БОРТЕРО лиофилизат 3,5 мг

Гетеро Лабз Лимитед

Rp

Форма выпуска и дозировка

Лиофилизат, 3,5 мг

Лиофилизат, 3,5 мг

Упаковка

Флакон №1x1

Флакон №1x1

Аналоги

Rp

БОРТЕЗОМИБ-ТЕВА 3,5 мг

Тева Украина(UA)

Лиофилизат

Rp

БОРТЕЗОМИБ-ТЕВА 3,5 мг

Тева Фарма(IL)

Лиофилизат

Rp

БОРТЕКСА САН 3,5 мг

Сан Фарма(IN)

Лиофилизат

Rp

БРЕЦЕР 3,5 мг

Д-р Редди'с Лабораторис Лтд(IN)

Лиофилизат

Rp

ВЕЛКЕЙД 3 мг

ООО Джонсон и Джонсон Украина(UA)

Лиофилизат

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

БОРТЕЗОМИБ

Форма товара

Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/15089/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 18.05.2021
  • Состав: 1 флакон содержит бортезомиба 3, 5 мг
  • Торговое наименование: БОРТЕРО
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства.

Упаковка

Флакон №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: БОРТЕРО лиофилизат 3,5 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

БОРТЕРО

(BORTERO)

Состав:

действующее вещество: бортезомиб;

1 флакон содержит бортезомиба 3, 5 мг;

вспомогательные вещества: манит (Е 421).

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета лиофилизированная масса или порошок.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства.

Код АТХ: L01Х Х32.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Бортезомиб является обратимым высокоселективным ингибитором активности протеасомы 26s и представляет собой эфир маннитола и бороновой кислоты. Протеасома 26s присутствует в ядре и цитозоле всех эукариотических клеток и является ключевым компонентом, катализирующим расщепление основных белков, участвующих в регулировании жизненного цикла клеток. Бортезомиб подавляет химотрипсиноподобное действие протеасомы, вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу. Миеломные клетки (in vitro) почти в тысячу раз более чувствительны к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные плазматические клетки. Основным фактором, объясняющим способность ингибитора протеасомы бортезомиба уничтожать клетки миеломы, является его способность блокировать активацию NF-κB. В нормальных клетках NF-κB (в виде димера р 50-р 65) связан с ингибирующим белком LκB, что удерживает его в неактивной форме в цитозоле. Некоторые опухоли содержат активированные формы NF-κB, и протеасома играет важную роль в его активации, потому что она катализирует протеолитическую генерацию подгруппы NF-κB р 50 из неактивного предшественника р150 и разрушение ингибирующего белка LkB. Активированный NF-кВ попадает в ядро, помогает клетке выжить и пролиферировать. Ингибируя протеасому и, таким образом, тормозя активацию NF-κB, бортезоміб способствует уменьшению количества антиапоптозних факторов, воспалительных молекул, молекул клеточной адгезии (которые позволяют соединительным клеткам присоединяться к клеткам костного мозга) и цитокинов (которые стимулируют рост клеток миеломы). In vivoбортезомиб замедляет рост многих экспериментальных человеческих опухолей, множественной миеломы включительно.

Фармакокинетика.

После внутривенного болюсного введения доз 1, 0 мг/м2 и 1, 3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой и значением клиренса креатинина более 50 мл/мин средний максимум концентрации первой дозы бортезомиба в плазме крови составил 57 и 112 нг/мл соответственно. После применения следующих доз средний максимум концентрации бортезомібу в плазме крови наблюдался в пределах от 67 до 106 нг/мл при дозе 1, 0 мг/м2 и от 89 до 120 нг/мл при дозе 1, 3 мг/м2.

Распределение. Средний объем распределения бортезомиба находится в пределах от 1659 литров до 3294 литров при одно - или многократном введении 0, 1 мг/м2 или 1, 3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб распределяется в значительной степени в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0, 01-1, 0 мкг/мкл связывание препарата с белками крови составляет 82, 9%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы, не была зависимой от концентрации.

Метаболизм. В условияхin vitro бортезоміб метаболізувався, в основном, ферментами цитохрома Р 450, 3A4, 2С19 и 1А 2. Метаболизм бортезомібу ферментами CYP 2D6 и 2С 9 незначительный. Главным путем метаболизма является деборонация до двух деборированных метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилированию к другим метаболитов. Бортезомиб и деборированные метаболиты инактивируются как 26s-ингибиторы протеасомы.

Вывод. Средний период полувыведения (Т1/2) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после применения первой дозы, по сравнению со следующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л/ч после первой дозы 1, 0 мг/м2 1, 3 мг/м2 соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л/час и от 18 до 32 л/ч после применения следующих доз 1, 0 мг/м2 та1, 3 мг/м2 соответственно.

Особые категории больных.

Печеночная недостаточность. Исследования среди пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не проводились. При отсутствии данных БОРТЕРО противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность. Фармакокинетические исследования проводились среди пациентов с разной степенью почечной недостаточности. Функцию почек было классифицировано по клиренсом креатинина (CrCL): нормальная (CrCL≥60 мл/мин/1, 73 м2, n=12), нарушения легкой степени (CrCL=40-59 мл/мин/1, 73 м2, n=10), умеренное нарушение (CrCL=20 - 39 мл/мин/1, 73 м2, n=9) и тяжелое нарушение (CrCL< 20 мл/мин/1, 73 м2, n=3). Пациенты, находящиеся на диализе – получали дозу после диализа, также были включены в исследование (n=8). Пациентам внутривенно вводилась доза бортезомиба 0, 7-1, 3 мг/м2двичи в неделю. Действие бортезомиба (стандартизированная доза AUC и Cmax) было сопоставимым среди всех групп.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном у пациентов, которым нельзя проводить химиотерапию с трансплантированным костным мозгом (терапия первой линии).

Лечение множественной миеломы у пациентов, получавших по меньшей мере одну линию терапии или которым для химиотерапия с трансплантированным костным мозгом (терапия второй линии) не подходят.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любому из вспомогательных компонентов препарата.

Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

Особые меры безопасности.

Общие оговорки.

Бортезомиб-это цитотоксический препарат. Поэтому следует соблюдать осторожность при его приготовлении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контактов с кожей.

Следует строго придерживаться соответствующих методов асептики при обращении с БОРТЕРО, поскольку препарат не содержит консервантов.

Были летальные случаи из-за непреднамеренного интратекального введения препарата бортезомиба. БОРТЕРО следует применять только внутривенно или подкожно.

НЕ ПРИМЕНЯЙТЕ БОРТЕРО ИНТРАТЕКАЛЬНО.

Инструкция по приготовлению раствора. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.

Длявнутрішньовенного введения перед применением содержимое флакона растворить в 3, 5 мл 0, 9 % раствора натрия хлоридудля инъекций. Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачный и бесцветный, рН раствора 4-7. приготовленный раствор следует проверить визуально на отсутствие долек и бесцветность перед применением. Если присутствуют дольки или изменился цвет, раствор не применять.

Для подкожного введения перед применением содержимое каждого флакона растворить в1, 4 мл 0, 9% раствора натрия хлорида для инъекций. Растворение происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 2, 5 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачный и бесцветный, рН раствора 4-7. Приготовленный раствор следует проверить визуально на отсутствие долек и бесцветность перед применением. Если присутствуют дольки или изменился цвет, раствор не применять.

Процедура надлежащей утилизации. Только для одноразового применения. Неиспользованный препарат или остаток утилизируют в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

В исследованияхin vitroбортезоміб проявлял слабые свойства ингибитора изоферментов цитохрома Р 450 1А 2, 2С 9, 2С 19, 2D6 и 3А 4. Исходя из незначительной роли CYP2D6 в метаболизме бортезомібу (7%), у людей с низкой активностью этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата.

Исследования взаимодействий оценки влияния кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A, показали средний прирост 35% AUC бортезамібу. Поэтому пациенты должны находиться под наблюдением во время приема бортезомиба в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A (кетоконазолом, ритонавиром).

Оценка влияния омепразола, сильного ингибитора CYP2C19, не показала значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба.

Состояние пациентов следует тщательно контролировать при применении бортезомиба в комбинации с ингибиторами CYP2C19 (например, флуоксетином).

При отсутствии исследований лекарственного взаимодействия, которые изучали бы влияние индукторов СУР3А 4 на фармакокинетику бортезомиба, пациентов следует тщательно мониторировать при применении бортезомиба в комбинации с сильными индукторами (например, рифампицином).

Оценка влияния мелфалана-преднизона наБОРТЕРО показали 17% увеличение AUC бортезамиба.

У больных сахарным диабетом, которые применяли перероральные гипогликемические средства, зарегистрированы случаи гипо - и гипергликемии. Пациенты, принимающие пероральные антидиабетические препараты, во время лечения бортеро должны контролировать уровень глюкозы крови и корректировать дозу антидиабетических средств.

Особенности применения.

Лечение препаратом следует проводить только под наблюдением врача, который имеет опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

Желудочно-кишечные осложнения.

Лечение БОРТЕРО может вызвать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвота. Наблюдались случаи непроходимости кишечника, поэтому за пациентами с запором необходимо наблюдать.

Гематологические осложнения.

Чаще всего при терапии БОРТЕРО наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Самая частая гематологическая токсичность-преходящая тромбоцитопения. При этом наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11-й день цикла. Среднее измеренное количество тромбоцитов составило почти 40% исходного уровня. У пациентов с прогрессивной миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при исходном уровне количества тромбоцитов < 75 000/мкл 90% из 21 пациента имели количество ≤25 000/мкл во время исследований, включая 14% < 10 000/мкл; по сравнению с исходным уровнем количества тромбоцитов > 75, 000/мкл, только 14% из 309 пациентов имели количество тромбоцитов ≤25×102/л во время исследования. Количество тромбоцитов следует проверять перед введением каждой дозы БОРТЕРО. В случае снижения количества тромбоцитов < 25×109/л терапию БОРТЕРО необходимо остановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить уменьшенными дозами, тщательно взвесив возможные преимущества и риски лечения.

Во время терапии препаратом необходимо делать полный анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.

Периферическая нейропатия.

Лечение БОРТЕРО вызывает периферическую невропатию, которая особенно ощутима. Однако были отмечены случаи острой двигательной нейропатии с сенсорной периферической нейропатией или безтакої. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума в 5-м цикле лечения БОРТЕРО.

Рекомендуется тщательно контролировать состояние пациентов для выявления симптомов нейропатии, таких как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость. При обнаружении новых или усилении имеющихся симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения БОРТЕРО.

Кроме периферической нейропатии, возможна вегетативная нейропатия, которая модже быть связана с некоторыми нежелательными реакциями, такими как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии ограничена.

Судороги.

У пациентов с судорогами или эпилепсией в анамнезе наблюдались нечастые случаи развития судорог. При лечении пациентов, имеющих любые факторы развития судорог, необходима особая осторожность.

Артериальная гипотензия.

Терапия БОРТЕРО часто сопровождается поступательным/ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней тяжести и наблюдается в течение всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении БОРТЕРО, не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением препаратом. Некоторые пациенты нуждались в лечении ортостатической гипотензии. Меньшее количество пациентов с ортостатической гипотензией имели случаи потери сознания. Ортостатическая / постуральная гипотензия не была связана с болюсной инфузией БОРТЕРО. Механизм развития ортостатической гипотензии неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с бортезомибом, также бортезомиб может ухудшать основное состояние, в частности усиливать диабетическую или амилоидную нейропатию. Терапию пациентов, имеющих в анамнезе потери сознания, диабетическую невропатию, применяют гипотензивные препараты, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты необходимо проводить с осторожностью. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов. Пациентам необходимо обращаться к врачу в случае возникновения головокружения, ощущения головокружения или обморока.

Обратимый лейкоэнцефалопатический синдром с поражением задних отделов мозга (RPLS). Сообщалось о заболевании на RPLSу пациентов, которые лечатся препаратом. RPLS является редким обратимым неврологическим нарушением, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза проводят сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении RPLS лечение препаратом нужно прекратить. Безопасность повторного применения препарата пациентам, у которых ранее был RPLS, неизвестна.

Сердечная недостаточность.

При применении бортезомиба наблюдалось возникновение или усиление уже имеющейся острой застойной сердечной недостаточности и/или уменьшение объема выброса левого желудочка.

Пациенты с факторами риска и пациенты, имеющие заболевания сердца, должны находиться под наблюдением.

Исследование ЭКГ.

Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях; причина не была установлена.

Нарушение функции легких.

Наблюдались единичные случаи острых диффузных инфильтративных легочных заболеваний неизвестной этиологии, такие как пневмонит, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СГДН). Некоторые из этих случаев были летальными. Рекомендуется делать рентген для определения потребности дополнительных диагностических мероприятий. В случае возникновения новых или усиления уже имеющихся легочных симптомов (например, кашель, диспноэ) нужно провести быструю диагностическую оценку и соответствующее лечение пациента. Следует рассмотреть преимущества/риски перед длительным лечением БОРТЕРО.

Специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м2 день) непрерывной инфузией в течение 24 часов не рекомендуется.

Нарушение функции почек.

У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются расстройства почек. За состоянием таких пациентов нужно тщательно следить.

Нарушение функции печени.

Терапию пациентов с нарушениями функции печени следует проводить с осторожностью, также стоит рассмотреть возможность коррекции дозы.

Реакции со стороны печени.

Известны случаи проявлений острой печеночной недостаточности у пациентов, которым одновременно с бортезомибом назначали еще несколько лекарственных средств, и у пациентов с тяжелыми состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатит, которые проходили после отмены бортезомиба.

Синдром лизиса опухоли.

Из-за того, что бортезомиб является цитотоксическим агентом, который может быстро уничтожать опухолевые плазматические клетки, возникает вероятность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска, в первую очередь, входят пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. За состоянием таких пациентов нужно тщательно наблюдать, принимать необходимые меры.

Амилоидоз.

Во время терапии бортезомибом пациентов с амилоидозом следует проявлять осторожность, поскольку не известно влияние угнетения активности протеасом при заболеваниях, сопровождающихся увеличением содержания белков.

Предостережение относительно одновременного применения лекарств.

Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением при комбинации бортезомиба с сильными CYP3A4-ингибиторами. Следует соблюдать осторожность при комбинации бортезомиба с CYP3A4-или СУР2С 9-субстратами.

Если пациенты применяют пероральные гипогликемические средства, следует применять бортезомиб соблюдая осторожность, при условии нормальной функции печени.

Потенциальные иммунокомплексно-опосредованные реакции.

Потенциальные иммунокомплексно-опосредованные реакции, такие как реакция сывороточной болезни, полиартрит с высыпаниями и пролиферативным гломерулонефритом, наблюдались нечасто. Бортезомиб следует отменить при развитии тяжелых реакций.

Применение в период беременности или кормления грудью

Нет клинических данных по применению БОРТЕРО беременным. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не исследованы. БОРТЕРО не рекомендуется применять во время беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины предусматривает лечение БОРТЕРО.

Контрацепция у женщин тпа мужчин.

Пациенты должны знать о необходимости использования эффективной контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после терапии БОРТЕРО. Если БОРТЕРО применяется во время беременности, пациенты должны быть проинформированы о возможной опасности для плода.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает бортезомиб в грудное молоко, но с целью предотвращения развития тяжелых нежелательных эффектов у ребенка не рекомендуется кормить грудью во время лечения БОРТЕРО.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. БОРТЕРО влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами. Следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача с опытом применения противоопухолевых средств.

Монотерапия.

Рекомендуемые дозы.

Рекомендуемая начальная доза бортезомиба составляет 1, 3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12-21-й день). Цикл лечения-21 день. Между вводами следующих доз препарата БОРТЕРО должно пройти не менее 72 часов.

После достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения. При достижении частичного ответа рекомендуется продолжение терапии БОРТЕРО, но не более 8 циклов. На сегодня данные по повторному лечению этим препаратом ограничены.

Рекомендации по коррекции дозы и режима введения БОРТЕРО.

В случае развития любого гематологического токсического эффекта 3-й степени или гематологической токсичности 4-й степени, за исключением нейропатий, лечение БОРТЕРО необходимо прекратить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом можно возобновить в дозе, снижена на 25% (дозу 1, 3 мг/м2 снижают до 1, 0 мг/м2; дозу 1, 0 мг/м2 снижают до 0, 7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или проявляются снова при минимальной дозе, то стоит рассмотреть возможность отмены БОРТЕРО.

При появлении нейропатичного боли и/или периферической нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. Больным с тяжелой нейропатией в анамнезе БОРТЕРО нужно применять лишь после тщательной оценки соотношения риск/преимущества.

Таблица 1. Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванного БОРТЕРО невропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии.

Тяжесть периферической нейропатии

Изменение дозы и частоты введения

И степень (парестезия, слабость и / или угасание рефлексов) без боли или потери функций

Доза и режим введения не требуют коррекции

И степень с болью или II степень (Нарушение функций, но не повседневной активности)

Снизить дозу до 1 мг/м2

II степень с болью или III степень (нарушение повседневной активности)

Приостановить применение БОРТЕРО до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу до 0, 7 мг/м2 и уменьшив частоту введения до 1 раза в неделю.

IV степень (стойкая потеря чувствительности, нарушающая функцию) и/или тяжелая вегетативная нейропатия

Прекратить применение БОРТЕРО

Способ применения.

Раствор непосредственно после приготовления вводят путем 3-5 секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции промывают 0, 9% раствором натрия хлорида для инъекций.

Не применяйте препарат интратекально!

Пациенты пожилого возраста.

В настоящее время нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.

Пациенты с нарушениями функции почек.

На фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность от легкой до умеренной степени ( клиренс креатинина > 20 мл/мин/1, 73 м2), поэтому коррекции доз не нужны для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина < 20 мл / мин / 1, 73 м2). Поскольку диализ может уменьшить концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после диализа.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Пациентам с легким нарушением функции печени корреляция дозы не требуется. Пациентам со средним и тяжелым нарушением функции печени следует начинать лечение препаратом с дозы 0, 7 мг/м2 в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до1, 0 мг/м2 или уменьшением дозы до 0, 5 мг/м2 в зависимости от переносимости препарата пациентом.

Таблица 2. Рекомендации по изменению начальной дозы препарата для пациентов с нарушением функции печени

Степень нарушения функции печени*

Уровень билирубина

Уровни АСТ

Изменение начальной дозы

Легкий

≤1, 0 ˣ ВМН

> ВМН

Не нужна

> 1, 0 – 1, 5 ˣ ВМН

Любые

Не нужна

Средний

> 1, 5 – 3 ˣ ВМН

Любые

Уменьшение дозы препарата до0, 7 мг/м2 в первом цикле лечения. Дальнейшее увеличение дозы до 1, 0 мг/м2или уменьшение дозы до 0, 5 мг/м2 в зависимости от переносимости препарата пациентом

Тяжкий

> 3 ˣ ВМН

Любые

АСТ-аспартатаминотрансфераза; ВМН-верхняя граница нормы.

*На основе классификации степеней тяжести нарушения функции печени (умеренный, средний и тяжелый), разработанной Рабочей группой по дисфункции органов Национального института рака.

Комбинированная терапия.

Рекомендуемые дозы.

БОРТЕРО вводят внутривенно струйно в течение 3-5 секунд в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (Таблица 3). В циклах 1-4 БОРТЕРО вводят дважды в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5-9 БОРТЕРО вводят 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни).

Мелфалан и преднизон следует применять перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й день первой недели каждого цикла.

Таблица 3. Рекомендуемый дозовый режим БОРТЕРО при комбинированном применении с мелфаланом и преднизоном для пациентов с множественной миеломой, которую не лечили раньше.

БОРТЕРО дважды в неделю (1-4 цикла)

Неделя

1

2

3

4

5

6

Vc

(1, 3 мг/м2)

1 день

__

__

4 день

8 день

11 день

Перерыв

22 день

25 день

29 день

32 день

Перерыв

m (9 мг/м2)
p (60 мг/м2)

1 день

2 день

3 день

4 день

__

__

Перерыв

__

__

__

__

Перерыв

Vc = БОРТЕРО, m = мелфалан, p = преднизон.

Бортезомиб 1 раз в неделю (5-9 циклы)

Неделя

1

2

3

4

5

6

Vc
(1, 3 мг/м2)

1 день

__

__

8 день

Перерыв

22 день

29 день

Перерыв

m (9 мг/м2)
p (60 мг/м2)

1 день

2 день

3 день

4 день

__

Перерыв

__

__

Перерыв

Рекомендации по дозировке для комбинированной терапии

Изменение доз и восстановление терапии при комбинированном применении БОРТЕРО с мелфаланом и преднизоном.

Перед началом нового цикла лечения:

  • Количество тромбоцитов должно быть ≥ 70×109/л и ANC должно быть ≥ 1, 0×109 / л.
  • Негематологическая токсичность возвращается к 1-й степени или начальному уровню.

Таблица 4. Изменение дозы во время следующих циклов

Токсичность

Изменение дозы или прекращение терапии

Гематологическая токсичность во время цикла:

Если пролонгированная нейтропения или тромбоцитопения, или тромбоцитопения с кровотечением IV степени развилась в предыдущем цикле

Рассматривают уменьшение дозы мелфалана на 25% в следующем цикле

Если количество тромбоцитов

≤ 30 ˣ 109/литр или ANC ≤ 0, 75 ˣ 109/литр в день приема БОРТЕРО (кроме 1-го дня)

Дозу БОРТЕРО следует пропустить

Если несколько доз БОРТЕРО в цикле пропущено (≥ 3 дозы во время введения дважды в неделю или ≥ 2 доз при введении 1 раз в неделю)

Дозу БОРТЕРО следует уменьшить до дозы 1-го уровня (с 1, 3 мг/м2 до 1 мг/м2 или 1 мг/м2к 0, 7 мг/м2)

Степень ≥ 3 негематологической токсичности

Лечение препаратом БОРТЕРО следует прекратить до ослабления симптомов до I степени или до начального уровня. Затем БОРТЕРО можно снова вводить с уменьшением до дозы 1-го уровня (с 1, 3 мг/м2до 1 мг/м2или с 1 мг/м2 до 0, 7 мг/м2). В случае появления невропатической боли и/или периферической нейропатии дозу БОРТЕРО, как указано в Таблице 1.

Дети.

БОРТЕРО не предназначен для применения детям из-за недостаточности данных относительно его безопасности и эффективности.

Передозировка.

У пациентов превышение рекомендуемой дозы более чем вдвое сопровождалось острым падением ад и тромбоцитопенией со смертельным исходом.

Лечение. Специфический антидот к препарату БОРТЕРО неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессорные препараты и/или изотропные препараты) и температуру тела. Терапия симптоматическая и поддерживающая.

Побочные реакции.

В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазии:

очень часто –Herpes zoster (включая диссеминированный);

часто – пневмония, бронхит, синусит, назофарингит, Herpes simplex;

нечасто-сепсис, бактериемия, пневмококковая пневмония, бронхопневмония, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, катетеросвязанные инфекции, плевральная инфекция, инфекции, вызванныеhaemophilus, цитомегаловирусная инфекция, грипп, инфекционный мононуклеоз, ветряная оспа, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, кандидозная инфекция, грибковая инфекция, постгерпетическая невралгия, оральный кандидоз, блефарит, септический шок, герпесний менингоэнцефалит прогрессирующая мультифокальная энцефалопатия.

Доброкачественные новообразования, злокачественные и новообразования неустановленного характера:

нечасто-синдром лизиса опухоли.

Со стороны кроветворения и лимфатической системы:

очень часто – тромбоцитопения, нейтропения, анемия;

часто – лейкопения, лимфопения;

нечасто – панцитопения, фебрильная нейтропения, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, лимфаденопатия.

Со стороны иммунной системы:

нечасто-гиперчувствительность, иммунокомплексная промежуточная гиперчувствительность, реакции, связанные с образованием иммунных комплексов, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с высыпанием и пролиферативным гломерулонефритом, диссеминированная внутрисосудистая коагуляция, ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы:

нечасто-нарушение секреции антидиуретического гормона (АДГ).

Метаболические нарушения:

очень часто – снижение аппетита;

часто – обезвоживание, гипокалиемия, гипергликемия;

нечасто – гиперкалиемия, кахексия, гиперкальциемия, гипокальциемия, гипернатриемия, гипонатриемия, гипогликемия, гиперурикемия, недостаток витамина В12, повышение аппетита, гипомагниемия, гипофосфатемия.

Психические расстройства:

часто – спутанность сознания, депрессия, бессонница, обеспокоенность;

нечасто-возбуждение, делирий, галлюцинации, чувство усталости, нарушение настроения, изменения ментального состояния, нарушение сна, раздражительность, анормальные сновидения.

Со стороны нервной системы:

очень часто – периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, парестезия, головная боль;

часто-полинейропатия, острая периферическая нейропатия, головокружение (кроме вертиго), нарушение вкуса, дизестезия, гипестезия, тремор;

нечасто – параплегія, внутричерепное кровотечение, субарахноїдальна конвульсивная кровотечение, периферическая моторная нейропатия, синкопэ, парезы, расстройства внимания, повышенная активность, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), сонливость, мигрень, когнитивные расстройства, неуверенные движения, постуральное головокружение, ишиас, мононейропатия, нарушения речи, синдром «усталых ног», вегетативная нейропатия, обратимый лейкоенцефалопатичний синдром.

Со стороны органов зрения:

часто-снижение резкости зрения, Боль в глазах;

нечасто – глазные кровотечения, нарушение зрительного восприятия, сухость глаз, конъюнктивит, выделения из глаз, фотофобия, раздражение, слезотечение, конъюнктивальная гиперемия, припухлость глаз, глазнойHerpes zoster, зрительная нейропатия, слепота.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата:

часто-головокружение (вертиго);

нечасто-глухота, тинит, гипоакузия, ослабление слуха.

Со стороны сердца:

нечасто – остановка сердца, кардиогенный шок, инфаркт миокарда, стенокардия, нестабильная стенокардия, развитие или обострение застойной сердечной недостаточности, сердечная недостаточность, вентрикулярна гипокинезия, отек легких и острый отек легких, остановка синусного узла, полная атриовентрикулярная блокада, тахикардия, синусовая тахикардия, суправентрикулярний тахикардии, аритмия, фибрилляция предсердия, усиленное сердцебиение;

редко-уменьшение объема выброса левого желудочка, перикардит, желудочковая аритмия.

Со стороны сосудистой системы:

часто – артериальная гипотензия, ортостатическая и постуральная гипотензия, флебит, гематома, артериальная гипертензия;

нечасто – церебральные кровоизлияния, васкулиты, инсульт, легочная гипертензия, петехии, экхимозы, пурпура, обесцвечивание сосудов, расширение сосудов, раневые кровотечения, приливы крови.

Со стороны дыхательной системы:

очень часто – одышка;

часто-одышка во время нагрузок, носовые кровотечения, кашель, ринорея;

нечасто – остановка дыхания, гипоксия, закупорка легких, плевральный выпот, астма, респираторный алкалоз, тахипноэ, хрипы, заложенность носа, ринит, гипервентиляция, ортопноэ, боли в груди, синусовый боль, ощущение сжатия горла, продуктивный кашель, острый респираторный дистресс-синдром, периферическая эмболия, легочная гипертензия, острая диффузная инфильтративная легочная болезнь.

Со стороны ЖКТ:

очень часто – тошнота, рвота, диарея, запор;

часто – брюшной боль, стоматит, диспепсия, жидкий стул, боль в верхней части живота, метеоризм, вздутие живота, икота, язвы во рту, фаринголарингеальная боль, сухость во рту;

нечасто – острый панкреатит, паралитический илеус, антибиотикоассоциированный колит, колит, рвота с кровью, геморрагическая диарея, гастроинтестинальные кровотечения, ректальные кровотечения, энтерит, дисфагия, дискомфорт в брюшной области, отрыжка, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта, боль во рту, рвота, изменения моторики кишечника, боль в селезенке, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, желудочно-кишечная боль, кровотечения из десен, боль десен, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, синдром раздражения кишечника, петехія слизистой рта, гиперсекреция слюны, обложение языка, изменение цвета языка, непроходимость кишечника.

Со стороны гепатобилиарной системы:

нечасто-гепатит, печеночное кровотечение, гипопротеинемия, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и кожных придатков:

очень часто – кожные высыпания;

часто – отек вокруг глаз, крапивница, зуд, в том числе кожный, эритема, повышение потоотделения, сухость кожи, экзема;

нечасто – эритематозная сыпь, реакции фоточувствительности, ушибы, генерализованный зуд, макулярні высыпания, папулезные высыпания, псориаз, генерализованные высыпания, отечность век, отечность лица, дерматит, алопеция, нарушение роста ногтей, изменения цвета кожи, атопический дерматит, нарушение текстуры волос, потница, ночное потоотделение, пролежни, ихтиоз, образование узлов на коже, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

очень часто – миалгия;

часто-Мышечная слабость, скелетно-мышечная боль, боль в конечностях, мышечные судороги, артралгия, боль в костях, боль в пояснице, периферические отеки;

нечасто-мышечные спазмы, ощущение тяжести в мышцах, скованность мышц, скованность суставов, Боль в ягодицах, отечность суставов, подергивание мышц, припухлость и боль в челюсти.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

часто – нарушение функции почек, дизурия;

нечасто – острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, олигурия, почечная колика, гематурия, протеинурия, задержка мочи, частое мочеиспускание, трудности при мочеиспускании, боль в пояснице, энурез, внезапная необходимость мочеиспускания.

Со стороны репродуктивной системы:

нечасто – боль в яичках, нарушение эректильной функции.

Общие осложнения и состояние места введения:

очень часто – слабость, повышение температуры тела;

часто – астения, повышенная утомляемость, летаргия, озноб, недомогание, гриппозное состояние, периферический отек, боль в груди, боль, отек;

нечасто-падение, кровотечения слизистых оболочек, воспаление слизистых оболочек, невралгия, постинъекционный флебит, экстравазационные воспаления, постинъекционная эритема, ощущение холода, ощущение давления в грудине, дискомфорт в груди, паховая боль, ощущение сжатия в грудине.

Изменения лабораторных показателей:

часто – снижение массы тела, повышение уровня лактатдегидрогеназы крови;

нечасто – повышение уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, билирубина, щелочной фосфатазы крови, креатинина крови, мочевины крови, гамма-глутамилтрансферазы, амилазы крови, анормальні результаты печеночной пробы, снижение количества красных кровяных телец, снижение количества лейкоцитов, снижение уровня бикарбонатов крови, нерегулярный сердечный ритм, повышение уровня С-реактивного белка, снижение уровня фосфатов крови, увеличение массы тела.

Процедурные осложнения:

нечасто-осложнения, связанные с установлением катетеров: послепроцедурний боль, кровотечения; химические ожоги препаратом.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 1 флакону вкладывают в картонную коробку.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Гетеро Лабз Лимитед, Индия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит-VІ, ТСІІС, Формулейшен СЭЗ, Си № 410 и 411, Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Пин-509301, Индия / Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.