ЗОЛЕМЕДА концентрат 4 мг/5 мл

Альмеда Фармасьютікалс АГ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЗОЛЕМЕДА

(ZOLEMEDA)

Склад:

діюча речовина: кислота золедронова;

1 мл концентрату містить кислоти золедронової моногідрат 0, 8528 мг, що відповідає 0, 8 мг кислоти золедронової безводної;

допоміжні речовини: маніт(Е 421), натрію цитрат, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Бісфосфонати. Код АТХ М05В А08.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Золедронова кислотаналежитьдо новогокласубісфосфонатів, щоспецифічнимчиномдіютьнакістковутканину. Вона є однимізнайпотужнішихсередвідомихнасьогодніінгібіторівостеокластичноїкістковоїрезорбції.

Селективна діябісфосфонатівна кістки базується на їхній високій спорідненості з мінералізованою кістковою тканиною, однак молекулярний механізм, що призводить доінгібіціїостеокластичноїактивності, на сьогодні не з’ясований. Удослідженняхнатваринахбуловстановлено, щозоледронова кислотаінгібуєкістковурезорбціюбез негативноговпливу наформування, мінералізаціютамеханічнівластивостікісток.

Крімінгібіціїостеокластичноїкістковоїрезорбції, золедронова кислотачинитьпрямупротипухлиннудію накультивованіклітинимієломита ракумолочноїзалозилюдинизавдякиінгібіціїпроліфераціїклітинтаіндукціїапоптозу. Цевказуєна те, щозоледронова кислотаможематиантиметастатичнівластивості.

Invivo–інгібіціяостеокластної кісткової резорбції, яка діє на структуру мікрокристалічногоматриксукістки, що зменшує пухлинний ріст, проявляєантиангіогеннудію (дія на судини, що призводить до зменшення кровопостачання пухлини) та протибольову дію.

Invitro –інгібіціяостеобластноїпроліферації, цитостатичнадія, проапоптостатичнадія на пухлинні клітини, синергічнийцитостатичнийефект з іншими протипухлинними препаратами, антиадгезивнатаантиінвазивнадія.

Фармакокінетика.

Дані з фармакокінетики при метастазах в кістці отримані після одноразової і повторних 5- і 15-хвилинних інфузій 2, 4, 8 і 16 мг золедронової кислоти 64 пацієнтам. Фармакокінетичні параметри не залежать від дози препарату.

Після початку інфузії золедронової кислоти плазмові концентрації препарату швидко збільшуються, досягаючи піка наприкінці інфузії. Далі слідує швидке зменшення концентрації до < 10 % від пікового значення після 4 годин і < 1 % від пікового значення – після 24 годин з послідовно пролонгованим періодом низьких концентрацій, що не перевищують 0, 1 % піка до другої інфузії на 28-й день. Золедроновакислота, введена внутрішньовенно, виводиться нирками в 3 етапи: швидке двофазне виведення препарату із системної циркуляції з періодомнапівжиттяt½α = 0, 24 години іt½β = 1, 87 години і тривала фаза з кінцевим періодомнапіввиведенняt½γ = 146 год. Не відмічено кумуляції препарату в плазмі при повторних введеннях кожні 28 днів. Золедронова кислота не піддається метаболізму і виводиться нирками в незміненому вигляді. Протягом перших 24 годин у сечі виявляється 39±16 % введеної дози. Решта препарату в основному зв’язується з кістковою тканиною. Потім поволі відбувається зворотне вивільнення золедронової кислоти з кісткової тканини в системнийкровотікі її виведення нирками. Загальний кліренс препарату в організмі становить 5, 04±2, 5 л/год і не залежить від дози препарату, статі, віку, расової приналежності і маси тіла пацієнта. Збільшення часу інфузії з 5 до 15 хв призводить до зменшення концентрації золедронової кислоти на 30 % наприкінці інфузії, але не впливає на криву залежності концентрації від часу в плазмі (AUC).

Варіабельністьфармакокінетичнихпараметрів золедронової кислоти у різних пацієнтів була високою, як і іншихбісфосфонатів.

Дані з фармакокінетики золедронової кислоти у пацієнтів згіперкальціємієюі печінковою недостатністю відсутні. За даними, отриманими invitro, золедронова| кислота не інгібує фермент Р450 людини і не піддаєтьсябіотрансформації; за даними експериментальних досліджень, проведених на тваринах, з калом виводиться менше 3 % введеної дози, що дає змогу припускати, що стан функції печінки суттєво не впливає на фармакокінетику золедронової кислоти.

Нирковий кліренс золедронової кислоти корелює із кліренсом креатиніну, нирковий кліренс становить 5±33 % кліренсу креатиніну, що досягав у середньому 84±29 мл/хв (діапазон 22-143 мл/хв) у 64 онкологічних пацієнтів, включених у дослідження. Аналіз групи пацієнтів показав, що в пацієнтів із кліренсом креатиніну 20 мл/хв (гостра ниркова недостатність) або 50 мл/хв (середня ниркова недостатність) відносний кліренс золедронової кислоти – 37 % або 72 % відповідно. Однак дані з фармакокінетики у хворих із гострою нирковою недостатністю (< 30 мл/хв) обмежені.

Виявлена низька спорідненість золедронової кислоти з клітинними компонентами крові. Зв’язування з білками плазми є низьким, незв’язана фракція – від 60 % при 2нг/мл до 77 % при 2000нг/мл золедронової кислоти.

Особливі популяції

Діти

Обмеженіфармакокінетичнідані щодо дітей з тяжкими порушеннямиостеогенезудають можливість припустити, що фармакокінетика золедронової кислоти у дітей віком від 3 до 17 років аналогічна такій у дорослих при застосуванні препарату в еквівалентних дозах (мг/кг). Вік, маса тіла, стать і кліренс креатиніну, як виявилося, не впливають на системну експозицію золедронової кислоти.

Клінічні характеристики.

Показання.

- Профілактика симптомів, пов’язаних з ураженням кісткової тканини (патологічні переломи, компресія хребетного стовпа, ускладнення після хірургічних втручань і променевої терапії або гіперкальціємія, обумовлена злоякісною пухлиною), у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях.

- Лікуваннягіперкальціємії, обумовленої злоякісною пухлиною.

Протипоказання.

Гіперчутливістьдо діючої речовини (золедронової кислоти), іншихбісфосфонатівабо
будь-яких допоміжних речовин, що входять до складу лікарського засобу. Вагітність. Період годування груддю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У дослідженнях одночасно іззоледроновоюкислотою часто призначали інші лікарські засоби – протипухлинні препарати, діуретики, антибіотики, аналгетики. Будь-яких клінічно значущих взаємодій не відзначалося.

За даними, отриманими в дослідженняхinvitro, золедронова кислота не має істотного зв’язування з білками плазми крові і не інгібує ферменти системи цитохрому Р450. Проте спеціальні клінічні дослідження щодо вивчення лікарської взаємодії не проводилися.

Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуваннібісфосфонатівіаміноглікозидів, оскільки вони можуть спричиняти адитивний вплив, внаслідок чого рівень кальцію в сироватці крові може залишатися зниженим довше, ніж потрібно. Слід бутиобережнимиприпризначенніЗолемедийіншихпотенційнонефротоксичнихпрепаратів. Слідтакожмати наувазіможливістьрозвиткугіпомагнієміїпротягомлікування.

У пацієнтів із множинною мієломою при внутрішньовенному введеннібісфосфонатіву комбінації зталідомідомклінічно значущих взаємодій не відмічено.

Повідомлялося про остеонекроз щелепи у пацієнтів, які отримують одночасне лікуваннязоледроновоюкислотою таантиангіогенними(зменшують кровопостачання пухлини) лікарськими засобами.

Особливості застосування.

Загальні

Перед введеннямЗолемедислід переконатися в достатній гідратації всіх пацієнтів, включаючи пацієнтів з легким і помірним порушенням функції нирок.

Слід уникатигіпергідратаціїу пацієнтів із ризиком розвитку серцевої недостатності.

Стандартні метаболічні параметри, пов’язані згіперкальціємією, такі як рівні кальцію, фосфатів і магнію, мають бути ретельно перевірені після початку терапіїЗолемедою. Якщо виникаєгіпокальціємія, гіпофосфатеміяабогіпомагніємія, може бути необхідна короткочасна додаткова терапія.

Нелікованіпацієнти ізгіперкальціємієюзазвичай мають деякі порушення функції нирок, тому необхідний ретельний моніторинг показників функції нирок.

Пацієнти, якіодержуютьтерапіюЗолемедою, неповинніодночаснолікуватисязолендроновоюкислотою.

Пацієнти, якіодержуютьтерапіюЗолемедою, такожнеповинніодночаснозастосовуватибудь-якііншібісфосфонати.

Безпека іефективністьзастосуванняЗолемеди впедіатричнійпрактицідотеперневстановлені.

Порушенняфункціїнирок

ПривирішенніпитанняпрозастосуванняЗолемедихворимзгіперкальціємією, обумовленоюзлоякісноюпухлиною, натліпорушенняфункціїнирок, потрібнодослідити станхворого ізробитивисновокпро те, чипереважаєпотенційнакористьвідлікуваннянадможливимризиком.

Приприйняттірішення пролікуванняпацієнтівз метастазами вкістки з метою запобігання симптомам, пов’язаним із захворюваннями хребта, слідвраховувати, що ефект від застосування препарату починає проявлятися через 2-3 місяці.

Були повідомлення щодо нирковихдисфункцій, пов’язаних із застосуваннямбісфосфонатів. Фактори, які збільшують можливість порушення ниркової функції, включають дегідратацію, раніше існуюче порушення функції нирок, багаторазові цикли застосуванняЗолемеди або іншихбісфосфонатів, а також застосуваннянефротоксичнихзасобів або проведення інфузії в коротший термін, ніж було рекомендовано. Хоча при введенніЗолемеди в дозі 4 мг протягом не менше 15 хв ризик зменшується, погіршення функції нирок можливе. Випадки погіршення ниркових функцій, прогресування до ниркової недостатності та потреби в діалізі спостерігались у пацієнтів після введення початкової дози або однократної дози золедронової кислоти 4 мг.

Підвищення рівня креатиніну в сироватці спостерігається також у деяких пацієнтів, які постійно приймають препарат у рекомендованих дозах для запобігання виникненню симптомів, пов’язаних із захворюваннями хребта, хоча це відбувається досить рідко.

Перед прийомом кожної дозиЗолемеди у пацієнтів необхідно оцінювати рівень креатиніну в сироватці крові. Після початку лікування пацієнтам із метастазами в кістки та жінкам із ранньою стадією раку молочної залози впостменопаузальномуперіоді під час лікування інгібіторамиароматази(AIs) при запобіганні втраті маси кісткової тканини та переломам кістокпри незначних або помірних порушеннях функції нирок рекомендуються нижчі дозиЗолемеди (див. таблицю у розділі «Спосіб застосування та дози»). Пацієнтам, у яких спостерігається погіршення ниркової функції під час лікування, прийом препарату можна відновлювати лише тоді, коли рівень креатиніну повернеться до початкового значення у межах 10 % від початкової величини. При поновленні терапії препаратЗолемедазастосовують у тій самій дозі, як і до тимчасового припинення.

Через можливий впливбісфосфонатів, у тому числіЗолемеди, на функцію нирок у зв’язку з відсутністю розгорнутих даних з клінічної безпеки щодо пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (у клінічних випробуваннях визначається як креатинін сироватки > 400мкмоль/л, або > 4, 5 мг/дл, для пацієнтів згіперкальціємією, що індукована пухлиною, та креатинін сироватки > 265мкмоль/л, або > 3 мг/дл, для пацієнтів з метастазами в кістки та у жінок з ранньою стадією раку молочної залози впостменопаузальномуперіоді під час лікування інгібіторамиароматази(AIs) для запобігання втраті маси кісткової тканини та переломам кісток відповідно) і лише обмеженимифармакокінетичнимиданими щодо пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) застосуванняЗолемеди пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю не рекомендується.

Порушення функції печінки

Відсутні певні рекомендації для пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю, оскільки доступні лише обмежені клінічні дані.

Остеонекроз щелепи

Про остеонекроз щелепи повідомлялося переважно у пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які одержують схеми лікування, що включаютьбісфосфонати, у тому числі йЗолемеда. Багато з цих пацієнтів отримували також хіміотерапію і кортикостероїди. Більшість зафіксованих випадків були пов’язані із стоматологічними процедурами, такими, як видалення зуба. Багато хто з пацієнтів мав ознаки місцевої інфекції, включаючи остеомієліт.

Початок лікування або новий курс лікування слід відкласти, якщо у пацієнтів наявні незагоєні відкриті ураження м’яких тканин у порожнині рота, за винятком медичних надзвичайних ситуацій. До початку лікування бісфосфонатами пацієнтам із супутніми факторами ризику рекомендується провести стоматологічний огляд з відповідним профілактичним стоматологічним лікуванням та індивідуальною оцінкою користі та ризику.

Необхідно враховувати наступні фактори ризику для оцінки індивідуальних ризиків розвиткуостеонекрозущелепи:

- Активністьбісфосфонатів(більший ризик для більш активних складових), спосіб введення (більший ризик дляпарентеральноговведення) та кумулятивну дозу.

- Рак, супутні захворювання (наприклад анемія, коагулопатії, інфекція), паління.

- Дентальні захворювання в анамнезі, недостатня гігієна порожнини рота, періодонтичнізахворювання, інвазивнідентальні процедури та не припасований зубний протез.

До початку лікування бісфосфонатами потрібно проводити огляд порожнини рота з відповідною стоматологічною профілактикою

Під частерапіїцимпацієнтампоможливостіслідуникатиінвазивнихстоматологічнихпроцедур. Пацієнтів, уякихпідчастерапіїбісфосфонатамирозвинувсяостеонекрозщелепи, стоматологічнаопераціяможепогіршитистан. Відсутні данні відносно пацієнтів, які потребують стоматологічних процедур, щоб припустити, знижує ризик розвиткуостеонекрозущелепи припинення лікування бісфосфонатами чи ні. Режим лікування для пацієнтів, у яких виникаєостеонекрозщелепи, має розроблятись в тісній співпраці між лікуючим лікарем і лікарем-стоматологом або хірургом-стоматологом, що має досвід лікування пацієнтів з остеонекрозов щелепи. Слід розглянути можливість тимчасової відміни золедронової кислоти до нормалізації стану та максимального зменшення факторів ризику.

Остеонекроззовнішнього слухового проходу

Остеонекроззовнішнього слухового проходу спостерігався при прийомібісфосфонатів, в основному під час тривалої терапії. Можливі фактори ризикуостеонекрозузовнішнього слухового проходу включають використання стероїдів та хіміотерапію, та/або місцеві фактори ризику, такі як інфекції або травми. Можливістьостеонекрозузовнішнього слухового проходу слід розглянути у пацієнтів, які отримуютьбісфосфонатита скаржаться на симптоми з боку органів слуху, в тому числі на хронічні інфекції вуха.

Кістково-м’язовий біль

Повідомлялося про сильний, інодіінвалідизуючийбіль у кістках, суглобах та/або м’язах у пацієнтів, які застосовуютьбісфосфонати. Протетакіповідомленнябулипоодинокими. ЦякатегоріяпрепаратіввключаєіЗолемеду (золедроновукислоту). Час до початкупоявисимптомівваріюваввід одного дня додекількохмісяціввід початкулікування. Убільшостіпацієнтівпісляприпиненнялікуваннявідбувалосязменшеннявираженостісимптомів. Уданоїкатегоріїпацієнтіввідзначалирецидивсимптомів, якщолікуваннявідновлювалитим желікарськимзасобомабоіншимбісфосфонатом.

Атиповий перелом стегнової кістки

Атиповіпідвертлюговіідіафізарніпереломи стегнової кістки були зареєстровані під час терапії бісфосфонатами, в першу чергу, у пацієнтів, які отримують тривале лікування остеопорозу. Ці поперечні або короткі косі переломи можливі в будь-якому місці вздовж стегна від трохи нижче малого вертлюга до трохи вищенадвиростків. Ці переломи виникають після мінімальної травми чи без неї, і деякі пацієнти відчувають біль у стегні або паху, що часто асоціюється із рентгенологічними ознаками стрес-перелому, за кілька тижнів або місяців до виникнення повного перелому стегна. Переломи часто двосторонні, тому другу стегнову кістку потрібно обстежити у пацієнтів, які отримуютьбісфосфонатнутерапію і які перенесли перелом стегнової кістки. Також повідомлялося про погане загоєння таких переломів. На підставі індивідуальної оцінки ризику і користі слід вирішити питання про припиненнябісфосфонатноїтерапії для пацієнтів з підозрою на атипові переломи стегна.

Під час лікування бісфосфонатами пацієнтам потрібно повідомити лікаря про будь-який біль у тазу, стегні або паху, а кожного пацієнта з такими симптомами потрібно обстежити на наявність неповного перелому стегнової кістки.

Особливості застосування після розведення. Після розведенняв стерильному фізіологічному розчині чи 5 % розчині глюкози препарат стабільний протягом 24 годин при температурі 2-8ºС.

Після асептичного розведення необхідно використовувати готовий до застосування препарат негайно.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат протипоказаний у період вагітності тагодування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження щодо впливу препарату на здатність керувати автотранспортом і працювати з іншими механізмами не проводилися. Але з огляду на побічні реакції препарату не рекомендовано керувати автотранспортом або працювати зі складними механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Золемеду повинен вводити тільки лікар, який має досвід внутрішньовенного введеннябісфосфонатів.

Перед введенням 5 мл концентратуЗолемеди, що містить 4 мг золедронової кислоти, розводять у 100 мл 0, 9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози. Готовий розчинЗолемеди вводять у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії протягом щонайменше 15 хв.

КонцентратЗолемеди не можна змішувати з розчинами для інфузій, що містять кальцій або інші двовалентні катіони, такими яклактатнийрозчинРінгера, і необхідно вводити у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії з використанням окремоїінфузійноїсистеми.

Профілактика симптомів, пов’язаних з ураженням кісткової тканини, у пацієнтів зіізлоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях

Дорослі і пацієнти літнього віку

Рекомендована дозазоледроновоїкислоти становить 4 мг у виглядіінфузіїкожні 3-4 тижні.

Пацієнтамтакожнеобхіднещоденнепризначенняпрепаратівкальціюперорально удозі500 мг і 400 МОвітамінуD на добу.

Рішення пролікуванняпацієнтівзметастатичнимураженнямкістокдляпрофілактикисимптомів, пов’язанихзураженнямкістковоїтканини, слідприйматизурахуваннямтого, щопочатокефектувідлікуваннянастаєчерез 2-3місяці.

Лікуваннягіперкальціємії, обумовленої злоякісною пухлиною

Дорослі і пацієнти літнього віку

Призастосуванніпрепарату узв’язкуізгіперкальціємією(вмісткальціювсироватцікровіізкоригуваннямнаальбумін≥ 12, 0 мг/дл, або3, 0ммоль/л)рекомендованеодноразовевведення 4 мг золедронової кислоти.

Порушенняфункціїнирок

Гіперкальціємія, обумовленазлоякісноюпухлиною

Лікуваннягіперкальціємії, обумовленої злоякісною пухлиною, у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок можливелишепісля ретельної оцінки ризику застосування препарату і очікуваної користі. Клінічний досвід застосування препарату пацієнтам із рівнем креатиніну в сироватці крові > 400мкмоль/л, або > 4, 5 мг/дл, відсутній. Пацієнтам згіперкальціємією, обумовленою злоякісною пухлиною, з рівнем креатиніну в сироватці крові < 400мкмоль/л, або < 4, 5 мг/дл, корекція дози не потрібна.

Профілактика симптомів, пов’язаних з ураженням кісткової тканини, у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях

На початку лікування препаратом пацієнтів з множинною мієломою або метастатичним ураженням кісток внаслідок солідної пухлини слід визначити рівень креатиніну в сироватці крові і кліренс креатиніну. Кліренс креатиніну розраховується за формулою Кокрофта-Голтаізрівня креатиніну в сироватці крові. Золемедане рекомендується пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок до початку терапії (кліренс креатиніну < 30 мл/хв). Клінічні дослідження щодо застосування золедронової кислоти пацієнтамз із рівнем креатиніну в сироватці крові ≥ 265мкмоль/л, або ≥ 3 мг/дл, не проводилися.

Пацієнтам з метастатичним ураженням кісток при порушенні функції нирок легкого або помірного ступеня до початку терапії (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв), рекомендуються такі дозипрепарату: