Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ЧЕМПИКС

(CHAMPIX®)

Состав:

- таблетки по 0, 5 мг:

действующее вещество: вареникліну тартрат;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 0, 85 мг варениклина тартрата, что эквивалентно варениклину 0, 5 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция фосфат двухосновный безводный, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

оболочка: Опадрай®белый (YS-1-18202-A): гипромелоза, титана диоксид (E 171), полиэтиленгликоль; Опадрай®прозрачный (YS-2-19114-A): гипромеллоза, триацетин;

- таблетки по 1 мг:

действующее вещество: вареникліну тартрат;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 1, 71 мг варениклина тартрата, что эквивалентно варениклину 1 мг;

оболочка: Опадрай®синий (03B90547): гипромеллоза, полиэтиленгликоль, титана диоксид (E 171), FD & C голубой № 2/индигокармина алюминиевый лак (E 132); Опадрай®прозрачный (YS-2-19114-A): гипромеллоза, триацетин.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

- таблетки по 0, 5 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, двояковыпуклые, в форме капсулы, с тисненым надписью «Pfizer» с одной стороны и
«CHX 0. 5» – с другой;

- таблетки по 1 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-голубого цвета, двояковыпуклые, в форме капсулы, с тисненым надписью «Pfizer» с одной стороны и «CHX 1. 0» – с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые при никотиновой зависимости. Варениклин. Код АТХ N07B A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Варениклин с высоким сродством и селективностью связывается с α4β2-никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами нейронов, в отношении которых он действует как частичный агонист: одновременно оказывает как агонистическое действие (с более низкой, чем у никотина, внутренней активностью), так и антагонистическое действие в присутствии никотина.

Электрофизиологические исследованияin vitro и нейрохимические исследованияin vivoпродемонстрировали, что варениклин связывается с α4β2-никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами нейронов и стимулирует активность, опосредованную рецепторами, но на значительно более низком уровне, чем никотин. Никотин конкурентно связывается с тем же участком α4β2-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов нейронов человека, с которым варениклин имеет высшее сродство. Таким образом, варениклин может эффективно блокировать способность никотина полностью активировать рецепторы α4β2 и мезолимбическую дофаминовую систему — нейрональный механизм, лежащий в основе реализации механизмов формирования никотиновой зависимости (получение удовольствия от курения). Варениклін — это високоселективна вещество, прочнее связывается с подтипом рецепторов α4β2 (Ki = 0, 15 нмоль), чем с другими обычными никотиновыми рецепторами (α3β4 — Ki = 84 нмоль, α7 — Ki = 620 нмоль, α1βγδ — Ki = 3 400 нмоль) или ненікотиновими рецепторами и транспортерами (Ki > 1 мкмоль, кроме рецепторов 5-HT3: Ki = 350 нмоль).

Фармакодинамическое действие. Эффективность препарата Чемпикс как средства для лечения никотиновой зависимости обусловлена частичным агонистическим действием варениклина относительно α4β2-никотиновых рецепторов, связывание с которыми обеспечивает уменьшение симптомов влечения к курению и проявлений синдрома отмены (агонистическое действие) и одновременно предотвращает связывание никотина с рецепторами α4β2, что в конечном итоге приводит к снижению удовольствия от курения (антагонистическое действие).

Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность препарата Чемпикс относительно избавления от никотиновой зависимости была установлена в трех клинических исследованиях с участием хронических курильщиков (≥ 10 сигарет в сутки). 2619 пациентов получали Чемпікс в дозе 1 мг 2 раза в сутки (дозу титровали в течение первой недели), 669 пациентов получали бупропион в дозе 150 мг 2 раза в сутки (дозу также титровали) и 684 пациента получали плацебо.

Сравнительные клинические исследования.

Эффективность препарата Чемпікс (1 мг дважды в сутки), бупропиона длительного высвобождения (150 мг дважды в сутки) и плацебо в отношении избавления от никотиновой зависимости проспективно сравнивалась в 2 идентичных двойных слепых клинических исследованиях. В этих 52-недельных исследованиях пациенты получали лечение в течение 12 недель, после чего переходили в 40-недельную фазу без лечения.

В качестве первичной конечной точки в этих исследованиях использовался индекс 4-недельного (с 9-го по 12-ю неделю) непрерывного воздержания от курения, подтвержденный уровнем оксида углерода (СО). Относительно достижения первичной конечной точки Чемпикс продемонстрировал статистическое преимущество над бупропионом и плацебо.

После 40-недельной фазы без лечения на 52-й неделе в качестве основной вторичной конечной точки использовали индекс постоянного воздержания от курения. Данный показатель определялся как доля всех участников, которые получили лечение в рамках исследования и не курили (и даже не вдыхали дым от сигарет) с 9-го по 52-ю неделю, и у которых уровень СО на выдохе составлял не более 10 промилле. Индекс 4-недельного (с 9-го по 12-ю неделю) непрерывного воздержание от курения и индекс постоянного воздержания от курения (с 9-го по 52-й неделю), полученные в исследованиях 1 и 2, приведены в таблице 1.

Таблица 1

	Исследование 1 (n = 1022)	Исследование 2 (n = 1023)
Индекс 4-недельного (с 9-го по 12-ю неделю) непрерывного воздержания от курения	Индекс постоянного содержания, 9 -52 неделя	Индекс 4-недельного (с 9-го по 12-ю неделю) непрерывного воздержания от курения	Индекс постоянного содержания, 9 -52 неделя
Чемпикс	44, 4 %	22, 1 %	44, 0 %	23, 0 %
Бупропион	29, 5 %	16, 4 %	30, 0 %	15, 0 %
Плацебо	17, 7 %	8, 4 %	17, 7 %	10, 3 %
Соотношение шансов (Чемпикс по сравнению с плацебо)	3, 91 p < 0, 0001	3, 13 p < 0, 0001	3, 85 p < 0, 0001	2, 66 p < 0, 0001
Соотношение шансов (Чемпикс по сравнению с бупропионом)	1, 96 p < 0, 0001	1, 45 p = 0, 0640	1, 89 p < 0, 0001	1, 72 p = 0, 0062

Тяга к курению, синдром отмены и подкрепляющий эффект курения. В период активного лечения в рамках исследований 1 и 2 у пациентов, рандомизированных в группу лечения препаратом Чемпікс, тягу к курению и синдром отмены были значительно менее выраженными, чем у пациентов, которые получали плацебо. Кроме того, во время лечения Чемпикс значительно (по сравнению с плацебо) уменьшал подкрепляющий эффект курения, что может длительное время сохранять привычку курить у курильщиков. В течение длительной фазы дальнейшего наблюдения без лечения влияние варениклина на тягу к курению, синдром отмены и подкрепляющий эффект никотина не оценивали.

Исследование сохранения способности воздерживаться от курения. В третьем исследовании оценивали благоприятное влияние дополнительной 12-недельной терапии препаратом Чемпикс на сохранение способности воздерживаться от курения. В этом исследовании пациенты (n = 1927) получали Чемпикс в открытом режиме в дозе 1 мг дважды в сутки в течение 12 недель. После того пациенты, которые бросили курить до 12-й недели, были рандомизированы для применения препарата Чемпикс (1 мг дважды в день) или плацебо в течение еще 12 недель, причем общая продолжительность исследования составляла 52 недели.

В качестве первичной конечной точки исследования использовался подтвержденный уровнем CO индекс постоянного содержания с 13-го по 24-ю неделю в рамках двойной слепой фазы лечения. В качестве основной вторичной конечной точки использовался индекс постоянного воздержания от курения с 13-го по 52-ю неделю.

Это исследование продемонстрировало наличие благоприятного влияния дополнительного 12-недельного лечения препаратом Чемпикс в дозе 1 мг дважды в сутки на сохранение способности воздерживаться от курения по сравнению с плацебо. Преимущество над плацебо при оценке индекса постоянного воздержания от курения сохранялось до окончания 52-й недели. Основные результаты исследования приведены в таблице 2.

Таблица 2

Индекс непрерывного воздержания от курения среди пациентов, которые лечились препаратом Чемпикс по сравнению с плацебо

Индекс

Чемпикс

n = 602

Плацебо

n = 604

Разница

(95% Ди)

Соотношение шансов (95% Ди)

Индекс непрерывного удержания, неделя 13-24

70, 6 %

49, 8 %

20, 8 %
(15, 4 %; 26, 2 %)

2, 47
(1, 95; 3, 15)

Индекс непрерывного удержания, неделя 13-52

44, 0 %

37, 1 %

6, 9 %

(1, 4 %; 12, 5 %)

1, 35 (1, 07; 1, 70)

На сегодня опыт клинического применения препарата Чемпикс чернокожим пациентам ограничен, что не позволяет определить клиническую эффективность препарата для этой популяции пациентов.

Возможность выбора даты прекращения курения в течение 1-5 недель. Эффективность и безопасность вареникліну оценивали для курильщиков с возможностью выбора даты прекращения курения в период с 1-го по 5-ю неделю лечения. В рамках этого 24-недельного исследования пациенты получали лечение в течение 12 недель, после чего переходили в 12-недельную фазу дальнейшего наблюдения без лечения. Индекс 4-недельного (с 9-го по 12-ю неделю) непрерывного воздержание от курения при применении вареникліну и плацебо составила 53, 9 % и 19, 4 % соответственно (разница — 34, 5 %, 95 % ДИ: 27, 0-42, 0 %), а показатель индекса постоянного воздержание от курения в течение недель 9-24 составил 35, 2 % (варениклін) и 12, 7 % (плацебо) (разница — 22, 5 %, 95 % ДИ: 15, 8-29, 1 %). Пациентам, которые не желают или не способны установить конечную дату прекращения курения в течение 1-2 недель, можно предложить начать лечение, а затем выбрать собственную дату в течение 5 недель.

Исследование с участием пациентов, проходивших повторную терапию препаратом Чемпикс. Препарат Чемпікс оценивали в рамках двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием 494 пациентов, которые уже пытались бросить курить, применяя этот препарат, но которым это не удалось или которые вернулись к курению после окончания терапии. Пациентов, у которых во время предыдущей терапии возникали побочные реакции, вызвавшие беспокойство, было исключено. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1 : 1 в группу применения препаратуЧемпікс в дозе 1 мгдвічі на сутки (N = 249) и группу плацебо (N = 245) на период 12 недель после окончания лечения за их состоянием наблюдали в течение 40 недель. Пациенты, которые были включены в это исследование, минимум 3 месяца до начала исследования применяли Чемпикс с целью прекратить курить (общее время терапии составляло не менее 2 недель), а также курили в течение по меньшей мере 4 недель.

У пациентов, которые проходили лечение препаратом Чемпікс, индекс воздержание от курения, подтвержденный уровнем CO, с 9-го по 12-й неделю был большим, так же как и с 9-го по 52-й неделе, по сравнению с индексом у пациентов группы плацебо. Итоги по ключевым результатам приведены в таблице 3.

Таблица 3

Индекс

Чемпикс

n = 249

Плацебо

n = 245

Соотношение шансов (95% Ди), значение p

Индекс непрерывного удержания, неделя 9-12

45, 0 %

11, 8 %

7, 08 (4, 34; 11, 55) p < 0, 0001

Индекс непрерывного удержания, неделя 9-52

20, 1 %

3, 3 %

9, 00 (3, 97; 20, 41) p < 0, 0001

Постепенный подход к прекращению курения

Препарат Чемпікс оценивали в рамках 52-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием 1510 пациентов, которые были не в состоянии или не желали бросить курить в течение четырех недель, но были готовы постепенно уменьшить частоту курения в течение 12-недельного периода до полного прекращения. Пациентов были рандомизированы в группу применения препарата Чемпікс в дозе 1 мг дважды в сутки (n = 760) и группу плацебо (n = 750) на период 24 недели, после окончания лечения за их состоянием наблюдали в течение 52 недель. Пациентам было сказано уменьшить количество выкуриваемых сигарет по крайней мере на 50 процентов до окончания первых четырех недель лечения, а затем еще на 50 процентов в течение четвертой — восьмой недели лечения с целью достижения полного воздержания до 12 недели. После первого 12-недельного этапа уменьшения количества сигарет пациенты продолжали лечение в течение еще 12 недель. Среди пациентов, принимавших Чемпикс, индекс непрерывного воздержания от курения был значительно выше по сравнению с плацебо; основные результаты исследования приведены в таблице 4.

Таблица 4

Индекс

Чемпикс

n = 760

Плацебо

n = 750

Соотношение шансов (95% Ди), значение p

Индекс непрерывного удержания, неделя 15-24

32, 1 %

6, 9 %

8, 74 (6, 09; 12, 53)

p < 0, 0001

Индекс непрерывного удержания, неделя 21-52

27, 0 %

9, 9 %

4, 02 (2, 94; 5, 50)

p < 0, 0001

Профиль безопасности препарата Чемпикс в этом исследовании соответствовал профилю дорегистрационных исследований.

Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Чемпікс оценивали во время рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием пациентов со стабильным течением сердечно-сосудистого заболевания (кроме артериальной гипертензии или в дополнение к артериальной гипертензии), диагноз которого был установлен более чем за 2 месяца. Пациенты были рандомизированы в группы применения препарата Чемпикс в дозе 1 мг дважды в сутки (n = 353) или плацебо (n = 350) в течение 12 недель, а затем за их состоянием наблюдали в течение 40 недель после окончания лечения. Индекс 4-недельного (с 9-го по 12-ю неделю) непрерывного воздержание от курения при применении вареникліну и плацебо составила 47, 3 % и 14, 3 % соответственно, а показатель индекса постоянного воздержание от курения в течение 9-52 недель составил 19, 8 % (варениклін) и 7, 4 % (плацебо).

Летальные исходы и серьезные сердечно-сосудистые события оценивались комиссией на основании замаскированных данных. У ≥ 1 % пациентов в обеих группах в период лечения (или в течение 30 дней после окончания лечения) наблюдались такие сердечно-сосудистые события: инфаркт миокарда без летального исхода (1, 1 % и 0, 3 % при применении препарата Чемпікс и плацебо соответственно) и госпитализация по поводу стенокардии (0, 6 % и 1, 1 %). В течение 52-недельной фазы последующего наблюдения без лечения наблюдались такие сердечно-сосудистые события: необходимость в коронарной реваскуляризации (2, 0 % и 0, 6 %), госпитализация по поводу стенокардии (1, 7 % и 1, 1 %) и впервые диагностированное заболевание периферических сосудов или госпитализация для проведения хирургического вмешательства по поводу заболевания периферических сосудов (1, 4 % и 0, 6 %). Некоторые из пациентов, которые нуждались в коронарной реваскуляризации, уже имели хирургическое вмешательство в рамках лечения инфаркта миокарда без летального исхода и госпитализации по поводу стенокардии.

В течение 52-недельного исследования летальный исход в результате сердечно-сосудистого заболевания наступил в 0, 3 % пациентов из группы применения препарата Чемпікс и в 0, 6 % пациентов из группы применения плацебо.

Для систематической оценки безопасности применения препарата Чемпикс для сердечно-сосудистой системы проводился метаанализ 15 клинических исследований с периодом лечения продолжительностью ≥ 12 недель с участием 7002 пациентов (4190 получали Чемпикс, 2812 – плацебо). Описанное выше исследование с участием пациентов со стабильным течением сердечно-сосудистого заболевания было включено в метаанализ.

Основной анализ безопасности для сердечно-сосудистой системы включал в себя частоту и время достижения комбинированной конечной точки, то есть основных нежелательных сердечно-сосудистых событий, а именно летального исхода в результате сердечно-сосудистого заболевания, инфаркта миокарда без летального исхода и инсульта без летального исхода. Эти явления, из которых состояла конечная точка, оценивались независимой комиссией на основании замаскированных данных. Во время лечения в ходе исследований, включенных в метаанализ, наблюдалось небольшое количество основных нежелательных сердечно-сосудистых событий (при применении препарата Чемпикс: 7 [0, 17%]; при применении плацебо: 2 [0, 07 %]). Кроме того, небольшое количество основных нежелательных сердечно-сосудистых событий возникло в течение 30 дней после окончания лечения (при применении препарата Чемпикс: 13 [0, 31%]; при применении плацебо: 6 [0, 21 %]).

В результате метаанализа было установлено, что при применении препарата Чемпікс отношение рисков развития основных нежелательных сердечно-сосудистых событий у пациентов составляло 2, 83 (95 % доверительный интервал от 0, 76 до 10, 55, p = 0, 12) в период получения лечения и 1, 95 (95 % доверительный интервал от 0, 79 до 4, 82, p = 0, 15) в течение 30-дневного периода после окончания лечения. Эти показатели эквивалентны установленному увеличению частоты возникновения основных нежелательных сердечно-сосудистых событий до 6, 5 и до 6, 3 на 1000 пациенто-лет соответственно. Отношение рисков развития основных нежелательных сердечно-сосудистых событий у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний в дополнение к курению было выше, чем у пациентов, у которых курение было единственным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты метаанализа продемонстрировали аналогичные показатели летальных исходов из всех причин (при применении препарата Чемпікс: 6 [0, 14 %]; при применении плацебо: 7 [0, 25 %]) и летальных последствий в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями (при применении препарата Чемпікс: 2 [0, 05 %], при применении плацебо: 2 [0, 07 %]) в группе применения препарата Чемпікс и в группе применения плацебо.

Исследование сердечно-сосудистой безопасности с участием субъектов с или без психических расстройств в анамнезе

Сердечно-сосудистую безопасность препарата Чемпикс было оценено в исследовании по участюсубъектов С или без психических расстройств в анамнезе (первичное исследование; см. «Безопасность для нервно-психической деятельности») и в расширенном исследовании сердечно-сосудистой безопасности, что включало 4595 с 6293 субъектов, которые закончили первичное исследование (N=8058) и были под наблюдением до недели 52. Среди всех субъектов, участвовавших в первичном исследовании, 1749 (21, 7 %) имели средний риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и 644 (8, 0 %) имели высокий риск по Фремінгемською шкале.

Первичной конечной точкой было время до наступления серьезного сердечно-сосудистого события, включавшего сердечно-сосудистую смерть, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт в течение лечения. Летальные исходы и серьезные сердечно-сосудистые события оценивались независимой комиссией на основании замаскированных данных.

В таблице 5 приведены частоту возникновения серьезных сердечно-сосудистых событий и соотношение рисков по сравнению с плацебо во всех группах пациентов во время лечения и суммарно с учетом 30 дней после завершения терапии, а также в конце исследования.

Таблица 5

Показатель	Чемпикс N=2016	Бупропион N=2006	НЗТ N=2022	Плацебо N=2014
Во время лечения
Серьезные сердечно-сосудистые события, n (%)	1 (0, 05)	2 (0, 10)	1 (0, 05)	4 (0, 20)
Соотношение рисков (95% ди) по сравнению с плацебо	0, 29 (0, 05; 1, 68)	0. 50 (0, 10; 2, 50)	0. 29 (0, 05; 1, 70)
Во время лечения и в течение 30 дней после его завершения
Серьезные сердечно-сосудистые события, n (%)	1 (0, 05)	2 (0, 10)	2 (0, 10)	4 (0, 20)
Соотношение рисков (95% ди) по сравнению с плацебо	0, 29 (0, 05; 1, 70)	0. 51 (0, 10; 2, 51)	0, 50 (0, 10; 2, 48)
В конце исследования
Серьезные сердечно-сосудистые события, n (%)	3 (0, 15)	9 (0, 45)	6 (0, 30)	8 (0, 40)
Соотношение рисков (95% ди) по сравнению с плацебо	0, 39 (0, 12; 1, 27)	1, 09 (0, 42; 2, 83)	0, 75 (0, 26; 2, 13)

НЗТ-никотинозаместительная терапия.

Применение препарата Чемпікс, бупропиона и никотинзаместительной терапии не было ассоциировано с повышенным риском развития побочных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы у курильщиков, получавших лечение до 12 недель и были под наблюдением в течение 1 года, в сравнении с плацебо; однако, учитывая относительно малую общее количество случаев связь нельзя полностью установить.

Пациенты с хроническим обструктивным заболеванием легких от легкой до умеренной степени тяжести

Эффективность и безопасность применения препарата Чемпікс (в дозе 1 мг дважды в сутки) в отношении прекращения курения у пациентов с хроническим обструктивным заболеванием легких от легкой до умеренной степени тяжести установлены в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании. В рамках этого 52-недельного исследования пациенты получали лечение в течение 12 недель, после чего переходили в 40-недельную фазу дальнейшего наблюдения без лечения. В качестве первичной конечной точки исследования использовался индекс 4-недельного (с 9-го по 12-ю неделю) непрерывного воздержания от курения, подтвержденный уровнем CO, а как основная вторичная конечная точка — индекс постоянного содержания с 9-го по 52-ю неделю. Профиль безопасности варениклина, в том числе легочной безопасности, был сопоставим с профилем безопасности, установленным в других исследованиях с участием общей популяции. Индекс 4-недельного (с 9-го по 12-ю неделю) непрерывного воздержание от курения и индекс постоянного содержания (с 9-го по 52-й неделю) приведены в таблице 6.

Таблица 6

	Индекс 4-недельного (с 9-го по 12-ю неделю) непрерывного воздержания от курения	Индекс постоянного воздержания, 9 – 52 неделю
Чемпикс (n = 248)	42, 3 %	18, 5 %
Плацебо (n = 251)	8, 8 %	5, 6 %
Соотношение шансов (Чемпикс по сравнению с плацебо)	8, 40 p < 0, 0001	4, 04 p < 0, 0001

Исследование с участием пациентов с наличием тяжелого депрессивного нарушения в анамнезе. Эффективность варениклина была подтверждена в ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 525 пациентов с тяжелой депрессией в анамнезе в течение последних 2 лет или во время текущего стабильного лечения. Уровень избавления от зависимости в этой группе был сопоставим с таковым у общей популяции. Индекс непрерывного удержания с 9-го по 12-й неделю составил 35, 9 % в группе применения вареникліну сравнению с 15, 6 % в группе применения плацебо (отношение шансов 3, 35; 95 % ДИ: 2, 16-5, 21), а с 9-го по 52-ю неделю — 20, 3 % по сравнению с 10, 4 % соответственно (отношение шансов 2, 36; 95 % ДИ: 1, 40-3, 98). Наиболее частыми побочными реакциями (≥10 %) у пациентов, которые применяли варениклін, были: тошнота (27, 0 % по сравнению с 10, 4 % в группе применения плацебо), головная боль (16, 8 % по сравнению с 11, 2 %), аномальные сновидения (11, 3 % по сравнению с 8, 2 %), бессонница (10, 9 % по сравнению с 4, 8 %) и раздражительность (10, 9 % по сравнению с 8, 2 %). Оценивания согласно психиатрических шкал не продемонстрировало различий между группами применения вареникліну и плацебо, а также общего ухудшения депрессии или других психических симптомов в течение исследования в обеих группах терапии.

Исследование с участием пациентов со стабильным течением шизофрении или шизоаффективного расстройства. Безопасность и переносимость варениклина оценивались в двойном слепом исследовании с участием 128 курильщиков со стабильным течением шизофрении или шизоаффективного расстройства, принимавших нейролептические препараты. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2: 1 в группы применения варениклина (в дозе 1 мг дважды в сутки) или плацебо в течение 12 недель с последующим 12-недельным периодом наблюдения без применения препарата.

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, которые применяли варениклін, были тошнота (23, 8 % по сравнению с 14, 0 % в группе применения плацебо), головная боль (10, 7% по сравнению с 18, 6 % в группе применения плацебо) и рвота (10, 7% по сравнению с 9, 3 % в группе применения плацебо). Среди зарегистрированных психоневрологических побочных реакций бессонница была единственным явлением, о котором сообщали в каждой группе лечения ≥ 5% пациентов; частота этого явления в группе применения варениклина была выше, чем в группе применения плацебо (9, 5% и 4, 7 %).

В целом ни в одной группе лечения не было выявлено ухудшения симптомов шизофрении, что оценивалось с помощью психиатрических шкал. Общие изменения экстрапирамидных симптомов отсутствовали.

В группе применения вареникліну большая доля пациентов, чем в группе применения плацебо, сообщала о суицидальные мысли или поведение до включения в исследование (анамнез жизни) и после окончания периода активного лечения (с 33-го по 85-й день после получения последней терапевтической дозы). Во время периода активного лечения частота явлений, связанных с суицидальностью, у пациентов, получавших варениклин, и пациентов, получавших плацебо, была аналогичной (11 и 9, 3% соответственно). Доля пациентов с явлениями, связанными с суїцидальністю, во время фазы активного лечения и фазы после окончания лечения в группе приема вареникліну была неизменной; в группе приема плацебо доля таких пациентов в фазе после окончания лечения была ниже. Хотя случаев авершеногосамогубства не было, один из пациентов группы применения варениклина, в анамнезе которого было несколько суицидальных попыток, совершил попытку суицида. В этом исследовании препарата для прекращения курения было получено недостаточно данных для окончательных выводов относительно безопасности применения этого средства пациентам с шизофренией или шизоаффективным расстройством.

Безопасность для нервно-психической деятельности

Исследование с участием пациентов с наличием или с отсутствием психического расстройства в анамнезе. Варениклін оценивалась в ходе рандомизированного двойного слепого с активным контролем и плацебо-контролируемого исследования с участием пациентов с наличием психического расстройства (психиатрическая когорта, N = 4074) и пациентов без психического расстройства (непсихіатрична когорта, N = 3984) в анамнезе. Субъекты исследования в возрасте 18-75 лет, которые курят не меньше чем 10 сигарет в сутки, были рандомизированы в соотношении 1 : 1 : 1 : 1 в группы лечения: вареникліном в дозе 1 мг 2 раза в сутки, бупропіоном (пролонгированного действия) в дозе 150 мг 2 раза в сутки, группу никотинзаместительной терапии (трансдермальный никотиновый пластырь) в дозе 21 мг в сутки с постепенным уменьшением дозы, группу плацебо – на период лечения в 12 недель; в дальнейшем за их состоянием наблюдали в течение 12 недель после окончания лечения.

Первичной конечной точкой оценки безопасности для пациентов была комбинация таких психоневрологических побочных реакций: тяжелые случаи тревоги, депрессии, нездорового самочувствия или враждебность и/или умеренная или тяжелая ажитация, агрессия, бред, галлюцинации, гоміцидальні идеи, мания, паника, паранойя, психоз, суицидальные мысли, суицидальное поведение или самоубийство.

В таблице 7 приведены частоту возникновения комбинированной первичной конечной точки, то есть развития комбинации психоневрологических побочных реакций, по группам лечения и значению разности рисков [95 % ДИ (доверительный интервал)] в сравнении с плацебо внепсихіатричній когорте. Кроме этого, в таблице 7 показана частота возникновения комбинированной конечной точки с развитием тяжелых психоневрологических побочных реакций.

Таблица 7

Показатель	Непсихіатрична когорта N = 3984
Варениклин	Бупропион	НЗТ	Плацебо
Количество пациентов, получивших лечение	990	989	1006	999
Комбинированная первичная конечная точка (психоневрологические побочные реакции), n (%)	13 (1, 3)	22 (2, 2)	25 (2, 5)	24 (2, 4)
Разница рисков (95% ди) по сравнению с плацебо	–1, 28 (–2, 40, –0, 15)	–0, 08 (–1, 37, 1, 21)	–0, 21 (–1, 54, 1, 12)
Комбинированная конечная точка (тяжелые психоневрологические побочные реакции), n (%)	1 (0, 1)	4 (0, 4)	3 (0, 3)	5 (0, 5)

НЗТ — трансдермальный никотиновый пластырь для никотинзаместительной терапии.

Частота возникновения реакций в комбинированной первичной конечной точке была низкой во всех группах лечения и была аналогичной или ниже во время применения каждого из препаратов по сравнению с плацебо. Применение вареникліну, бупропиона и никотинзаместительной терапии у пациентов непсихіатричної когорты не связывалось со значительно повышенным риском развития психоневрологических побочных реакций в комбинированной первичной конечной точке по сравнению с плацебо (95 % ДИ были ниже или включали ноль).

Доля субъектов исследования с суицидальным мышлением и/или поведением по Колумбийской шкале оценки серьезности суицидальных намерений (Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS) была аналогичной в группах вареникліну и плацебо в течение лечения, а также в течение периода последующего наблюдения без лечения, что показано в таблице 8.

Таблица 8

Показатель	Непсихіатрична когорта N = 3984
Варениклин N = 990 n (%)	Бупропион N = 989 n (%)	НЗТ N = 1006 n (%)	Плацебо N = 999 n (%)
Во время лечения
Оцененное количество	988	983	996	995
Суицидальное поведение и / или мышление	7 (0, 7)	4 (0, 4)	3 (0, 3)	7 (0, 7)
Суицидальное поведение	0	0	1 (0, 1)	1 (0, 1)
Суицидальное мышление	7 (0, 7)	4 (0, 4)	3 (0, 3)	6 (0, 6)
Во время последующего наблюдения
Оцененное количество	807	816	800	805
Суицидальное поведение и / или умысление	3 (0, 4)	2 (0, 2)	3 (0, 4)	4 (0, 5)
Суицидальное поведение	0	1 (0, 1)	0	0
Суицидальное мышление	3 (0, 4)	2 (0, 2)	3 (0, 4)	4 (0, 5)

НЗТ — трансдермальный никотиновый пластырь для никотинзаместительной терапии.

Во время лечения зарегистрировано одно самоубийство пациента в непсихиатрической когорте, который получал плацебо.

В таблице 9 приведена частота возникновения комбинированной первичной конечной точки, то есть развития комбинации психоневрологических побочных реакций, по группам лечения и значению разницы рисков (95% ди) по сравнению с плацебо впсихиатрической когорте. Также показаны отдельные компоненты конечной точки.

Кроме этого, в таблице 9 показана частота возникновения комбинированной конечной точки с развитием тяжелых психоневрологических побочных реакций.

Таблица 9

Показатель	Психиатрическая когорта N = 4074
Варениклин	Бупропион	НЗТ	Плацебо
Количество пациентов, получивших лечение	1026	1017	1016	1015
Комбинированная первичная конечная точка (психоневрологические побочные реакции), n (%)	67 (6, 5)	68 (6, 7)	53 (5, 2)	50 (4, 9)
Разница рисков (95% ди) по сравнению с плацебо	1, 59 (–0, 42, 3, 59)	1, 78 (–0, 24, 3, 81)	0, 37 (–1, 53, 2, 26)
Компоненты комбинированной первичной конечной точки (психоневрологические побочные реакции), n (%) Тривогаа Депресіяа Нездоровое самочувствие Враждебность Ажитаціяб Агресіяб Бред Галюцинаціїб Гомицидальные идеиб Маніяб Панікаб Паранояб Психозб Суицидальное поведение Суицидальное мышление Самогубствоб	5 (0, 5) 6 (0, 6) 0 0 25 (2, 4) 14 (1, 4) 1 (0, 1) 5 (0, 5) 0 7 (0, 7) 7 (0, 7) 1 (0, 1) 4 (0, 4) 1 (0, 1) 5 (0, 5) 0	4 (0, 4) 4 (0, 4) 1 (0, 1) 0 29 (2, 9) 9 (0, 9) 1 (0, 1) 4 (0, 4) 0 9 (0, 9) 16 (1, 6) 0 2 (0, 2) 1 (0, 1) 2 (0, 2) 0	6 (0, 6) 7 (0, 7) 0 0 21 (2, 1) 7 (0, 7) 1 (0, 1) 2 (0, 2) 0 3 (0, 3) 13 (1, 3) 0 3 (0, 3) 0 3 (0, 3) 0	2 (0, 2) 6 (0, 6) 0 0 22 (2, 2) 8 (0, 8) 0 2 (0, 2) 0 6 (0, 6) 7 (0, 7) 2 (0, 2) 1 (0, 1) 1 (0, 1) 2 (0, 2) 0
Комбинированная конечная точка (тяжелые психоневрологические побочные реакции), n (%)	14 (1, 4)	14 (1, 4)	14 (1, 4)	13 (1, 3)

а тяжелая побочная реакция.

б побочная реакция умеренной тяжести или тяжелая.

НЗТ — трансдермальный никотиновый пластырь для никотинзаместительной терапии.

Отмечалось большее количество реакций у пациентов психиатрической когорты по сравнению с пациентами непсихиатрической когорты. Частота возникновения реакций в комбинированной конечной точке была выше в каждой группе активного лечения по сравнению с плацебо. Однако применение вареникліну, бупропиона и никотинзаместительной терапии у пациентов психиатрической когорты не связывалось со значительно повышенным риском развития психоневрологических побочных реакций в комбинированной первичной конечной точке по сравнению с плацебо (95 % ДИ включали ноль).

В психиатрической когорте доля субъектов исследования с суицидальным мышлением и / или поведением по колумбийской шкале оценки серьезности суицидальных намерений была одинаковой в группах варениклина и плацебо в течение лечения, а также в течение периода последующего наблюдения без лечения, что показано в таблице 10.

Таблица 10

Показатель	Психиатрическая когорта N = 4074
Варениклин N = 1026 n (%)	Бупропион N = 1017 n (%)	НЗТ N = 1016 n (%)	Плацебо N = 1015 n (%)
Во время лечения
Оцененное количество	1017	1012	1006	1006
Суицидальное поведение и / или умысление	27 (2, 7)	15 (1, 5)	20 (2, 0)	25 (2, 5)
Суицидальное поведение	0	1 (0, 1)	0	2 (0, 2)
Суицидальное мышление	27 (2, 7)	15 (1, 5)	20 (2, 0)	25 (2, 5)
Во время последующего наблюдения
Оцененное количество	833	836	824	791
Суицидальное поведение и / или мышление	14 (1, 7)	4 (0, 5)	9 (1, 1)	11 (1, 4)
Суицидальное поведение	1 (0, 1)	0	1 (0, 1)	1 (0, 1)
Суицидальное мышление	14 (1, 7)	4 (0, 5)	9 (1, 1)	11 (1, 4)

НЗТ — трансдермальный никотиновый пластырь для никотинзаместительной терапии.

Ни одно самоубийство не было зарегистрировано в психиатрической когорте.

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших варениклин в этом исследовании, были реакции, аналогичные тем, что наблюдались во время дорегистрационных исследований.

Пациенты обеих когорт, которые получали лечение вареникліном, демонстрировали статистическую предпочтение в отношении воздержания от курения, что подтверждалось уровнем CO, с 9-го по 12-й неделю и с 9-го по 24-й неделе по сравнению с пациентами, которые лечились с помощью бупропиона, никотинового пластыря и плацебо (см. таблицу 11). В таблице 11 приведены основные результаты по эффективности.

Таблица 11

	Непсихіатрична когорта	Психиатрическая когорта
Индекс непрерывного удержания, неделя 9-12, n / N (%)
Варениклин	382/1005 (38, 0 %)	301/1032 (29, 2 %)
Бупропион	261/1001 (26, 1 %)	199/1033 (19, 3 %)
НЗТ	267/1013 (26, 4 %)	209/1025 (20, 4 %)
Плацебо	138/1009 (13, 7 %)	117/1026 (11, 4 %)
Сравнение терапий: соотношение шансов (95 % ДИ) значение Р
Варениклин по сравнению с плацебо	4, 00 (3, 20, 5, 00), P < 0, 0001	3, 24 (2, 56, 4, 11), P < 0, 0001
Бупропион по сравнению с плацебо	2, 26 (1, 80, 2, 85), P < 0, 0001	1, 87 (1, 46, 2, 39), P < 0, 0001
НЗТ по сравнению с плацебо	2, 30 (1, 83, 2, 90), P < 0, 0001	2, 00 (1, 56, 2, 55), P < 0, 0001
Варениклин по сравнению с бупропионом	1, 77 (1, 46, 2, 14), P < 0, 0001	1, 74 (1, 41, 2, 14), P < 0, 0001
Варениклин по сравнению с НЗТ	1, 74 (1, 43, 2, 10), P < 0, 0001	1, 62 (1, 32, 1, 99), P < 0, 0001
Индекс непрерывного удержания, неделя 9-24, n / N (%)
Варениклин	256/1005 (25, 5 %)	189/1032 (18, 3 %)
Бупропион	188/1001 (18, 8 %)	142/1033 (13, 7 %)
НЗТ	187/1013 (18, 5 %)	133/1025 (13, 0 %)
Плацебо	106/1009 (10, 5 %)	85/1026 (8, 3 %)
Сравнение терапий: соотношение шансов (95 % ДИ) значение Р
Варениклин по сравнению с плацебо	2, 99 (2, 33, 3, 83), P < 0, 0001	2, 50 (1, 90, 3, 29), P < 0, 0001
Бупропион по сравнению с плацебо	2, 00 (1, 54, 2, 59), P < 0, 0001	1, 77 (1, 33, 2, 36), P < 0, 0001
НЗТ по сравнению с плацебо	1, 96 (1, 51, 2, 54), P < 0, 0001	1, 65 (1, 24, 2, 20), P = 0, 0007
Варениклин по сравнению с бупропионом	1, 49 (1, 20, 1, 85), P = 0, 0003	1, 41 (1, 11, 1, 79), P = 0, 0047
Варениклин по сравнению с НЗТ	1, 52 (1, 23, 1, 89), P = 0, 0001	1, 51 (1, 19, 1, 93), P = 0, 0008

Ди-доверительный интервал;

НЗТ — трансдермальный никотиновый пластырь для никотинзаместительной терапии.

Метаанализ безопасности для нервно-психической деятельности и обсервационные исследования

Анализ данных клинических исследований не выявил повышенного риска возникновения серьезных психоневрологических явлений во время приема варениклина по сравнению с плацебо. Кроме того, независимые клинические наблюдения не подтвердили повышенного риска возникновения серьезных психоневрологических явлений у пациентов, которые получали лечение вареникліном, по сравнению с пациентами, которым было назначено никотинзаместительной терапию или бупропион.

Прекращение лечения

Частота прекращения лечения из-за развития побочных реакций составляла 11, 4% в группе пациентов, принимавших варениклин, по сравнению с 9, 7% в группе плацебо. У пациентов, которые принимали варениклін, частота прекращения лечения из-за самые распространенные побочные реакции составляла: тошнота (2, 7 % по сравнению с 0, 6 % в группе плацебо), головная боль (0, 6 % по сравнению с 1, 0 % в группе плацебо), бессонница (1, 3 % по сравнению с 1, 2 % в группе плацебо) и аномальные сновидения (0, 2 % по сравнению с 0, 2 % в группе плацебо).

Анализ данных клинических исследований.

Был проведен метаанализ 5 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, в которых принимали участие 1907 пациентов (1130 принимали варениклін, 777 — плацебо), для оценки суицидального мышления и поведения по Колумбийской шкале оценки серьезности суицидальных намерений (Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS). Этот метаанализ включал одно исследование (N = 127) с участием пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством в анамнезе и еще одно исследование (N = 525) с участием пациентов с депрессией в анамнезе. Результаты не продемонстрировали повышение частоты развития суицидального мышления и/или поведения в пациентов, которые получали лечение вареникліном, по сравнению с пациентами, которые получали плацебо, как показано в таблиці12. Из 55 пациентов, у которых наблюдалось суицидальные мысли или поведение, 48 (24, принимавших варениклін, и 24 — плацебо) были из двух исследований с участием пациентов с шизофренией, шизоафективним расстройством или депрессией в анамнезе. Несколько пациентов сообщили о таких явлениях в трех других исследованиях (4, принимавших варениклин, и 3 — плацебо).

Таблица 12

Количество пациентов и отношение рисков развития суицидального мышления и / или поведения по шкале C-SSRS на основе метаанализа данных 5 клинических исследований, в которых сравнивали варениклин и плацебо

Показатель	Варениклин (N = 1130)	Плацебо (N = 777)
Пациенты с суицидальным мышлением и/или поведением* [n (%)]**	28 (2, 5)	27 (3, 5)
Пациенто - годы применения	325	217
Отношение рисков#(95% Ди)	0, 79 (0, 46; 1, 36)
* Из них один пациент в каждой группе сообщал о суицидальное поведение. ** Пациенты, у которых упомянутые явления наблюдались в течение 30 дней после лечения; % не определяется исследованием. # Отношение рисков частоты возникновения на 100 пациенто-лет.

Был проведен метаанализ 18 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований для оценки безопасности варениклина для нервно-психической деятельности. Эти исследования включали 5 вышеупомянутых исследований, в которых использовалась шкала C-SSRS и в целом принимали участие 8521 пациент (5072, что получали варениклін, 3449 — плацебо), у некоторых из них наблюдались психические расстройства. Результаты продемонстрировали аналогичную частоту возникновения комбинированных психоневрологических побочных реакций, кроме нарушений сна, у пациентов, которых лечили вареникліном, по сравнению с пациентами, которые получали плацебо, с отношением рисков 1, 01 (95 % ДИ: 0, 89-1, 15). Объединенные данные этих 18 исследований продемонстрировали аналогичную частоту возникновения отдельных категорий психических явлений у пациентов, которых лечили варениклином, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В таблице 13 указаны категории психических побочных реакций, кроме нарушений сна, о которых сообщалось чаще всего (≥1 %).

Таблица 13

Психические побочные реакции наблюдали у ≥ 1 % пациентов, по данным 18 клинических исследований

	Варениклин (N = 5072)	Плацебо (N = 3449)
Тревожные расстройства и симптомы тревоги	253 (5, 0)	206 (6, 0)
Депрессивные расстройства и нарушения настроения	179 (3, 5)	108 (3, 1)
Неклассифицированные расстройства и нарушения настроения	116 (2, 3)	53 (1, 5)
Числа (проценты) соответствуют количеству пациентов, относительно которых сообщалось о соответствующих реакциях.

Клинические наблюдения.

В четырех клинических наблюдениях, каждое из которых включало от 10 000 до 30 000 пациентов, которых лечили вареникліном, в скорректированных анализах сравнивался риск возникновения серьезных психоневрологических явлений, включая госпитализацию в связи с психоневрологическими явлениями и летальным и нелетальним причинением себе вреда, у пациентов, которые получали лечение вареникліном, по сравнению с пациентами, которым было назначено никотинзаместительной терапию или бупропион. Все исследования были ретроспективными когортными исследованиями, в которых участвовали пациенты с психическими нарушениями в анамнезе и без них. Во всех исследованиях были применены статистические методы контроля факторов, которые затрудняют интерпретацию результатов, включая преимущественное назначение варениклина более здоровым пациентам, поэтому определенная возможность искажения данных все же существует.

В двух исследованиях не было выявлено различий в рисках госпитализации из психоневрологических причин между пациентами, которых лечили вареникліном, и пациентами, которых лечили никотиновыми пластырями (отношение рисков 1, 14; 95 % доверительный интервал [ДИ]: 0, 56-2, 34 в первом исследовании и 0, 76; 95 % ДИ: 0, 40-1, 46 во втором исследовании). Возможность выявления различий в этих двух исследованиях была ограничена. Третье исследование не продемонстрировало различий в рисках возникновения психических побочных реакций, диагностированных во время посещения отделения неотложной помощи или приема в стационар, между пациентами, которых лечили вареникліном и пациентами, которых лечили бупропіоном (отношение рисков 0, 85; 95 % ДИ: 0, 55-1, 30). По данным отчетов, полученных после выхода препарата на рынок, применение бупропиона может быть связано с возникновением психоневрологических побочных реакций.

Четвертое исследование не продемонстрировало повышения риска летального и нелетального причинения себе вреда (отношение рисков 0, 88; 95% Ди: 0, 52-1, 49) у пациентов, которым был назначен варениклин, по сравнению с пациентами, которым была назначена никотинозамисну терапию. Случаи самоубийств в течение трех месяцев после начала лечения пациентов каждым из лекарственных средств наблюдались редко (2 случая на 31 260 пациентов, которых лечили варениклином, и 6 случаев на 81 545 пациентов, которым предоставляли заместительную терапию).

Когортное исследование применения во время беременности

В популяционном когортном исследовании проводили сравнение младенцев, подвергшихся воздействию препарата Чемпиксin utero (N=335), с младенцами, матери которых курили во время беременности (N=78412), и с младенцами, матери которых не курили (N=806438). В этом исследовании младенцы, подвергшиеся воздействию препарата Чемпиксin utero, по сравнению с младенцами, матери которых курили во время беременности, имели более низкие уровни врожденных мальформаций (3, 6 % по сравнению с 4, 3 %); у женщин, которые принимали Чемпікс, наблюдались более низкие уровни мертворождения (0, 3 % по сравнению с 0, 5 %), преждевременных родов (7, 5 % по сравнению с 7, 9 %), низкой массы тела плода в соответствии с гестационного возраста (12, 5 % по сравнению с 17, 1 %) и преждевременного разрыва плодных оболочек (3, 6 % по сравнению с 5, 4 %).

Дети

Эффективность и безопасность варениклина оценивали в рандомизированном вдвойне слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 312 пациентов в возрасте от 12 до 19 лет, которые курили в среднем по меньшей мере 5 сигарет в сутки в течение 30 дней до вовлечения в испытания и по тесту Фагерстрома на никотиновую зависимость получили оценку минимум 4 балла. Пациентов распределили по возрасту (12-16 лет и 17-19 лет) и массе тела (≤55 кг и > 55 кг). В течение двух недель проводилось титрование. После этого пациентов с массой тела > 55 кг были рандомизированы для получения вареникліну в дозе 1 мг два раза в сутки (группа высокой дозы) или 0, 5 мг два раза в сутки (группа низкой дозы). Пациенты с массой тела ≤ 55 кг получали варениклин в дозе 0, 5 мг два раза в сутки (группа высокой дозы) или 0, 5 мг один раз в сутки (группа низкой дозы). Период лечения длился 12 недель. После этого было начато 40-недельный период без лечения в течение исследования пациентам предоставлялись консультации в соответствии с возрастом.

В таблице 14 по данным указанного исследования с участием детей приведено сравнение индексов постоянного воздержание от курения (CAR) с 9 по 12 неделю всей выборки исследования и выборки пациентов в возрасте 12-17 лет. Все показатели подтверждены результатами анализа мочи на содержание котинина.

Таблица 14

CAR за период с 9 по 12 неделю (%)	Общая выборка n/N (%)	Пациенты в возрасте 12-17 лет n/N (%)
Группа высокой дозы варениклина	22/109 (20, 2 %)	15/80 (18, 8 %)
Группа низкой дозы варениклина	28/103 (27, 2 %)	25/78 (32, 1 %)
Плацебо	18/100 (18, 0 %)	13/76 (17, 1 %)
Сравнение схем лечения	Отношение рисков для показателя CAR за период с 9 по 12 неделю (95% Ди) [значение р]
Группа высокой дозы варениклина и плацебо	1, 18 (0, 59; 2, 37) [0, 6337]	1, 13 (0, 50; 2, 56) [0, 7753]
Группа низкой дозы варениклина и плацебо	1, 73 (0, 88; 3, 39) [0, 1114]	2, 28 (1, 06; 4, 89) [0, 0347]*
* Это значение Р не считается статистически значимым. Предварительно заданный статистический анализ был остановлен после того, как сравнение групп высокой дозы варениклина и плацебо в общей выборке исследования не достигло статистической значимости. Ди-доверительный интервал; N-количество рандомизированных пациентов; n —количество пациентов на каждом визите с 9 по 12 неделю включительно подтверждали, что не курили и не использовали никакой другой нікотиновмісної продукции с момента последнего визита/контакта (с помощью опросника относительно курения) и на каждом из таких визитов получали подтверждение этих слов за результатом теста мочи на содержание котиніну.

Фармакокинетика.

Всасывание. Максимальная концентрация варениклина в плазме крови обычно достигается через 3-4 часа после перорального приема. После длительного перорального приема препарата здоровыми добровольцами состояние равновесной концентрации достигалось в пределах 4 суток. Фактически после перорального приема всасывание является полным, а системная доступность — высокой. Биодоступность варениклина (при его пероральном применении) не зависит от приема пищи или времени применения препарата.

Распределение. Варениклин распределяется по тканям, включая ткани мозга. При равновесной концентрации мнимый объем распределения в среднем составлял 415 л (% CV = 50). Связывание варениклина с протеинами плазмы является низким (≤20 %) и не зависит от возраста пациента и функции почек. У грызунов варениклин проходит через плаценту и проникает в грудное молоко.

Биотрансформация. Варениклин подвергается минимальному метаболизму: 92% варениклина экскретируется в неизмененном виде с мочой, а менее 10% — в виде метаболитов. Второстепенные метаболиты в моче включают варениклин N-карбамилглюкуронид и гидроксиварениклин. 91% варениклина, циркулирующего в крови, находится в связанном состоянии. Второстепенные метаболиты в кровообращении включают варениклин N-карбамилглюкуронид и N-глюкозилварениклин.

Исследованиеin vitroпродемонстрировали, что варениклин не ингибирует ферменты цитохрома Р450 (IC50 > 6400 нг/мл). Исследовались такие ферменты цитохрома Р450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2С19, 2D6, 2E1 и 3A4/5. Также при исследовании человеческих гепатоцитовin vitro было продемонстрировано, что варениклин не индуцирует активность таких ферментов цитохрома Р450, как 1A2 и 3a4. Поэтому маловероятно, что варениклин может влиять на фармакокинетику соединений, метаболизируемых с помощью ферментов цитохрома Р450.

Вывод. Период полувыведения варениклина составляет примерно 24 часа. Выделение варениклина почками происходит главным образом с помощью клубочковой фильтрации в почках вместе с активной тубулярной секрецией с помощью транспортера органических катионов OCT2 (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Линейность / нелинейность. Варениклин демонстрирует линейную кинетику при его разовом применении в дозах 0, 1-3 мг или при многократном применении в дозах 1-3 мг/сут.

Фармакокинетика в особых группах пациентов. В специальных исследованиях фармакокинетики и при анализе фармакокинетики различных групп пациентов было продемонстрировано, что не существует клинически значимых различий в фармакокинетике варениклина в зависимости от возраста, расы, пола, статуса курильщика пациента или применения сопутствующих лекарственных средств.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Из-за отсутствия значительного метаболизма в печени фармакокинетика варениклина не должна подвергаться воздействию у пациентов с печеночной недостаточностью (см. раздел «способ применения и дозы»).

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика варениклина не менялась у больных с почечной недостаточностью легкой степени ( клиренс креатинина > 50 мл/мин и£ 80 мл/мин). У пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин и ≤ 50 мл/мин) концентрация варениклина повышалась в 1, 5 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин). У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (ожидаемый клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация варениклина повышалась в 2, 1 раза. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности варениклин эффективно удалялся с помощью гемодиализа (см. раздел «способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика варениклина у пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек (в возрасте 65-75 лет) подобна фармакокинетике взрослых пациентов младшего возраста (см. раздел «способ применения и дозы»). Рекомендации по применению препарата пациентам пожилого возраста с пониженной функцией почек приведены в разделе " способ применения и дозы».

Дети.

Исследования фармакокинетики проводились при применении варениклина однократно и многократно детям в возрасте 12-17 лет. Было обнаружено, что фармакокинетика была примерно пропорциональна исследуемым дозам от 0, 5 мг до 2 мг в день. Системная экспозиция в равновесном состоянии, которая оценивалась по AUC (0-24), у детей с массой тела более 55 кг была сопоставима с таковой у взрослых при применении таких же доз. При применении дозы 0, 5 мг дважды в сутки системная экспозиция варениклина в равновесном состоянии была в среднем выше (примерно на 40 %) у детей с массой тела ≤ 55 кг по сравнению с таковой у взрослых. Чемпикс не рекомендуется для применения детям, поскольку его эффективность не была продемонстрирована для этой популяции (см. разделы «способ применения и дозы» и «фармакодинамика»).

Клинические характеристики.

Показания. Для избавления от табачной зависимости у взрослых.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любым другим вспомогательным веществам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Учитывая свойства варениклина и клинический опыт, накопленный на сегодня, Чемпикс не имеет клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами. Нет необходимости изменять дозу препарата Чемпикс или лекарственных средств, указанных ниже, при их одновременном применении.

Учитывая результаты исследованияin vitro, маловероятно, что варениклин изменяет фармакокинетику соединений, которые главным образом метаболизируются энзимами цитохрома P450.

Поскольку метаболизм варениклина составляет менее 10% от его клиренса, активные вещества, которые влияют на систему цитохрома P450, не изменяют фармакокинетику варениклина (см. раздел «фармакокинетика»), а следовательно, изменять дозу препарата Чемпикс не нужно.

В исследованияхin vitroбыло продемонстрировано, что варениклин в терапевтических концентрациях не подавляет почечные транспортные белки человека. Поэтому влияние варениклина на лекарственные средства, которые выводятся с мочой, например метформин (см. ниже), маловероятно.

Метформин. Варениклин и метформин не влияют на фармакокинетику друг друга.

Циметидин. Одновременное применение циметидина и варениклина повышало системную экспозицию варениклина на 29% из-за снижения почечного клиренса последнего. Нет необходимости в коррекции дозы при одновременном применении циметидина и варениклина для пациентов с нормальной функцией почек или с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени. Следует избегать одновременного применения циметидина и варениклина пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Дигоксин. Варениклин не менял равновесную фармакокинетику дигоксина.

Варфарин. Варениклин не менял фармакокинетику варфарина и не влиял на протромбиновое время (международное нормализованное отношение). Прекращение курения само по себе может привести к изменениям в фармакокинетике варфарина (см. раздел «Особенности применения»).

Алкоголь. Клинический опыт в отношении потенциального взаимодействия варениклина и алкоголя ограничен. После выхода препарата на рынок было получено сообщение об усилении токсического воздействия алкоголя на пациентов, которые применяли варениклин. Причинной связи между этими явлениями и приемом варениклина установлено не было.

Применение с другими лекарственными средствами для прекращения курения

Бупропион. Варениклин не менял равновесную фармакокинетику бупропиона.

Никотинозаместительная терапия. Когда пациенты в течение 12 дней одновременно принимали варениклін и никотинзаместительной терапии трансдермально, было отмечено статистически значимое снижение среднего показателя систолического давления крови (в среднем на 2, 6 мм рт. ст. ), что измеряли в последний день исследования. В ходе этого исследования случаи тошноты, головной боли, рвоты, головокружения, диспепсии и усталости наблюдались чаще при комбинированной терапии, чем при монотерапии нікотинозамісними средствами.

Безопасность и эффективность применения препарата Чемпикс в комбинации с другими лекарственными средствами для лишения никотиновой зависимости не исследовались.

Особенности применения.

Влияние прекращения курения. Физиологические изменения, возникающие вследствие прекращения курения во время применения препарата Чемпикс или без его применения, могут изменить фармакокинетику или фармакодинамику некоторых лекарственных средств (например теофиллина, варфарина и инсулина), вследствие чего может быть нужна коррекция дозы таких препаратов. Поскольку курение индуцирует CYP1A2, прекращение курения может приводить к повышению уровня субстратов CYP1A2 в плазме крови.

Нейропсихические симптомы. У пациентов, которые пытались прекратить жечь с помощью применения препарата Чемпікс, наблюдались изменения мышления или поведения, тревога, психоз, изменения настроения, агрессивное поведение, депрессия; суицидальные мысли, поведение и намерения.

Большое рандомизированное двойное слепое с активным контролем плацебо-контролируемое исследование было проведено с целью сравнения риска возникновения серьезных психоневрологических явлений у пациентов с наличием или отсутствием тяжелых психических расстройств в анамнезе, которые получали терапию вареникліном, бупропіоном и никотиновыми пластырем с целью прекращения курения или принимали плацебо. Первичной конечной точкой оценки безопасности для пациентов была комбинация психоневрологических побочных реакций, зарегистрированных во время пострегистрационного периода применения препарата.

Применение варениклина у пациентов с наличием или отсутствием психического расстройства в анамнезе не связывалось с повышенным риском развития тяжелых психоневрологических побочных реакций в комбинированной первичной конечной точке по сравнению с плацебо (см. подразделение " исследование с участием пациентов с наличием или с отсутствием психического расстройства в анамнезе» раздела «Фармакодинамика»).

Угнетение настроения, иногда включает суицидальные мысли и намерения, может быть симптомом отмены никотина.

Врачи должны быть проинформированы о возможном развитии тяжелых психоневрологических симптомов у пациентов, которые пытаются бросить курить, как с применением лекарственных средств, так и без их применения. Применение варениклина следует немедленно прекратить в случае возникновения тяжелых психоневрологических симптомов и следует немедленно связаться с врачом для изменения режима лечения.

Психические расстройства в анамнезе. Прекращение курения, как с применением лекарственных средств, так и без их применения, связывалось с обострением основного психического заболевания (например депрессии).

В исследованиях избавления от никотиновой зависимости с применением препарата Чемпикс были получены данные относительно пациентов с тяжелыми психическими расстройствами в анамнезе (см. раздел "Фармакодинамика").

В клиническом исследовании относительно избавления от никотиновой зависимости психоневрологические побочные реакции чаще регистрировались у пациентов с психическими расстройствами в анамнезе, чем у пациентов без психических расстройств в анамнезе, независимо от варианта терапии (см. раздел «Фармакодинамика»).

Следует быть осторожными в отношении пациентов, которые имели в анамнезе психические нарушения, также пациентам следует предоставлять соответствующие рекомендации.

Судороги. В клинических исследованиях и во время пострегистрационного применения препарата сообщалось о случаях возникновения судорог у пациентов, которые применяли Чемпикс, независимо от того, были судороги в анамнезе или нет. Препарат Чемпикс следует применять с осторожностью пациентам с судорогами в анамнезе или с любыми другими состояниями, которые потенциально снижают судорожный порог.

Прекращение лечения. Прекращение применения препарата Чемпикс в конце лечения сопровождалось повышением раздражительности, стремлением курить, депрессией и/или бессонницей у почти 3% пациентов. Врачу, назначающему терапию, следует предупредить об этом пациента и в случае необходимости рассмотреть возможность постепенного уменьшения дозы препарата.

Сердечно-сосудистые явления. Пациентов, которые применяют Чемпікс, следует предупредить о необходимости проинформировать врача в случае развития новых сердечно-сосудистых симптомов или при обострении уже существующих и о необходимости немедленно обратиться к врачу, если они испытывают симптомы инфаркта миокарда или инсульта (см. раздел «Фармакологические свойства).

Реакции гиперчувствительности. Во время пострегистрационного применения препарата были сообщения о развитии реакций гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, у пациентов, которые применяли варениклин. Клинические симптомы включали отек лица, ротовой полости (языка, губ и десен), шеи (гортани и глотки) и конечностей. Редко сообщалось об ангионевротическом отеке, который представлял угрозу жизни и нуждался в неотложной медицинской помощи вследствие возникновения дыхательной недостаточности. Пациентам с такими симптомами следует прекратить применение варениклина и немедленно обратиться к врачу.

Реакции со стороны кожи. Во время применения варениклина сообщалось о развитии редких, но тяжелых кожных реакций, таких как синдром Стивенса − Джонсона и мультиформная эритема. Поскольку развитие таких кожных реакций может угрожать жизни пациента, следует прекратить применение препарата при первых признаках сыпи или кожных реакций и немедленно обратиться к врачу.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Умеренное количество данных по применению варениклина беременным женщинам свидетельствует об отсутствии мальформативной и фетальной/неонатальной токсичности препарата (см. раздел «Фармакодинамика»).

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. В качестве меры предосторожности желательно избегать применения варениклина во время беременности.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли варениклин в грудное молоко человека. Исследования на животных дают основания полагать, что варениклин проникает в грудное молоко.

Решение о прекращении кормления грудью или применение препарата Чемпикс следует принимать, учитывая пользу от кормления грудью для ребенка и пользу от применения варениклина для женщины.

Фертильность. Клинической информации о влиянии варениклина на фертильность нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние препарата на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами может быть от легкой до умеренной степени.

Чемпикс может вызывать головокружение, сонливость и временную потерю сознания и поэтому может влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Пока пациентом не будет установлено, как именно применение препарата влияет на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами или выполнять другие потенциально опасные действия, заниматься этими видами деятельности не рекомендуется.

Способ применения и дозы.

Чемпикс следует применять перорально. Таблетки глотать целыми, запивая водой. Чемпикс можно принимать независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза составляет 1 мг варениклина дважды в сутки после применения в меньших дозах в течение 1 недели таким образом:

Дни 1-3	0, 5 мг один раз в день
Дни 4-7	0, 5 мг два раза в день
День 8 до окончания лечения	1 мг дважды в сутки

Пациент должен определить дату прекращения курения. Обычно применение препарата Чемпиксслед начинать за 1-2 недели до этой даты. Лечение препаратом Чемпикс следует проводить в течение 12 недель.

Для пациентов, которые успешно прекратили курить в конце 12-й недели, можно рассмотреть возможность назначения дополнительного 12-недельного курса лечения препаратом Чемпикс в дозе 1 мг дважды в сутки для облегчения симптомов синдрома отмены (см. раздел "Фармакодинамика").

Постепенный подход к отказу от курения с применением препарата Чемпикс рекомендуется для пациентов, которые не в состоянии или не желают резко бросить курить. Пациенты должны уменьшить частоту курения в течение первых 12 недель лечения и бросить курить до конца этого периода лечения. Пациенты должны продолжать принимать препарат Чемпикс в течение еще 12 недель, в целом в течение 24 недель лечения (см. раздел «Фармакодинамика»).

Повторная попытка бросить курить с помощью препарата Чемпикс может быть удачной для пациентов, которые сами стремятся бросить курить, но не смогли достичь этого во время предыдущей терапии препаратом Чемпикс или вернулись к курению после окончания терапии.

Пациентам, которые не могут переносить побочные реакции, возникшие вследствие применения препарата Чемпикс, можно снизить дозу до 0, 5 мг дважды в сутки временно или постоянно.

Лечение препаратами для избавления от табачной зависимости будет более успешным у пациентов, которые сами стремятся бросить курить и которым предоставляются дополнительные консультации и поддержка.

При применении лекарственных средств для избавления от табачной зависимости риск возврата к курению возрастает в период сразу после окончания терапии. Пациентам с высоким риском рецидива следует рассмотреть целесообразность постепенного снижения дозы в конце терапии.

Пациенты с почечной недостаточностью. Пациентам с почечной недостаточностью от легкой (клиренс креатинина > 50 мл/мин и ≤ 80 мл/мин) до умеренной степени (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин и ≤ 50 мл/мин) изменять дозу не нужно.

Пациентам с почечной недостаточностью средней степени, которые не могут переносить побочные эффекты препарата, дозу препарата можно уменьшить до 1 мг 1 раз в сутки.

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл / мин) рекомендуемая доза препарата Чемпикс составляет 1 мг 1 раз в сутки. Первые 3 дня следует принимать по 0, 5 мг 1 раз в сутки, а затем увеличить дозу до 1 мг 1 раз в сутки.

Клинический опыт лечения препаратом Чемпикс пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности ограничен, поэтому применение препарата этой категории пациентов не рекомендуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациентам с печеночной недостаточностью изменять дозу препарата не нужно.

Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста менять дозу препарата не нужно. Поскольку существует вероятность, что у пациентов этой возрастной категории функция почек снижена, при назначении препарата следует учитывать почечный статус пациента пожилого возраста.

Дети. Чемпикс не рекомендуется для применения детям, поскольку его эффективность не была продемонстрирована для этой популяции (см. раздел «фармакологические свойства»).

Передозировка.

В клинических исследованиях не было сообщений о передозировке.

В случае передозировки необходимо проводить обычную симптоматическую терапию.

Было продемонстрировано, что варениклин выводится путем диализа у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности( см. раздел "фармакологические свойства"), однако нет опыта применения диализа после передозировки.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности. Прекращение курения с помощью лекарственного средства или без него ассоциируется с различными симптомами. Например, сообщалось о возникновении таких симптомов, как дисфорическое или подавленное состояние, бессонница, раздражительность, фрустрация или гнев, тревожность, невозможность сосредоточиться, возбужденное состояние, замедление частоты сердечных сокращений, повышенный аппетит или увеличение массы тела у пациентов, которые пытались бросить курить. При разработке и анализе исследований препарата Чемпикс не проводили определения того, какие побочные реакции связаны с лечением исследуемым препаратом, а какие – с прекращением употребления никотина. Побочные реакции наблюдались в предрегистрационных исследованиях 2-3 стадии и 18 плацебо-контролируемых предрегистрационных и постмаркетинговых исследованиях, включавших около 5000 пациентов, которые применяли варениклин.

Пациенты, которые принимали рекомендуемую дозу препарата 1 мг дважды в сутки после периода применения меньших доз в течение первой недели, чаще всего сообщали о тошноте (28, 6 %). В большинстве случаев эта побочная реакция возникала в начале лечения, малая степень тяжести от легкого до умеренного и редко приводила к прекращению лечения.

Резюме побочных реакций. Ниже приведены все побочные реакции, частота развития которых была выше, чем в группе плацебо. Побочные реакции указаны в соответствии с классом систем органов и по частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 — < 1/10), нечасто (≥1/1000 — < 1/100), редко (≥1/10000 — < 1/1000).

В каждой группе по частоте нежелательные эффекты представлены в порядке снижения степени их серьезности.

Инфекции и инвазии.

Очень часто: назофарингит.

Часто: бронхит, синусит.

Нечасто: грибковые инфекции, вирусные инфекции.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Редко: снижение количества тромбоцитов.

Метаболизм и алиментарные нарушения.

Часто: увеличение массы тела, снижение аппетита, повышение аппетита.

Нечасто: гипергликемия.

Редко сахарный диабет, полидипсия.

Со стороны психики.

Очень часто: аномальные сновидения, бессонница.

Нечасто: суицидальные мысли, агрессивность, панические реакции, патологическое мышление, возбужденное состояние, изменения настроения, депрессия*, тревожность*, галлюцинации*, повышение либидо, снижение либидо.

Редко: психоз, сомнамбулизм, патологическое поведение, дисфория, брадифрения.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль.

Часто: сонливость, головокружение, дисгевзия.

Нечасто: судороги, тремор, летаргия, гипестезия.

Редко: инсульт, гипертонус, дизартрия, нарушение координации, гипогевзия, нарушение циркадного ритма сна.

Частота неизвестна: временная потеря сознания.

Со стороны органов зрения.

Нечасто: конъюнктивит, боль в глазах.

Редко: скотома, изменение цвета склеры, мидриаз, фотофобия, миопия, повышенное слезоотделение.

Со стороны органов слуха и лабиринта.

Нечасто: звон в ушах.

Со стороны сердца.

Нечасто: инфаркт миокарда, стенокардия, тахикардия, учащенное сердцебиение, повышение частоты сердечных сокращений.

Редко: мерцательная аритмия, депрессия сегмента ST, снижение амплитуды зубца T на электрокардиограмме.

Со стороны сосудов.

Нечасто: повышение артериального давления, приливы.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения.

Часто: диспноэ, кашель.

Нечасто: воспаление верхних дыхательных путей, накопление секрета в дыхательных путях, дисфония, аллергический ринит, раздражение горла, заложенность околоносовых пазух, кашлевой синдром верхних дыхательных путей, ринорея.

Редко: боль в гортани, храп.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: тошнота.

Часто: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, запор, диарея, вздутие живота, боль в животе, зубная боль, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

Нечасто: наличие свежей крови в кале, гастрит, изменение ритма дефекации, отрыжка, афтозный стоматит, боль в деснах.

Редко: рвота с кровью, аномальный кал, налет на языке.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Часто: высыпания, зуд.

Нечасто: эритема, акне, повышенное потоотделение, ночное потоотделение.

Редко: тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, ангионевротический отек.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Часто: артралгия, миалгия, боль в спине.

Нечасто: спазмы мышц, мышечно-скелетная боль в грудной клетке.

Редко: ригидность суставов, реберный хондрит.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Нечасто: полакиурия, никтурия.

Редко: глюкозурия, полиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Нечасто: меноррагия.

Редко: влагалищные выделения, Сексуальная дисфункция.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Часто: боль в грудной клетке, утомляемость.

Нечасто: дискомфорт за грудиной, гриппоподобное заболевание, пирексия, астения, слабость.

Редко: ощущение холода, киста.

Исследования.

Часто: отклонение от нормы результатов функциональной пробы печени.

Редко: аномальные результаты исследования спермы, увеличение уровня С-реактивного белка, снижение уровня кальция в крови.

* Частота оценена в соответствии с данными пострегистрационного обсервационного когортного исследования.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. После регистрации лекарственного средства очень важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения пользы и рисков, связанных с применением этого лекарственного средства. Врачам следует сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 ° С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

11 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 0, 5 мг в блистере 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 1, 0 мг в блистере; 1 блистер, содержащий 11 таблеток, и
1 блистер, содержащий 14 таблеток, в раскладывающейся картонной упаковке;

14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 1, 0 мг в блистере; по 2 блистера в картонной упаковке, раскладывается.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Р-Фарм Джермани ГмбХ/

R-Pharm Germany GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Генрих-Мак-Штрассе 35, 89257 Иллертиссен, Германия/

Heinrich-Mack-Strasse 35, 89257 Illertissen, Germany.