болью в костях, изредка болью в грудной клетке, макулопапулезной сыпью, конъюнктивитом и общей слабостью. Обычно он наблюдается через 6-12 часов после применения препарата. Доказана эффективность кортикостероидов для лечения и профилактики этого синдрома. Если определено, что симптоматика поддается лечению, следует назначить кортикостероиды и не прекращать лечение препаратом Цитозар®.

Ниже по классам систем органов MedDRA и частоте приведены побочные реакции, о которых сообщалось во время терапии. Частота побочных реакций представлена как: очень часто (> 1/10); часто (от> 1/100 до ≤1/10); нечасто (от> 1/1000 до ≤1/100); редко (от> 1/10000 до ≤1/1000); очень редко (≤1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: очень часто: пневмония, сепсис, інфекціяа; частота неизвестна: воспаление подкожной клетчатки в месте инъекции.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: очень часто: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, мегалобластоз, ретикулоцитопения, гипоплазия костного мозга.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна: анафилактическая реакция, аллергический отек.

Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна: уменьшение аппетита.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна: нейротоксичность, неврит, головокружение, головная боль.

Со стороны органов зрения: частота неизвестна: конъюнктивитb.

Со стороны сердца: частота неизвестна: перикардит, синусовая брадикардия.

Со стороны сосудов: частота неизвестна: тромбофлебит.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: частота неизвестна: затрудненное дыхание, боль в горле.

Со стороны ЖКТ: очень часто: стоматит, образование язв в ротовой полости, образование язв анального канала, воспаление анального канала, диарея, рвота, тошнота, боль в животе; частота неизвестна: панкреатит, образование язв в пищеводе, эзофагит.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто: печеночная дисфункция; частота неизвестна: желтуха.

Заболевания кожи и подкожной ткани: очень часто: алопеция, сыпь; часто: покрытие язвами кожи; частота неизвестна: ладонно-подошвенный синдром, крапивница, зуд, появление веснушек.

Со стороны скелетно-м’мышечной, соединительной и костной тканей: очень часто: синдром цитарабина.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна: нарушение функции почек, задержка мочевыделения.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата: очень часто: лихорадка; частота неизвестна: боль в груди, реакции в месте инъекциис.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто: патологические результаты биопсии костного мозга, патологические результаты анализа крови.

аЗазвичай имеет легкую форму, но может иметь тяжелую форму и иногда привести к летальному исходу.

bможет сопровождаться высыпанием таможе быть геморрагическим при применении высоких доз препарата.

сБільта воспаление в месте подкожной инъекции.

Побочные реакции, наблюдавшиеся во время лечения высокими дозами (см. раздел " особенности применения»):

Инфекции и инвазии: частота неизвестна: абсцесс печени.

Психические нарушения: частота неизвестна: изменение личности.

Со стороны нервной системы: очень часто: нарушение функции головного мозга и мозжечка, сонливость; частота неизвестна: кома, судороги, периферические моторная и сенсорная нейропатия.

Со стороны органов зрения: очень часто: повреждение роговицы.

Со стороны сердца: частота неизвестна: кардиомиопатия B, синусовая брадикардия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: очень часто: острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто некротический колит; частота неизвестна: некроз желудочно-кишечного тракта, образование язв в желудочно-кишечном тракте, пневматоз кишечника, перитонит.

Со стороны гепатобилиарной системы: частота неизвестна: поражение печени, гипербилирубинемия.

Заболевания кожи и подкожной ткани: часто: отшелушивание кожи.

а изменение личности было связано с нарушением функции головного мозга и мозжечка.

b Зподальшим летальным исходом.

Другие побочные реакции

У пациентов, которые получали экспериментальную программу терапии, включающей промежуточные дозы цитарабина (1 г/м2 поверхности тела) независимо от применения других химиотерапевтических средств (цель-AMSA, даунорубіцин, VP-16), развился диффузный интерстициальный пульмонит, причина которого осталась невыясненной, что мог быть связан с терапией цитарабіном.

После экспериментальной терапии высокими дозами цитарабина рецидивов лейкоза наблюдался развитие острого респираторного дистресс-синдрома, который быстро прогрессировал до отека легких и кардиомегалии, которая определялась рентгенологическим методом; сообщалось о летальном случае.

Интратекальное введение

К побочным реакциям, чаще всего возникающим при интратекальном введении, относятся тошнота, рвота и лихорадка. Эти реакции выражены слабо и исчезают сами по себе. Сообщали о развитии параплегии. Сообщалось о развитии некротической лейкоэнцефалопатии с судорогами или без них; кроме того, в некоторых случаях пациентам вводили интратекально метотрексат и/или гидрокортизон, а также применяли облучение центральной нервной системы. Сообщали об изолированном нейротоксическом действии. Двое пациентов в состоянии ремиссии, которых лечили с помощью комбинированной системной химиотерапии, профилактического облучения центральной нервной системы и интратекального введения цитарабина, потеряли зрение.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза / риск лекарственного средства. Специалистов сферы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения.

Несовместимость.

Из-за физико-химической несовместимости Цитозар® не следует применять вместе с гепарином, инсулином, 5-фтороурацилом, нафциллином, оксациллином, пенициллином-G и метилпреднизолона натрия сукцинатом.

Препарат Цитозар® нельзя смешивать с другими лекарствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 1000 мг лиофилизата во флаконах; по 1 флакону в упаковке.

По 100 мг лиофилизата во флаконах и по 5 мл растворителя в ампулах; по 1 флакону и по 1 ампуле в упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Актавис Италия С. п. А. /Actavis Italy S. p. A.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Виа Пастер, 10 ‒ 20014 Нервіано (Милан), Италия/Via Pasteur, 10 ‒ 20014 Nerviano (MI), Italy.