НЕКСАВАР таблетки 200 мг

Rp

Форма випуску та дозування

Таблетки, 200 мг

Таблетки, 200 мг

Упаковка

Блістер №28x4

Блістер №28x4

Аналоги

Відповідних аналогів не знайдено

Класифікація

Класифікація еквівалентності

A

info

Діюча речовина

СОРАФЕНІБ

Форма товару

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Умови відпуску

за рецептом

Rp

Реєстраційне посвідчення

UA/7141/01/01

Дата останнього оновлення: 23.10.2020

Характеристика

  • Вагітність і годування груддю: Сорафеніб не слід застосовувати у період вагітності крім явної необхідності після ретельної оцінки потреб матері та ризиків для плоду.
  • Діти: Безпека та ефективність застосування препарату Нексавар® дітям не встановлені. Дані відсутні.
  • Заявник: Байєр Хелскер АГ, Німеччина
  • Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами: Не проводилося вивчення впливу сорафенібу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Про випадки впливу сорафенібу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не повідомлялося.
  • Наказ МОЗ: №2 від 03.01.2012
  • Особливі застереження: Спосіб застосування
  • Передозування: Специфічної терапії при передозуванні сорафенібом не існує.
  • Побічні реакції: ** Долонно-підошовний синдром відповідає синдромудолонно-підошовноїеритродизестезії згідно класифікаціїMedDRA.
  • Показання: Нирково-клітинний рак (НКР).
  • Протипоказання: Гіперчутливість до сорафенібу або до будь-якої із допоміжних речовин препарату.
  • Реєстраційне посвідчення: UA/7141/01/01
  • Термін дії реєстраційного посвідчення: 30.12.2075
  • Склад: 1 таблетка містить сорафенібу тозилату 274 мг в перерахуванні на сорафенібу 200 м
  • Терміни зберігання: 3 р.
  • Торгівельне найменування: НЕКСАВАР®
  • Умови відпуску: за рецептом
  • Умови зберігання: Зберігати при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.
  • Фармакологічні властивості: Контрацепція
  • Фармакотерапевтична група: Протипухлинний препарат, інгібітор протеїнкіназ.

Упаковка

Блістер №28x4

Інструкція

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

НЕКСАВАР®

(NEXAVAR)

Склад:

діюча речовина: сорафеніб;

1 таблетка містить сорафенібу тозилату в кількості 274 міліграм (що відповідає 200 міліграм сорафенібу);

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза, магнію стеарат, натрію лаурилсульфат, макрогол 3350, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетка покрита плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинний препарат, інгібітор протеїнкіназ.

Код АТС L01Х Е05.

Клінічні характеристики.

Показання.

Розповсюджений нирково-клітинний рак.

Гепатоцелюлярна карцинома.

Протипоказання.

Гіперчутливість до сорафенібу або до будь-якої із допоміжних речовин препарату.

Спосіб застосування та дози.

Рекомендована добова доза сорафенібу становить 800 міліграм (4 таблетки по 200 міліграм). Добова доза призначається в два приймання (по 2 таблетки двічі на добу), або в проміжках між вживанням їжі, або разом з нежирною їжею. Таблетки ковтають, запиваючи склянкою води.

Лікування продовжують доти, доки зберігається клінічна ефективність препарату або до появи неприйнятної токсичної дії. 

Розвиток можливих небажаних лікарських реакцій може потребувати тимчасового припинення і/або зменшення дози сорафенібу. У разі необхідності дозу сорафенібу можна знизити до 400 міліграм один раз на добу.

Рекомендації зі зниження дози сорафенібу при розвитку шкірної токсичності:

Ступінь шкірної токсичності

Епізод

Рекомендації щодо модифікації доз сорафенібу

1-й ступінь

 

Лікування продовжують із застосуванням симптоматичної терапії

2-й ступінь

Перший

Одразу застосовують симптоматичну терапію і розглядають питання про зниження дози сорафенібу до 400 мг на добу упродовж 28 днів.

  • У разі зменшення токсичності до 1-го ступеня або її зникнення, через 28 днів збільшують дозу сорафенібу до повної.

У разі відсутності поліпшення не зважаючи на зниження дози, терапію сорафенібом призупиняють щонайменше на 7 днів до зменшення проявів токсичності до 1-го ступеня або їх зникнення.

  • При відновленні приймання препарату після перерви у лікуванні, застосування сорафенібу починають з дози 400 мг на добу упродовж 28 днів.
  • У разі токсичності 1-го ступеня або при її відсутності, через 28 днів збільшують дозу сорафенібу до повної.

Другий або третій

Як і при першому епізоді, проте при відновленні терапії препаратом знижують дозу сорафенібу до 400 мг на добу на невизначений строк.

Четвертий

Рішення про припинення терапії сорафенібом слід приймати, базуючись на клінічній оцінці та бажанні пацієнта.

3-й ступінь

Перший

Одразу застосовують симптоматичну терапію і призупиняють лікування сорафенібом щонайменше на 7 днів і до зменшення проявів токсичності до 1-го ступеня або їх зникнення.

  • При відновленні приймання препарату після перерви у лікуванні, застосування сорафенібу починають з дози 400 мг на добу упродовж 28 днів.
  • У разі токсичності 1-го ступеня або при її відсутності, через 28 днів підвищують дозу сорафенібу до повної.

Другий

Як і при першому епізоді, проте при відновленні терапії препаратом знижують дозу сорафенібу до 400 мг на добу на невизначений строк.

 

Третій

Рішення про припинення терапії сорафенібом слід приймати, базуючись на клінічній оцінці та бажанні пацієнта.

Окремі популяції пацієнтів

Діти. Безпека і ефективність призначення сорафенібу дітям не встановлена.

Пацієнти похилого віку (старші 65 років): корекція дози препарату не потрібна.

Також не потрібно коригувати дозу препарату залежно від статі та маси тіла пацієнта.

Хворі з печінковою недостатністю. У хворих з порушенням функції печінки класів А і B за класифікацією Чайлда-Пью корекції дози препарату не потрібна. Використання сорафенібу хворими із порушенням функції печінки класу C за класифікацією Чайлда-Пью не вивчалося.

Хворі з нирковою недостатністю. При легких, середніх або тяжких порушеннях функції печінки, що не потребують діалізу, корекція дози сорафенібу не потрібна. Даних із застосування сорафенібу в хворих на гемодіалізі немає.

Рекомендується проводити моніторинг водно-електролітного балансу у пацієнтів, які належать до групи ризику розвитку ниркової дисфункції.

Побічні реакції.

До найбільш поширених побічних реакцій при застосуванні препарату належали діарея, висипання, алопеція та долонно-підошвова еритродизестезія.

Таблиця 1: Побічні реакції, які були зареєстровані у принаймні 5% пацієнтів в обох групах лікування (Дослідження 11213) при нирково-клітинному раку.

 

Нексавар N=451

Плацебо N=451

Органи та системи

Побічна дія

всі

ступені

ступінь 3

ступінь 4

всі

ступені

ступінь 3

ступінь 4

Анорексія

9%

<1%

0%

5%

<1%

0%

Розлади нервової системи

Головний біль

6%

0%

0%

3%

0%

0%

Судинні порушення

Гіпертензія

12%

2%

<1%

1%

<1%

0%

Припливи

6%

0%

0%

2%

0%

0%

Розлади шлунково-кишкового тракту

Діарея

38%

2%

0%

9%

<1%

0%

Нудота

16%

<1%

0%

12%

<1%

0%

Блювання

10%

<1%

0%

6%

<1%

0%

Закреп

6%

0%

0%

3%

0%

0%

Захворювання шкіри та придатків шкіри

Висипання

28%

<1%

0%

9%

<1%

0%

Алопеція

25%

<1%

0%

3%

0%

0%

Долонно-підошвова еритродиз-естезія **

19%

4%

0%

3%

0%

0%

Свербіж

17%

<1%

0%

4%

0%

0%

Еритема

15%

0%

0%

4%

0%

0%

Сухість шкіри

11%

0%

0%

2%

0%

0%

Лущення шкіри

7%

<1%

0%

2%

0%

0%

Захворювання кістково-м’язової системи

Артралгія

6%

<1%

0%

3%

0%

0%

Біль у кінцівках

6%

<1%

0%

2%

0%

0%

Загальні розлади та стан місця застосування

Втомлюваність

15%

2%

0%

11%

<1%

0%

Астенія

9%

<1%

0%

4%

<1%

0%

Таблиця 2: Побічні реакції, які були зареєстровані у принаймні 5% пацієнтів в обох групах лікування (Дослідження 100554) при гепатоцелюлярній карциномі.

 

Нексавар N= 297

Плацебо N= 302

Органи та системи

Побічна дія

всі

ступені

ступінь 3

ступінь 4

всі

ступені

ступінь 3

ступінь 4

Метаболічні та аліментарні порушення

Анорексія

11 %

<1 %

0 %

3 %

<1 %

0 %

Розлади шлунково-кишкового тракту

Діарея

39 %

8 %

0 %

11 %

2 %

0 %

Нудота

11 %

<1 %

0 %

8 %

1 %

0 %

Абдомінальний біль

7 %

2 %

0 %

3 %

<1 %

0 %

Блювання

5 %

1 %

0 %

3 %

<1 %

0 %

Захворювання шкіри та придатків шкіри

Долонно-підошвова еритродизестезія **

18 %

7 %

0 %

2 %

0 %

0 %

Алопеція

14 %

0 %

0 %

2 %

0 %

0 %

Висипання

11 %

<1 %

0 %

8 %

0 %

0 %

Свербіж

8 %

0 %

0 %

7 %

<1 %

0 %

Сухість шкіри

8 %

0 %

0 %

4 %

0 %

0 %

Загальні розлади та стан місця застосування

Втомлюваність

17 %

2 %

<1 %

13 %

3 %

<1 %

Астенія

6 %

1 %

<1 %

2 %

<1 %

0 %

Обстеження

Зниження маси тіла

9 %

2 %

0 %

<1 %

0 %

0 %

Розлади дихальної системи

Охриплість

5 %

0 %

0 %

<1 %

0 %

0 %

Перелічені нижче небажані явища, зареєстровані в ході багатоцентрових клінічних досліджень із застосуванням препарату Нексавар, розподілені за частотою виникнення відповідно до наступної градації: дуже часто (>1/10), часто (від >1/100 до <1/10), нечасто (від > 1/1000 до <1/100). У кожному стовпчику побічні реакції зазначені в порядку зниження їх ступеня тяжкості.

Таблиця 3: Всі побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів під час багатоцентрових клінічних досліджень

Органи та системи

Дуже часто
> 1/10

Часто
>1/100, <1/10

Нечасто
>1/1,000, <1/100

Рідко

>1/10,000, <1/1000

Частота невідома

Інфекційні ускладнення та інвазії

  

Фолікуліт,

інфекційні ускладнення

  

Захворювання системи кровотворення

Лімфопенія

Лейкопенія, нейтропенія,

анемія, тромбоцито-

пенія

   

Порушення імунної системи

  

Реакції гіперчутливості (включаючи шкірні реакції та кропив’янку)

 

Ангіоневро-тичний набряк

Захворювання ендокринної системи

  

Гіпотиреоїдизм,

гіпертиреої-дизм

  

Метаболічні та аліментарні порушення

Гіпофосфатемія

Анорексія

Гіпонатріємія,

дегідратація

  

Психічні розлади

 

Депресія

   

Розлади нервової системи

 

Периферична сенсорна нейропатія

Зворотна постеріорна лейкоенцефалопатія*

  

Захворювання органу слуху

 

Дзвін у вухах

   

Захворювання серцево-судинної системи

Кровотечі (включаючи гастроінтен-стинальні кровотечі*, кровотечі дихального тракту* та крововили-ви у мозок*),

гіпертензія

Застійна серцева недостат-ність

Ішемія та інфаркт міокарда*,

закупорення серцевих судин*,

гіпертонічний криз *

Подовження інтервалу QT

 

Розлади дихальної системи

 

Охриплість

Ринорея,

паталогічні стани інтерстиціаль-ної тканини легень

(пневмоніт, пневмоніт після опромінення, респіраторний дистрес, інтерстиціальна пневмонія, пульмоніт, запалення легені)

  

Розлади шлунково-кишкового тракту

Діарея,

нудота,

блювання

Закреп, стоматит (включаючи сухість у роті та глосодинію), диспепсія, дисфагія

Гастроінтестинальний рефлюкс, панкреатит,

гастрит,

перфорації шлунково-кишкового тракту*

  

Захворювання печінки та жовчовивідних шляхів

  

Підвищення рівня білірубіну та жовтяниця, холецистит, холангіт

 

Гепатит, спричинений прийомом препарату

Захворювання шкіри та придатків

Висипання, алопеція, долонно-підошвова еритродизестезія, еритема, свербіж

Сухість шкіри, ексфоліативний дерматит, акне, лущення шкіри

Екзема, мультиформна еритема,

мала кератоакантома/плоскоклітинний рак шкіри.

синдром Стівенса-Джонсона

 

Місцева запальна реакція в ділянці, яка була раніше опромінена,

дерматит

Захворювання кістково-м’язової системи

 

Артралгія, міалгія

   

Захворювання нирок та сечостатевої системи

 

Ниркова недостат-ність

   

Захворювання репродуктивної системи та молочних залоз

 

Еректильна дисфункція

Гінекомастія

  

Загальні розлади та стан місця застосування

Втомлюва-ність, біль (біль у ротовій, черевній порожнині, кістках, ділянці пухлини та головний біль)

Астенія, гарячка, грипоподібні захворюван-ня

   

Обстеження

Збільшення рівня ліпази і амілази

Зниження маси тіла, транзиторне підвищення рівня трансаміназ

Транзиторне підвищення рівня лужної фосфатази, відхилення від норми міжнародного нормалізова-ного співвідношення (МНС), відхилення від норми рівня протромбіну

  

* Побічні реакції можуть становити загрозу життю або мати летальний наслідок. Такі явища є нечастими.

Відхилення від норми лабораторних показників у пацієнтів з НКР (дослідження 11213)

Дуже часто повідомлялось про підвищення рівня ліпази і амілази. У дослідженні 11213 підвищення рівня ліпази класу 3 або 4 за СТСАЕ відзначалося у 12% пацієнтів у групі сорафенібу в порівнянні з 7% у групі плацебо. Повідомлялось про збільшення рівня амілази у 1% пацієнтів у групі сорафенібу в порівнянні з 3% у групі плацебо.

Клінічні симптоми панкреатиту були зареєстровані у 2 з 451 пацієнта, які отримували лікування сорафенібом (клас 4 за СТСАЕ) та у 1 з 451 пацієнта (клас 2 за СТСАЕ) у групі плацебо у Дослідженні 1.

У деяких пацієнтів спостерігалися гіпофосфатемія, лімфопенія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія.

Відхилення від норми лабораторних показників у пацієнтів з ГЦК (дослідження 100554)

Підвищення рівня ліпази відзначалося у 40% пацієнтів, що отримували лікування препаратом Нексавар, порівняно з 47% пацієнтів у групі плацебо. Підвищення рівня ліпази класу 3 або 4 за СТСАЕ спостерігалось у 9% пацієнтів кожної групи. Підвищення рівня амілази відзначалося у 34% пацієнтів, що отримували лікування препаратом Нексавар, порівняно з 29% пацієнтів у групі плацебо. Підвищення рівня амілази класу 3 або 4 за СТСАЕ спостерігалось у 2% пацієнтів кожної групи. Багато випадків збільшення рівня ліпази і амілази були транзиторними, і у більшості випадків лікування препаратом Нексавар не припиняли. Клінічні симптоми панкреатиту були зареєстровані у 1 з 297 пацієнтів, які отримували лікування сорафенібом (клас 2 за СТСАЕ).

У деяких пацієнтів спостерігалися гіпофосфатемія, зміна активності ферментів печінки, підвищення активності лужної фосфатази, підвищення МНВ, лімфопенія, анемія, тромбоцитопенія.

Передозування.

Лікування симптоматичне. Специфічної терапії при передозуванні сорафенібу не існує.

Найвища доза сорафенібу, що досліджувалась клінічно, становить 800 мг двічі на добу. До побічних реакцій, що спостерігалися при цій дозі, належали, в основному, діарея та шкірні реакції.

У разі підозри на передозування, застосування сорафенібу слід призупинити та призначити симптоматичну терапію.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Не проводилося належних та добре контрольованих досліджень за участю жінок, що застосовують сорафеніб. Результати досліджень на тваринах вказують на репродуктивну токсичність, в тому числі розвиток вроджених вад. Як було продемонстровано у дослідженнях на щурах, сорафеніб та його метаболіти проходять через плацентарний бар’єр, і, як припускається, сорафеніб пригнічує ангіогенез у плода.

Слід запобігати вагітності під час терапії сорафенібом. Жінок репродуктивного віку необхідно поінформувати про потенційний ризик для плода, що включає тяжкі вроджені вади (тератогенність), пригнічення розвитку та смерть плода (ембріотоксичність).

Упродовж терапії сорафенібом і як мінімум протягом 2-х тижнів після її завершення необхідно використовувати надійні методи контрацепції.

Сорафеніб не рекомендується застосовувати під час вагітності. Питання про призначення препарату вагітним жінкам може розглядатися лише за умови, коли потенційна користь від лікування переважає ризик для плода.

Невідомо, чи екскретується сорафеніб у людське молоко. У дослідженнях на тваринах сорафеніб і/або його метаболіти екскретувалися у молоко. Оскільки багато лікарських засобів потрапляють у людське молоко і приймаючи до уваги той факт, що вплив сорафенібу на немовлят не вивчався, жінкам необхідно припинити годування груддю упродовж терапії сорафенібом.

Діти. Безпека та ефективність призначення сорафенібу дітям не встановлені.

Особливості застосування.

Шкірні реакції.

Найчастішими небажаними реакціями при застосуванні сорафенібу були шкірні реакції в ділянці кінцівок (долонно-підошвова еритродизестезія) і висипання. У більшості випадків вони були 1 і 2 ступеня тяжкості за СТС (загальними критеріями токсичності, розробленими Національним інститутом раку США) і з’являлися, головним чином, протягом перших шести тижнів лікування сорафенібом.

Для лікування шкірних токсичних реакцій можна використовувати місцеву симптоматичну терапію. У разі необхідності тимчасово припиняють лікування і/або змінюють дози сорафенібу або, у тяжких чи персистуючих випадках шкірних реакцій, терапію сорафенібом відміняють.

Гіпертензія.

У хворих, які одержували лікування сорафенібом, було зареєстроване підвищення частоти артеріальної гіпертензії. Артеріальна гіпертензія зазвичай носила легкий або помірний характер, спостерігалася на початку курсу лікування і піддавалася лікуванню стандартними антигіпертензивними препаратами. Під час лікування сорафенібом слід регулярно контролювати артеріальний тиск і, у разі необхідності, коригувати його підвищення антигіпертензивною терапією. У випадках розвитку тяжкої або стійкої артеріальної гіпертензії або при появі гіпертонічних кризів, не зважаючи на проведення адекватної антигіпертензивної терапії, слід розглянути питання про припинення лікування сорафенібом.

Кровотечі.

Сорафеніб може призвести до збільшення ризику кровотеч. Важкі кровотечі виникають рідко. При появі будь-якої кровотечі, що вимагає медичного втручання, рекомендується розглянути питання про припинення лікування сорафенібом.

Призначення варфарину.

При сумісному призначенні варфарину і сорафенібу у деяких пацієнтів повідомлялося про рідкісні епізоди кровоточивості або підвищення Міжнародного Нормалізованого Співвідношення (МНС). При сумісному призначенні варфарину і сорафенібу необхідно регулярно визначати протромбіновий час, МНС, клінічних епізодів кровотечі.

Ускладнення при загоєнні ран.

Не проводилось офіційних досліджень щодо впливу сорафенібу на загоєння ран. У разі проведення хірургічних втручань рекомендується тимчасове припинення терапії сорафенібом з позицій обережності. Клінічні спостереження, що стосуються відновлення приймання сорафеніба після хірургічних втручань, дуже нечисленні. Тому рішення про відновлення терапії препаратом після хірургічних втручань повинне грунтуватися на клінічній оцінці адекватності загоєння рани.

Ішемія і/або інфаркт міокарда.

У дослідженні 11213, частота розвитку пов’язаних з лікуванням випадків ішемії/інфаркту міокарда була вищою у групі, яка отримувала терапію сорафенібом (2,9%) у порівнянні з групою плацебо (0,4%). У дослідженні 100554, частота розвитку пов’язаних з лікуванням випадків ішемії/інфаркту міокарда становила 2,7% у пацієнтів, які отримували терапію сорафенібом, порівняно з 1,3% у групі плацебо. Пацієнти з нестабільним захворюванням коронарних артерій або нещодавно перенесеним інфарктом міокарда були виключені з цих досліджень. При виникненні ішемії і/або інфаркту міокарда слід тимчасово або постійно припинити терапію сорафенібом.

Подовження інтервалу QT

Нексавар може спричиняти подовження інтервалу QT/QTc, що може бути причиною підвищеного ризику шлуночкових аритмій. Пацієнтам, з подовженням QTc або які мають схильність до цього, наприклад пацієнти з вродженими синдром подовженого QT, пацієнти, які отримували високі кумулятивні дози антрациклінів, пацієнти, які приймають антиаритмічні лікарські препарати або інші лікарські препарати, які призводять до продовження QT, і пацієнти з електролітними порушеннями, такими як гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпомагніємія, Нексавар слід застосовувати з обережністю. При застосуванні Нексавару у цих пацієнтів необхідно проводити періодичний контроль електрокардіограми та рівня електролітів (магній, калій, кальцій).

Перфорації шлунково-кишкового тракту.

Про розвиток перфорацій шлунково-кишкового тракту повідомлялось у менш ніж 1% пацієнтів, які отримували терапію сорафенібом. У деяких випадках вони не були пов’язані з наявністю внутрішньочеревної пухлини. При появі перфорацій терапію сорафенібом слід припинити.

Печінкова недостатність.

Використання сорафенібу хворими із печінковою недостатністю класу C (тяжкого ступеня) за класифікацією Чайлда-Пью не вивчалося. Оскільки сорафеніб виводиться із організму головним чином через печінку, у пацієнтів із печінковою недостатністю тяжкого ступеня експозиція препарату може збільшуватись.

Вплив на репродуктивну функцію.

Результати досліджень на тваринах вказують на те, що сорафеніб може знижувати репродуктивну функцію у чоловіків та жінок.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотарнспортом або роботі з іншими механізмами.

Не проводилося вивчення впливу сорафенібу на швидкість реакції при керуванні автотарнспортом або роботі з іншими механізмами. Про випадки впливу сорафенібу на швидкість реакції при керуванні автотарнспортом або роботі з іншими механізмами не повідомлялося.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Шлях UGT1A1: рекомендується з обережністю призначати сорафеніб разом з препаратами, які метаболізуються/виводяться переважно за участю UGT1A1 (наприклад, іринотекан).

Доцетаксель: супутнє використання доцетакселу (75 або 100 мг/м2)з сорафенібом (200 або 400 мг двічі на добу), що застосовувалися з 3-денною перервою у дозуванні під час приймання доцетакселу, зумовило підвищення AUC доцетакселу на 36-80%. Рекомендується з обережністю призначати сорафеніб разом з доцетакселем.

Індуктори CYP3A4: безперервне супутнє застосування сорафенібу та рифампіцину зумовило зниження AUC сорафенібу в середньому на 37%. Препарати, що індукують активність CYP3A4 (наприклад, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, дексаметазон і препарати, що містять екстракт трави звіробою) можуть збільшувати метаболізм сорафенібу і, таким чином, знижувати його концентрацію в організмі.

Інгібітори CYP3A4: кетоконазол, потужний інгібітор CYP3A4, що вводився один раз на добу упродовж 7 днів здоровим добровольцям чоловічої статі, не змінював середній показник AUC після одноразової дози 50 мг сорафенібу. Зважаючи на це, клінічні фармакокінетичні взаємодії сорафенібу з інгібіторами цитохрому CYP3A4 маловірогідні.

Субстрати CYP2C9: Можливий вплив сорафенібу на варфарин, субстрат CYP2C9, оцінювався у пацієнтів, які отримували лікування сорафенібом, у порівнянні з пацієнтами, які застосовували плацебо. Одночасне приймання сорафенібу і варфарину не призвело до зміни середніх значень протромбінового часу-міжнародних нормалізованих співвідношень (МНС) в порівнянні з плацебо. Проте рекомендується регулярне визначення МНС всім хворим, які одержують комбіновану терапію варфарином і сорафенібом.

Субстрати специфічних ізоферментів з групи цитохрома P450: сорафеніб ні інгібує, ні індукує ізоферменти з групи цитохрому P450.

Комбінація з іншими антинеопластичними засобами: у клінічних дослідженнях сорафеніб застосовували разом з низкою різних антинеопластичних засобів, включаючи гемцитабін, оксаліплатин, доксорубіцин та іринотекан, у їх стандартному режимі дозування. Сорафеніб не впливає на фармакокінетику гемцитабіну та оксаліплатину.

Одночасне призначення сорафенібу і доксорубіцина призводить до збільшення AUC доксорубіцину на 21%. При одночасному призначенні сорафенібу та іринотекану, активний метаболит якого SN-38 у подальшому метаболізується за участю UGT1A1, відзначалося збільшення AUC SN-38 на 67?120% і збільшення AUC іринотекану на 26-42%. Клінічне значення даних спостережень остаточно не з’ясоване.

Супутнє використання доцетакселу (75 або 100 мг/м2 один раз на добу упродовж 21 дня) з сорафенібом (200 або 400 мг двічі на добу упродовж 19 днів з 21-денного курсу лікування, початок приймання – день 2 курсу), що застосовувався з 3-денною перервою у дозуванні під час приймання доцетакселу, зумовило підвищення AUC доцетакселу на 36-80% та зростання його максимальної плазмової концентрації Смакс на 16-32%. Рекомендується з обережністю призначати сорафеніб разом з доцетакселем.

Неоміцин.

Одночасне призначення неоміцину та несистемного антимікробного лікарського засобу для ірадикації флори шлунково-кишкового тракту може впливати на метаболізм сорафенібу в кишечнику та печінці, що може бути причиною зниження біодоступності сорафенібу. У здорових добровольців, яким проводили лікування неоміцином протягом 5 днів, середня біодоступність сорафенібу знизилась до 54%. Клінічне значення цих даних не з’ясоване. Вплив інших антибіотиків не був вивчений, проте він буде залежати від здатності цих лікарських засобів знижувати активність глюкуронідази.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Сорафеніб є інгібітором низкиферментів згрупи кіназ, що знижує проліферацію пухлинних клітин in vitro.

Доведено, що сорафеніб інгібує численні внутрішньоклітинні кінази (c-CRAF, BRAF та мутовану BRAF) та кінази клітинної поверхні (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 і PDGFR-β). Кілька з цих кіназ приймають участь у передачі сигналу пухлинним клітинам, ангіогенезі та апоптозі. Сорафеніб пригнічує ріст пухлини людської гепатоцелюлярної карциноми та нирково-клітинного раку та низки інших людських пухлинних ксенотрансплантантів у мишей з видаленим тимусом. На моделях людської гепатоцелюлярної карциноми та нирково-клітинного раку відзначалося зменшення ангіогенезу в пухлинній тканині та зростання апоптозу пухлинних клітин. Крім того, на моделі людської гепатоцелюлярної карциноми спостерігалося зменшення передачі сигналу пухлинним клітинам.

Фармакокінетика

Після приймання таблеток сорафенібу, його середня відносна біодоступність становить 38-49 %.

Період напіввиведення сорафенібу становить приблизно 25-48 годин. Багаторазове застосування сорафенібу упродовж 7 діб в порівнянні з одноразовим прийманням призводить до збільшення його накопичення в 2,5-7 разів. 

Рівноважні концентрації сорафенібу в плазмі крові досягаються в межах 7 діб його застосування, при цьому відношення пікової концентрації до найнижчої концентрації становить менше 2.

Всмоктування і розподіл

Після перорального приймання пікові концентрації сорафенібу в плазмі досягаються приблизно через 3 години. При застосуванні препарату разом з їжею, що містить помірну кількість жирів, біодоступність препарату близька до такої як при прийманні натщесерце. Застосування сорафенібу разом з їжею, що містить велику кількість жирів, знижує його біодоступність на 29% в порівнянні з прийманням натщесерце.

Середня Смакс і AUC збільшуються менш ніж пропорційно при дозах вищих за 400 мг, які застосовуються перорально двічі на добу.

Зв'язування з білками плазми in vitro становить 99,5%.

Метаболізм та елімінація.

Сорафеніб переважно підлягає окислювальному метаболізму в печінці за участю CYP3A4 і глюкуронізації за участю UGT1A9.

Після перорального застосування розчину сорафенібу в дозі 100 мг, 96% дози виводилося упродовж 14 днів, причому 77% дози екскретувалося з випорожненнями, а 19% із сечею у вигляді глюкуронідованих метаболітів. Немодифікований сорафеніб, що становив 51% дози, був виявлений у випорожненнях, а не у сечі. 

Дослідження інгібування ферментів in vitro

Результати досліджень на мікросомах людської печінки свідчать про те, що сорафеніб є конкурентним інгібітором CYP2С19, CYP2D6 і CYP3А4. Внаслідок цього при застосуванні сорафенібу рівень в крові препаратів, що є субстратами таких ферментів, може зростати.

Сорафеніб інгібує глюкуронізації за участю UGT1A1 та UGT1A9. Системна експозиція до субстратів UGT1A1 та UGT1A9 при їх одночасному застосуванні з сорафенібом може збільшуватись.

Сорафеніб інгібує CYP2В6 і CYP3С8 in vitro, при цьому показник Кі становить 8 і 1-2 мкМ, відповідно. Системна експозиція до субстратів CYP2В6 і CYP3С8 при їх одночасному застосуванні з сорафенібом може збільшуватись.

Субстрати CYP2С19

Результати досліджень на мікросомах людської печінки свідчать про те, що сорафеніб є конкурентним інгібітором CYP2С9, при цьому показник Кі становить 7-8 мкМ. Можливий вплив сорафенібу на субстрат CYP2С9 оцінювався у пацієнтів, що отримували сорафеніб або плацебо у комбінації з варфарином. Середні значення відхилення від початкової величини для протромбінового часу-міжнародних нормалізованих співвідношень (МНС) не було вищим у пацієнтів, які отримували сорафеніб порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо, що свідчить про те, що сорафеніб ймовірно не є in vivo інгібітором CYP2С9.

Фармакокінетика в особливих популяціях

Аналіз демографічних даних свідчить про те, що нема потреби у корекції дози препарату залежно від віку або статі.

Педіатричні хворі. Дані щодо фармакокінетики препарату у хворих дітей відсутні.

Печінкова недостатність. Сорафеніб виводиться з організму печінкою.

У хворих з легким (клас А за класифікацією Чайлда-Пью, N=14) або помірним (клас В за класифікацією Чайлда-Пью, N=8) порушенням функції печінки, показники експозиції знаходилися в тих же межах, що і у хворих з нормальною функцією печінки. Фармакокинетіка сорафеніба у хворих з важкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлда-Пью) не вивчалася.

Ниркова недостатність. У дослідженнях з клінічної фармакології фармакокінетика сорафенібу оцінювалась після застосування одноразової дози 400 мг суб’єктами з нормальною функцією нирок, та суб’єктами з порушенням функції нирок легкого (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв), середнього (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) або тяжкого (кліренс креатиніну <30 мл/хв) ступеня, що не потребували діалізу (n=8 на групу). не відзначалося стійкого впливу зниженої функції нирок на фармакокінетику сорафенібу. При легких, середніх або тяжких порушеннях функції нирок, що не потребують діалізу, корекція дози сорафенібу не потрібна.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі таблетки червоного кольору, з одного боку таблетки витиснене маркування у вигляді «байєрівського хреста», з іншого боку – цифра 200.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в недоступному для дітей місці.

Не використовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Упаковка.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 200 міліграм. По 28 таблеток в блістері. По 4 блістери разом з інструкцією в картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Байєр Хелскер АГ.

Місце знаходження. Д-51368 Леверкузен, Німеччина