АКТЕМРА раствор 162 мг/0,9 мл

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Rp

Форма выпуска и дозировка

Концентрат, 20 мг/мл
Раствор, 162 мг/0,9 мл

Раствор, 162 мг/0,9 мл

Упаковка

Шприц предварительно заполненный №4x1

Шприц предварительно заполненный №4x1

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ТОЦИЛИЗУМАБ

Форма товара

Раствор для инъекций

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/13909/02/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 21.11.2024
  • Состав: 1 предварительно заполненный шприц содержит тоцилизумаб 162 мг / 0, 9 мл
  • Торговое наименование: АКТЕМРА®
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить при температуре от 2 до 8 °С в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.
  • Фармакологическая группа: Иммунодепрессанты, ингибиторы интерлейкина.

Упаковка

Шприц предварительно заполненный №4x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: АКТЕМРА раствор 162 мг/0,9 мл инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Актемра®

(Actemra®)

Состав:

действующее вещество: tocilizumab;

1 предварительно наполненный шприц содержит тоцилизумабу162 мг / 0, 9 мл;

вспомогательные вещества: полисорбат 80, L-аргинин, L-аргинина гидрохлорид, L-метионин,

L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: жидкость от прозрачной бесцветной до слегка желтоватой, сильно опалесцирующей, с величиной опалесцентности не более 30, 0 турбидимметричных единиц по формазину, окрашена не интенсивнее чем эталон Y4.

Фармакотерапевтическая группа.

Иммунодепрессанты, ингибиторы интерлейкина.

Код АТХ L04А C07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Тоцилизумаб-рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, действие которого направлено к человеческим растворимым и мембранным рецепторам интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов G1 (IgG1).

Механизм действия

Тоцилизумаб специфически связывается как с растворимыми, так и с мембранными рецепторами ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). Продемонстрировано, что тоцилизумаб ингибирует sIL-6R и mIL-6R-опосредованные сигналы. ИЛ-6 является многофункциональным провоспалительным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, включая Т-и в-клетки, моноциты и фибробласты. ИЛ-6 вовлечен в различные физиологические процессы, такие как стимуляция секреции иммуноглобулинов, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в том числе воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований.

Фармакодинамические эффекты

В клинических исследованиях препарата Актемра® наблюдалось резкое уменьшение уровней С-реактивного белка (СРБ), скорости оседания эритроцитов (СОЭ), сывороточного амилоида А (САА) и фибриногена. В соответствии с влиянием на реагенты острой фазы лечения препаратом Актемра® было связано с уменьшением количества тромбоцитов в пределах нормального диапазона. Наблюдалось повышение уровня гемоглобина благодаря действию препарата Актемра®, которое приводило к уменьшению эффекта ИЛ-6 на продуцирование гепсидина, и, в свою очередь, к увеличению наличия железа. У пациентов, которых лечили препаратом Актемра®, уже на вторую неделю наблюдалось уменьшение уровней СРБ до пределов нормы, которое поддерживалось в течение лечения.

В клиническом исследовании лечения гигантоклеточного артериита WA28119 наблюдалось аналогичное быстрое снижение показателей СРБ и СОЭ вместе с незначительным увеличением средней концентрации гемоглобина в крови.

У здоровых добровольцев, которым назначался препарат Актемра® в дозах от 2 до 28 мг/кг внутривенно и от 81 до 162 мг подкожно, абсолютное число нейтрофилов снизилось до самого низкого уровня на 2-5-й день после назначения. Впоследствии число нейтрофилов возвращалось к исходному уровню, что зависело от дозы.

Пациенты после применения препарата Актемра® демонстрируют, по сравнению со здоровыми людьми, снижение абсолютного числа нейтрофилов.

Эффективность препарата Актемра® при введении подкожно в ослаблении симптомов РА и рентгенологическую ответ оценивали в двух рандомизированных, двойных слепых, контролируемых, многоцентровых исследованиях. В исследование и (ПШ-и) были включены пациенты в возрасте > 18 лет с умеренным или тяжелым активным РА, диагностированным в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов (АКР), которые имели в начале исследования по крайней мере 4 сустава с болью и 4 сустава с отеком. Все пациенты получали базовую небиологического терапию болезнь-модифицирующими противовоспалительными препаратами (ЗМПЗП). Для исследования II (ПШ-II) были привлечены пациенты в возрасте > 18 лет с умеренным или тяжелым активным РА, диагностированным в соответствии с критериями АКР, которые имели в начале исследования по крайней мере 8 суставов с болью и 6 суставов с отеком.

Перевод с внутривенного введения 8 мг/кг один раз в 4 недели на подкожное применение 162 мг один раз в неделю влияет на экспозицию в пациента. Степень изменения зависит от массы тела пациента (увеличена у пациентов с малой массой тела и уменьшена у пациентов с большой массой тела), но клинический результат соответствует такому, что наблюдался у пациентов при внутривенном введении.

Эффективность и безопасность препарата Актемра® в случае введения подкожно при гигантоклеточном артериите (ГКА) оценивали в рандомизированном мультицентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании WA28119.

Все пациенты получали базовую глюкокортикоидную терапию (преднизоном).

Был обнаружен статистически значимый эффект лечения в пользу препарата Актемра® по сравнению с плацебо по достижению стойкой бесстероидной ремиссии на 52 неделе применения препарата Актемра® в комбинации с постепенным снижением дозы преднизона в течение 26 недель по сравнению с плацебо в комбинации с постепенным снижением дозы преднизона в течение 26 недель и плацебо с постепенным снижением дозы преднизона в течение 52 недель.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика препарата Актемра® характеризуется нелинейной элиминацией, которая представляет собой сочетание линейного клиренса и элиминации Михаэлиса–Ментен. Нелинейная часть элиминации препарата Актемра®приводит к более чем дозопропорційного роста экспозиции. Фармакокинетические параметры препарата Актемра® не изменяются со временем. Учитывая зависимость общего клиренса от концентрации препарата Актемра®в сыворотке крови, период полувыведения препарата также зависит от концентрации и изменяется в зависимости от уровня концентрации в сыворотке крови. Популяционный фармакокинетический анализ в любой популяции пациентов, протестированный до сих пор, показывает отсутствие связи между мнимым клиренсом и наличием антител к препарату.

Ревматоидный артрит (РА)

Внутривенное введение

Фармакокинетические параметры препарата Актемра® оценивались с помощью популяционного фармакокинетического анализа базы данных 3552 пациентов с ревматоидным артритом, получавших препарат Актемра® в дозе 4или 8 мг/кг путем одночасовой инфузии каждые 4 недели в течение 24 недель или 162 мг подкожно 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели в течение 24 недель.

Параметры (прогнозируемое среднее±СО), которые были оценены для дозы препарата Актемра®8 мг/кг при введении каждые 4 недели: площадь под кривой «концентрация—время» в равновесном состоянии (AUC)равна 38 000 ± 13 000 ч•мкг/мл, минимальная концентрация (Cmin) составляет 15, 9 ± 13, 1 мкг/мл, а максимальная (Cmax) – 182 ± 50, 4 мкг/мл, коэффициент накопления для AUC и Смахбули небольшими, 1, 32 и 1, 09 соответственно. Коэффициент накопления был больше длясмип (2, 49), что ожидалось из-за воздействия нелинейного клиренса при более низких концентрациях. Равновесное состояние для Cmax достигалось после первого введения и через 8 и 20 недель применения для AUC и Сміпответно. AUC, Cmin и Cmax препарата Актемра®росли с увеличением массы тела пациента. При массе тела ≥100 кгпрогнозированные средние (± СВ) AUC, Cmin и Cmax для препарата Актемра®в равновесном состоянии составляли 50 000 ± 16 800 мкг•ч/мл, 24, 4 ± 17, 5 мкг/мл и 226 ± 50, 3 мкг/мл соответственно, что превышает средние значения экспозиции в популяции пациентов (то есть пациентов с любой массой тела), указанные выше. Кривая доза-ответ для тоцилизумабу сглаживается при более высокой экспозиции, следствием чего является меньший прирост эффективности с каждым увеличением концентрации препарата Актемра®таким образом, что у пациентов, получавших препарат Актемра®в дозе > 800 мг, не продемонстрировано клинически значимого увеличения эффективности. Поэтому не рекомендуется применять на инфузию дозу препарата Актемра®, превышающую 800 мг (см. раздел " способ применения и дозы»).

Распределение

У пациентов с РА центральный объем распределения становив3, 72 л, периферичнийоб'єм распределения -3, 35 л, как следствие, объем распределения в равновесном состоянии -7, 07 л.

Вывод

После внутривенного введения препарат Актемра® выводится из системного кровотока в два этапа. Общий клиренс препарата Актемра®зависит от концентрации и является суммой линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс был рассчитан как параметр в популяционном фармакокинетическом анализе и составляет 9, 5 мл/ч. Нелинейный клиренс, зависящий от концентрации, имеет наибольшее значение при низких концентрациях препарата Актемра®. При более высоких концентрациях препарата Актемра® преобладает линейный клиренс в связи с насыщением пути нелинейного клиренса.

Период полувыведения (t1/2) зависит от концентрации. В равновесном состоянии после применения дозы препарата 8 мг/кг каждые 4 недели эффективный период полувыведения t1/2 снижался параллельно со снижением концентрации при интервале применения от 18 до 6 дней.

Линейность

Фармакокинетические параметры препарата Актемра® не изменяются во времени. Более чем дозопропорційне увеличение AUC и Сміпвідзначалося для доз 4 и 8 мг/кг каждые 4 недели. Cmax увеличивается прямо пропорционально увеличению дозы. В равновесном состоянии расчетные AUC и Сміпбули соответственно в 3, 2 и 30 раз выше при дозе 8 мг/кг по сравнению с дозой 4 мг/кг.

Подкожное введение

Фармакокинетические параметры препарата Актемра® определялись с помощью популяционного фармакокинетического анализа базы данных 3552 пациентов с РА, которые получали подкожно инъекцию препарата Актемра® в дозе 162 мг 1 раз в неделю, 162 мг 1 раз в 2 недели или 4 или 8 мг/кг внутривенно каждые 4 недели в течение 24 недель.

Фармакокинетические параметры препарата Актемра® не изменяются в зависимости от времени. Для препарата Актемра® в дозе 162 мг 1 раз в неделю прогнозируемая средняя (± СВ) AUC1 неделю, Cmin и Cmax в равновесном состоянии составляли 7970 ± 3432 мкг•ч/мл, 43, 0± 19, 8 мкг/мл и 49, 8 ± 21, 0 мкг/мл соответственно. Коэффициенты накопления для AUC, Сміпта Cmax составляли 6, 32, 6, 30 и 5, 27 соответственно. Равновесное состояние для AUC, Cmax и Cmin было достигнуто после 12 недель применения.

Для препарата Актемра® в дозе 162 мг 1 раз в 2 недели прогнозируемая средняя (± СВ) AUC2 недели, Cmin и Смаху равновесном состоянии составляли 3430 ± 2660 мкг•ч/мл, 5, 7 ± 6, 8 мкг/мл и 13, 2 ± 8, 8 мкг/мл соответственно. Коэффициенты накопления для AUC, Сміпта Cmax составляли 2, 67, 6, 02 и 2, 12 соответственно. Равновесное состояние для AUC и Cmin было достигнуто после 12 недель и для Cmax – после 10 недель применения.

Абсорбция

У пациентов с РА после подкожного введения время до достижения пика максимальной концентрации в сыворотке крови (tmax) составлял 2, 8 дня. Биодоступность лекарственной формы для подкожного введения составляла 79%.

Вывод

При применении препарата в виде подкожной инъекции эффективный период полувыведения (t1/2) составляет до 13 дней при дозе 162 мг 1 раз в неделю у пациентов с РА в равновесном состоянии.

Системный ювенильный идиопатический артрит (сюиа)

Подкожное введение

Фармакокинетика препарата Актемра® у пациентов с сЮІА определялась с помощью популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 140 пациентов, получавших лечение препаратом в дозе 8 мг/кг внутривенно каждые 2 недели (пациенты с массой тела ≥ 30 кг), 12 мг/кг внутривенно каждые 2 недели (пациенты с массой тела < 30 кг), 162 мг подкожно еженедельно (пациенты с массой тела ≥30 кг), 162 мг подкожно каждые 10 дней или каждые 2 недели (пациенты с массой тела < 30 кг).

Имеющиеся ограниченные данные по экспозиции после подкожного введения препарата пациентам с сюиа в возрасте до 2 лет и массой тела менее 10 кг.

Минимальная масса тела при лечении препаратом Актемра® для подкожного введения должна составлять минимум 10 кг (см. раздел " способ применения и дозы»).

Таблица 1.

Прогнозируемые фармакокинетические параметры (средние ± СВ) в равновесном состоянии после подкожного введения пациентам с сюиа

Фармакокинетический параметр препарата Актемра®

162 мг один раз в неделю при массе тела ≥30 кг

162 мг один раз в 2 недели при массе тела < 30 кг

Cmax (мкг / мл)

99, 8 ± 46, 2

134 ± 58, 6

Cmin (мкг / мл)

79, 2 ± 35, 6

65, 9 ± 31, 3

Cmean(мкг/мл)

91, 3 ± 40, 4

101 ± 43, 2

Смахнакопичення

3, 66

1, 88

Сміпнакопичення

4, 39

3, 21

Смеапнакопичення или AUCτ*

4, 28

2, 27

*τ – 1 неделя или 2 недели для двух режимов подкожного введения.

Cmean– средняя концентрация.

После подкожного введения примерно у 90% пациентов равновесное состояние достигалось до недели 12 применение при режимах дозирования 162 мг один раз в неделю и один раз на 2 недели.

Абсорбция

У пациентов с сюиа после подкожного введения период полуабсорбции составлял около 2 дней. Биодоступность лекарственной формы для подкожного введения у пациентов с сюиа составляла 95%.

Распределение

У детей с сюиа центральный объем распределения составил 1,87 л, периферический объем распределения -2,14 л, как следствие, объем распределения в равновесном состоянии -4,01 л.

Вывод

Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и является суммой линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс был рассчитан как параметр в популяционном фармакокинетическом анализе и составлял 5, 7 мл/ч у детей с сюиа. После подкожного введения эффективный t1/2 для препарата Актемра® у пациентов с сЮІА в равновесном состоянии составлял до 14 дней при обоих режимах дозирования 162 мг один раз в неделю и один раз на 2 недели.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит (пюиа)

Подкожное введение

Фармакокинетика препарата Актемра® у пациентов с пЮІА определялась с помощью популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 237 пациентов, которые получали лечение препаратом в дозе 8 мг/кг внутривенно каждые 4 недели (пациенты с массой тела ≥ 30 кг), 10 мг/кг в/в каждые 4 недели (пациенты с массой тела < 30 кг), 162 мгпідшкірнокожні 2 недели (пациенты с массой тела ≥30 кг), 162 мгп/шкожні 3 недели (пациенты с массой тела < 30 кг).

Таблица 2

Прогнозируемые фармакокинетические параметры (средние ± СВ) в равновесном состоянии после подкожного введения пациентам с пюиа

Фармакокинетический параметр препарата Актемра®

162 мг один раз каждые 2 недели при массе тела ≥30 кг

162 мг один раз в 3 недели при массе тела < 30 кг

Cmax (мкг / мл)

29, 4 ± 13, 5

75, 5 ± 24, 1

Cmin (мкг / мл)

11, 8 ± 7, 08

18, 4 ± 12, 9

Cmean (мкг/мл)

21, 7 ± 10, 4

45, 5 ± 19, 8

Cmax накопление

1, 72

1, 32

Cmin накопления

3, 58

2, 08

Cmean накопления или AUCτ*

2, 04

1, 46

* τ-2 или 3 недели для двух режимов подкожного введения.

После внутривенного введения приблизительно в 90% пациентов равновесное состояние достигалось до 12 недели применения при дозуванні10 мг/кг (масса тела < 30 кг) и до 16 недели применения при дозировке 8 мг/кг (масса тела ≥30 кг). После подкожного введения примерно у 90% пациентов равновесное состояние достигалось до 12 недели применения при обоих режимах дозирования: по 162 мг каждые 2 недели или каждые 3 недели.

Абсорбция

У пациентов с пюиа после подкожного введения период полуабсорбции составлял около 2 дней, а биодоступность – 96%.

Распределение

У детей с пЮІА центральный объем распределения становив1, 97 л, периферический объем распределения -2, 03 л, как следствие, объем распределения в равновесном состоянии–4, 0 л.

Вывод

Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с пюиа продемонстрировал, что масса тела влияет на линейный клиренс. Таким образом, следует учитывать зависимость дозы препарата от массы тела (см. таблицу 2).

После подкожного введения пациентам с пЮІА эффективный период полувыведения препарата Актемра® составляет до 10 дней, если масса тела < 30 кг (162 мг подкожно, 1 раз в 3 недели), и до 7 дней, если масса тела ≥30 кг(162 мг подкожно, 1 раз в 2 недели), во время интервала применения в равновесном состоянии. После внутривенного применения выведение тоцилизумаба из циркуляции происходит в две фазы. Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и является суммой линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс определялся во время популяционного фармакокинетического анализа и составлял 6, 25 мл/час. Нелинейный, зависимый от концентрации клиренс играет основную роль при низких концентрациях тоцилизумаба. При более высоких концентрациях препарата Актемра® преобладает линейный клиренс в связи с насыщением пути нелинейного клиренса.

Гигантоклеточный артериит (ГКА)

Подкожное введение

Фармакокинетика препарата Актемра® у больных с ГКА была определена с использованием популяционной фармакокинетического модели и набора данных анализа 149 пациентов с ГКА, которые получали 162 мг препарата подкожно еженедельно или 162 мг подкожно каждые две недели. Разработана модель имела такую же структуру, как и ранее разработана популяционная фармакокинетическое модель, которая базируется на данных пациентов с РА (см. таблицу 3).

Таблица 3

Прогнозируемые фармакокинетические параметры среднее ± стандартное отклонение в стационарном состоянии после подкожного введения дозы ГКА

Тоцилизумаб ФК параметр

Подкожно

162 мг один раз в 2 недели

162 мг еженедельно

Cmax (мкг / мл)

19, 3 ± 12, 8

73 ± 30, 4

Cmin (мкг / мл)

11, 1 ± 10, 3

68, 1 ± 29, 5

Cmean (мкг/мл)

16, 2 ± 11, 8

71, 3 ± 30, 1

НакопиченняСмах

2, 18

8, 88

НакопиченняСміп

5, 61

9, 59

Накопление Cmean или AUCτ

2, 81

10. 91

Стационарный профиль после недель введения препарата Актемра®был почти равным, с очень малыми колебаниями между минимальным и пиковым значениями, тогда как введение каждые две недели препарата Актемра®отмечалось значительным колебанием концентрации. Примерно 90% стационарного состояния (AUCτ ) было достигнуто до недели 14 при введении каждые две недели ідотижня 17 в группе еженедельного применения.

На основании текущей фармакокинетической характеристики, минимальная концентрация препарата Актемра®в стационарном состоянии на 50% выше в этой популяции по сравнению со средними концентрациями в большом наборе данных популяции с РА. Причина этих различий не известна. Расхождения ФК не сопровождаются выраженными расхождениями в фармакодинамических параметрах, поэтому клиническая значимость разногласий неизвестна.

У пациентов с ГКА высший уровень экспозиции наблюдался у больных с меньшей массой тела. Для режима дозирования 162 мг еженедельно стационарныйстанcavgбыл на 51% выше у пациентов с массой тела менее 60 кг по сравнению с пациентами с массой от 60 до100 кг. Для режима дозирования 162 мг каждые 2 недели стационарный станcavgбыл на 129% выше у пациентов с массой тела менее 60 кг по сравнению с пациентами с массой от 60 до100 кг. Существуют ограниченные данные относительно пациентов более 100 кг (n = 7).

Абсорбция

После подкожного введения у больных с ГКА t½всасывания составлял около 4 дней. Биодоступность для подкожной формы препарата составляла 0, 8. Средние значения Тмах составляли 3 дня после еженедельной дозипрепарату Актемра®и 4, 5 дни после применения тоцилизумабу 1 раз в две недели.

Распределение

У больных с ГКА центральный объем распределения становив4, 09 л, периферичнийоб'єм распределения -3, 37 л, в результате чего объем распределения в стационарном состоянии становив7, 46 л.

Вывод

Общий клиренспрепарата Актемра®зависит от концентрации и является суммой линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс оценивался как параметр в популяционном фармакокинетическом анализе, он составлял 6, 7 мл / ч у пациентов с ГКА.

У больных с ГКА в стационарном состоянии эффективный t½препарату Актемра®составил 18, 3-18, 9 дня при применении 162 мг еженедельно и 4, 2-7, 9 днями при применении 162 мг 1 раз в 2 недели. При высокой концентрации в сыворотке крови, когда общий кліренспрепарату Актемра®преобладал линейный клиренс, эффективный t½ составлял примерно 32 дня по оценкам популяционных параметров.

Особые популяции

Пациенты с нарушением функции почек: официальные исследования фармакокинетики препарата Актемра® у пациентов с нарушением функции почек не проводились. Большинство пациентов с РА и ГКА в исследованиях популяционного фармакокинетического анализа имели нормальную функцию почек или нарушение функции почек легкой степени тяжести (оценочный клиренс креатинина на основе формулы Коккрофт-Голта), что не влияло на фармакокинетику препарата Актемра®.

Примерно треть пациентов в исследовании ГКА имели нарушения функции почек средней степени тяжести исходно (оценочный клиренс креатинина 30─59 мл/мин). У этих пациентов не наблюдалось никакого влияния на экспозицию препарата Актемра®.

Пациенты с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести не нуждаются в коррекции дозы.

Пациенты с нарушением функции печени: официальные исследования фармакокинетики препарата Актемра® у пациентов с нарушением функции печени не проводились.

Пол, раса, возраст: популяционный фармакокинетический анализ пациентов с РА и ГКА показал, что возраст, пол и раса не влияют на фармакокинетику препарата Актемра®.

Результаты популяционного фармакокинетического анализа применения препарата у пациентов с сюиа или пюиа подтверждают, что только размер тела является независимой переменной (ковариатой), которая имеет существенное влияние на фармакокинетику препарата Актемра®, в частности на выведение и абсорбцию. Таким образом, следует учитывать такую зависимость дозы препарата от массы тела.

Клинические характеристики.

Показания.

Ревматоидный артрит.

Применения препарата Актемра® в комбинации с метотрексатом (МТ) показано для лечения:

- тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита (РА) у взрослых пациентов, ранее не получавших лечение метотрексатом;

- ревматоидного артрита (РА) умеренной и тяжелой степени у взрослых пациентов, у которых наблюдалась ненадлежащая ответ или непереносимость предшествующей терапии одним или более заболевания-модифікуючим противовоспалительным препаратом (ЗМПЗП) или антагонистом фактора некроза (ФНО) опухоли.

Таким пациентам препарат Актемра® можно назначать в виде монотерапии в случае непереносимости метотрексата или если продолжать лечение метотрексатом нецелесообразно.

При применении в комбинации с метотрексатом препаратАктемра®тормозит прогрессирование деструктивных изменений в суставах при рентгенологическими данными, и улучшает физическую функцию.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

Препарат Актемра® в комбинации с метотрексатом (МТ) показан для лечения полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита (пЮІА; ревматоидный фактор – положительный или отрицательный и распространенный олигоартрит) у пациентов в возрасте от 2 лет, у которых наблюдалась ненадлежащая ответ на предыдущую терапию метотрексатом. В случае непереносимости метотрексата или нецелесообразности дальнейшего лечения метотрексатом препарат Актемра®можно применять как монотерапию.

Гигантоклеточный артериит (ГКА)

Препарат Актемра ® показан для лечения гигантоклеточного артериита (ГКА) у взрослых пациентов.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Препарат Актемра ® показан для лечения активного системного ювенильного идиопатического артрита (сюиа) у пациентов в возрасте от 1 года, у которых наблюдалась ненадлежащая ответ на предыдущую терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и системными кортикостероидами. Препарат Актемра® можно назначать как в виде монотерапии (при непереносимости МТ или если продолжение лечения МТ является нецелесообразным), так и в комбинации с МТ.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к тоцилизумабу или любому другому компоненту препарата.

Активные, тяжелые инфекции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследование взаимодействия проводилось только у взрослых пациентов.

Одновременное однократное введение препарата Актемра® в дозе 10 мг/кг и метотрексата в дозе 10-25 мг 1 раз в неделю существенно не влияло на экспозицию метотрексата.

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил какого-либо влияния метотрексата, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или кортикостероидов на клиренс препарата Актемра® у пациентов с РА. У пациентов с ГКА не наблюдалось никакого влияния кумуляции дозы кортикостероидов на экспозицию препарата Актемра®.

Экспрессия печеночных ферментов CYP450 подавляется под влиянием цитокинов, таких как ИЛ-6, стимулирующих хроническое воспаление. Таким образом, при проведении терапии мощными средствами, которые ингибируют действие цитокинов (например препаратом Актемра®), экспрессия ферментов CYP450 может быть нарушена.

В исследованияхin vitro, проведенных на культуре гепатоцитов человека, было показано, что ИЛ-6 вызывал снижение экспрессии ферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Применение препарата Актемра ® нормализует экспрессию этих изоферментов.

В исследовании у пациентов с РА концентрация симвастатина (субстрат СУР3А4) через 1 неделю после однократного введения тоцилизумабу у пациентов с РА снижалась на 57 % к аналогичной или несколько повышенной концентрации симвастатина у здоровых добровольцев.

В начале или при окончании курса терапии тоцилізумабом необходимо тщательно наблюдать за пациентами, которые получают лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью изоферментов CYP450 3A4, 1A2 или 2C9 (в индивидуально подобранных дозах например метилпреднизолон, дексаметазон (с возможностью синдрома отмены оральных глюкокортикоидов), аторвастатин, блокаторы кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенпрокоумон, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины). Для обеспечения терапевтического действия этих препаратов может возникнуть потребность в повышении их дозы. Через длительный период полувыведения (t1/2) тоцилизумабу его влияние на активность CYP450 ферментов может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.

Особенности применения.

Препарат Актемра® для подкожного введения не предназначен для внутривенного введения.

Препарат Актемра® для подкожного введения не предназначен для применения детям с сюиа с массой тела менее 10 кг.

Отслеживание применения

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств, название и номер серии вводимого продукта должно быть четко записано.

Инфекции

У пациентов, получающих иммуносупрессивные средства, в том числе и препарат Актемра®, наблюдались случаи серьезных инфекций (иногда с летальным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). Не следует начинать лечение препаратомАктемра®пациентам с активными инфекционными заболеваниями (см. раздел «Противопоказания»). При развитии серьезных инфекций терапию препаратомАктемра® следует прекратить до устранения инфекции (см. раздел«Побочные реакции»). Медицинским работникам следует соблюдать осторожность при принятии решения о применении препаратуАктемра® пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе, а также при сопутствующих заболеваниях, способствующих развитию инфекций (например дивертикулит, сахарный диабет и интерстициальное заболевание легких).

Следует быть особенно бдительным с целью своевременного выявления серьезных инфекционных заболеваний у пациентов, получающих иммуномодулирующие средства, такие какактемра®, поскольку симптомы острого воспаления могут быть стертыми из-за угнетения реакций острой фазы. Следует учитывать эффекты тоцилизумабу на С-реактивный белок, нейтрофилы, симптомы инфекций при оценке возможности развития инфекции у пациента. Пациентов (включая пациентов младшего возраста с сЮІА или пЮІА, которые могут быть менее способными сообщать о своих симптомах) и родителей/опекунов пациентов с сЮІА или пЮІА необходимо проинформировать о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении любых симптомов, свидетельствующих о появлении инфекции, с целью своевременной диагностики и назначения необходимого лечения.

Туберкулез

Перед назначением препарата Актемра®, как и при назначении других биологических препаратов, всем пациентам необходимо провести предварительное обследование на наличие латентного туберкулеза. При выявлении латентного туберкулеза необходимо провести стандартный курс антимикобактериальной терапии перед началом лечения препаратом Актемра®. Врачам следует помнить о риске ложно отрицательных результатов туберкулинового кожного теста и результатов гамма-интерферон-туберкулинового анализа крови, особенно у тяжелобольных пациентов и пациентов с иммунодефицитом.

Пациентов следует проинструктировать, что в случае появления симптомов, которые могут свидетельствовать о развитии туберкулезной инфекции (в частности, персистирующего кашля, истощения/потери веса, субфебрильной температуры тела) во время или после терапии препаратом Актемра®, следует обратиться к врачу.

Реактивация вирусных инфекций

При применении биологических препаратов для лечения РА наблюдалась реактивация вирусных инфекций (например, гепатита В). Пациенты, которые имели положительный результат при скрининговом обследовании на гепатит, были исключены из клинических исследований препарата Актемра®.

Осложнения дивертикулита

У пациентов, получавших лечение препаратом Актемра®, случаи перфорации дивертикула как осложнения дивертикулита возникали нечасто(см. раздел «Побочные реакции»). Препарат Актемра® следует применять с осторожностью пациентам с язвенным поражением органов кишечника или дивертикулитом в анамнезе. Пациентов с признаками, указывающими на возможный осложненный дивертикулит (боль в животе, кровотечение и/или непонятные изменения ритма дефекации, сопровождающиеся повышением температуры), следует немедленно обследовать с целью раннего выявления дивертикулита, который может быть ассоциирован с перфорацией желудочно-кишечного тракта.

Реакции гиперчувствительности

При применении препарата Актемра®наблюдались серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию (см. раздел «Побочные реакции»). Такие реакции могут быть более тяжелыми или летальными у пациентов, у которых уже отмечались реакции гиперчувствительности во время предыдущего лечения препаратомАктемра®, даже если они получали премедикацию стероидами и антигистаминными средствами. При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной реакции гиперчувствительности введение препаратуАктемра®следует немедленно прекратить, начать надлежащую терапию и отменить лечение тоцилизумабом навсегда.

Активные заболевания и нарушения функции печени

Терапия препаратомАктемра®, особенно одновременно с метотрексатом, может быть связана с повышением активности печеночных трансаминаз, поэтому следует быть осторожным при решении вопроса о назначении лечения пациентам с активными заболеваниями или нарушением функции печени (см. разделы «способ применения и дозы» и «побочные реакции»).

Повышение активности печеночных трансаминаз

В клинических исследованиях во время применения препаратуАктемра® часто наблюдалось транзиторное или периодическое, легкое или умеренное повышение активности печеночных трансаминаз без прогрессирования к поражению печени (см. раздел «Побочные реакции»). Добавление потенциально гепатотоксических препаратов (например, метотрексата) к тоцилизумабу приводило к увеличению частоты подобного повышения ферментов. При наличии клинических показаний необходимо рассмотреть вопрос о проведении других исследований функций печени, включая определение уровня билирубина.

Следует осторожно подходить к решению вопроса о начале лечения препаратомАктемра®пациентов с показателем АЛТ или АСТ превышает верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 1, 5 раза. Терапия не рекомендуется при показателе АЛТ или АСТ, превышающем ВМН более чем в 5 раз.

У больных с РА и ГКА необходимо проверять уровни АЛТ и АСТ каждые 4-8 недель в течение первых 6 месяцев лечения, с последующим проведением контроля кожні12 недель. Рекомендации по дозировке препарата, в зависимости от активности печеночных трансаминаз, приведены в разделе " способ применения и дозы». При повышении уровней АЛТ или АСТ в 3-5 раз выше ВМН лечение препаратом следует прервать.

У пациентов с сюиа или пюиа во время второго введения препарата и в дальнейшем следует контролировать уровни АЛТ и АСТ в соответствии с надлежащей клинической практикой (см. раздел «способ применения и дозы»).

Отклонения со стороны крови

После лечения тоцилизумабом в дозе 8 мг / кг в комбинации с метотрексатом отмечалось уменьшение числа нейтрофилов и тромбоцитов (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов, ранее получавших лечение антагонистами фактора некроза опухоли, может быть повышен риск развития нейтропении.

Для пациентов с абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) ниже2 × 109/л, которые ранее не получали лечение препаратомактемра®, начинать лечение препаратом не рекомендуется. Следует проявлять осторожность при рассмотрении вопроса о начале лечения препаратомАктемра®пациентам с низким уровнем тромбоцитов(то есть при количестве тромбоцитов ниже 100 × 103/мкл). Не рекомендуется продолжать лечение пациентов с АЧН < 0, 5 × 109/л или количеством тромбоцитов < 50 × 103/мкл.

Тяжелая нейтропения может быть связана с увеличением риска возникновения серьезных инфекционных заболеваний, хотя, по данным клинических исследований, в которых изучался препаратАктемра®, не было установлено четкой связи между снижением числа нейтрофилов и случаями развития серьезных инфекционных заболеваний.

У пациентов с РА и ГКА количество нейтрофилов и тромбоцитов следует проверять каждые 4-8 недель с момента начала лечения препаратомАктемра® и в дальнейшем – в соответствии со стандартной клинической практики. Рекомендации по коррекции дозы, исходя из уровня АЧН и количества тромбоцитов, см. В разделе " способ применения и дозы».

У пациентов с сюиа или пюиа во время второго применения препарата и в дальнейшем следует контролировать число нейтрофилов и тромбоцитов в соответствии с надлежащей клинической практикой (см. раздел «способ применения и дозы»).

Изменение показателей липидного обмена

Наблюдалосьповышение показателей липидного обмена(включая общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП, триглицериды) (см. раздел «Побочные реакции») у пациентов, которые получали лечение препаратомАктемра®. У большинства пациентов не отмечалось повышение индекса атерогенности, а повышенные уровни общего холестерина отвечали на применение гиполипидемических препаратов.

У всех больных необходимо оценивать показатели липидного обмена через 4-8 недель после начала терапии препаратомАктемра®. При ведении пациентов необходимо руководствоваться национальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии.

Неврологические расстройства

Врачам следует проявлять особую бдительность с целью раннего выявления симптомов, которые, возможно, указывают на развитие демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы. В настоящее время способность препарата Актемра® вызывать демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы не известна.

Злокачественные новообразования

У пациентов с ревматоидным артритом риск возникновения злокачественных новообразований повышается. Применение иммуномодулирующих лекарственных средств повышает риск злокачественных новообразований.

Вакцинация

Не следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с лечением препаратомАктемра®, поскольку безопасность подобного сочетания не установлена.

В открытом рандомизированном исследовании взрослые пациенты с РА, которые получали препарат Актемра® в сочетании с метотрексатом, после вакцинации 23-валентной пневмококовою полисахаридной и противотуберкулезной вакциной смогли продемонстрировать эффективную реакцию-ответ, что была сопоставимой с таковой у пациентов, которые принимали только метотрексат. Рекомендуется, чтобы до начала лечения препаратомАктемра®всем пациентам, особенно детям и пациентам пожилого возраста, была проведена вакцинация в соответствии с действующим национальным календарем прививок. Следует придерживаться интервала (в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации пациентов, получающих лечение иммуносупрессивными средствами) между иммунизацией живыми вакцинами и началом терапии препаратомАктемра®.

Риск возникновения расстройств со стороны сердечно-сосудистой системы

Пациенты с ревматоидным артритом, при наличии факторов риска (например, артериальной гипертензии, гиперлипидемии), имеют повышенный риск возникновения нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, поддающихся лечению в рамках обычного стандартного лечения.

Комбинированное применение с антагонистами фактора некроза опухоли

Опыт одновременного применения препарата Актемра® и антагонистов фактора некроза опухоли или любых других биологических препаратов для лечения пациентов с ревматоидным артритом отсутствует. Не рекомендуется одновременно применять препаратАктемра® с другими биологическими препаратами.

ГКА

Монотерапию препаратомАктемра®не следует применять для лечения острых рецидивов, поскольку эффективность в этих условиях не было установлено. Глюкокортикоиды следует назначать в соответствии с медицинской оценки и практических рекомендаций.

сюиа

Синдром активации макрофагов (сам) является серьезным, угрожающим жизни состоянием, которое может развиваться у пациентов с сюиа. В клинических исследованиях препарат Актемра® не изучался у пациентов в период возникновения САМ.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста необходимо придерживаться эффективных методов контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания.

Беременность

Отсутствуют соответствующие данные по применению препаратуАктемра®беременным женщинам. Исследования на животных выявили повышенный риск спонтанных выкидышей/гибели эмбриона/плода при введении препарата в высоких дозах. Потенциальный риск для людей неизвестен.

Не следует применять препаратАктемра®в течение беременности за исключением крайней необходимости.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли тоцилизумаб в грудное молоко человека. Проникновение препарата Актемра®в грудное молоко животных не исследовалось. Решение о продлении/прекращении кормления грудью или продолжении/прекращении лечения препаратомАктемра® следует принимать, исходя из оценки пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения препаратомАктемра®для женщины.

Фертильность

Имеющиеся доклинические данные свидетельствуют об отсутствии влияния на фертильность во время лечения препаратомАктемра®.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

ПрепаратАктемра®имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции», головокружение).

Способ применения и дозы.

Тоцилизумаб в лекарственной форме для подкожного применения вводится с помощью предварительно наполненного шприца с установленным устройством безопасности иглы.

Лечение следует начинать медицинским работникам, имеющим опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита (РА), полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита (пюиа), системного ювенильного идиопатического артрита (сюиа) и/или гигантоклеточного артериита (ГКА). Первую инъекцию следует выполнять под наблюдением квалифицированного медицинского работника. Пациент или родители/опекун может(-уть) самостоятельно выполнять инъекцию препарата Актемра®, только если врач определит, что это целесообразно, а пациент или родители/опекун согласовывает(ю)ться на необходимость дальнейшего медицинского наблюдения и пройдет(уть) обучение по надлежащей технике инъекции.

Пациентам, которых переводят с внутривенной терапии тоцилизумабом на подкожное введение, первую подкожную дозу препарата следует вводить вместо следующей запланированной внутривенной дозы под наблюдением квалифицированного медицинского работника.

Всем пациентам, которых лечат препаратом Актемра®, нужно предоставить памятку для пациента. Нужно оценить возможность применения препарата для подкожного введения пациентом или родителями/опекуном в домашних условиях и проинструктировать их о необходимости информирования медицинских работников в случае возникновения симптомов аллергической реакции. В случае появления симптомов серьезных аллергических реакций пациенту следует немедленно обратиться в медицинское учреждение (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение ревматоидного артрита.

Рекомендуемая доза для лечения ревматоидного артрита – 162 мг 1 раз в неделю в виде подкожной инъекции.

Имеющиеся данные по переводу пациента с применения препаратуАктемра® во лекарственной форме для внутривенного введения на лекарственную форму для подкожного введения в фиксированной дозе ограничены. Нужно соблюдать интервал в 1 неделю.

При переводе пациента с применения препарата в виде внутривенной инъекции в подкожную, первую дозу при подкожном применении следует вводить вместо следующей внутривенной дозы под наблюдением квалифицированных медицинских работников.

Лечение гигантоклеточного артериита.

Рекомендуемая доза для лечения гигантоклеточного артериита-162 мг один раз в неделю подкожно в сочетании с сокращением курса глюкокортикоидов. ПрепаратАктемра® в режиме монотерапии можно использовать после прекращения применения глюкокортикоидов.

Монотерапию препаратом Актемра®не следует применять для лечения острых рецидивов (см. раздел «Особенности применения»).

Учитывая хроническую природу ГКА, при длительности лечения свыше 52 недели следует учитывать активность заболевания, советы врача и выбор пациента.

Лечение ревматоидного артрита и гигантоклеточного артериита.

Коррекция дозы при изменении лабораторных показателей (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 4

Повышение активности печеночных ферментов

Значение показателя

Коррекция лечения

Превышение пределов нормы (ВМН) в > 1-3 раза

При необходимости провести коррекцию дозы одновременно призначенихзахворювання-модифицирующих противовоспалительных препаратов (ЗМПЗП) или иммуномодулирующих средств для пациентов с ГКА, если это уместно.

При стойком повышении активности трансаминаз в этом диапазоне снизить частоту дозирования препаратуАктемра® до 1 разуна 2 недели или прервать лечение препаратом до нормализации показателей аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ).

Возобновить лечение препаратом в дозе 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели в соответствии с клинической необходимости.

Превышение ВМН в > 3-5 раз

Прервать лечение препаратомАктемра® до снижения показателя до уровня менее < 3 × ВГН; далее следовать рекомендациям при превышении ВГН в > 1-3 раза (см. выше).

Прекратить лечение препаратомАктемра® при стойком повышении показателя, который превышает ВМН более чем в 3 раза (подтвержденное при повторном исследовании, см. раздел «особенности применения»).

Превышение ВМН более чем в 5 раз

Прекратить лечение препаратомАктемра®.

Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН)

Начинать лечение препаратомАктемра®пациентам, которые ранее не проходили лечение этим препаратом, при АЧН менее 2 ×109/л не рекомендуется.

Значение показателя

(число клеток × 109 / л)

Коррекция лечения

АЧН > 1

Дозу не менять.

АЧН 0, 5-1

Прервать лечение препаратомАктемра®.

При повышении показателя > 1×109 / л возобновить лечение препаратом в дозе 1 раз в 2 недели и повысить дозу до 1 раза в неделю в соответствии с клинической необходимости.

АЧН < 0, 5

Прекратить лечение препаратомАктемра®.

Низкое число тромбоцитов

Значение показателя

(число клеток × 103 / мкл)

Коррекция лечения

50-100

Прервать лечение препаратомАктемра®.

При повышении показателя > 100 × 103/мкл, возобновить лечение препаратомАктемра®в дозе 1 раз на2 недели и повысить дозу до 1 разное неделю согласно клинической необходимости.

< 50

Прекратить лечение препаратомАктемра®.

Лечение ревматоидного артрита и гигантоклеточного артериита.

Пропущенный прием дозы

Если пациент пропустил прием дозипрепаратуАктемра® (в виде подкожной инъекции в дозуванни1 раз в неделю в течение 7 дней планового приема), ему следует принять пропущенную дозу на следующий запланированный день. Если пациент пропустил прием дозипрепаратуАктемра® (в виде подкожной инъекции в дозуванни1 раз в 2 недели в течение 7 дней планового приема), ему следует принять пропущенную дозу немедленно, а очередную дозу – на следующий запланированный день.

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозировки не требуется пациентам пожилого возраста (≥65 лет).

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозировки не нужна пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени. Применение препаратуАктемра®пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени не изучалось. Необходимо тщательно контролировать функцию почек у таких пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени

Применение препаратуАктемра ® пациентам с нарушением функции печени не исследовалось, поэтому невозможно предоставить рекомендации по дозировке.

Дети.

Эффективность и безопасность применения препарата Актемра® во лекарственной форме для подкожного введения детям от рождения до 1 года не установлены. Данные отсутствуют.

Изменение дозы препарата должно основываться только на стойком изменении массы тела пациента со временем. Препарат Актемра® можно применять как монотерапию или в комбинации с МТ.

Пациенты с сюиа

Рекомендуемая доза пациентам в возрасте от 1 года составляет 162 мг один раз в неделю подкожно при массе тела ≥ 30 кг или 162 мг один раз в 2 недели подкожно при массе тела < 30 кг.

При лечении препаратом Актемра® для подкожного введения минимальная масса тела пациента должна составлять минимум 10 кг.

Пациенты с пюиа

Рекомендуемая доза препарата пациентам в возрасте от 2 лет составляет 162 мг подкожно один раз в 2 недели, если масса тела пациента ≥ 30 кг и 162 мг подкожно один раз в 3 недели, если масса тела < 30 кг.

Коррекция дозы при изменении лабораторных показателей (сюиа и пюиа)

В случае необходимости дозировка метотрексата и/или других сопутствующих лекарственных средств следует изменить или прекратить применение, а также приостановить применение тоцилизумабу до завершения оценки клинической ситуации. Поскольку есть много сопутствующих заболеваний, которые могут влиять на лабораторные показатели пациентов с сюиа или пюиа, решение о прекращении применения тоцилизумаба в связи с изменением лабораторных показателей должно основываться на медицинской оценке для каждого пациента индивидуально.

Повышение активности печеночных ферментов

Значение показателя

Коррекция лечения

Превышение верхней границы нормы (ВМН) в > 1-3 раза

При необходимости провести коррекцию дозы одновременно применяемого метотрексата.

В случае устойчивого повышения показателей в этом диапазоне прервать лечение препаратом Актемра® до нормализации показателей аланинаминотрансферазы (АЛТ)/ аспартатаминотрансферазы (АСТ).

Превышение ВМНу > 3-5 раз

При необходимости провести коррекцию дозы одновременно применяемого метотрексата.

Прервать применение препарата Актемра® до снижения показателя до уровня < 3 × ВГН, далее соблюдать рекомендаций при превышении ВГН в > 1-3 раза (см. выше).

Превышение ВМНу > 5 раз

Прекратить лечение препаратом Актемра®.

Решение о прекращении лечения препаратом Актемра® при сюиа абопюиа в связи с изменением лабораторного показателя должно основываться на медицинской оценке для каждого пациента индивидуально.

Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН)

Значение показателя

(число клеток × 109 / л)

Коррекция лечения

АЧН > 1

Дозу не следует менять

АЧН 0, 5-1

Прервать лечение препаратом Актемра®.

В случае повышения АЧН до > 1 × 109 / л возобновить лечение препаратом Актемра®.

АЧН < 0, 5

Прекратить лечение препаратом Актемра®.

Решение о прекращении лечения препаратом Актемра® при сюиа абопюиа в связи с изменением лабораторного показателя должно основываться на медицинской оценке для каждого пациента индивидуально.

Низкое число тромбоцитов

Значение показателя

(число клеток × 103 / мкл)

Коррекция лечения

50–100

При необходимости провести коррекцию дозы одновременно применяемого метотрексата.

Прервать лечение препаратом Актемра®.

При повышении показателя > 100 × 103 / мкл возобновить лечение препаратом Актемра®

< 50

Прекратить лечение препаратом Актемра®.

Решение о прекращении лечения препаратом Актемра® припри сюиа или пюиа из-за изменения лабораторного показателя должно основываться на медицинской оценке для каждого пациента индивидуально

Уменьшение частоты применения тоцилизумаба вследствие изменения лабораторных показателей у пациентов с сюиа или пюиа не исследовалось.

Для детей с другими заболеваниями, чем сюиа или пюиа, безопасность и эффективность лекарственной формы препарата Актемра® для подкожного введения не установлены.

Имеющиеся данные по применению лекарственной формы для внутривенного введения свидетельствуют, что в течение 12 недель после начала лечения препаратом Актемра® наблюдалось клиническое улучшение. Для пациентов с отсутствием улучшения в течение этого временного промежутка следует тщательно пересмотреть целесообразность продолжения терапии.

Пропущенный прием дозы

В случае пропуска пациентом с сюиа еженедельной подкожной инъекции препарата Актемра® в течение 7 дней от запланированного дня инъекции, ему следует ввести пропущенную дозу следующего запланированного дня. Если пациент пропустил прием дозы препарата Актемра® (в виде подкожной инъекции в дозировке 1 раз в 2 недели в течение 7 дней планового приема), ему следует принять пропущенную дозу немедленно, а очередную дозу – на следующий запланованийдень.

В случае пропуска пациентом с пюиа подкожной инъекции препарата Актемра® в течение 7 дней от запланированного дня инъекции, ему / ей следует выполнить инъекцию как только он об этом вспомнит, и выполнить следующую инъекцию, как было запланировано. Если пациент пропустил подкожную инъекцию препарата Актемра® в течение более чем 7 дней от запланированной инъекции или не уверен, когда необходимо выполнять инъекцию препарата Актемра®, следует обратиться к врачу или фармацевту.

Способ применения

ПрепаратАктемра® вводят путем инъекции под кожу (подкожно).

После надлежащей тренировки по технике инъекционного введения пациенты могут самостоятельно вводить препаратАктемра®, в случае если их врач решил, что это целесообразно. Полное содержимое предварительно наполненного шприца (0, 9 мл) следует вводить путем подкожной инъекции. Рекомендуемые места для инъекций (передняя часть живота, передняя часть бедра или плеча) следует менять и никогда не вводить препарат в бородавки, шрамы или болезненный, с синяками, краснотой, отверждением или повреждениями участок кожи.

ПрепаратАктемра®поставляется в предварительно наполненном шприце для одноразового использования с установленным устройством безопасности иглы. Достав из холодильника препарат следует применить в течение 8 часов. После первого вскрытия упаковки хранить при температуре не выше 30 ° C.

Достав предварительно наполненный шприц из холодильника, его следует довести до комнатной температуры (от 18 °С до 28 °с), ожидая от 25 до 30 минут, перед инъекцией препарата actemra®. Не следует встряхивать предварительно наполненный шприц. После снятия колпачка инъекцию следует начать в течение 5 минут во избежание испарения препарата и блокирования иглы. Если после введения иглы вы не можете нажать на поршень, предварительно наполненный шприц следует утилизировать в контейнер, стойкий к прокалыванию, и применить новый предварительно наполненный шприц.

Нельзя применять препарат, если раствор непрозрачный, содержит частицы или изменил цвет или обнаружены признаки повреждения любой части предварительно наполненного шприца.

Неиспользованное лекарственное средство или отходы после его применения следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Эффективность и безопасность применения препарата Актемра® в лекарственной форме для подкожного введения детям от рождения до 1 года не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Данные опередозировка препаратомАктемра®ограничены. При одной случайной передозировке при внутривенном введении препарата в дозе 40 мг/кг однократно у пациента с множественной миеломой не было отмечено нежелательных реакций.

Не отмечалось также серьезных нежелательных реакций у здоровых добровольцев, которые получали однократно препаратАктемра®в дозе до 28 мг/кг, хотя наблюдалась дозолімітувальна нейтропения.

Побочные реакции.

Краткая характеристика профиля безопасности

Профиль безопасности состоит из данных 4510 больных, которые получали препаратАктемра® в клинических исследованиях; большинство из этих больных принимали участие в исследованиях РА у взрослых (n = 4009), а остальные – в исследованиях ГКА (n = 149), полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита (пЮІА) (n = 240) и системного ювенильного идиопатического артрита (сЮІА) (n = 112). Профиль безопасности препарата actemra® по этим показаниям остается подобным и недифференцированным.

Побочными реакциями на препарат, о которых сообщалось чаще всего, были: инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, головная боль, артериальная гипертензия и повышенный уровень АЛТ.

Наиболее серьезными побочными реакциями были: инфекции, осложнения дивертикулита и реакции гиперчувствительности.

Сводные данные побочных реакций

Сводные данные о побочных реакций из клинических испытаний и / или послерегистрационного опыта применения препарата, спонтанных сообщений, литературных источников и неинтервенционных исследований, приведены ниже с использованием медицинского словаря

для регуляторной деятельности (MedDRA), по классам систем органов и частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и < 1/10), нечасто (≥1/1000 и < 1/100), редко (≥1/10000 и < 1/1000) или очень редко (< 1/10000). В каждой группе по частоте возникновения побочные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы: часто – лейкопения, нейтропения, гипофибриногенемия.

Расстройства со стороны эндокринной системы: нечастогипотиреоз.

Расстройства со стороны органов зрения: часто-конъюнктивит.

Расстройства со стороны пищеварительной системы: частоязвы ротовой полости, гастрит, боль в животе; нечастостоматит, язва желудка.

Общие расстройства и состояние места введения: очень часто – реакции в месте инъекции, часто – периферические отеки, реакции гиперчувствительности.

Инфекции и инвазии: очень часто инфекции верхних дыхательных путей; частофлегмоны, пневмония, инфекции, вызванныеHerpes simplexи Herpes zoster; нечасто дивертикулит.

Исследование: часто – повышение уровня печеночных трансаминаз, увеличение массы тела, повышение уровня общего білірубіну1.

Расстройства обмена веществ, метаболизма: очень часто – гіперхолестеринемія1; нечастогипертриглицеридемия.

Расстройства со стороны нервной системы: частоголовная боль, головокружение.

Расстройства со стороны почек и мочевыводящей системы: нечастонефролитиаз.

Расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто-кашель, одышка.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки: частовысыпания, зуд, крапивница.

Расстройства со стороны сосудов: частоартериальная гипертензия.

1 Включает повышение при лабораторном мониторинге (см. ниже).

Лечение РА

Внутривенное введение

Безопасность препарата Актемра®исследовалась в 5 вдвойне слепых контролируемых исследованиях фазы III и в течение периодов их продолжения.

Все контрольные популяции включали всех пациентов с вдвойне слепых периодов каждого базового исследования от рандомизации до первого изменения схемы дозирования или до достижения двухлетнего периода нахождения в исследовании. Контрольный период в 4 из этих исследований составлял 6 месяцев и в одном исследовании – до2 лет. Уподвійно слепых плацебо-контролируемых исследованиях 774 пациенты получали лечение препаратом Актемра® в дозе 4 мг/кг массы тела в комбинации с метотрексатом, 1870 пациентов получали тоцилізумаб в дозе 8 мг/кг массы тела в комбинации с метотрексатом/ іншимизахворювання-модифицирующими противовоспалительными препаратами и 288 пациентов получали тоцилізумаб в дозе 8 мг/кг массы тела как монотерапию.

Общая популяция включала всех пациентов, получивших по меньшей мере одну дозу препарата Актемра® под часподвийно слепого плацебо-контролируемого периода или во время открытого, удлиненного периода исследований. 3577 из 4009 пациентов получали лечение в течение как минимум 6 месяцев, 3296 пациентов-в течение как минимум 1 года, 2806 пациентов – в течение как минимум 2 лет и 1222 – в течение 3 лет.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

По данным 6-месячных контролируемых исследований частота инфекций при введении препаратуАктемра® в дозе 8 мг/кг в комбинации зЗМПЗП составила 127 случаев на 100 пацієнто-лет в сравнении с 112 случаями на 100 пацієнто-лет в группе пациентов, которые получали плацебо в комбинации зЗМПЗП. В популяции с длительной экспозицией общая частота инфекций при применении препаратуАктемра ® составляла 108 на 100 пациенто-лет экспозиции.

По данным 6-месячных контролируемых клинических исследований частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших препаратАктемра®в дозе 8 мг / кг в комбинации змпзп, составляла 5, 3 случая на 100 пациенто-лет экспозиции по сравнению с 3, 9 случаями на 100 пациенто-лет эспозиции в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации змпзп. При исследовании монотерапии частота серьезных инфекций составляла 3, 6 случаев на 100 пациенто-лет экспозиции в группе препаратуАктемра®по сравнению с группой метотрексата (1, 5 случаев на 100 пациенто-лет экспозиции).

В популяции всех экспозиций общая частота серьезных инфекций составляла 4, 7 на 100 пациенто-лет. Были зарегистрированы серьезные инфекционные заболевания, некоторые с летальным исходом, которые включали пневмонию, флегмоны, опоясывающий лишай, гастроэнтериты, дивертикулиты, сепсис, бактериальные артриты. Сообщались случаи возникновения оппортунистических инфекций.

Интерстициальная болезнь легких

Нарушение функции легких может повышать риск развития инфекций. Существуют постмаркетинговые сообщения о интерстициальную болезнь легких (включая пневмонит и легочный фиброз), некоторые из таких сообщений имели летальные последствия.

Перфорации желудочно-кишечного тракта

Во время проведения 6-месячных контролируемых исследований в группе пациентов, получавших лечение препаратом Актемра®, общая частота перфорации жкт составляла 0, 26 событий на 100 пацієнто-лет. В популяции долговременной экспозиции общая частота перфорации желудочно-кишечного тракта составляла 0, 28 событий на 100 пациенто-лет. В основном, случаи перфорации желудочно-кишечного тракта на фоне приема препаратуАктемра®сообщались как осложнения дивертикулита, и включали разлитой гнойный перитонит, перфорацию нижних отделов жкт, свищ и абсцесс.

Инфузионные реакции

Во время проведения 6-месячных контролируемых исследований, побочные реакции, связанные с введением препарата (отдельные реакции, возникающие во время введения препарата или в течение 24 часов после введения), были выявлены у 6, 9 % пациентов, которые получали тоцилізумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации зЗМПЗП, и в 5, 1 % пациентов, которые получали плацебо вместе с ЗМПЗП. Нежелательными реакциями, которые отмечались во время введения препарата, в основном были эпизоды повышения артериального давления. Побочными реакциями, которые наблюдались в течение 24 часов после окончания введения препарата были головная боль и реакции со стороны кожи (сыпь, крапивница). Эти реакции не приводили к ограничению терапии.

Частота анафилактических реакций (у 6 из 3778 пациентов, 0, 2 %) была в несколько раз выше у пациентов, которые получали препарат в дозе 4 мг/кг, чем у пациентов, получавших препарат в дозе 8 мг/кг. В контролируемых и открытых клинических исследованиях клинически значимые реакции гиперчувствительности, обусловленные введением препаратуАктемра®, которые требовали прекращения лечения, отмечались у 13 из 3778 пациентов (0, 3 %). Обычно указанные реакции наблюдались в период между второй и пятой инфузией тоцилизумаба (см. раздел «особенности применения»). Анафилаксия с летальным исходом зафиксирована после регистрации препарата во время лечения препаратомАктемра®для внутривенного введения (см. раздел «Особенности применения»).

Иммуногенность

В общем 2876 пациентов были обследованы на наличие антител к препарату Актемра® в 6-месячных контролируемых исследованиях. В 6 (1, 6%) из 46 пациентов, у которых были обнаружены антитела к препарату Актемра®, это ассоциировалось с медицински значимыми реакциями гиперчувствительности, которые привели к полной и окончательной отмены лечения у 5 пациентов. У 30 пациентов (1, 1 %) были обнаружены нейтрализующие антитела.

Изменения со стороны лабораторных показателей:

Нейтрофилы

В 6-месячных контролируемых исследованиях уменьшение числа нейтрофилов ниже 1× 109/л было отмечено у 3, 4 % пациентов, которым препаратАктемра®применяли в дозе 8 мг/кг в комбинации ззахворювання-модифікуючим противовоспалительным препаратом, в сравнении с менее чем 0, 1 % пациентов, которые получали плацебо в комбинации зЗМПЗП. Примерно в половине случаев снижение АЧН ниже 1 × 109/л произошло в течение 8 недель после начала лечения. Уменьшение числа нейтрофилов ниже 0, 5 × 109/л отмечалось у 0, 3 % пациентов, которые получали препаратАктемра®в дозе 8 мг/кг в комбинации зЗМПЗП. Сообщалось о развитии инфекций с нейтропенией.

В течение двойного слепого контролируемого периода исследований с долговременной экспозицией картины частота снижения числа нейтрофилов соответствовала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Тромбоциты

В 6-месячных контролируемых исследованиях снижение числа тромбоцитов ниже 100×103/мкл наблюдалось у 1, 7 % пациентов, которые получали препаратАктемра® в дозе 8 мг/кг в комбинации ззахворювання-модифікуючим противовоспалительным препаратом, в сравнении с менее чем 1 % пациентов, которые получали плацебо в комбинации ззахворювання-модифікуючим противовоспалительным препаратом. Эти изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечений.

В течение двойного слепого контролируемого периода исследований с долговременной экспозицией картины частота снижения числа тромбоцитов соответствовала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Очень редко сообщалось о панцитопении, отмечавшейся в постмаркетинговый период.

Повышение активности печеночных трансаминаз

В ходе 6-месячных контролируемых клинических исследований транзиторное повышение активности АЛТ/АСТ (превышение ВГН більшніж в 3 раза) наблюдалось у 2, 1 % пациентов, которые получали препаратАктемра®в дозе 8 мг/кг, и в 4, 9 % пациентов, получавших метотрексат. Эти изменения возникли у 6, 5 % пациентов, которые получали препаратАктемра®в дозе 8 мг/кг в комбинации зЗМПЗП, и в 1, 5 % пациентов, которые получали плацебо в комбинации зЗМПЗП.

Добавление к монотерапии препаратомАктемра®препаратов, имеющих потенциально гепатотоксичну действие (например, метотрексата), приводило к увеличению частоты случаев повышения активности трансаминаз. Повышение активности АЛТ / АСТ, которое превышает ВМН более чем в 5 раз, наблюдалось у 0, 7% пациентов, получавших монотерапию тоцилизумабом, и у 1, 4% пациентов, получавших тоцилизумаб в комбинацииззмпзп. При этом у большинства пациентов терапию тоцилизумабом прекратили навсегда. Такое повышение активности печеночных трансаминаз не сопровождалось клинически значимым повышением уровня прямого билирубина, а также клиническими проявлениями гепатита или печеночной недостаточности. В течение двойного слепого контролируемого периода, при рутинном лабораторном мониторинга, частота повышения уровня непрямого билирубина выше верхней границы нормы, который определялся как рутинный лабораторный параметр, у пациентов, которые получали препаратАктемра® в дозе 8 мг/кг в комбинации зЗМПЗП составляла 6, 2 %. В целом, у 5, 8% пациентов наблюдалось повышение уровня непрямого билирубина от 1 до 2 раз выше верхней границы нормы и у 0, 4 % – более чем в 2 раза выше ВМН.

В течение двойного слепого контролируемого периода исследований с долговременной экспозицией характер и частота повышения уровня АЛТ/АСТ соответствовала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Изменение показателей липидного обмена

В течение рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячных контролируемых исследованиях часто наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП и/или ЛПВП). При рутинном лабораторном мониторинге в клинических исследованиях стойкое повышение показателя общего холестерина ≥ 6, 2 ммоль/л наблюдалось у 24 % пациентов, а стойкое повышение показателя ЛПНП ≥4, 1 ммоль/л – у 15% пациентов, которые получали препаратАктемра®. Повышение уровня показателей липидного обмена эффективно корректировалось гиполипидемическими препаратами.

В течение двойного слепого контролируемого периода исследований с долговременной экспозицией характер и частота повышения уровня показателей липидного обмена соответствовала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Злокачественные новообразования

Клинических данных недостаточно для оценки возможности развития злокачественных новообразований после применения тоцилизумабу. Долгосрочная оценка безопасности применения препарата продолжается.

Реакции со стороны кожи

О случаях синдрома Стивенса-Джонсона в постмаркетинговый период сообщалось очень редко.

Подкожное введение

Лечение РА

Безопасность застосуванняпрепаратуАктемра®в виде подкожной инъекции пациентам с ревматоидным артритом изучалась вдвойном слепом, контролируемом, многоцентровом исследовании ПШ-И. ПШ-И – это исследование по меньшей мере также же эффективности, в котором сравнивались эффективность и безпекапрепаратуАктемра®в дозе 162 мг 1 раз в неделю по сравнению с внутривенным введением в дозе 8 мг/кг в 1262 пациентов с ревматоидным артритом. Все пациенты получали базовую терапию в виде небиологических заболевания-модифицирующих противовоспалительных препаратов. Безопасность и иммуногенность препаратуактемра®при подкожном введении соответствовала известному профилю безопасности тоцилизумаба при внутривенном введении, и никаких новых или неожиданных нежелательных реакций не наблюдалось. Более высокая частота реакций в месте инъекции наблюдалась в группе с подкожным применением, чем в группе с внутривенным применением, в которой вводилось подкожно плацебо.

Реакции в месте дрекции

В ходе 6-месячного контролируемого периода исследования ПШ-I частота реакций в месте инъекции составила 10, 1 % (64/631) и 2, 4 % (15/631) для тоцилизумабу в виде подкожной инъекции с дозировкой 1 раз в неделю и плацебо в виде подкожной инъекции (группа с внутривенным введением) соответственно. Эти реакции в месте инъекции (включая эритему, зуд, боль и гематому) были от легкой до умеренной степени тяжести. Большинство из них были обратимыми без какого-либо лечения и не нуждались в отмене препарата.

Иммуногенность

В клиническом исследовании ПШ-I в целом 625 пациентов, получалипрепаратактемра®в дозировке 162 мг 1 раз в неделю, были обследованы в течение 6-месячного контролируемого периода на наличие антител к препарату Актемра®. У пятерых пациентов (0, 8 %) были обнаружены антитела допрепаратуАктемра®; у каждого из них производились нейтрализующие антитела допрепаратуАктемра®. У одного из пациентов был обнаружен положительный результат на Изотип IgE (0, 2 %).

В клиническом исследовании ПШ-II в целом 434 пациента, получалипрепаратактемра® в дозировке 162 мг 1 раз в 2 недели, проверялись в течение 6-месячного контролируемого периода на наличие антител допрепаратуАктемра®. У семи пациентов (1, 6 %)были выявлены антитела допрепаратуАктемра®, в шести из них (1, 4 %)производились нейтрализующие антитела допрепаратуАктемра®. У четырех пациентов был обнаружен положительный результат на Изотип IgE (0, 9 %).

Не наблюдалось корреляции между продуцированием антител и клиническим ответом или нежелательными реакциями.

Гематологические нарушения

Нейтрофилы

В течение рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячном контролируемом дослідженнітоцилізумабуПШ-Ізменшення числа нейтрофилов ниже 1 × 109/л наблюдалось у2, 9 %пациентов, которым препарат вводили подкожно 1 раз в неделю.

Не наблюдалось четкой взаимосвязи между уменьшением нейтрофилов ниже 1 × 109/л и развитием серьезных инфекций.

Тромбоциты

В течение рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячном контролируемом дослідженніПШ-ІпрепаратуАктемра®ни у одного из пациентов, которым препарат вводили подкожно 1 раз в неделю, невідзначалося уменьшение количества тромбоцитов ≤ 50 × 103/мкл.

Повышение активности печеночных трансаминаз

В течение рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячном контролируемом исследовании препаратуАктемра®ПШ-И повышение активностіАЛТабо АСТ ≥ 3 × ВГН наблюдалось у 6, 5 % и 1, 4 % пациентов соответственно, с введением препарата подкожно 1 раз в неделю.

Изменения показателей липидного обмена

В течение рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячном контролируемом исследовании препаратуАктемра®ПШ-И у 19 % пациентов отмечалось стойкое повышение общего холестерина > 6, 2 ммоль/л (240 мг/дл), а стойкое повышение показателя ЛПНП до ≥ 4, 1 ммоль/л (160 мг/дл) – у 9 % пациентов, которым препарат вводили подкожно 1 раз в неделю.

Подкожное введение

Лечение сюиа

Профиль безопасности препарата Актемра® для подкожного введения изучался у 51 ребенка с сюиа (в возрасте от 1 до 17 лет). В целом у пациентов с сюиа побочные реакции по типам были подобными тем, которые наблюдались у пациентов с РА (см. выше раздел "Побочные реакции").

Инфекции

Частота инфекций у пациентов с сЮІА, которые получали лечение препаратом Актемра® для подкожного введения, была сопоставимой с таковой у пациентов с сЮІА, которые получали лечение препаратом Актемра® для внутривенного введения.

Реакции в месте введения

В исследовании подкожного введения препарата Актемра® (WA28118) в общем в 41, 2% (21/51) пациентов с сЮІА наблюдались реакции в месте подкожного введения препарата Актемра®. Наиболее распространенными реакциями в месте введения были эритема, зуд, боль и отек в месте инъекции. Большинство сообщенных реакций в месте введения были 1 степени, все сообщенные реакции в месте введения были нетяжелыми и ни одна реакция в месте введения не привела к прекращения или прерывания лечения.

Иммуногенность

В исследовании подкожного введения препарата Актемра® (WA28118) 46 из 51 (90, 2%) пациентов были обследованы на наличие антител к тоцилизумабу на исходном уровне и по крайней мере один раз обследовались в течение исследования. Ни У одного пациента не развились антитела к тоцилизумабу после исходного уровня.

Отклонение лабораторных показателей от нормы

В 52-недельном открытом исследовании подкожного применения (WA28118) уменьшение числа нейтрофилов до уровня менее 1 × 109/л наблюдалось у 23, 5% пациентов, получавших лечение препаратом Актемра® для подкожного введения. Уменьшение числа тромбоцитов до уровня менее 100 × 103/мкл наблюдалось у 2% пациентов, получавших лечение препаратом Актемра® для подкожного введения. Повышение уровня АЛТ или АСТ в ≥3 × ВГН наблюдалось соответственно в 9, 8% и 4, 0% пациентов, получавших лечение препаратом Актемра® для подкожного введения.

Изменения показателей липидного обмена

В 52-недельном открытом исследовании подкожного введения препарата (WA28118) в 23, 4% и 35, 4% пациентов в любое время в течение исследуемого лечения наблюдалось повышение уровня холестерина ЛПНП до ≥ 130 мг/дл и уровня общего холестерина до ≥ 200 мг/дл соответственно.

Подкожное введение

Пациенты с пюиа

Профиль безопасности подкожного введения препарата Актемра® также оценивался у 52 детей с пюиа. Общая экспозиция препаратом Актемра® в общей популяции экспозиции пациентов с пЮІА составляла 184, 4 пацієнто-лет для тоцилизумабу, что применялся внутривенно, и 50, 4 пацієнто-лет для тоцилизумабу, что применялся подкожно. В целом профиль безопасности, наблюдавшийся у пациентов с пюиа, соответствовал известному профилю безопасности препарата Актемра®, за исключением реакций в месте введения. У пациентов с пюиа реакции в месте введения после подкожной инъекций препарата Актемра возникали чаще, чем у взрослых пациентов с РА.

Инфекции

В исследовании подкожного применения препарата Актемра® частота инфекций у пациентов с пЮІА, которые получали лечение препаратом Актемра® для подкожного введения, была такой же, как и у пациентов с пЮІА, которые получали лечение препаратом Актемра® для внутривенного введения.

Реакции в месте введения

Всего в 28, 8 % (15/52) пациентов с пЮІА возникали реакции в месте введения после подкожного применения препарата Актемра®. Эти реакции возникали у 44 % пациентов с массой тела ≥30 кг по сравнению с 14, 8 % пациентов с массой тела < 30 кг. Наиболее частыми реакциями в городе введения были покраснение кожи, припухлость, гематома, боль и зуд. Все сообщенные реакции были нетяжкими событиями 1 степени. Ни одна из реакций не привела к прекращению или прерыванию лечения.

Иммуногенность

В исследовании подкожного применения в 5, 8 % (3 из 52) пациентов наблюдалось образование нейтрализующих антител к тоцилизумабу без развития серьезных или клинически значимых реакций гиперчувствительности. Из этих 3 пациентов1 в дальнейшем прекратил участие в исследовании. Не наблюдалось корреляции между образованием антител и клиническим ответом или нежелательными явлениями.

Отклонение лабораторных показателей от нормы

По результатам стандартного лабораторного мониторинга в общей популяции уменьшение числа нейтрофилов ниже 1 × 109/л наблюдалось у 15, 4 % пациентов, получавших лечение препаратом Актемра® путем подкожного введения. Рост уровня АЛТ или АСТ ≥ 3 × ВГН наблюдалось соответственно у 9, 6 % и 3, 8 % пациентов, получавших лечение препаратом Актемра® путем подкожного введения. У пациентов, получавших лечение препаратом Актемра® путем подкожного введения, снижение числа тромбоцитов ≤ 50 × 103/мкл не было.

Показатели липидного обмена

В исследовании подкожного применения препарата Актемра® у 14, 3 % и 12, 8 % пациентов в любое время после начала исследуемого лечения наблюдался рост уровня холестерина ЛПНП до ≥ 130 мг/дл и уровня общего холестерина до ≥ 200 мг/дл соответственно.

Подкожное введение

Лечение ГКА

Безопасность подкожного применения препарата Актемра® изучалась в одном исследовании фазы III (WA28119) у 251 пациента с ГКА. Общая продолжительность применения препарата Актемра® всем пациентам составляла 138, 5 пациенто-лет в течение 12-месячного вдвойне слепого плацебо-контролируемого этапа исследования. Общий профиль безопасности, который наблюдался у пациентов с ГКА, которым применяли препарат Актемра®, отвечал известному профиля безпекипрепаратуАктемра® (см. Сводные данные побочных реакций).

Инфекции

Частота инфекций серьезных инфекций была сходной в группе еженедельного введения препарата Актемра® (200, 2/9, 7 случая на 100 пацієнто-лет) в группе введения плацебо при 26-недельном снижении дозы преднізону (156, 0/4, 2 случая на 100 пацієнто-лет) и в группе введения плацебо при 52-недельном снижении дозы преднізону (210, 2/12, 5 события на 100 пацієнто-лет).

Реакции в месте инъекции

В группе подкожного еженедельного введения препарата Актемра®в целом 6% (6 из 100) пациентов сообщили о побочной реакции, возникшей месте подкожной инъекции. Не сообщалось о серьезных побочных реакциях в месте введения или о требовавших прекращения лечения.

Иммуногенность

В группе еженедельного подкожного введения препарата Актемра® у одного больного (1, 1 %, 1 из 95) образовались положительные нейтрализующие антитела к препарату Актемра®, хотя и не ізотипу IgE. У этого пациента не развилась реакция гиперчувствительности или реакция в месте введения.

Гематологические отклонения

Нейтрофилы

Во время планового лабораторного мониторинга в 12-месячном контролируемом клиническом исследовании препарата Актемра® наблюдалось уменьшение количества нейтрофилов ниже 1 × 109/л у 4 % у пациентов группы еженедельного подкожного введения. Это явление не наблюдалось ни в одной из групп введения плацебо при снижении дозы преднизона.

Тромбоциты

Во время планового лабораторного мониторинга в 12-месячном контролируемом клиническом исследовании препарата Актемра® один пациент (1 %, 1 из 100) в группе еженедельного подкожного введения препарата Актемра®должен был единственный случай временного уменьшения количества тромбоцитов до < 100 × 103/мкл без связанных случаев кровотечения. Уменьшение количества тромбоцитов ниже 100 × 103/мкл не наблюдалось ни в одной из групп введения плацебо при снижении дозы преднизона.

Повышение уровня печеночных трансаминаз

Во время планового лабораторного мониторинга в 12-месячном контролируемом клиническом исследовании препарата Актемра® наблюдалось повышение уровня АЛТ ≥ 3 × ВМН у 3% пациентов группы подкожного еженедельного введения препарата Актемра® по сравнению с 2% в группе введения плацебо при 52-недельном снижении дозы преднизона и ни одной группе введения плацебо при 26-недельном снижении дозы преднизона. Повышение уровня АСТ > 3 ВМН наблюдалось у 1% пациентов в группе подкожного еженедельного введения препарата Актемра® по сравнению с 0% пациентов в каждой из групп введения плацебо при снижении дозы преднизона.

Изменения показателей липидного обмена

Во время планового лабораторного мониторинга в 12-месячном контролируемом клиническом исследовании препарата Актемра® у 34 % пациентов наблюдалось стойкое повышение уровня общего холестерина > 6, 2 ммоль/л (240 мг/дл), у 15% наблюдалось стойкое повышение ЛПНП до ≥ 4, 1 ммоль/л (160 мг/дл) в группе еженедельного подкожного введения препарата Актемра®.

Срок годности.

24 месяца.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость.

При отсутствии исследований совместимости это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

Предварительно наполненный шприц объемом 1 мл, которого изготовлен цилиндр из бесцветного стекла (класс 1), смазанного силиконовым маслом, с прикрепленной адгезивом иглой из нержавеющей стали (27G 1/2), закрытой колпачком из полиизопрена, таз пробкой поршня из бутилкаучука, ламинированного фтор полимером с установленным устройством безопасности иглы. По 4 предварительно наполненных шприца в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местоположениепроизводителя и его адрес места осуществления деятельности.

Вурмісвег, 4303, Кайсераугст, Швейцария