Форма випуску та дозування

tab_v_pliv_obol
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 80 мг

Упаковка

Блістер №14x2

  • Виробник: Дженефарм Греція
  • Форма товару: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою
  • Умови відпуску: за рецептом

Варіанти дозування

Дозування

80 мг

Варіанти дозування

80 мг; 120 мг

Форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Еквівалентність

-

Класифікація

Аналоги

Характеристика

  • Заявник: ПрАТ "Фармацевтична фірма "Дарниця"
  • Реєстраційне посвідчення: UA/17530/01/01
  • Термін дії реєстраційного посвідчення: 22-07-2024
  • Склад: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить фебуксостату 80 мг
  • Торгівельне найменування: ЕФСТАТ
  • Умови відпуску: за рецептом
  • Фармакотерапевтична група: Лікарські засоби для лікування подагри. Лікарські засоби, що пригнічують утворення сечової кислоти. Фебуксостат.

Упаковка

Блістер №14x2

Інструкція

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуваннялікарського засобу

 

ЕФСТАТ

 

 

Склад:

діюча речовина:febuxostat;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить фебуксостату 80 мг або 120 мг;

допоміжні речовини:целюлоза мікрокристалічна, лактоза моногідрат, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, натрію лаурилсульфат,лактоза безводна,кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, вода очищена;

плівкове покриття: полівініловий спирт (E 1203), титану діоксид (Е 171), макрогол 3350     (E 1521), тальк (E 553b), заліза оксид жовтий (Е 172), вода очищена.

 

Лікарська форма.Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:таблетки, вкриті плівковою оболонкою, довгастої форми, двоопуклі, від блідо-жовтого до жовтого кольору, з гравіюванням «80» або «120» з одному боці та з гладкою поверхнею на іншому боці.

 

Фармакотерапевтична група.Лікарські засоби для лікування подагри. Лікарські засоби, що пригнічують утворення сечової кислоти. Фебуксостат.Код АТХ М04А А03.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Сечова кислота є кінцевим продуктом метаболізму пуринів у людини і утворюється під час такої реакції: гіпоксантин → ксантин → сечова кислота. Ксантиноксидаза є каталізатором обох етапів цієї реакції. Фебуксостат є похідним 2-арилтіазолу, терапевтична дія якого пов’язана зі зменшенням концентрації сечової кислоти в сироватці крові шляхом селективного пригнічення ксантиноксидази. Фебуксостат – це потужний і селективний непуриновий інгібітор ксантиноксидази, його Кі (константа пригнічення)in vitroстановить менше 1 нМ. Доведено, що фебуксостат значною мірою пригнічує активність як      окисненої, так і відновленої форми ксантиноксидази. У терапевтичних концентраціях            фебуксостат не впливає на інші ферменти, що беруть участь у метаболізмі пуринів або    піримідинів, таких як гуаніндезаміназа, гіпоксантингуанінфосфорибосилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза або пуриннуклеозидфосфорилаза.

Фармакокінетика.

У здорових добровольців максимальна концентрація у плазмі крові (Сmax)таплоща під кривоюспіввідношенняконцентрації дочасу (AUC) збільшувалися пропорційно дозі після одноразового та багаторазового застосування фебуксостату у дозах від 10 до 120 мг. У дозах від 120 до 300 мг збільшення AUC було більшим, ніж пропорційно дозі. Накопичення фебуксостату після застосованих доз 10–240 мг кожні 24 години не виявлене. Передбачуваний середній термінальний період напіввиведення (t1/2) фебуксостату становив приблизно 5–8 годин.

Всмоктування.Фебуксостат швидко (tmax(час досягнення максимальної концентрації) –   1,0–1,5 години) і добре (84 %) всмоктується. За одноразового та багаторазового застосування фебуксостату перорально у дозах 80 мг або120 мг 1 раз на добу Сmaxвідповідно становить 2,8–3,2 мкг/мл та 5,0–5,3 мкг/мл. Абсолютну біодоступністьтаблетокфебуксостату не аналізували. За багаторазового застосування у дозі 80 мг 1 раз на добу або одноразового застосування у дозі 120 мг у поєднанні з жирною їжею Сmaxзменшувалася на 49 % та 38 %, а AUC – на18 % та 16 % відповідно. Однак це не супроводжувалося клінічно значущими змінами ступеня зменшення рівня сечової кислоти у плазмі крові (за багаторазового застосування у дозі 80 мг). Отже, лікарський засіб можна застосовувати незалежно від вживання їди.

Розподіл.Передбачуваний об’єм розподілу у рівноважному стані (Vss/F) для фебуксостату змінюється від 29 до75 л після перорального застосування у дозі 10–300 мг. Ступінь зв’язування з білками плазми крові (головним чином з альбуміном) становить 99,2 % і не змінюється після підвищення дози від 80 до 120 мг. Для активних метаболітів фебуксостату ступінь зв’язування з білками плазми крові коливається від 82 до 91 %.

Метаболізм.Фебуксостат активно метаболізується шляхом кон’югації за участю уридинфосфатглюконілтрансферази (УДФ-глюконілтрансферази) та окиснення за участю ферментів системи цитохрому Р 450 (CYP). Усього описано 4 фармакологічно активних гідроксильних метаболіти фебуксостату: 3 з них були виявлені у плазмі крові. Дослідженняin vitro на мікросомах печінки людини засвідчили, що ці окиснені метаболіти утворюються переважно під дією CYPА1, CYPА2, CYP2С8 та CYP2С9, тоді як фебуксостату глюкуронід утворюється головним чином під дією УДФ-глюконілтрансферази 1А1, 1А8, 1А9.

Виведення.Фебуксостат виводиться з організму через печінку та нирками. Після перорального застосування14С-фебуксостату у дозі 80 мг приблизно 49 % виводилося із сечею у вигляді незміненого фебуксостату (3 %), ацилглюкуроніду діючої речовини (30 %), відомих окиснених метаболітів та їх кон’югатів (13 %) та інших невідомих метаболітів (3 %). Крім ниркової екскреції, приблизно 45 % виводилося з калом у вигляді незміненого фебуксостату (12 %), ацилглюкуроніду діючої речовини (1 %), відомих окиснених метаболітів та їх кон’югатів (25 %) та інших невідомих метаболітів (7 %).

Особливі групи пацієнтів

Ниркова недостатність.

Під час багаторазового застосування фебуксостату в дозі 80 мг не було відмічено змін Сmaxфебуксостату у пацієнтів з легкою, помірною або тяжкою нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Середня загальна AUC фебуксостату збільшувалася приблизно у 1,8 раза від 7,5 мкг/година/мл у пацієнтів із нормальною функцією нирок, до 13,2 мкг/година/мл у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю. Cmax та AUC активних метаболітів підвищувалися у 2 і 4 рази відповідно. Проте пацієнтам із нирковою недостатністю легкого, помірного або тяжкого ступеня корекція дози лікарського засобу не потрібна.

Печінкова недостатність.

При багаторазовому застосуванні фебуксостату в дозі 80 мг не виявлено суттєвих змін Сmax та AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів з легкою(клас А за шкалою Чайлда–П’ю)тапомірною(клас В за шкалою Чайлда–П’ю) печінковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Дослідження лікарського засобу у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда–П’ю) не проводилися.

Вік. Після багаторазового перорального застосування фебуксостату не було відмічено суттєвих змін AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими здоровими добровольцями.

Стать. Під час багаторазового перорального застосування фебуксостату Сmax та AUC фебуксостату у жінок були на 24 % та 12 % відповідно вищими, ніж у чоловіків. Однак Сmax та AUC, скориговані за масою тіла, були схожі для обох груп, тому зміна дози фебуксостату залежно від статі не потрібна.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Для дозування 80 мг та 120 мг

Лікування хронічної гіперурикемії при захворюваннях, що супроводжуються відкладанням кристалів уратів, у тому числі при наявності тофусів та/або подагричного артриту в даний час чи в анамнезі.

Для дозування 120 мг

Лікування та профілактика гіперурикемії у дорослих пацієнтів, які піддаються хіміотерапії з приводу гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком синдрому лізису пухлини (СЛП).

Лікарський засіб показаний дорослим пацієнтам.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Меркаптопурин/азатіоприн.

Відповідно до механізму своєї дії фебуксостат пригнічує ксантиноксидазу, його одночасне застосування з меркаптопурином та азатіоприном не рекомендується. Пригнічення ксантиноксидази може призводити до підвищення концентрації обохлікарських засобіву плазмі крові, що може викликати токсичну реакцію. Дослідження взаємодії фебуксостату злікарськими засобами, що метаболізуються ксантиноксидазою, не проводили.

Дослідження взаємодії фебуксостатупід час цитотоксичноїхіміотерапіїне проводилися.

У процесі дослідження пацієнтам ізсиндромом лізису пухлини (СЛП) з декількома режимами хіміотерапії призначали фебуксостат у дозі 120 мг, включаючи моноклональні антитіла. Однак під час цього дослідження взаємодії лікарський засіб-лікарський засіб та лікарський засіб-захворювання не досліджувалися. Тому можливі взаємодії з будь-якими цитотоксичнимилікарськими засобами, що сумісно призначаються, виключати не можна.

Розиглітазон/субстрати CYP2C8.

Фебуксостат є слабким інгібітором CYP2C8in vitro. У процесі дослідження у здорових добровольців паралельне застосування 120 мг фебуксостату 1 раз на добу та одноразової дози розиглітазону 4 мг не впливало на фармакокінетику розиглітазону і його метаболіту            N-дезметил розиглітазону, що демонструє, що фебуксостат не пригнічує CYP2C8 ферментin vivo. Отже, за одночасного застосування фебуксостату та розиглітазону або інших CYP2C8 субстратів корекція дози цихлікарських засобів не потрібна.

Теофілін.

Проведено дослідження взаємодії фебуксостату за участю здорових добровольців для оцінки впливу пригнічення ксантиноксидази на збільшення рівня теофіліну в циркулюючій крові, що спостерігалося з іншими інгібіторами ксантиноксидази. Результати показали, щоодночасне застосування фебуксостату у дозі 80 мг та теофіліну у дозі 400 мг не виявлено жодних фармакокінетичних взаємодій або впливу на безпеку теофіліну. Отже,фебуксостат у дозі 80 мг можна застосовувати одночасно з теофіліном без особливих застережень. Даних щодо дози фебуксостату 120 мг немає.

Напроксен та інші інгібітори глюкуронізації.

Метаболізм фебуксостату залежить від активностіферментуУДФ-глюкуронілтрансферази. Лікарські засоби, що пригнічують процес глюкуронізації, наприклад нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) та пробенецид, теоретично можуть змінювати виведення фебуксостату. У здорових добровольців після одночасного застосування фебуксостату та напроксену по 250 мг 2 рази на добу спостерігалося посилення дії фебуксостату(Cmax становить 28 %, AUC – 41 %, t1/2 – 26 %). У процесі клінічних досліджень застосування напроксену та інших НПЗЗ/інгібіторів ЦОГ-2 не супроводжувалося клінічно значущим збільшенням побічних реакцій.

Фебуксостат можна одночасно застосовувати з напроксеном без зміни дози цих лікарських засобів.

Індуктори глюкуронізації.

Потужні індуктори УДФ-глюкуронілтрансферази можуть посилювати метаболізм та зменшувати ефективність фебуксостату. У пацієнтів, які застосовують потужні індуктори глюкуронізації, рекомендується контролювати рівень сечової кислоти у плазмі крові через  1–2 тижні одночасної терапії. При відміні індуктора глюкуронізації можливе підвищення рівня фебуксостату у плазмі крові.

Колхіцин/індометацин/гідрохлоротіазид/варфарин.

Фебуксостат можна одночасно застосовувати з колхіцином або індометацином без зміни дозилікарських засобів.

Також не потрібно змінювати дозу фебуксостату за одночасного застосування із гідрохлоротіазидом.

Одночасне застосування фебуксостату з варфарином не потребує зміни дози останнього. Застосування фебуксостату (80 мг або 120 мг 1 раз на добу) із варфарином не впливає на фармакокінетику останнього. Одночасне застосування з фебуксостатом також не впливає на міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) та активність фактора VІІ.

Дезипрамін/субстратиCYP2D6.

За даними, отриманимиin vitro,фебуксостат є слабким інгібітором CYP2D6. У процесі досліджень за участю здорових добровольців, які отримували 120 мг фебуксостату 1 раз на добу, спостерігалося збільшення AUC дезипраміну (субстрат CYP2D6) на 22 %, що свідчить про слабку пригнічувальну дію фебуксостату на ферментCYP2D6in vivo.

Таким чином, за одночасного застосування фебуксостату та субстратів CYP2D6 немає необхідності змінювати їх дози.

Антацидні засоби.

При одночасному застосуванні з антацидами, що містять магнію гідроксид та алюмінію гідроксид, відмічається затримка всмоктування фебуксостату (приблизно на 1 годину) та зменшення Сmaxна 32 %, однак AUC фебуксостату суттєво не змінюється, тому фебуксостат можна поєднувати із застосуванням антацидних засобів.

 

Особливості застосування.

Серцево-судинні захворювання.

Лікування хронічної гіперурикемії

Фебуксостат не рекомендується застосовувати пацієнтам з ішемічною хворобою серця або застійною серцевою недостатністю.

У дослідженнях APEX та FACT у загальній групі фебуксостату порівняно з групою алопуринолу повідомляли про збільшення кількості порушень з боку серцево-судинної системи (Anti-Platelet Trialists’ Collaboration (APTC)) (визначення кінцевих точок у групі сумісного аналізу антитромбоцитарної терапії APTC, у т. ч. з летальним наслідком у зв’язку із серцево-судинним захворюванням, інфаркту міокарда без летального наслідку, інсульту без летального наслідку) (1,3 порівняно із 0,3 випадків на100 пацієнто-років), на відміну від дослідження CONFIRMS. Частота порушень з боку серцево-судинної системи APTC, про які повідомляли в дослідженнях, у комбінованих дослідженнях фази ІІІ (дослідження APEX, FACT та CONFIRMS) становила 0,7 порівняно з0,6 випадки на 100 пацієнто-років для фебуксостату та алопуринолу відповідно. У рамках довгострокових широкомасштабних досліджень частота зазначених серцево-судинних порушень, становила 1,2 та 0,6 випадків на 100 пацієнто-років для фебуксостату та алопуринолу відповідно. Відмінності не були статистично достовірні, причинно-наслідковий зв’язок між вказаними порушеннями та застосуванням фебуксостату був відсутній. Факторами ідентифікованого ризику у таких пацієнтів були виявлені захворювання, що виникли в результаті атеросклерозу та/або інфаркту міокарда або застійної серцевої недостатності в анамнезі.

 

 

Профілактика і лікування гіперурикемії у пацієнтів із ризиком розвитку (СЛП)

Пацієнти, які піддаються хіміотерапії з боку гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком СЛП та застосовують фебуксостат, за наявності клінічних показань знаходяться під наглядом кардіолога.

Алергія на лікарські засоби/гіперчутливість.

У межах постмаркетингового нагляду були рідкісні повідомлення про серйозні алергічні реакції/реакції гіперчутливості,у тому числізагрозливого для життя синдрому Стівенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу та гострих анафілактичних реакцій/шоку. У більшості випадків такі реакції спостерігалися протягом першого місяця застосування фебуксостату. У кількох пацієнтів спостерігалися порушення ниркової функції та/або гіперчутливість до алопуринолу в анамнезі. Тяжкі реакції гіперчутливості, серед яких реакції, що супроводжуються еозинофілією і системними симптомами (DRESS-синдром), у деяких випадках були пов’язані з гарячкою, гематологічною, нирковою або печінковою недостатністю.

Пацієнти повинні бути проінформовані проознаки тасимптоми гіперчутливості/алергії,  також за ними слід спостерігати щодо розвитку таких реакцій. У разі появи серйозних алергічних реакцій/реакцій гіперчутливості,у тому числісиндрому Стівенса-Джонсона, застосування фебуксостату треба негайно припинити, оскільки припинення застосування на ранньому покращує прогноз. Якщо у пацієнта мали місце алергічна реакція/реакція гіперчутливості,у тому числісиндром Стівенса-Джонсона, та гострі анафілактичні реакції/шок, то повторне призначення фебуксостату протипоказано.

Загострення (напад) подагри.

Лікування фебуксостатом слід розпочинати тільки у період після загострення хвороби. Фебуксостат може спровокувати напад подагри на початку лікування за рахунок зміни рівня сечової кислоти в плазмі крові через вихід уратів із депо. На початку лікування фебуксостатом рекомендується призначити НПЗЗ або колхіцин на термін не менше 6 місяців для профілактики нападів подагри.

У разі розвитку нападу на тлі застосування фебуксостату лікування продовжують. Одночасно проводять відповідну індивідуальну терапію загострення подагри. За тривалого застосування фебуксостату частота та тяжкість нападів подагри зменшуються.

Відкладення ксантинів.

Упацієнтів із прискореним утворенням уратів (наприклад, на тлі злоякісних новоутворень та їх лікування або при синдромі Леш-Ніхана) можливе суттєве збільшення абсолютної концентрації ксантинів у сечі, що супроводжується їх відкладенням у сечовивідних шляхах. Цього не спостерігалося в опорному клінічному дослідженні фебуксостатуприСЛП.Через обмеженість досвіду застосування фебуксостату за такого стану лікарський засіб не показаний таким пацієнтам.

Меркаптопурин/азатіоприн.

Фебуксостат не рекомендується застосовувати пацієнтам, якіодночасноотримують меркаптопурин/азатіоприн.

Якщокомбінаціїне можна уникнути, стан пацієнтів слід ретельно контролювати. Рекомендується зниження дози меркаптопурину або азатіоприну для уникнення можливих гематологічних ефектів.

Пацієнти, які перенесли трансплантацію органів.

Досвіду застосування фебуксостату цій категорії пацієнтів немає, тому застосування їмлікарського засобуне показане.

Теофілін.

Одноразове одночасне застосування фебуксостату в дозі 80 мг та теофіліну в дозі 400 мг не виявило жодних фармакокінетичних взаємодій. Фебуксостат у дозі 80 мг можна застосовувати одночасно з теофіліном без ризику підвищення концентрації теофіліну у плазмі крові. Даних щодо дози фебуксостату 120 мг немає.

 

 

Захворювання печінки.

У процесі комбінованої фази ІІІ клінічних досліджень 5,0 % пацієнтів, які отримували фебуксостат, спостерігалися незначні зміни печінкових показників, тому рекомендується перевіряти функціональні печінкові показники до призначення фебуксостату та під час лікування за наявності показань.

Захворювання щитовидної залози.

У 5,5 % пацієнтів, які отримували фебуксостат протягом тривалого часу, спостерігалося підвищення ТТГ (> 5,5 мкМЕ/мл) під час довгострокових відкритих розширених досліджень. Тому лікарський засіб слід з обережністю призначати пацієнтам із порушеннями функції щитовидної залози.

Важлива інформація про допоміжні речовини

.

Лікарський засіб містить лактозу, тому пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галактози, недостатністю лактази Лаппа або порушенням всмоктування глюкози/галактози, він не показаний.

Лікарський засібмістить натрій тому, пацієнтам, які застосовують натрій-контрольовану дієту слід бути обережними під час його застосування.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Обмежений досвід застосування фебуксостату під час вагітності свідчить про відсутність несприятливого впливу на перебіг вагітності та здоров’я плода/новонародженого. У процесі досліджень на тваринах не було помічено його прямого або непрямого побічного впливу на перебіг вагітності, розвиток ембріона/плода та перебіг пологів. Потенційний ризик для людини невідомий. У зв’язку з вищенаведеним застосування фебуксостату протипоказано під час вагітності.

Період годування груддю.

Невідомо, чи проникає фебуксостат у грудне молоко людини. Дослідження на тваринах показали, що фебуксостат проникає у грудне молоко та виявляє негативний вплив на розвиток новонароджених, яких годують груддю. Ризик потрапляннялікарського засобув грудне молоко не може бути виключений. У зв’язку з вищенаведеним застосування фебуксостату у період годування груддю протипоказано.

Фертильність.

Дослідження фертильності на тваринах у дозі 48 мг/кг/добу не виявили залежності побічних реакцій від дози. Дія фебуксостатуна репродуктивну функцію людини невідома.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Були повідомлення про розвиток сонливості, запаморочення, парестезії та порушення чіткості зору на тлі застосування фебуксостату, тому пацієнтам, які застосовують фебуксостат, рекомендується бути обережними при керуванні автотранспортними засобами та роботі з іншими механізмами, поки вони не будуть впевнені у відсутності вищезазначених побічних реакцій.

 

Спосіб застосування та дози.

Дозування

Подагра.

Рекомендована доза становить 80 мг 1 раз на добу перорально, незалежно від вживання їди. Якщо концентрація сечової кислоти в сироватці крові перевищує 6 мг/дл (357 мкмоль/л) після 2–4 тижнів лікування,слід розглянути підвищення дозифебуксостату до 120 мг 1 раз на добу. Ефект лікарського засобу виявляється досить швидко, що робить можливим повторне визначення концентрації сечової кислоти через 2 тижні. Метою лікування є зменшення концентрації сечової кислоти та підтримка її на рівні менше 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Тривалість профілактики нападів подагри становить не менше 6 місяців.

Синдром лізису пухлини (СЛП).

Рекомендована дозастановить 120 мг 1раз на добу. Застосовують перорально, незалежно від вживання їди.Застосування Ефстату слід розпочинати за два дні до початку цитотоксичної терапії і продовжувати щонайменше 7 діб, однак прийом лікарського засобу можна подовжити до 9 діб відповідно до тривалості хіміотерапії та клінічної оцінки.

Ниркова недостатність.

Пацієнтам із порушеннями функції нирок легкого або помірного ступеня корекція дози не потрібна. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) ефективність та безпека лікарського засобу вивчені недостатньо.

Печінкова недостатність.

Дослідження ефективності та безпеки фебуксостату у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю(клас С за шкалою Чайлда–П’ю) не проводили.

Подагра. За порушення функції печінки легкого ступеня рекомендована доза становить 80 мг.Досвід застосування лікарського засобу у разі порушення функції печінки помірного ступеня обмежений.

Синдром лізису пухлини (СЛП). Пацієнтам з легким або середнім ступенем печінкової недостатності корекція дози у зв’язку зі станом функції печінки не потрібна.

Пацієнти літнього віку.

Для цієї категорії пацієнтів корекція дози не потрібна.

Пацієнти, які перенесли трансплантацію органів.

Досвіду застосування фебуксостату цій категорії пацієнтів немає, тому застосуваннялікарського засобуне показано.

Спосіб застосування.

Застосовують перорально незалежно від прийому їди.

 

Діти.

Застосування фебуксостату пацієнтам віком до 18 років не показано через відсутність досвіду його застосування в педіатрії.

 

Передозування.

У разі передозування показана симптоматична та підтримуюча терапія.

 

Побічні реакції.

Найчастішими побічними реакціями у клінічних дослідженнях (4072 пацієнти, які застосовували дозу від 10 до 300 мг) та в процесі постмаркетингового нагляду у пацієнтів з подагрою були загострення (напади) подагри, порушення функції печінки, пронос, нудота, головний біль, висипання та набряки. Ці реакції були у більшості випадків, легкого та середнього ступеня тяжкості. Під час постмаркетингового нагляду були повідомлення прорідкісні випадкисерйозних реакцій гіперчутливості на фебуксостат, деякі з них супроводжувалися системними реакціями.

У нижченаведеній таблиці зазначені побічні реакції, які виникали після застосування фебуксостату пацієнтами та класифіковані таким чином: часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100) та рідко(від ≥ 1/10000 до < 1/1000). Частота розвитку ґрунтується на дослідженнях та постмаркетинговому досвіді щодо пацієнтів із подагрою. У кожній групі за частотою розвитку побічні реакції представлені у порядку зменшення ступеня тяжкості.

 

 

 

 

 

 

Побічні реакції, що спостерігалися у фазі 3 комбінованих рандомізованих розширених довгострокових досліджень та в період постмаркетингового спостереження у пацієнтів із подагрою

Класи систем органів

Побічні реакції за частотою

З боку крові та лімфатичної системи

Рідко:панцитопенія, тромбоцитопенія,агранулоцитоз*.

З боку імунної системи

Рідко:реакції гіперчутливості, у тому числіанафілактичні реакції*.

З боку ендокринної системи

Нечасто: підвищення рівня тиреостимулюючого гормону крові.

З боку органів зору

Рідко: затуманений зір.

З боку обміну речовин, метаболізму

Часто***:загострення (напади) подагри.

Нечасто:цукровий діабет, гіперліпідемія, зниження апетиту, збільшення маси тіла.

Рідко:зниження маси тіла, підвищення апетиту, анорексія.

З боку психіки

Нечасто:зниження лібідо, безсоння.

Рідко:нервозність.

З боку нервової системи та органів чуття

Часто:головний біль.

Нечасто:запаморочення, парестезія, геміпарез, сонливість, зміна смакового сприйняття, послаблення нюху, гіпестезія.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату

Рідко: шум у вухах.

З боку серця

Нечасто:фібриляція передсердь, відчуття серцебиття, відхилення від норми на ЕКГ, блокада лівої ніжки пучка Гіса (див. розділ «Синдром лізису пухлини»),синусоватахікардія (див. розділ «Синдром лізису пухлини»).

З боку судин

Нечасто: артеріальна гіпертензія, припливи, припливи з відчуттям жару, кровотечі (див. розділ «Синдром лізису пухлини»).

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння

Нечасто:задишка, бронхіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, кашель.

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто: діарея**, нудота.

Нечасто: біль у животі, здуття живота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, блювання, сухість у роті, диспепсія, запор, часті випорожнення, метеоризм, дискомфорт у шлунку або кишечнику.

Рідко:панкреатит, виразки в ділянці рота.

З боку печінки і жовчовивідних шляхів

Часто: порушення функції печінки**.

Нечасто: жовчнокам’яна хвороба.

Рідко: гепатит, жовтяниця*, печінкова недостатність*.

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Часто:висипання (у тому числі висипання з нижчою частотою виникнення).

Нечасто:дерматит, кропив’янка, свербіж, зміна забарвлення шкіри, пошкодження шкіри, петехії, п’ятнисті висипання, макулопапульозні висипання, папульозні висипання.

Рідко:токсичний епідермальний некроліз*, синдром Стівенса-Джонсона*, ангіоневротичний набряк*, реакції налікарський засіб, що супроводжуються еозинофілією та системними симптомами*, генералізовані висипання (серйозні)*, еритема, ексфоліативні, фолікулярні, везикульозні, пустульозні, сверблячі*, еритематозні, кореподібні висипання, алопеція, підвищена пітливість.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини

Нечасто: біль у суглобах, артрит, біль у м’язах, скелетно-м’язовий біль, слабкість у м’язах, судоми м’язів, скутість м’язів, бурсит.

Рідко:рабдоміоліз*, скутість суглобів, скелетно-м’язова скутість.

З боку нирок та сечовидільної системи

Нечасто: ниркова недостатність, сечокам’яна хвороба, гематурія, полакіурія, протеїнурія.

Рідко:тубулоінтерстиціальний нефрит*,імперативніпозиви до сечовипускання.

З боку репродуктивної системи та функції молочних залоз

Рідко:еректильна дисфункція.

Загальні розлади

Часто: набряки.

Нечасто:підвищена втомлюваність, біль у грудях, відчуття дискомфорту у грудях.

Рідко: спрага.

Лабораторні показники

Нечасто:підвищення рівня амілази у крові, зменшення кількості тромбоцитів, зменшення кількості лейкоцитів у крові, зменшення кількості лімфоцитів у крові, підвищення рівня креатиніну у крові, зниження рівня гемоглобіну в крові, підвищення рівня сечовини у крові, підвищення рівня тригліцеридів у крові, підвищення рівня холестерину в крові, зниження гематокриту, підвищення рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ) у крові, підвищення рівня калію у крові.

Рідко:підвищення рівня глюкози у крові, подовження активованого часткового тромбопластинового часу, зниження кількості еритроцитів у крові, підвищення рівня лужної фосфатази у крові, підвищення рівня креатинфосфокінази у крові*.

 

* Побічні реакції, що спостерігалися у межах постмаркетингового аналізу.

** Діарея та відхилення результатів функціональних проб печінки від норми, які вимагали терапії, що спостерігалися під час клінічних досліджень, розвивалися частіше у пацієнтів, які отримували супутню терапію колхіцином.

***Загострення (напади) подагри зазвичай спостерігалися невдовзі після початку лікування та протягом перших місяців лікування. Частота нападів подагри знижувалася з часом.

 

Опис окремих побічних реакцій.

У межах постмаркетингового нагляду були повідомлення про рідкісні випадки серйозних реакцій гіперчутливості на фебуксостат, у тому числі синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та анафілактичні реакції/шок. Синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз характеризуються прогресуючим шкірним висипанням із бульозним ураженням шкіри або слизових оболонок та подразненням слизової оболонки очей. Реакції гіперчутливості на фебуксостат можуть проявлятися такими симптомами: шкірною реакцією у вигляді інфільтрованого макулопапульозного висипання, генералізованого або ексфоліативного висипання, а також ураженнями шкіри, набряком обличчя, гарячкою, гематологічними порушеннями, такими як тромбоцитопенія та еозинофілія, та ураженням окремих органів або кількох органів (печінка та нирки, у тому числі тубулоінтерстиціальний нефрит).

Загострення (напади) подагри зазвичай спостерігалися невдовзі після початку лікування та протягом перших місяців лікування. Частота нападів подагри знижувалася з часом. Після застосування фебуксостату рекомендується профілактика гострих нападів подагри.

Синдром лізису пухлин (СЛП)

Резюме профілю безпеки.

У процесі рандомізованого подвійного сліпого опорного дослідження фази 3 FLORENCE      (FLO-01), у якому порівнювали фебуксостат та алопуринол (346 пацієнтів, які піддаються хіміотерапії з приводу гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком СЛП), тільки у 22 (6,4 %) пацієнтів спостерігалися побічні реакції (у 11 (6,4 %) пацієнтів у кожній групі лікування). Більшість побічних реакцій були легкого або помірного ступеня.

У цілому в процесі дослідження FLORENCE будь-яких додаткових підозр щодо безпеки застосування фебуксостату пацієнтам із подагрою не було, за винятком нижчезазначених трьох побічних реакцій (див. таблицю).

З боку серцевої системи:

Нечасто: блокада лівої ніжки пучка Гіса, шлуночкова тахікардія.

З боку судинної системи:

Нечасто: кровотечі.

 

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення «користь/ризик» для відповідного лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

 

Термін придатності.3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 14 таблеток у блістері; по 2 блістери в пачці.

 

Категорія відпуску.За рецептом.

 

Заявник.ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця».

 

Місцезнаходження заявника та його адреса місця провадження діяльності.

Україна,02093, м. Київ, вул. Бориспiльська, 13.

 

Виробник.Дженефарм СА

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

18 км Мерезонoc Аве, Палліні Аттікі, 15351, Греція.

 


 

 

 

 

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применениюлекарственного средства

 

ЭФСТАТ

 

 

Состав:

действующеевещество:febuxostat;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит фебуксостата 80 мг или 120 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза моногидрат, натрия кроскармелоза, гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат, лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, вода очищенная;

пленочное покрытие: поливиниловый спирт (E 1203), титана диоксид (Е 171), макрогол 3350 (E 1521), тальк (E 553b), железа оксид желтый (Е 172), вода очищенная.

 

Лекарственная форма.Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:таблетки, покрытые пленочной оболочкой,продолговатой формы, двояковыпуклые,от бледно-желтого до желтого цвета, сгравировкой «80» или «120»наоднойстороне и с гладкой поверхностью на другой стороне.

 

Фармакотерапевтическая группа. Лекарственные средства для лечения подагры. Лекарственные средства, подавляющие образование мочевой кислоты. Фебуксостат. Код АТХ М04А А03.

 

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется во время такой реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Ксантиноксидаза является катализатором обоих этапов этой реакции. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола, терапевтическое действие которого связано с уменьшением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови путем селективного угнетения ксантиноксидазы. Фебуксостат – это мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы, его Кі (константа угнетения)in vitroсоставляет менее 1 нМ. Доказано, что фебуксостат в значительной степени подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях      фебуксостат не влияет на другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или           пиримидинов, как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибосилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.

Фармакокинетика.

У здоровых добровольцев максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) и площадь под кривой соотношение концентрации ко времени (AUC) увеличивались пропорционально дозе после однократного и многократного применения фебуксостата в дозах от 10 до 120 мг. При дозах от 120 до 300 мг увеличение AUC было больше, чем пропорционально дозе. При применении доз 10–240 мг каждые 24 часа накопления фебуксостатане отмечалось. Предполагаемый средний терминальный период полувыведения (t1/2) фебуксостата составлял примерно 5–8 часов.

Всасывание. Фебуксостат быстро (tmax(время достижения максимальной концентрации)–1,0–1,5 часа) и хорошо (84 %) всасывается. При однократном и многократном применении фебуксостата перорально в дозах 80 мг или120 мг 1 раз в суткиCmax соответственно составляет 2,8–3,2 мкг/мл и 5,0–5,3 мкг/мл. Абсолютную биодоступность таблеток фебуксостата не анализировали. При многократном применении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или при однократном применении в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищейCmaxуменьшалась на 49 % и 38 %, а AUC – на 18 % и 16 % соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени уменьшения уровня мочевой кислоты в плазме крови (при многократном применении в дозе 80 мг). Таким образом, лекарственное средство можно применять независимо от приема пищи.

Распределение.Предполагаемый объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) для фебуксостата меняется от 29 до 75 л после перорального применения в дозе 10–300 мг. Степень связывания с белками плазмы крови (главным образом с альбумином) составляет 99,2 % и не изменяется при повышении дозы от 80 до 120 мг. Для активных метаболитов фебуксостата степень связывания с белками плазмы крови колеблется от 82 до 91%.

Метаболизм.Фебуксостат активно метаболизируется путем конъюгации с участием уридинфосфатглюконилтрансферазы (УДФ-глюконилтрансферазы) и окисления при участии ферментов системы цитохрома Р450 (CYP). Всего описано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболитов фебуксостата: 3 из них были обнаружены у человека в плазме крови. Исследованияin vitro на микросомах печени человека показали, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYPА1, CYPА2, CYP2С8 и CYP2С9, тогда как фебуксостатаглюкуронид образуется главным образом под действием УДФ-глюконилтрансферазы 1А1, 1А8, 1А9.

Выведение. Фебуксостат выводится из организма через печень и почками. После перорального применения14С-фебуксостата в дозе 80 мг примерно 49 % выводилось с мочой в неизмененном виде фебуксостата (3 %), ацилглюкуронида действующего вещества (30 %), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13 %) и других неизвестных метаболитов (3 %). Кроме почечной экскреции, примерно 45% выводилось с калом в неизмененном виде фебуксостата (12%), ацилглюкуронида действующего вещества (1%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25%) и других неизвестных метаболитов (7%).

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность.

При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не было отмечено изменений Сmaxфебуксостата у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостатаувеличивалась примерно в 1,8 раза от 7,5 мкг/час/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг/час/мл у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Cmax и AUC активных метаболитов повышались в 2 и 4 раза соответственно. Однако пациентам с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени коррекция дозы лекарственного средства не нужна.

Печеночная недостаточность.

При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не было отмечено существенных изменений Сmaxи AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлда–Пью) и умеренной (класс В по шкале Чайлд–Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Исследования лекарственного средства у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) не проводились.

Возраст. При многократном пероральном применении фебуксостатане было отмечено существенных изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Пол.При многократном пероральном применении фебуксостата Сmaxи AUC фебуксостата у женщин были на 24% и 12% соответственно выше, чем у мужчин. Однако максимальная концентрация и AUC, скорректированные по массе тела, были похожи для обеих групп, поэтому изменение дозы фебуксостата в зависимости от пола не нужно.

 

Клинические характеристики.

Показания.

Для дозирования 80 мг и 120 мг

Лечение хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов, в том числе при наличии тофусов и/или подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе.

Для дозирования 120 мг

Лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов, подвергающихся химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском синдрома лизиса опухоли (СЛО).

Лекарственное средство показановзрослым пациентам.

 

Противопоказания.

Повешенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Меркаптопурин/азатиоприн.

В соответствии с механизмом своего действия фебуксостат подавляет ксантиноксидазу, его одновременное применение с меркаптопурином и азатиоприном не рекомендуется. Угнетение ксантиноксидазы может приводить к повышению концентрации обоих лекарственных средств в плазме крови, что может вызвать токсическую реакцию. Исследования взаимодействия фебуксостата с лекарственными средствами, которые метаболизируются ксантиноксидазой, не проводилось.

Исследования взаимодействия фебуксостата при цитотоксической химиотерапии не проводились.

В ходе исследования пациентам с СЛО с несколькими режимами химиотерапии назначали фебуксостат в дозе 120 мг, включая моноклональные антитела. Однако во время этого исследования взаимодействия лекарственное средство-лекарственное средство и лекарственное средство-заболевание не исследовались. Поэтому возможные взаимодействия с любыми цитотоксическими лекарственными средствами, которые совместно назначаются, исключать нельзя.

Розиглитазон/субстраты CYP2C8.

Фебуксостат является слабым ингибитором CYP2C8in vitro. В ходе исследования у здоровых добровольцев, параллельное применение 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки и однократной дозы розиглитазона 4 мг не влияло на фармакокинетику розиглитазона и его метаболита N-дезметил розиглитазона, что демонстрирует, что фебуксостат не угнетает CYP2C8 ферментin vivo. Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и розиглитазона или других CYP2C8 субстратов коррекция дозы этих лекарственных средств не нужна.

Теофиллин.

Проведено исследование взаимодействия фебуксостата с участием здоровых добровольцев для оценки влияния угнетения ксантиноксидазы на увеличение уровня теофиллина в циркулирующей крови, наблюдавшееся с другими ингибиторами ксантиноксидазы. Результаты показали, что одновременное применение фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не показало никаких фармакокинетических взаимодействий или влияния на безопасность теофиллина. Таким образом, фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без особых предупреждений. Данных о дозе фебуксостата 120 мг нет.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации.

Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы. Лекарственные средства, подавляющие процесс глюкуронизации, например нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и пробенецид, теоретически могут изменять выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена по 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось усиление действия фебуксостата (Cmax составляет 28%, AUC– 41%, t1/2– 26%). В ходе клинических исследований применение напроксена и других НПВС/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым увеличением побочных реакций.

Фебуксостат можно применять одновременно с напроксеном без изменения дозы этих лекарственных средств.

Индукторы глюкуронизации.

Мощные индукторы УДФ-глюкуронилтрансферазы могут усиливать метаболизм и снижать эффективность фебуксостата. У пациентов, принимающих мощные индукторы глюкуронизации, рекомендуется контролировать уровень мочевой кислоты в плазме крови через 1–2 недели одновременной терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение уровня фебуксотата в плазме крови.

Колхицин/индометацин/гидрохлоротиазид/варфарин.

Фебуксостат можно применять одновременно с колхицином или индометацином без изменения дозы лекарственных средств.

Также не нужно менять дозу фебуксостата при одновременном применении с гидрохлоротиазидом.

Одновременное применение фебуксостата с варфарином не требует изменения дозы последнего. Применение фебуксостата (80 мг или 120 мг 1 раз в сутки) с варфарином не влияет на фармакокинетику последнего. Одновременное применение с фебуксостатом также не влияло на международное нормализованное отношение (МНО) и активность фактора VІІ.

Дезипрамин/субстраты CYP2D6.

По данным, полученнымin vitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев, получавших 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки, наблюдалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат CYP2D6) на 22%, что свидетельствует о слабом угнетающем действии фебуксостата на фермент CYP2D6in vivo.

Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов CYP2D6 нет необходимости менять их дозы.

Антацидные средства.

При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид и алюминия гидроксид, отмечается задержка всасывания фебуксостата (примерно на 1 час) и уменьшение Cmaxна 32%, однако AUC фебуксостата существенно не меняется, поэтому фебуксостат можно сочетать с применением антацидных средств.

 

Особенности применения.

Сердечно-сосудистые заболевания.

Лечение хронической гиперурикемии

Фебуксостат не рекомендуется применять пациентам с ишемической болезнью сердца или застойной сердечной недостаточностью.

В исследованиях APEX и FACT в общей группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола сообщали об увеличении количества нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (Anti-Platelet Trialists Collaboration (APTC)) (определение конечных точек в группе совместного анализа антитромбоцитарной терапии APTC, в т. ч. с летальным исходом в связи с сердечно-сосудистым заболеванием, инфаркта миокарда без летального исхода, инсульта без летального исхода) (1,3 по сравнению с 0,3 случаев на 100 пациенто-лет), в отличие от исследования CONFIRMS. Частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы APTC, о которых сообщали в исследованиях, в комбинированных исследованиях фазыІІІ(исследование APEX, FACT и CONFIRMS) составляла 0,7 по сравнению с 0,6 случаев на 100 пациенто-лет для фебуксостата и аллопуринола соответственно. В рамках долгосрочных широкомасштабных исследований частота сердечно-сосудистых нарушений, о которых сообщалось, составила 1,2 и0,6 случаев на 100 пациенто-лет для фебуксостата и аллопуринола соответственно. Различия не были статистически достоверны, причинно-следственная связь между указанными нарушениями и применением фебуксостатаотсутствовала. Факторами идентифицированного риска у таких пациентов были выявленные заболевания, возникшие в результате атеросклероза и/или инфаркта миокарда или застойной сердечной недостаточности в анамнезе.

Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития (СЛО)

Пациенты, подвергающиеся химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском синдрома лизиса опухоли СЛО, и применяющие фебуксостат, при наличии клинических показаний находятся под наблюдением кардиолога.

Аллергия на лекарственные средства/гиперчувствительность.

В рамках постмаркетингового надзора были редкие сообщения о серьезных аллергическихреакциях/реакциях гиперчувствительности, в том числе угрожающего жизни синдрома Стивенса-Джонсона, о токсическом эпидермальном некролизе и острых анафилактических реакциях/шоке. В большинстве случаев такие реакции наблюдались в течение первого месяца применения фебуксостата. В нескольких пациентов наблюдались нарушения функции почек и/или гиперчувствительность к аллопуринолу в анамнезе. Тяжелые реакции гиперчувствительности, в том числе реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), в некоторых случаях были связаны с лихорадкой, гематологической, почечной или печеночной недостаточностью. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах гиперчувствительности/ аллергии, а также за ними следует наблюдать относительно развития таких реакций. При появлении серьезных аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, в том числе синдрома Стивенса-Джонсона, применение фебуксостатанадо немедленно прекратить, поскольку раннее прекращение применения улучшает прогноз. Если у пациента имели место аллергическая реакция/реакция гиперчувствительности, в том числе синдром Стивенса-Джонсона, и острые анафилактические реакции/шок, то повторное назначение фебуксостатапротивопоказано.

Обострение (приступ) подагры.

Лечение фебуксостатом следует начинать только в период после обострения болезни. Фебуксостат может спровоцировать приступ подагры в начале лечения за счет изменения уровня мочевой кислоты в плазме крови через выход уратов из депо. В начале лечения фебуксостатом рекомендуется назначить НПВС или колхицин на срок не менее 6 месяцев для профилактики приступов подагры.

При развитии приступа на фоне применения фебуксостаталечение продолжают. Одновременно проводят соответствующую индивидуальную терапию обострения подагры. При длительном применении фебуксостатачастота и тяжесть приступов подагры уменьшаются.

Отложения ксантинов.

У пациентов с ускоренным образованием уратов (например, на фоне злокачественных новообразований и их лечения или при синдроме Леш-Нихана) возможно существенное увеличение абсолютной концентрации ксантинов в моче, сопровождающееся их отложением в мочевыводящих путях. Этого не наблюдалось в опорном клиническом исследовании фебуксостатапри СЛО. Из-за ограниченности опыта применения фебуксостатапри таком состоянии лекарственное средство не показано пациентам.

Меркаптопурин/азатиоприн.

Фебуксостат не рекомендуется применять пациентам, которые одновременно получают меркаптопурин/азатиоприн.

Если комбинации нельзя избежать, состояние пациентов следует тщательно контролировать. Рекомендуется снижение дозы меркаптопурина или азатиоприна во избежание возможных гематологических эффектов.

Пациенты, перенесшие трансплантацию органов.

Опыта применения фебуксостатаэтой категории пациентов нет, поэтому применение им лекарственного средства не показано.

Теофиллин.

Однократное одновременное применение фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не показало никаких фармакокинетических взаимодействий. Фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без риска повышения концентрации теофиллина в плазме крови. Данных о дозефебуксостата 120 мг нет.

Заболевания печени.

В ходе комбинированной фазыІІІклинических исследований 5,0% пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей, поэтому рекомендуется проверять функциональные печеночные показатели до назначения фебуксостата и во время лечения при наличии показаний.

Заболевания щитовидной железы.

В 5,5% пациентов, получавших фебуксостат в течение длительного времени, наблюдалось повышение ТТГ (> 5,5 мкМЕ/мл) во время долгосрочных открытых расширенных исследований. Поэтому лекарственное средство следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции щитовидной железы.

Важная информация о вспомогательных веществах.

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы/галактозы оно не показано.

Лекарственное средство содержит натрий, поэтому пациентам, применяющим натрий-контролируемую диету, следует соблюдать осторожность при его применении.

 

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Ограниченный опыт применения фебуксостатаво время беременности свидетельствует об отсутствии неблагоприятного влияния на течение беременности и здоровье плода/новорожденного. В ходе исследований на животных не было замечено его прямого или косвенного побочного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода и течение родов. Потенциальный риск для человека неизвестен. В связи с вышеизложенным применение фебуксостатапротивопоказано при беременности.

Период кормления грудью.

Неизвестно, проникает ли фебуксостат в грудное молоко. Исследования на животных показали, что фебуксостат проникает в грудное молоко и оказывает негативное влияние на развитие новорожденных, которых кормят грудью. Риск попадания лекарственного средства в грудное молоко не может быть исключен. В связи с вышеизложенным применение фебуксостата в период кормления грудью противопоказано.

Фертильность.

Исследования фертильности на животных в дозе 48 мг/кг/сутки не выявили зависимости побочных реакций от дозы. Действие фебуксостатана репродуктивную функцию человека неизвестно.

 

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Были сообщения о развитии сонливости, головокружения, парестезии и нарушения четкости зрения на фоне применения фебуксостата, поэтому пациентам, применяющим фебуксостат, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами до тех пор, пока они не будут уверены в отсутствии вышеупомянутых побочных реакций.

 

Способ применения и дозы.

Дозировка

Подагра.

Рекомендуемая доза составляет 80 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от приема пищи. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) после 2–4 недель лечения, следует рассмотреть повышение дозы фебуксостата до 120 мг 1 раз в сутки. Эффект лекарственного средства проявляется довольно быстро, что делает возможным повторное определение концентрации мочевой кислоты через 2 недели. Целью лечения является уменьшение концентрации мочевой кислоты и поддержание ее на уровне менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Продолжительность профилактики приступов подагры составляет не менее 6 месяцев.

Синдром лизиса опухоли (СЛО).

Рекомендуемая доза составляет 120 мг 1 раз в сутки. Применяют перорально, независимо от приема пищи. Применение Эфстата следует начинать за два дня до начала цитотоксической терапии и продолжать не менее 7 суток: однако прием препарата можно продлить до 9 суток в соответствии с продолжительностью химиотерапии и клинической оценки.

Почечная недостаточность.

Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) эффективность и безопасность лекарственного средства изучены недостаточно.

Печеночная недостаточность.

Исследования эффективности и безопасности фебуксостата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) не проводили.

– Подагра.При нарушении функции печени легкой степени рекомендуемая доза составляет 80 мг. Опыт применения лекарственного средства при нарушении функции печени средней степени ограничен.

– Синдром лизиса опухоли (СЛО).Пациентам с лёгкой или средней степенью печеночной недостаточности коррекция дозы в связи с состоянием функции печени не требуется.

Пациенты летного возраста.

Для этой категории пациентов коррекция дозы не требуется.

Пациенты, перенесшие трансплантацию органов.

Опыта применения фебуксостата этой категории пациентов нет, поэтому применение лекарственного средства не показано.

Способ применения.

Применяют внутрь независимо от приема пищи.

 

Дети.

Применение фебуксостатапациентам в возрасте до 18 лет не показано из-за отсутствия опыта его применения в педиатрии.

 

Передозировка.

В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

 

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях (4072 пациента, применявших дозу от 10 до 300 мг) и в процессе постмаркетингового надзора у пациентов с подагрой были обострения (приступы) подагры, нарушения функции печени, понос, тошнота, головная боль, сыпь и отеки. Эти реакции были, в большинстве случаев, легкой и средней степени тяжести. Во время постмаркетингового наблюдения были сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, некоторые из них сопровождались системными реакциями.

В нижеприведённой таблице указаны побочные реакции, которые возникают при применении фебуксостата пациентами и классифицированы следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100) и редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000). Частота развития основывается на исследованиях и постмаркетинговом опыте относительно пациентов с подагрой. В каждой группе по частоте развития побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени тяжести.

 

 

 

 

 

 

Побочные реакции, которые наблюдались в фазе 3 комбинированных рандомизированных расширенных долгосрочных исследований и в период постмаркетингового наблюдения у пациентов с подагрой

Классы систем органов

Побочные реакции по частоте

Со стороны крови и лимфатической системы

Редко: панцитопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз*.

Со стороны иммунной системы

Редко: реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические реакции*.

Со стороны эндокринной системы

Нечасто: повышение уровня тиреостимулирующего гормона крови.

Со стороны органов зрения

Редко: затуманенное зрение.

Со стороны обмена веществ, метаболизма

Часто***: обострение (приступы) подагры.

Нечасто: сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела.

Редко: снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия.

Со стороны психики

Нечасто: снижение либидо, бессонница.

Редко: нервозность.

Со стороны нервной системы и органов чувств

Часто: головная боль.

Нечасто: головокружение, парестезия, гемипарез, сонливость, изменение вкуса, ослабление обоняния, гипестезия.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата

Редко: шум в ушах.

Со стороны сердца

Нечасто: фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, отклонения от нормы на ЭКГ, блокада левой ножки пучка Гиса (см.раздел«Синдром лизиса опухоли»), синусовая тахикардия (см. раздел«Синдром лизиса опухоли»).

Со сторонысосудов

Нечасто: артериальная гипертензия, приливы, приливы с ощущением жара, кровотечения (см.раздел«Синдром лизиса опухоли»).

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: одышка, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: диарея**, тошнота.

Нечасто: боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость во рту, диспепсия, запор, частый стул, метеоризм, дискомфорт в желудке или кишечнике.

Редко: панкреатит, язвы в области рта.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: нарушения функции печени**.

Нечасто: желчекаменная болезнь.

Редко: гепатит, желтуха*, печеночная недостаточность*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: высыпания (в том числе высыпания с более низкой частотой возникновения).

Нечасто: дерматит, крапивница, зуд, изменение окраски кожи, повреждения кожи, петехии, пятнистая сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезные высыпания.

Редко: токсический эпидермальный некролиз*, синдром Стивенса-Джонсона*, ангионевротический отёк*, реакции на лекарственное средство, которые сопровождаются эозинофилией и системными симптомами*, генерализованные высыпания (серьезные)*, эритема, эксфолиативные, фолликулярные, везикульозные, пустулезные, зудящие*, эритематозные, кореподобные высыпания, алопеция, повышенная потливость.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани

Нечасто: боль в суставах, артрит, боли в мышцах, скелетно-мышечная боль, слабость в мышцах, судороги мышц, скованность мышц, бурсит.

Редко: рабдомиолиз*, скованность суставов, костно-мышечная скованность.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Нечасто: почечная недостаточность, мочекаменная болезнь, гематурия, поллакиурия, протеинурия.

Редко: тубулоинтерстициальный нефрит*, императивные позывы к мочеиспусканию.

Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез

Редко: эректильная дисфункция.

Общие нарушения

Часто: отёки.

Нечасто: повышенная утомляемость, боль в груди, ощущение дискомфорта в груди.

Редко: жажда.

Лабораторные показатели

Нечасто: повышение уровня амилазы в крови, уменьшение количества тромбоцитов, уменьшение количества лейкоцитов в крови, уменьшение количества лимфоцитов в крови, повышение уровня креатинина в крови, снижение уровня гемоглобина в крови, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня триглицеридов в крови, повышение уровня холестерина в крови, снижение гематокрита, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови, повышение уровня калия в крови.

Редко: повышение уровня глюкозы в крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение количества эритроцитов в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови*.

 

* Побочные реакции, которые наблюдались в пределах посмаркетингового анализа.

** Диарея и отклонения результатов функциональных проб печени от нормы, которые требовали терапии, наблюдались во время клинических исследований, развивались чаще у пациентов, получавших сопутствующую терапию колхицином.

*** Обострения (приступы) подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев лечения. Частота приступов подагры снижалась со временем.

 

Описание отдельных побочных реакций.

В рамках постмаркетингового надзора были сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, в том числе синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и анафилактические реакции/шок. Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характеризуются прогрессирующим кожным высыпаниям с буллезным поражением кожи или слизистых оболочек и раздражением слизистой оболочки глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут проявляться такими симптомами: кожной реакцией в виде инфильтрированной макулопапулезной сыпи, генерализованного или эксфолиативного высыпания, а также поражениями кожи, отеком лица, лихорадкой, гематологическими нарушениями, такими как тромбоцитопения и эозинофилия, и поражением отдельных органов или нескольких органов (печень и почки, в том числе тубулоинтерстициальный нефрит).

Обострения (приступы) подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев лечения. Частота приступов подагры снижалась со временем. При применении фебуксостату рекомендуется профилактика острых приступов подагры.

 

Синдром лизиса опухолей (СЛП)

Резюме профиля безопасности

В ходе рандомизированного, двойного слепого опорного исследования фазы 3 FLORENCE (FLO-01), в котором сравнивали фебуксостата и аллопуринол (346 пациентов, подвергающихся химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛП), только у 22 (6,4 %) пациентов наблюдались побочные реакции (в 11 (6,4 %) пациентов в каждой группе лечения). Большинство побочных реакций были легкой или умеренной степени.

В целом в ходе исследования FLORENCE каких-либо дополнительных подозрений относительно безопасности применения фебуксостатапациентам с подагрой не было, за исключением нижеуказанных трех побочных реакций (см.таблицу).

Со стороны сердца:

Нечасто: блокада левой ножки пучка Гиса, желудочковая тахикардия.

Со стороны сосудистой системы:

Нечасто: кровотечения.

 

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

 

Срок годности.3 года.

 

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

 

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере; по 2 блистера в пачке.

 

Категория отпуска.По рецепту.

 

Заявитель.ЧАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

 

Местонахождение заявителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина,02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.

 

Производитель.Дженефарм СА

 

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

18 км Мерезонoc Аве, Паллини Аттика, 15351, Греция.