ЛЕТРОЗОЛ КРКА таблетки 2,5 мг

КРКА, д.д., Ново место

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Летрозол КРКА

(LetrozoleKRKA)

Склад:

діюча речовина: letrozole;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 2, 5 мг летрозолу;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

плівкова оболонка: гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), оксид заліза жовтий (E172), поліетиленгліколь 400, тальк, вода очищена.

Лікарська форма. Таблетки, вкритіплівковоюоболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі, гладкі з обох сторін таблетки жовтого кольору, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що застосовуються для гормональної терапії. Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Інгібітори ароматази. Летрозол. Код АТХ L02BG04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Летрозол– нестероїдний інгібітор ароматази (інгібітор біосинтезу естрогену); протипухлинний препарат.

У випадках, коли ріст пухлинної тканини залежить від наявності естрогенів, усунення опосередкованого ними стимулювального впливу є передумовою пригнічення росту пухлини. У жінок у постменопаузі естрогени утворюються переважно за участі ферменту ароматази, який перетворює андрогени, що синтезуються у надниркових залозах (у першу чергу андростендіон і тестостерон), на естрон (Е1) та естрадіол (Е2). Тому за допомогою специфічного інгібування ферменту ароматази можна досягти пригнічення біосинтезу естрогенів у периферичних тканинах і в пухлинній тканині.

Летрозолпригнічує ароматазу шляхом конкурентного зв’язування з субодиницею цього ферменту– гемом цитохрому P450, що призводить до зниження біосинтезу естрогеніву всіхтканинах.

У здоровихжінок у постменопаузі одноразова доза летрозолу, яка становить 0, 1 мг, 0, 5 мг та 2, 5 мг, знижує рівень естрону та естрадіолу в сироватці крові (порівняно з початковим рівнем) на 75-78%і на 78%відповідно. Максимальнезниження досягається через 48-78 годин.

У жінок із поширеною формою раку молочної залози у постменопаузі щоденне застосування летрозолу у дозі від 0, 1 мг до 5 мг знижує рівні естрадіолу, естрону та естрону сульфату у плазмі крові на 75-95 % від початкового рівня. Призастосуванні препарату у дозі 0, 5 мгі більше у багатьох випадках концентрації естрону та естрону сульфатувиявляються нижчемежі чутливості методу, що використовується для визначення гормонів. Це вказує на те, що за допомогою даних доз препарату досягається більш виражене пригнічення синтезу естрогенів. Супресіяестрогенівпідтримувалася протягом лікування у всіх пацієнток.

Летрозол– високоспецифічний інгібітор активності ароматази. Порушення синтезу стероїдних гормоніву надниркових залозах невиявлено. У пацієнтоку постменопаузі, яким проводили терапію летрозолому добовій дозі 0, 1-5 мг, клінічного значущих змін концентраційу плазмі крові кортизолу, альдостерону, 11-деоксикортизолу, 17-гідроксипрогестерону, АКТГ, а також активності реніну не було виявлено. Проведення тесту стимуляції АКТГ через 6і 12тижнів терапії летрозолому добовій дозі 0, 1 мг; 0, 25 мг; 0, 5 мг; 1 мг; 2, 5 мг і 5 мг не виявиложодного помітного зменшення синтезу альдостерону чикортизолу. Такимчином, немає необхідності призначати глюкокортикоїди та мінералокортикоїди.

У здоровихжінок у постменопаузі після одноразового застосування летрозолу у дозах 0, 1 мг, 0, 5 мг і 2, 5 мгзмін концентрації андрогенів (андростендіону та тестостерону)у плазмі крові не виявлено. У пацієнтоку постменопаузі, які отримувалилетрозолу добовій дозі від0, 1 мг до 5 мг, змін рівня андростендіону у плазмі крові також невідзначено. Всеце вказує на те, що блокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, які є попередниками естрогенів. У пацієнток, які отримували летрозол, не буловідзначено змін концентрацій лютеїнізуючогота фолікулостимулювального гормоніву плазмі крові, а також не буловідзначено змін функцій щитовидної залози, які оцінювали за рівнями тиреотропного гормону T4і T3.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Летрозол швидко і повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту (середня величина біодоступності становить 99, 9 %). Їжа незначною мірою знижує швидкість абсорбції (середнє значення часу досягнення максимальної концентрації летрозолу в крові (tmax) становить 1 годину при прийомі препарату натщесерце і 2 години– при прийомі з їжею; середнє значення максимальної концентрації летрозолу в крові (Сmax) становить 129 ± 20, 3 нмоль/л при прийомі натщесерце і 98, 7± 18, 6 нмоль/л– при прийомі з їжею), однак ступінь всмоктування летрозолу (при оцінці за площею під кривою«концентрація– час») не змінюється. Незначні зміни швидкості всмоктування розцінюються як такі, що не мають клінічного значення, тому летрозол можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Зв’язування летрозолу з білками плазми крові становить приблизно 60 % (переважно з альбуміном – 55 %). Концентрація летрозолу в еритроцитах майже 80 % від його рівня у плазмі крові. Після застосування 2, 5 мг14С-міченого летрозолу приблизно 82 % радіоактивності у плазмі крові припадало на частку незміненої активної речовини. Тому системний вплив метаболітів летрозолу незначний. Летрозол швидко і широко розподіляється у тканинах. Уявний об’єм розподілу у період рівноважного стану досягає приблизно 1, 87± 0, 47 л/кг.

Метаболізм і виведення

Летрозол значною мірою зазнає метаболізму з утворенням фармакологічно неактивного карбінолового метаболіту (основний шлях елімінації). Метаболічний кліренс летрозолу (CLm) становить 2, 1 л/год, що менше за величину печінкового кровотоку (приблизно 90 л/год). Було виявлено, що ізоферментиCYP3А4 іCYP2А6 цитохрому Р450 здатні перетворювати летрозол на його метаболіт. Утворення невеликої кількості інших, поки що не ідентифікованих метаболітів, а також виведення незміненого препарату з сечею і калом відіграють лише незначну роль у загальній елімінації летрозолу. Протягом 2 тижнів після введення здоровим добровольцям у постменопаузі 2, 5 мг14С-міченого летрозолу в сечі було виявлено 88, 2± 7, 6 % радіоактивності, у калі– 3, 8± 0, 9 %. Принаймні 75 % радіоактивності, що виявляється у сечі за період до 216 годин (84, 7± 7, 8 % від величини дози летрозолу), припадало на глюкуронідні кон’югати карбінолового метаболіту, майже 9 %– на два інші неідентифіковані метаболіти та 6 %– на незмінений летрозол.

Уявний кінцевий період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 2-4 доби. Після щоденного прийому 2, 5 мг препарату рівноважна концентрація летрозолу досягається протягом 2-6 тижнів, при цьому вона приблизно у 7 разів вища, ніж після одноразового прийому тієї ж дози. Водночас значення рівноважної концентрації у 1, 5-2 рази перевищує те значення рівноважної концентрації, яке можна було б завбачити на основі розрахунків, виходячи з величин, зареєстрованих після прийому одноразової дози препарату. Це вказує на те, що при щоденному застосуванні летрозолу у дозі 2, 5 мг його фармакокінетика має дещо нелінійний характер. Оскільки рівноважна концентрація летрозолу підтримується під час лікування протягом тривалого часу, можна зробити висновок про те, що накопичення летрозолу не відбувається.

Лінійність/нелінійність

Фармакокінетика летрозолу була пропорційною дозі після застосування одноразової пероральної дози до 10 мг (діапазон доз від 0, 01 до 30 мг), а також після застосування щоденних доз до 1, 0 мг (діапазон доз від 0, 1 до 5 мг). Після застосування одноразової пероральної дози 30 мг спостерігалося незначне, але більш ніж пропорційне дозі збільшення показникаAUC. При застосуванні щоденних доз 2, 5 та 5 мг значенняAUC збільшилося приблизно у 3, 8 та 12 разів замість 2, 5 та 5 разів відповідно при порівнянні з дозою 1, 0 мг/добу. Таким чином, рекомендована доза 2, 5 мг/добу може бути граничною дозою, за якої непропорційність стає видимою, тоді як при застосуванні дози 5 мг/добу непропорційність стає більш вираженою. Непропорційність дози, ймовірно, є результатом насичення процесів метаболічного виведення. Рівноважні концентрації досягалися через 1-2 місяці при застосуванні усіх досліджуваних режимів дозування (0, 1-5, 0 мг щоденно).

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів

Фармакокінетика летрозолу не залежить від віку.

У дослідженні, яке проводилося за участю 19 добровольців з різним станом функції нирок (24-годинний кліренс креатиніну варіював від 9 до 116 мл/хв), відзначалося, що фармакокінетика летрозолу не змінювалася після застосування одноразової дози 2, 5 мг. Крім того, у вищезазначеному дослідженні оцінювали вплив порушення функції нирокна летрозол, аналіз коваріантів був виконаний на основі даних двох базових досліджень (дослідженняAR/ВC2 таAR/BC3). Розрахований кліренс креатиніну (діапазон у дослідженніAR/ВC2: 19-187 мл/хв; у дослідженніAR/ВC3: 10-180 мл/хв) не продемонстрував статистично значущого зв’язку з мінімальними рівнями летрозолу у плазмі крові у рівноважному стані (Сmin). До того ж, дані дослідженьAR/ВC2 таAR/ВC3 лікування другої лінії метастатичного раку молочної залози продемонстрували відсутність негативного впливу летрозолу на кліренс креатиніну або погіршення функції нирок.

Таким чином, корекція дози пацієнтам з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну ≥ 10 мл/хв) не потрібна. Інформація стосовно пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 10 мл/хв) обмежена.

У подібному дослідженні, проведеному у добровольців з різним станом функції печінки, було встановлено, що в осіб з помірно вираженим порушенням функції печінки (класВ за шкалою Чайлда-П’ю) середні величини площі під кривою«концентрація– час» (AUC) були на 37 % вищі, ніж у здорових добровольців, але залишалися у межах того діапазону значень, які спостерігалися в осіб без порушень функції печінки. При дослідженні фармакокінетики одноразової дози у 8 хворих з цирозом печінки та тяжким порушенням її функції (клас С за шкалою Чайлда-П’ю) було відзначено збільшенняAUC на 95 %та t½ на 187 % відповідно порівняно з показниками у здорових добровольців. Таким чином, у пацієнток з раком молочної залози та тяжким порушенням функції печінки очікуються більш високі рівні летрозолу, ніж у пацієнток без тяжкої дисфункції печінки. Отже, препаратЛетрозол КРКАслід з обережністю застосовувати пацієнткам з тяжким порушенням функції печінки, зважаючи на співвідношення користь/ризик для кожної окремої пацієнтки.

Клінічні характеристики.

Показання.

· Ад’ювантна терапіягормонопозитивногораку молочної залози на ранніх стадіях у жінок упостменопаузний період.

· Розширена ад’ювантна терапіяінвазивного гормонозалежногораку молочної залози ужінок у постменопаузний період, яким попередньобула проведена стандартна ад’ювантна терапія тамоксифеномпротягом 5 років.

· Терапія першої лінії гормонозалежного поширеного раку молочної залози у жінок у постменопаузі.

· Лікуванняпоширених форм раку молочної залози у жіноку постменопаузі (природна абоспричинена штучно) після рецидиву або прогресування захворювання, які отримували попередню терапію антиестрогенами.

· Неоад’ювантна терапія у жінок у постменопаузі з гормонопозитивним, HER-2-негативним раком молочної залози, яким не підходить хіміотерапія і не показане невідкладне хірургічне втручання.

Ефективність препарату для пацієнток з гормононегативним раком молочної залози не доведена.

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якого іншого компонента препарату.
• Ендокринний статус, характерний для передменопаузного періоду.
• Вагітність, період годування груддю.
• Протипоказано жінкам репродуктивного віку.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Метаболізм летрозолу частково відбувається за участю CYP2A6 та CYP3A4. Циметидин (слабкий неспецифічний інгібітор ферментів CYP450) не впливає на плазмові концентрації летрозолу. Вплив потенційних інгібіторів CYP450 невідомий.

На сьогодні клінічний досвід застосування летрозолув комбінації з естрогенами або іншими протираковими препаратами, крім тамоксифену, відсутній. Тамоксифен, інші антиестрогенні препарати або естрогеновмісні лікарські засоби можуть нівелювати фармакологічну дію летрозолу. Крім того, доведено, що у разі одночасного застосування тамоксифену та летрозолу суттєво знижуються плазмові концентрації летрозолу. Слід уникати одночасного застосування летрозолу з тамоксифеном, іншими антагоністами естрогенів або естрогенами.

In vitroлетрозол пригнічує ізоферменти цитохрому P450 – CYP2A6 і помірно CYP2C19, але клінічне значення цього явища невідоме. Проте слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні летрозолу і лікарських засобів, виведення яких переважно залежить від вказаних ферментів з вузьким терапевтичним діапазоном (таких як фенітоїн, клопідрогель).

Особливості застосування.

Порушення функцій нирок

Немає даних щодо застосуванняпрепарату Летрозол КРКАдля лікування пацієнток з кліренсом креатиніну< 10 мл/хв. Перед призначенням препарату таким пацієнткам слід зважити потенційний ризик і очікуваний ефект лікування.

Порушення функцій печінки

У пацієнтівз тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда-П’ю) системна експозиція та час напіввиведення летрозолу приблизно вдвічі довші, ніж у здорової людини. Такі хворі потребують більш уважного спостереження.

Вплив на кістки

ОскількиЛетрозол КРКА є потужним препаратом, що знижує концентрацію естрогенів, під час ад’ювантної та розширеної ад’ювантної терапії препаратомЛетрозол КРКАу жінок з остеопорозом та/або переломами в анамнезі або тих, хто має підвищений ризик розвитку остеопорозу, необхідно оцінити мінеральну щільність кісткової тканини до початку лікування, протягом лікування та після завершення лікування летрозолом. В умовах ад’ювантного лікування також слід розглядати можливість застосування схеми послідовної терапії (летрозол протягом 2 років з подальшим переходом на прийом тамоксифену протягом 3 років) залежно від профілю безпеки для пацієнтки.

Менопаузний статус

У пацієнток з нез’ясованим менопаузним статусом необхідно до початку лікування препаратомЛетрозол КРКАвизначити рівні лютеїнізуючого гормону (ЛГ), фолікулостимулювального гормону (ФСГ) та/або естрадіолу. Приймати препаратЛетрозол КРКАповинні тільки жінки з постменопаузним ендокринним статусом.

Інші застереження

Слід уникати одночасного застосування препаратуЛетрозол КРКАі тамоксифену, інших антагоністів естрогенів чи естрогеновмісних лікарських засобів, оскільки ці речовини можуть нівелювати фармакологічну дію летрозолу.

Оскільки таблетки містять лактозу, препаратЛетрозол КРКА не рекомендується пацієнткамз такими рідкісними спадковими проблемами, як непереносимість галактози, тяжка лактазна недостатність або мальабсорбція глюкози-галактози.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки у перименопаузному стані або жінки репродуктивного віку

ПрепаратЛетрозол КРКА слід застосовувати тільки жінкам з чітко встановленим постменопаузним статусом. Існують постмаркетингові повідомлення про спонтанні аборти або вроджені аномалії у новонароджених, матері яких приймали цейпрепарат. З огляду на повідомлення про поновлення функції яєчників у жінок на фоні лікування препаратомЛетрозол КРКА, незважаючи на чіткий постменопаузний статус на початку терапії, лікар за потреби повинен обговорити з пацієнткою застосування протизаплідних засобів.

Вагітність

На основі досвіду застосування препарату людям, що включає окремі випадки вроджених вад (зрощення губ, зовнішні статеві органи проміжного типу), відомо, щолетрозолможе спричиняти вроджені вади розвитку у разі його застосування під час вагітності. Результати досліджень на тваринах показали наявність репродуктивної токсичності. ПрепаратЛетрозол КРКАпротипоказаний для застосування у період вагітності.

Годування груддю

Невідомо, чи екскретується летрозол та його метаболіти в грудне молоко людини. Ризик для новонародженого та немовляти виключити не можна.

ПрепаратЛетрозол КРКА протипоказаний для застосування під час годування груддю.

Фертильність

Фармакологічною дією летрозолу є зниження продукування естрогену шляхом інгібування ароматази. У жінок у пременопаузі інгібування синтезу естрогену призводить до відповідного підвищення рівнів гонадотропінів (ЛГ, ФСГ). Підвищення рівня ФСГ, в свою чергу, стимулює ріст фолікулів, що може індукувати овуляцію.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вплив препаратуЛетрозол КРКАна здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами незначний. Оскільки при лікуванні препаратом у хворих спостерігалися загальна слабкість і запаморочення, а також в окремих випадках сонливість, рекомендується обережність під час керування автотранспортом або роботи зі складними механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі, у т. ч. пацієнти літнього віку. Рекомендована доза Летрозолу КРКА становить 2, 5 мг 1 раз на добу. Вад’ювантній та розширенійад’ювантній терапії лікуванняпрепаратомЛетрозол КРКАмає тривати протягом 5 років або поки не настанерецидив захворювання.

У хворих із метастазамитерапіюпрепаратомЛетрозол КРКАслід продовжувати до тих пір, доки ознаки прогресування захворювання не стануть очевидними. В умовах ад’ювантного лікування також слід розглядати можливість застосування схеми послідовної терапії (летрозол протягом 2 років з подальшим переходом на прийом тамоксифену протягом 3 років).

В умовах неоад’ювантного лікування терапію препаратомЛетрозол КРКАслід продовжувати протягом 4-8 місяців, щоб досягнути оптимального зменшення пухлини. Якщо відповідь на лікування недостатня, слід припинити терапію препаратомЛетрозол КРКА і призначити планове хірургічне втручання та/або обговорити з пацієнткою варіанти подальшого лікування.

Для пацієнток літнього віку корекція дози препарату не потрібна.

Діти. Для лікування дітей препарат не застосовують. Безпека та ефективність застосування препаратуЛетрозол КРКАдітям не встановлені. Наявні дані обмежені, тому неможливо розробити рекомендації стосовно дозування.

Пацієнтки з порушенням функції печінки та/або нирок. Для пацієнток з ураженням печінки від легкого до середнього ступеня (клас А та В за шкалою Чайлда-П’ю) або нирок (при кліренсі креатиніну³10 мл/хв) корекція дози препарату не потрібна. Наявні дані стосовно пацієнтів із нирковою недостатністю з кліренсом креатиніну < 10 мл/хв або тяжким порушенням функції печінки недостатні. Пацієнти з тяжким порушенням функції печінки (клас С за Чайлдом-П’ю) потребують ретельного нагляду.

Спосіб застосування

ПрепаратЛетрозол КРКАприймають перорально, незалежно від вживання їжі, оскільки їжа не впливає на ступінь абсорбції препарату.

Пропущену дозу слід прийняти одразу, як тільки пацієнтка згадає про це. Однак, якщо пацієнтка згадає про це незадовго до прийому наступної дози (за 2-3 години), пропущену дозу не слід приймати, а потрібно прийняти наступну дозу згідно з графіком. Не слід приймати подвійну дозу, оскільки при прийомі добової дози, вищої від рекомендованої 2, 5 мг, спостерігалася системна експозиція, вища від пропорційної.

Діти.

Препарат незастосовують дітям, оскільки ефективність та безпека застосування препарату для цієї категорії пацієнтів не вивчалися в межах клінічних досліджень.

Передозування.

Повідомлялося про поодинокі випадки передозування летрозолу.

Специфічне лікування з приводу передозування невідоме; лікування повинно бути симптоматичним і підтримувальним.

Побічні реакції.

Частоту небажаних реакцій летрозолу визначали переважно на основі даних, отриманих у ході клінічних досліджень.

Майже в 1/3 пацієнток, які лікувалися летрозоломпри метастатичних і неоад’ювантних станах, і майже у 80 % пацієнтів як при ад’ювантній терапії, так і при розширеній ад’ювантній терапії спостерігалися побічні реакції. Більшість побічних реакцій спостерігалась протягом перших кількох тижнів лікування.

Найчастіше у звітах про клінічні дослідження згадувалися побічні реакції у виглядіприпливів, гіперхолестеринемії, артралгії, нудоти, посиленого потовиділення та стомлюваності.

До важливих небажаних реакцій, що можуть розвиватися на фоні лікування препаратомЛетрозол КРКА, належатьтакі явища з боку опорно-рухового апарату, як остеопороз та/або переломи кісток, та явища з боку серцево-судинної системи (в тому числі цереброваскулярні та тромбоемболічні явища). Частота цих небажаних реакцій вказана у таблиці 1.

Частота побічних реакцій здебільшого базується на даних, отриманих з клінічних випробувань.

Побічні явища, зазначені у таблиці 1, спостерігалися під час клінічних випробувань та постмаркетингового застосування летрозолу.

Побічні реакції зазначено за частотою виникнення, першими зазначаються найбільш розповсюджені. При оцінці частоти виникнення різних побічних реакцій використовувалися такі градації: дуже часто –³ 10 %, часто – від³ 1 % до< 10 %, нечасто – від³ 0, 1 % до< 1 %, рідко – від³ 0, 01 % до< 0, 1 %, дуже рідко –< 0, 01 %; частота не відома (неможливо оцінити, виходячи з наявних даних).

Таблиця 1