ДІЛАКСА капсули 100 мг

КРКА, д.д., Ново место

Rp

Форма випуску та дозування

Капсули, 100 мг
Капсули, 200 мг

Капсули, 100 мг

Упаковка

Блістер №10x1
Блістер №10x2
Блістер №10x3

Блістер №10x1

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

ФЛОГОКСИБ-ЗДОРОВ’Я 100 мг

ТОВ ФК Здоров'я(UA)

Капсули

bioequivalence-icon

Rp

ЦЕЛЕБРЕКС 200 мг

Пфайзер Інк.(US)

Капсули

Rp

РЕВМОКСИБ 200 мг

ПАТ Київмедпрепарат(UA)

Капсули

від 130.68 грн

Класифікація

Класифікація еквівалентності

N/A

info

Діюча речовина

ЦЕЛЕКОКСИБ

Форма товару

Капсули

Умови відпуску

за рецептом

Rp

Реєстраційне посвідчення

UA/14780/01/01

Дата останнього оновлення: 30.03.2021

Загальна інформація

  • Термін дії реєстраційного посвідчення: 30.12.2075
  • Склад: 1 капсула містить 100 мг целекоксибу
  • Торгівельне найменування: ДІЛАКСА®
  • Умови відпуску: за рецептом
  • Фармакотерапевтична група: Нестероїдні протизапальні та протиревматичні засоби. Коксиби.

Упаковка

Блістер №10x1

Інструкція

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

Ділакса®

(Dilaxa®)

 

 

Склад:celecoxib;

діюча речовина:1 капсула містить100мг або200 мг целекоксибу;

допоміжні речовини:лактоза моногідрат, натрію лаурилсульфат, повідон К30, натрію кроскармелоза, магнію стеарат;

капсула для дозування 100 мг: титану діоксид (Е 171),желатин;

капсула для дозування 200 мг: титану діоксид (Е 171),оксид заліза жовтий (E 172), желатин.

 

Лікарська форма. Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості:

для дозування 100 мг:білий або майже білий гранульований порошок у капсулі з кришечкою і корпусом білого кольору;

для дозування 200 мг:білий або майже білий гранульований порошок у капсулі з кришечкою і корпусом коричнювато-жовтогокольору.

 

Фармакотерапевтична група.Нестероїдні протизапальні та протиревматичні засоби. Коксиби. Код АТХМ01А Н01.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.Целекоксиб– це нестероїдний протизапальнийлікарський засіб, що демонструє протизапальну, анальгетичну і жарознижувальну активність у моделях на тваринах. Вважається, що механізм діїцелекоксибузумовлений пригніченням синтезу простагландинів переважно шляхом інгібування циклооксигенази-2 (ЦОГ-2); у терапевтичних концентраціях у людиницелекоксиб не інгібує ізофермент циклооксигеназу - 1 (ЦОГ-1). У моделях пухлин товстого кишечника у тваринцелекоксибзнижував частоту виникнення і множинність пухлин.

Тромбоцити.У клінічних дослідженнях за участю здорових добровольцівцелекоксиб в однократних дозах до 800 мг і багатократних дозах 600 мг двічі на добу протягом до 7 днів (що перевищує рекомендовані терапевтичні дози) не зменшував агрегації тромбоцитів і не збільшував час кровотечі.Черезвідсутністьвпливу на тромбоцитицелекоксиб не може замінити аспірин у профілактиці серцево-судинних захворювань.Невідомо, чи впливаєцелекоксиб на тромбоцити в плані підвищення ризику розвитку серйозних серцево-судинних тромботичних побічних реакцій, пов’язаних із застосуваннямцелекоксибу.

Затримка рідини.Пригнічення синтезуPGE2 може призводити до затримки натрію та води за рахунок збільшення реабсорбції у висхідній товстій частині петлі Генле мозкового шару нирок і, можливо, в інших сегментах дистальних відділів нефрону.Вважається, щоPGE2 пригнічує реабсорбцію води у збірних трубочках, перешкоджаючи дії антидіуретичного гормону.

Фармакокінетика.

Абсорбція.Пікові концентрації целекоксибу в плазмі крові досягаються приблизно через 3 години після перорального прийому препарату. Натще пікові концентраціїпрепарату в плазмі крові (Cmax) та площа під кривою(AUC) є приблизно пропорційними дозі до 200 мг двічі на добу; при вищих дозах спостерігається менш пропорційне збільшенняCmaxіAUC. Дослідження абсолютної біодоступності не проводилися.При багаторазовому прийомі препарату рівноважний стан досягається на 5-й день або раніше. Фармакокінетичні параметри целекоксибу, які спостерігалися в групі здорових добровольців, наведені в таблиці нижче.

 

Фармакокінетикаоднократної дози (200 мг) целекоксибу у здорових добровольців1

Середні (КВ (%)) значення фармакокінетичних параметрів

Cmax, нг/мл

Tmax, год

Ефективний t1/2, год

Vss/F, л

CL/F, л/год

705 (38)

2,8 (37)

11,2 (31)

429 (34)

27,7 (28)

1Добровольціприймали препаратнатще (n=36, 19–52 роки)

 

Вплив їжі.Коли капсулицелекоксибуприймали разом з їжею з високим вмістом жирів, пікові концентрації у плазмі крові досягалися приблизно на 1-2 години пізніше, а загальна абсорбція (AUC) збільшувалася на 10–20 %.При прийомі натще у дозах вище 200 мг збільшенняCmaxіAUCвідбувається менш пропорційно, що вважається наслідком низької розчинності лікарського засобу у водному середовищі.

Супутнє застосуванняцелекоксибу з антацидами, які містять алюміній і магній, призводило до зниження концентрацій целекоксибу в плазмі крові зі зменшеннямCmaxна 37 % іAUCна10 %.Целекоксиб у дозах до 200 мг двічі на добу можна приймати незалежно від прийому їжі. Вищі дози препарату (400 мг двічі на добу) слід приймати з їжею для покращення абсорбції.

У здорових дорослих добровольців загальна системна експозиція (AUC) целекоксибу була однаковою при його прийомі у вигляді цілої капсули і при додаванні вмісту капсули в яблучне пюре.Після прийому вмісту капсули разом із яблучним пюре значних змін у показникахCmax, Tmaxабо t1/2не спостерігалося.

Розподіл.У здорових добровольців целекоксибу межах діапазону клінічних дозмає високий ступінь зв’язування з білками(~97 %). Дослідженняin vitroпоказують, що целекоксиб зв’язується переважно з альбуміном і, меншою мірою, з б1-кислим глікопротеїном. Уявний об’єм розподілу у рівноважному стані(Vss/F) становить приблизно 400 л, що свідчить про екстенсивний розподіл препарату в тканинах.Целекоксиб переважно не зв’язується з еритроцитами.

Метаболізм.Метаболізм целекоксибу переважно здійснюється ізоферментомCYP2C9.У плазмі крові людини було ідентифіковано три метаболіти: первинний спирт, відповідна карбонова кислота та її глюкуронідний кон’югат.Ці метаболіти не мають активності щодо інгібуванняЦОГ-1 абоЦОГ-2.

Екскреція.Целекоксиб виводиться переважно шляхом метаболізму в печінці, при цьому в сечі та калі виявляється невелика(<3 %) кількість незміненого лікарського засобу.Після перорального застосування однократної дози препарату, міченого радіоізотопом, близько 57 % дози виводилося з калом і 27 % – із сечею. Основним метаболітом у сечі та калі була карбонова кислота (73 % дози), при цьому в сечі також виявлялася невелика кількість глюкуроніду.Вважається, що низька розчинність препарату подовжує процес абсорбції, що робить період напіввиведення(t1/2)більш варіабельним. Ефективнийперіод напіввиведення становить приблизно 11 годин за умов прийому натще.Уявний кліренс (CL/F) плазми крові становить близько 500 мл/хв.

Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку (від 65 років) у рівноважному станіCmaxбулана 40 % вища, аAUC–на 50 % вищапорівняно з такими у пацієнтів молодшого віку. У жінок літнього вікуCmax іAUCцелекоксибу є вищими, ніж у чоловіків літнього віку, але це підвищення переважно є наслідком меншої маси тіла у таких жінок.Загалом коригувати дозу для пацієнтів літнього віку не потрібно.Однак у пацієнтів з масою тіла менше 50 кг лікування слід починати з найменшої рекомендованої дози.

Діти. У рівноважному стані фармакокінетика целекоксибу,якийзастосовували у вигляді пероральної суспензії, оцінювалася у 152 пацієнтів віком від 2 до 17 років і масою тіла ≥ 10 кгз ювенільним ревматоїдним артритом з олігоартикулярним або поліартикулярним перебігом, а також у пацієнтів з системним початком ювенільного ревматоїдного артриту.Популяційний аналіз фармакокінетики продемонстрував, що кліренс при пероральному застосуванні целекоксибу (без поправки на масу тіла) зі збільшенням маси тіла збільшується менш пропорційно, при цьому очікується, що пацієнти вагою 10 кг і 25 кг будуть мати кліренс, нижчий на 40 % і 24 % відповідно, порівняно з дорослими пацієнтами з ревматоїдним артритом вагою 70 кг.

Застосування двічі на добу капсул по 50 мг пацієнтам з ювенільним ревматоїдним артритом вагою від≥12 до ≤25 кг і капсул по 100 мг пацієнтам з ювенільним ревматоїдним артритом вагою>25 кг дає можливість досягнути концентрацій у плазмі крові,подібних до таких, що спостерігалися у клінічному дослідженні, яке продемонструвало не меншу ефективність застосування целекоксибу порівняно з напроксеном у дозі 7,5 мг/кг двічі на добу. Вплив целекоксибу на пацієнтів віком до 2 років з ювенільним ревматоїдним артритом, пацієнтів з масою тіла менше 10 кг або при застосуванні понад 24 тижні не досліджували.

Расова приналежність.Результати метааналізу досліджень фармакокінетики свідчать про те, що AUC целекоксибу є приблизно на 40 % більшою у представників негроїдної раси порівняно з пацієнтами європеоїдної раси.Причина і клінічна значущість цього спостереження невідомі.

Печінкова недостатність.Дослідження фармакокінетики, проведене за участю пацієнтів з печінковою недостатністю легкого (клас А за шкалою Чайлда–П’ю) і середнього (клас В за шкалою Чайлда–П’ю) ступеня тяжкості, продемонструвало, щоAUCцелекоксибу в рівноважному стані є більшою приблизно на 40 % і 180 % відповідно порівняно зі здоровими добровольцями контрольної групи. Тому пацієнтам з печінковою недостатністю середнього ступеня (клас В за шкалою Чайлда–П’ю) рекомендовану добову дозу препарату Ділакса®слід зменшити приблизно на 50 %. Досліджень за участю пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда–П’ю) не проводили.Целекоксиб не рекомендується застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю.

Ниркова недостатність.Згідно з результатами порівняння між дослідженнями,AUCцелекоксибу була приблизно на 40 % нижчою у пацієнтівіз хронічною нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації 35–60 мл/хв), ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок.Значущого взаємозв’язку між швидкістю клубочкової фільтрації і кліренсом целекоксибу виявлено не було.Досліджень за участю пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю не проводилося. Як і у випадку з іншиминестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП),целекоксиб не рекомендується застосовувати пацієнтаміз тяжкою нирковою недостатністю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Дослідженняin vitroпоказують, що целекоксиб не є інгібітором ізоферментів 2C9, 2C19 або 3A4цитохромуP450.

У дослідженняхin vivo отримано результати, наведені нижче.

Літій.У дослідженні, проведеному за участю здорових добровольців, середній рівень літію в плазмі крові у рівноважному стані підвищувався приблизно на 17 % у пацієнтів, які отримували літій у дозі 450 мг двічі на добу разом зцелекоксибом у дозі 200 мг двічі на добу, порівняно з добровольцями, які приймали лише літій.

Флуконазол.Супутнє застосування флуконазолу у дозі 200 мг 1 раз на добу призводило до підвищення концентрації целекоксибу в плазмі крові у 2 рази.Таке підвищення є наслідком інгібування флуконазолом метаболізму целекоксибу, яке здійснюється ізоферментомP450 2C9.

Інші лікарські засоби.Вплив целекоксибу на фармакокінетику і/або фармакодинаміку глібуриду, кетоконазолу, метотрексату, фенітоїну і толбутаміду вивчався у дослідженняхin vivo,які не виявили клінічно важливих взаємодій з цими лікарськими засобами.

Активність ізоферментуCYP2C9 є зниженою у осіб з генетичними поліморфізмами, які призводять до зниження ферментної активності (наприклад, пацієнти, гомозиготні за генамиCYP2C9*2 іCYP2C9*3).Отримані з 4 медичних публікацій обмежені дані досліджень, які включали усього 8 пацієнтів з гомозиготним генотипомCYP2C9*3/*3, свідчать, що системні концентрації целекоксибу у цих пацієнтів були у 3–7 разів вищі порівняно з пацієнтами, які мали генотипиCYP2C9*1/*1або *I/*3. Фармакокінетика целекоксибу не оцінювалася у осіб з іншими видами поліморфізму генаCYP2C9, такими як *2, *5, *6, *9 і *11.Встановлено, що частота гомозиготного генотипу *3/*3 у різних етнічних групах становить від 0,3 % до 1,0 %.

Клінічні дослідження.

Остеоартрит.Целекоксибзначно зменшував біль у суглобах порівняно з плацебо. Застосуванняцелекоксибу для лікування симптомів остеоартриту коліна і стегна оцінювалося у плацебо- й активно контрольованих клінічних дослідженнях тривалістю до 12 тижнів.У пацієнтів з остеоартритом застосуванняцелекоксибу у дозі 100 мг двічі на добу або 200 мг 1 раз на добу покращувало індекс остеоартритуWOMAC(університетів Західного Онтаріо і МакМастера), що складається з оцінки болю, скутості та функції суглобів при остеоартриті.У трьох 12-тижневих дослідженнях болю, який супроводжував загострення остеоартриту, застосуванняцелекоксибу в дозах 100 мг двічі на добу і 200 мг двічі на добу забезпечувало значне зменшення болю протягом 24–48 годин від початку лікування.Було продемонстровано, що у дозах 100 мг двічі на добу і 200 мг двічі на добу ефективністьцелекоксибу була подібною до ефективності напроксену в дозі 500 мг двічі на добу.Доза 200 мг двічі на добу не мала додаткових переваг над дозою 100 мг двічі на добу.Було продемонстровано, що загальна добова доза 200 мг має еквівалентну ефективність при прийомі у вигляді доз по 100 мг двічі на добу або 200 мг 1 раз на добу.

Ревматоїдний артрит.Целекоксибзначно зменшував болючість суглобів на дотик,біль у суглобах і набрякання суглобів у порівнянні з плацебо. Застосуванняцелекоксибу для лікування симптомів ревматоїдного артриту оцінювалося у плацебо- й активно контрольованих клінічних дослідженнях тривалістю до 24 тижнів.У цих дослідженнях за допомогою індексу відповіді на лікуванняACR20, який складається з клінічної, лабораторної і функціональної оцінки ревматоїдного артриту, була продемонстрована перевагацелекоксибу над плацебо.Целекоксиб у дозах 100 мг двічі на добу і 200 мг двічі на добу мав схожу ефективність, і обидві дози булипорівнянними з напроксеном у дозі 500 мг двічі на добу. Незважаючи на те, щоцелекоксиб у дозах 100 мг двічі на добу і 200 мг двічі на добу мав схожу загальну ефективність, деякі пацієнти отримували додаткові переваги при застосуванні дози 200 мг двічі на добу.Доза 400 мг двічі на добу не мала жодної додаткової переваги над дозами 100–200 мг двічі на добу.

Діти.Застосування целекоксибу пацієнтам віком від 2 до 17 років з олігоартикулярним, поліартикулярним перебігом ювенільного ревматоїдного артриту або пацієнтам з системним початком ювенільного ревматоїдного артриту досліджувалося в рамках 12-тижневого подвійного сліпого активно контрольованого дослідження фармакокінетики, безпечності та ефективності препарату, яке перейшло у 12-тижневе відкрите розширене дослідження.Целекоксиб не досліджувався у пацієнтів віком до 2 років, у пацієнтів з масою тіла менше 10 кг і у пацієнтів з активними системними проявами.Вважається, що у пацієнтів з системним початком ювенільного ревматоїдного артриту (без активних системних проявів) існує ризик виникнення відхилень від норми показників коагулограми. У деяких пацієнтів з системним початком ювенільного ревматоїдного артриту застосування як целекоксибу, так і напроксену було пов’язане з незначним подовженням активованого часткового тромбопластинового часу, але не протромбінового часу. НПЗП, включаючи целекоксиб, слід застосовувати з обережністю пацієнтам з системним початком ювенільного ревматоїдного артриту через ризик розвитку синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові.Пацієнтам із системним початком ювенільного ревматоїдного артриту слід стежити за результатами коагулограми на предмет відхилень від норми.

Для дітей з повільним метаболізмом субстратів ізоферментуCYP2C9 для лікування ювенільного ревматоїдного артриту слід розглянути альтернативні види терапії.

Ювенільний ревматоїдний артрит.Ефективність і безпечність застосуванняцелекоксибупонад шість місяців приювенільному ревматоїдному артриті не вивчалися.Токсичність для серцево-судинної системи при тривалому застосуванніцелекоксибу у дітей не оцінювалася, і невідомо, чи ризик тривалого прийому цього препарату є подібним до ризику, який спостерігається у дорослих при застосуванніцелекоксибу або інших селективних і неселективних стосовноЦОГ-2 НПЗП. У 12-тижневому, рандомізованому, подвійному сліпому, активно контрольованому, багатоцентровому, проведеному у паралельних групах дослідженні не меншої ефективності препарату пацієнти віком від 2 до 17 років з олігоартикулярним, поліартикулярним перебігом ювенільного ревматоїдного артриту або системним початком ювенільного ревматоїдного артриту (з неактивними на цей час системними проявами) отримували один зтакихвидів лікування: целекоксиб у дозі 3 мг/кг (максимум 150 мг) двічі на добу, целекоксиб у дозі 6 мг/кг (максимум 300 мг) двічі на добу або напроксен у дозі 7,5 мг/кг (максимум 500 мг) двічі на добу. Частота відповіді на лікування розраховувалася на підставі критерію покращення для ювенільного ревматоїдного артриту, що мав дорівнювати або перевищувати 30 % (JRA DOI30) і що складається з клінічної, лабораторної і функціональної оцінки ювенільного ревматоїдного артриту. Частота відповіді на лікування за критеріємJRA DOI30 на 12-му тижні становила 69 %, 80 % і 67 % у групах лікування целекоксибом у дозі 3 мг/кг двічі на добу, целекоксибом у дозі 6 мг/кг двічі на добу і напроксеном у дозі 7,5 мг/кг двічі на добу відповідно.

Анкілозивний спондиліт.Застосуванняцелекоксибупацієнтам з анкілозивним спондилітом оцінювали у двох плацебо- і активно контрольованих клінічних дослідженнях тривалістю до 6 і 12 тижнів. У цих дослідженнях було показано, щоцелекоксиб у дозах 100 мг двічі на добу, 200 мг 1 раз на добу і 400 мг 1 раз на добу мав статистичну перевагу над плацебо за всіма трьома первинними показниками ефективності, які оцінювали загальну інтенсивність болю (за візуальною аналоговою шкалою), загальну активність захворювання (за візуальною аналоговою шкалою) і функціональні порушення (за Батським індексом функціональних порушень при анкілозивному спондиліті).У 12-тижневому дослідженні не спостерігалося різниці в ступені покращення між дозамицелекоксибу 200 мг і 400 мг за результатами порівняння середньої зміни від вихідного рівня, але відсоток пацієнтів, які відповіли на застосуванняцелекоксибу у дозі 400 мг, був вищим (53 %), ніж процент пацієнтів, які відповіли на застосуванняцелекоксибу у дозі 200 мг (44 %), що визначалося за критерієм відповіді на лікування при анкілозивному спондиліті(ASAS20).За критеріємASAS20 відповідь на лікування визначається як покращення від вихідного рівня щонайменше на 20 % і абсолютне покращення щонайменше на 10 мм за шкалою від 0 до 100 мм принаймні трьох з таких чотирьох показників:загальнийбіль у пацієнта, Батський індекс функціональних порушень при анкілозивному спондиліті і запалення. Аналіз відповіді на лікування також продемонстрував відсутність змін у кількості пацієнтів, які відповіли на лікування, протягом більше 6 тижнів.

Аналгезія, включаючи первинну дисменорею.У моделях гострої аналгезії при болю після операції на ротовій порожнині, болю після ортопедичної операції і первинній дисменореїцелекоксибзменшував біль, ступінь тяжкості якого за оцінками пацієнтів був помірний або тяжкий.Однократні дозицелекоксибузабезпечували зменшення болю протягом 60 хвилин.

Спеціальні дослідження.

Дослідження з профілактики утворення аденоматозних поліпів.Безпечність лікарського засобу для серцево-судинної системи оцінювалася у двох рандомізованих, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих, трирічних дослідженнях за участю пацієнтів зі спорадичними аденоматозними поліпами, які застосовувалицелекоксиб: дослідженняAPC (Профілактика аденоми за допомогою целекоксибу) ідослідженняPreSAP (Профілактика спонтанних аденоматозних поліпів).У дослідженніAPCу комбінованій кінцевій точці спостерігалося дозозалежне підвищення частоти летальних наслідків внаслідок серцево-судинної патології, інфаркту міокарда або інсульту за 3 роки при застосуванні целекоксибу порівняно з плацебо. Дослідження PreSAP не продемонструвало статистично значущого підвищення ризику для тієї ж самої комбінованої кінцевої точки:

• У дослідженні APC співвідношення ризиків для комбінованої кінцевої точки, що включала летальний наслідок від серцево-судинної патології, інфаркт міокарда або інсульт, становило 3,4 (95 % ДІ, 1,4–8,5) для целекоксибу у дозі 400 мг двічі на добу і 2,8 (95 % ДІ, 1,1–7,2) для целекоксибу у дозі 200 мг двічі на добу порівняно з плацебо. Сумарна частота для цієї комбінованої кінцевої точки за 3 роки становила 3,0 % (20/671 пацієнта) і 2,5 % (17/685 пацієнта) відповідно, у порівнянні з 0,9 % (6/679 пацієнта) у групі плацебо. Таке підвищення частоти в групах застосування обох доз целекоксибу у порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо, головним чином було наслідком підвищення частоти інфаркту міокарда.

• У дослідженні PreSAP співвідношення ризиків для тієї ж самої комбінованої кінцевої точки (заявленої) становило 1,2 (95 % ДІ, 0,6–2,4) для целекоксибу у дозі 400 мг 1 раз на добу у порівнянні з плацебо. Сумарна частота для цієї комбінованої кінцевої точки за 3 роки становила 2,3 % (21/933 пацієнта) і 1,9 % (12/628 пацієнта) відповідно.

Клінічні дослідження інших селективних і неселективних стосовноЦОГ-2 НПЗП тривалістю до 3 років продемонстрували підвищення ризику розвитку серйозних серцево-судинних тромботичних подій, інфаркту міокарда та інсульту, які можуть призвести до летального наслідку. В результаті всі НПЗП вважаються потенційно пов’язаними з цим ризиком.

Дослідження безпечності тривалого застосування целекоксибу при артриті (дослідження CLASS).Це проспективне довготривале дослідження результатів щодо безпечності, що проводилося після виходу препарату на ринок, за участю близько 5800 пацієнтів з остеоартритом і 2200 пацієнтів з ревматоїдним артритом. Пацієнти застосовувалицелекоксиб у дозі 400 мг двічі на добу (що в 4 і 2 рази перевищує дози, рекомендовані для лікування остеоартриту і ревматоїдного артриту відповідно), ібупрофен у дозі 800 мг тричі на добу або диклофенак у дозі 75 мг двічі на добу (звичайні терапевтичні дози). Медіана тривалості застосуванняцелекоксибу (n = 3987) і диклофенаку (n = 1996) становила 9 місяців, а ібупрофену (n = 1985) – 6 місяців. Первинною кінцевою точкою цього дослідження результатів була частота виникнення ускладнених виразок (шлунково-кишкової кровотечі, перфорації або обструкції). Пацієнтам дозволялося одночасно застосовувати низькі дози аспірину (<325 мг/добу) для профілактики серцево-судинних захворювань (підгрупи ацетилсаліцилової кислоти):целекоксиб,n = 882; диклофенак, n = 445; ібупрофен, n = 412.Різниця у частоті виникнення ускладнених виразок між групоюцелекоксибу та об’єднаною групою ібупрофену і диклофенаку не була статистично значущою. У пацієнтів, які одночасно приймалицелекоксиб і низькі дози ацетилсаліцилової кислоти(N=882), частота виникнення ускладнених виразок була у 4 рази вища, ніж у пацієнтів, які не приймали ацетилсаліцилову кислоту(N=3105). Через 9 місяців частота виникнення ускладнених виразок, отримана за методом Каплана–Мейєра, становила 1,12 % порівняно з 0,32 %упацієнтів, які приймали низькі дози ацетилсаліцилової кислоти, і пацієнтів, якіне приймали ацетилсаліцилову кислоту, відповідно. Розрахована сумарна частота виникнення ускладненої виразки і виразки з клінічними симптомами через 9 місяцівупацієнтів, які приймалицелекоксибу дозі 400 мг двічі на добу, наведена у таблиці нижче, де також представлені результати пацієнтів віком до і після 65 років.Така різниця у частоті між групами застосування лишецелекоксибу іцелекоксибу в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою може бути наслідком вищого ризику розвитку шлунково-кишкових явищ у пацієнтів, які приймають ацетилсаліцилову кислоту.

 

Частота виникнення ускладненої виразки і виразки з клінічними симптомами у пацієнтів, які приймалицелекоксиб у дозі 400 мг двічі на добу (частота, отримана за методом Каплана–Мейєра, через 9 місяців [%]), залежно від факторів ризику.

Усі пацієнти

Лишецелекоксиб (n=3105)                                                0,78

Целекоксиб з ацетилсаліциловою кислотою (n=882)      2,19

Пацієнти віком <65 років

Лишецелекоксиб (n=2025)                                                 0,47

Целекоксиб з ацетилсаліциловою кислотою (n=403)      1,26

Пацієнти віком >65 років

Лишецелекоксиб (n=1080)                                                 1,40

Целекоксиб з ацетилсаліциловою кислотою (n=479)      3,06

 

У невеликої кількості пацієнтів з виразковою хворобою в анамнезі, які приймали лишецелекоксиб абоцелекоксиб у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою, частота виникнення ускладненої виразки і виразки з клінічними симптомами через 48 тижнів становила 2,56 % (n = 243) і 6,85 % (n = 91) відповідно. Такі результати є очікуваними для пацієнтів з виразковою хворобою в анамнезі.

У дослідженні CLASS також оцінювали безпечність для серцево-судинної системи. Отримана за методом Каплана–Мейєра сумарна частота серйозних серцево-судинних тромботичних побічних реакцій, про які повідомляли дослідники (включаючи інфаркт міокарда, емболію легеневої артерії, тромбоз глибоких вен, нестабільну стенокардію, транзиторну ішемічну атаку і порушення мозкового кровообігу за ішемічним типом), не продемонструвала різниці між групами застосуванняцелекоксибу, диклофенаку та ібупрофену. Сумарна частота розвитку побічних реакцій у всіх пацієнтів через 9 місяців при застосуванніцелекоксибу, диклофенаку та ібупрофену становила 1,2 %, 1,4 % і 1,1 % відповідно. Сумарна частота розвитку побічних реакцій у пацієнтів, які не приймали ацетилсаліцилову кислоту, у кожній з трьох груп лікування через 9 місяців становила менше 1 %. Сумарна частота виникнення інфаркту міокарда у пацієнтів, які не приймали ацетилсаліцилову кислоту, у кожній з трьох груп лікування через 9 місяців становила менше 0,2 %. У дослідженні CLASS не було групи плацебо, що обмежує можливість визначити, чи підвищують 3 досліджувані препарати ризик розвитку серцево-судинних подійі якою мірою.

Ендоскопічні дослідження.Кореляції між результатами короткотермінових ендоскопічних досліджень застосуванняцелекоксибу та відносною частотою клінічно значущих серйозних явищ з боку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту при тривалому прийомі препарату встановити не вдалося.У контрольованих і відкритих дослідженнях за участю пацієнтів, які застосовувалицелекоксиб, спостерігалися серйозні клінічно значущі кровотечі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту.

Було проведено рандомізоване, подвійне сліпе дослідження за участю 430 пацієнтів з ревматоїдним артритом, у якому через 6 місяців пацієнти проходили ендоскопічне обстеження. Частота виявленої за допомогою ендоскопічного обстеження виразки у пацієнтів, які приймалицелекоксиб у дозі 200 мг двічі на добу, становила 4 % у порівнянні з 15 % у пацієнтів, які приймали диклофенакSRу дозі 75 мг двічі на добу. Однак у дослідженніCLASSстатистичні дані процелекоксибне відрізнялися від статистичних даних про диклофенак щодо клінічно релевантних результатів з боку шлунково-кишкового тракту.

Частота виявлення під час ендоскопічного обстеження виразки досліджувалася у двох 12-тижневих плацебо-контрольованих дослідженнях за участю 2157 пацієнтів з остеоартритом і ревматоїдним артритом, у яких при ендоскопічному обстеженні на вихідному рівні виразки виявлено не було.Зв’язку між частотою виникнення гастродуоденальних виразок та дозоюцелекоксибу (50–400 мг двічі на добу) не спостерігалося. Ця частота для напроксену у дозі 500 мг двічі на добу в цих двох дослідженнях становила 16,2 і 17,6 %, для плацебо – 2,0 і 2,3 %, а для всіх дозцелекоксибу частота варіювалася у діапазоні від 2,7 % до 5,9 %. Значних досліджень клінічних результатів, які б порівняли частоту клінічно релевантних результатів з боку шлунково-кишкового тракту при застосуванніцелекоксибу та напроксену, не проводилося.

У дослідженнях, де проводилося ендоскопічне обстеження, приблизно 11 % пацієнтів приймали аспірин (<325 мг/добу). У групах застосуванняцелекоксибучастота виявлення виразки при ендоскопічному обстеженні виявилася вищою у пацієнтів, які приймали аспірин, ніж у пацієнтів, які його не приймали. Однак підвищена частота появи виразки у пацієнтів, які приймали аспірин, була меншою, ніж частота виявлення виразки при ендоскопічному обстеженні у групах застосування активного препарату порівняння, незалежно від застосування аспірину.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

ПрепаратДілакса®показано:

- для послаблення симптомів остеоартриту, ревматоїдного артриту та анкілозивного спондиліту;

- для лікування гострого болю у дорослих пацієнтів;

- для лікування первинної дисменореї.

 

Протипоказання.

ПрепаратДілакса®протипоказано:

-пацієнтам з підвищеною чутливістю до целекоксибу, аспірину або інших НПЗП;

-пацієнтам, у яких спостерігалися реакції алергічного типу на сульфаніламіди;

-пацієнтам з наявністю в анамнезі бронхіальної астми, кропив’янки або інших реакцій алергічного типу після застосування аспірину чи інших НПЗП(утаких пацієнтів спостерігалися тяжкі анафілактоїдні реакції на НПЗП, деякі з яких призвели до летального наслідку);

-для лікування періопераційного болю при проведенні операції аортокоронарного шунтування.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Метаболізм целекоксибу переважно здійснюється ізоферментом2C9цитохромуP450 (CYP)у печінці.Супутнє застосування целекоксибу з лікарськими засобами, які інгібують ізоферментCYP2C9, слід здійснювати з обережністю. Целекоксиб може значним чином взаємодіяти із лікарськими засобами, які інгібують ізофермент CYP2C9.

Дослідженняin vitroдемонструють, що целекоксиб є інгібітором ізоферментуCYP2D6, хоч і не є його субстратом.Тому існує ймовірність взаємодії препаратуin vivoз лікарськими засобами, які метаболізуються ізоферментомCYP2D6.

Варфарин.Якщо пацієнтизастосовують варфарин або подібні лікарські засоби, після початку застосування препарату Ділакса®абопіслявнесення змін урежимзастосування, особливо у перші кілька днів, слід стежити за антикоагулянтною активністю, оскільки такі пацієнти мають підвищений ризик розвитку ускладнень у вигляді кровотечі. Вплив целекоксибу на антикоагулянтну дію варфарину досліджувався у групі здорових добровольців, які щоденно отримували 2–5 мг варфарину.У добровольців целекоксиб не впливав на антикоагулянтну дію варфарину, що визначалося за протромбіновим часом.Однак під час застосування препарату після виходу його на ринок у пацієнтів, які одночасно отримувалицелекоксиб і варфарин, спостерігалися серйозні побічні реакції у вигляді кровотеч, деякі з яких призвели до летального наслідку (переважно у пацієнтів літнього віку) на фоні збільшення протромбінового часу.

Літій.У дослідженні, проведеному за участю здорових добровольців, середній рівень літію у рівноважному стані в плазмі крові підвищувався приблизно на 17 % у добровольців, які отримували літій у дозі 450 мг двічі на добу разом ізцелекоксибом у дозі 200 мг двічі на добу, порівняно з добровольцями, які отримували лише літій.Слід ретельно спостерігати за пацієнтами, які отримують літій, на початку застосування препарату Ділакса®та під час його відміни.

Аспірин.ПрепаратДілакса®можна застосовувати разом із низькими дозами аспірину.Однак супутнє застосування аспірину з препаратом Ділакса®підвищує частоту утворення виразки шлунково-кишкового тракту або інших ускладнень порівняно із застосуванням лише препарату Ділакса®.

Черезвідсутністьвпливу на тромбоцити Ділакса®не може замінити аспірин у профілактиці серцево-судинних захворювань.

Інгібітори АПФ і антагоністи ангіотензину II.НПЗП можуть послаблювати антигіпертензивний ефект інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) і антагоністів ангіотензину II. Цю взаємодію слід враховувати, якщо пацієнти приймаютьпрепаратДілакса®разом з інгібіторами АПФ і антагоністами ангіотензину ІІ.

У пацієнтів літнього віку, пацієнтів зі зниженим об’ємом циркулюючої крові (у тому числі при застосуванні діуретиків) або порушенням функції нирок застосування інгібіторів АПФ разом із НПЗП, включаючи селективні інгібіториЦОГ-2, може призводити до погіршення функції нирок, включаючи розвиток гострої ниркової недостатності. Зазвичай після припинення застосування НПЗП стан пацієнта повертається до рівня, що спостерігався до початку лікування.

Флуконазол.Супутнє застосування флуконазолу в дозі 200 мг 1 раз на добу призводило до підвищення концентрації целекоксибу в плазмі крові у 2 рази. Таке підвищення є наслідком інгібування флуконазолом метаболізму целекоксибу, який здійснюється ізоферментомP450 2C9.Пацієнтам, які отримують флуконазол, застосування препарату Ділакса®слід починати з найменшої рекомендованої дози.

Фуросемід.Клінічні дослідження, а також спостереження, отримані після виходу препарату на ринок, демонструють, що у деяких пацієнтів НПЗП можуть послаблювати натрійуретичний ефект фуросеміду і тіазидів.Така реакція пояснюється інгібуванням синтезу простагландинів у нирках.

Метотрексат.У дослідженні взаємодії лікарських засобів, що проводилося за участю пацієнтів з ревматоїдним артритом, які приймали метотрексат,целекоксиб не впливав на фармакокінетику метотрексату.

Супутнє застосування НПЗП.ПрепаратДілакса®не слід застосовувати одночасно з будь-якими дозами неаспіринових НПЗП через потенційне підвищення ризику розвитку побічних реакцій.

 

Особливості застосування.

Серцево-судинні тромботичні події.Тривале застосування препарату Ділакса®підвищує ризик розвитку серйозних побічних серцево-судинних тромботичних подій, інфаркту міокарда та інсульту, які можуть призвести до летального наслідку. У клінічному дослідженніAPC (Профілактика аденоми за допомогою целекоксибу)співвідношення ризиків для комбінованої кінцевої точки, що включала смерть внаслідок серцево-судинної патології, інфаркт міокарда або інсульт, становило 3,4 (95 % ДІ, 1,4–8,5) для целекоксибу у дозі 400 мг двічі на добу і 2,8 (95 % ДІ, 1,1–7,2) для целекоксибу у дозі 200 мг двічі на добу порівняно з плацебо. Сумарна частота для цієї комбінованої кінцевої точки за 3 роки становила 3,0 % (20/671 пацієнта) і 2,5 % (17/685 пацієнта) відповідно у порівнянні з 0,9 % (6/679 пацієнта) у групі плацебо. Таке підвищення частоти в обох групах застосування целекоксибу порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо, головним чином було наслідком підвищення частоти виникнення інфаркту міокарда.

Застосування всіх НПЗП, як селективних, так і неселективних стосовноЦОГ-2, маєаналогічний ризик.У пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями або факторами ризику їх розвитку ризик вищий.Щоб звести до мінімуму потенційний ризик побічних серцево-судинних подій у пацієнтів, які застосовуютьпрепаратДілакса®,слід застосовувати найменшу ефективну дозу протягом найкоротшого періоду часу відповідно до цілей лікування.Лікарям та пацієнтам слід бути дуже уважними щодо розвитку таких подій, навіть за відсутності симптомів з боку серцево-судинної системи у минулому.Слід проінформувати пацієнтів про симптоми серйозної серцево-судинної токсичності та заходи, яких необхідно вжити при їх появі.

Переконливі докази того, що супутнє застосування аспірину зменшує підвищений ризик розвитку серйозних серцево-судинних тромботичних подій, пов’язаних із застосуванням НПЗП, відсутні.Супутнє застосування аспірину і препарату Ділакса®підвищує ризик розвитку серйозних побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту.

У двох великих контрольованих клінічних дослідженнях застосування різних НПЗП, селективних стосовно ЦОГ-2, для лікування болю у перші 10–14 днів після операції аортокоронарного шунтування було виявлено підвищення частоти виникнення інфаркту міокарда та інсульту.

Артеріальна гіпертензія.Як і у випадку з усіма НПЗП, застосування препарату Ділакса®може призвести до виникнення або погіршення перебігу вженаявноїартеріальної гіпертензії, що може зумовити підвищення частоти розвитку серцево-судинних подій.У пацієнтів, які приймають тіазиди або петльові діуретики, ефективність терапії цими лікарськими засобами може зменшуватися при застосуванні НПЗП.Слід з обережністю застосовувати НПЗП, у тому числіДілаксу®, пацієнтам з артеріальною гіпертензією.На початку застосування препарату Ділакса®і протягом усього курсу лікування слід здійснювати ретельний моніторинг артеріального тиску.У клінічному дослідженніCLASSчастота розвитку артеріальної гіпертензії у пацієнтів, які застосовувалицелекоксиб, ібупрофен і диклофенак, становила 2,4 %, 4,2 % і 2,5 % відповідно.

Застійна серцева недостатність і набряки.У деяких пацієнтів, які приймали НПЗП, у тому числіцелекоксиб, спостерігалися затримка рідини і набряки. Сумарна частота розвитку периферичних набряків через 9 місяців, розрахована за методомКаплана–Мейєра, у пацієнтів, які приймалицелекоксиб у дозі 400 мг двічі на добу (що в 4 і 2 рази перевищує дози, рекомендовані для лікування остеоартриту і ревматоїдного артриту відповідно), ібупрофен у дозі 800 мг тричі на добу і диклофенак у дозі 75 мг двічі на добу,становила відповідно 4,5 %, 6,9 % і 4,7 %. Пацієнтам із затримкою рідини або серцевою недостатністю Ділаксу® слід застосовувати з обережністю.

Вплив на шлунково-кишковий тракт.НПЗП, включаючи Ділаксу®, можуть спричиняти розвиток серйозних шлунково-кишкових явищ, у тому числі кровотечі, утворення виразки і перфорації шлунка, тонкого або товстого кишечника, що може призвести до летального наслідку.Ці серйозні побічні реакції можуть виникати у пацієнтів, які приймають НПЗП, у будь-який час за наявності або відсутності попереджувальних симптомів.Симптоми були наявні лише в одного з п’яти пацієнтів, у яких розвинулася серйозна побічна реакція з боку верхнього відділу шлунково-кишкового тракту при застосуванні НПЗП.Частота ускладненої виразки і виразки з клінічними симптомами через 9 місяців становила 0,78 % серед усіх пацієнтів дослідженняCLASS і 2,19 % у підгрупі пацієнтів, які приймали ацетилсаліцилову кислоту у низьких дозах.У пацієнтів віком понад 65 років ця частота через 9 місяців становила 1,40 %, а при супутньому прийомі ацетилсаліцилової кислоти – 3,06 %.При більш тривалому застосуванні НПЗП існує тенденція до підвищення ймовірності розвитку серйозних побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту у будь-який момент під час курсу лікування.Однак ризик існує навіть при короткочасному лікуванні.

Слід з особливою обережністю призначати НПЗП пацієнтам, у яких раніше спостерігалися виразкова хвороба або шлунково-кишкова кровотеча.У пацієнтів, у яких раніше спостерігалися пептична виразка і/або шлунково-кишкова кровотеча і які приймають НПЗП, ризик розвитку шлунково-кишкової кровотечі є вищим більш ніж у 10 разів порівняно з пацієнтами, які не мають жодного з цих факторів ризику.До інших факторів, що підвищують ризик розвитку шлунково-кишкової кровотечі у пацієнтів, які приймають НПЗП, належать супутнє застосування пероральних кортикостероїдів або антикоагулянтів, більша тривалість лікування НПЗП, паління, вживання алкоголю, літній вік і поганий загальний стан здоров'я. Більша частина спонтанних повідомлень пропобічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту з летальним наслідком стосується пацієнтів літнього віку або ослаблених пацієнтів, і тому лікування таких пацієнтів слід проводити з особливою обережністю.

Щоб звести до мінімуму потенційний ризик розвитку побічних шлунково-кишкових явищ слід застосовувати найменшу ефективну дозу протягом найкоротшого періоду часу відповідно до цілей лікування.Лікарям та пацієнтам необхідно бути дуже уважними до появи симптомів шлунково-кишкової виразки і кровотечі під час застосування препарату Ділакса®,іякщо єпідозра на розвиток серйозних побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту,своєчасно проводити додаткове обстеження і лікування.Для пацієнтів, які належать до групи високого ризику, слід розглянути можливість застосування альтернативних видів лікування, що не включають НПЗП.

Вплив на печінку.До 15 % пацієнтів, які приймають НПЗП, можуть мати граничне підвищення рівня одного або кількох печінкових ферментів, а значне підвищення рівня АЛТ або АСТ (приблизно у 3 або більше разів відносно верхньої границі норми) спостерігалося приблизно у 1 % пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях НПЗП.Такі відхилення лабораторних показників від норми можуть прогресувати, залишатися незмінними або зникати при продовженні терапії.При застосуванні НПЗП, у тому числіцелекоксибу, спостерігалися поодинокі випадки тяжких печінкових реакцій, включаючи жовтяницю і летальний блискавичний гепатит, некроз печінки і печінкову недостатність (деякі з яких призводили до летального наслідку). У контрольованих клінічних дослідженняхцелекоксибучастота виникнення граничного підвищення рівня печінкових ферментів (в 1,2–3 рази вище верхньої границі норми) становила 6 %при застосуванні целекоксибу і 5 %у разі прийомуплацебо, а значне підвищення рівня АЛТ і АСТ спостерігалося приблизно у 0,2 % пацієнтів, які застосовувалицелекоксиб, і у 0,3 % пацієнтів, які отримували плацебо.

Під час застосування препарату Ділакса®за пацієнтами із симптомами можливого порушення печінкової функції або відхиленнями показників печінкових проб від норми слід ретельно спостерігати на предмет розвитку більш тяжкої печінкової реакції.У разі появи клінічних ознак і симптомів захворювання печінки або розвитку системних проявів (наприклад еозинофілії, висипання тощо) застосування препарату Ділакса®слід припинити.

Вплив на нирки.Тривале застосування НПЗП призводило до розвитку некрозу ниркових сосочків та інших видів ураження нирок.Ниркова токсичність також спостерігалася у пацієнтів, у яких простагландини нирок відіграють компенсаторну роль у підтриманні ниркової перфузії.У таких пацієнтів застосування НПЗП може спричинити дозозалежне зменшення утворення простагландинів і, як наслідок, зниження ниркового кровотоку, що може прискорити розвиток клінічних симптомів ниркової декомпенсації.До пацієнтів, які мають найвищий ризик розвитку цієї реакції, належать пацієнти з порушенням функції нирок, серцевою недостатністю, порушенням функції печінки, пацієнти, які приймають діуретики, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензинуII,та пацієнти літнього віку.Зазвичай після припинення лікування НПЗП стан пацієнта повертається до такого, як був до початку лікування.У клінічних дослідженняхцелекоксибувплив на нирки був подібний до впливу, що спостерігався при застосуванні інших НПЗП як препаратів порівняння.

Немає даних контрольованихклінічнихдосліджень щодо застосуванняцелекоксибупацієнтам із захворюванням нирок на пізній стадії.Тому застосування препарату Ділакса®не рекомендоване пацієнтам із захворюванням нирок на пізній стадії. За необхідності призначення препарату Ділакса®рекомендується проводити ретельне спостереження за функцією нирок пацієнта.

Анафілактоїдні реакції.Як іу разі застосування інших НПЗП, анафілактоїдні реакції спостерігалися у пацієнтів, які раніше не застосовувалицелекоксиб.Після виходу препарату на ринок у пацієнтів, які застосовувалицелекоксиб, спостерігалися поодинокі випадки анафілактичних реакцій і ангіоневротичного набряку. Ділаксу® не слід застосовувати пацієнтам з аспіриновою тріадою.Цей симптомокомплекс зазвичай розвивається у пацієнтів з бронхіальною астмою, у яких спостерігається риніт за наявності чи відсутності назальних поліпів або у яких виникає тяжкий, потенційно летальний бронхоспазм після прийому аспірину чи інших НПЗП. У випадку розвитку анафілактоїдної реакції слід звернутися по невідкладну медичну допомогу.

Реакції з боку шкіри.Ділакса®є сульфаніламідом і може спричиняти розвиток серйозних побічних реакцій з боку шкіри, таких як ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса–Джонсона і токсичний епідермальний некроліз, що можуть призвести до летального наслідку.Ці серйозні побічні реакції можуть виникати несподівано і розвиватися у пацієнтів, у яких раніше не спостерігалося алергії на сульфаніламіди.Пацієнти повинні бути проінформовані про симптоми, що свідчать про серйозні зміни з боку шкіри; при першій появі шкірних висипів або будь-якої іншої ознаки підвищеної чутливості прийом препарату слід припинити.

Лікування кортикостероїдами.Не слід очікувати, щопрепаратДілакса®здатен замінити кортикостероїди або може застосовуватися для лікування кортикостероїдної недостатності. Раптове припинення лікування кортикостероїдами може призвести до загострення кортикостероїдозалежного захворювання.Якщоприйняторішення про припинення застосування кортикостероїдів пацієнтам, які отримували кортикостероїди тривалий час, їх дозу слід знижувати поступово.

Гематологічні ефекти.У пацієнтів, які застосовуютьцелекоксиб, інколи спостерігається анемія. У контрольованих клінічних дослідженнях частота розвитку анемії становила 0,6 % при прийоміцелекоксибу і 0,4 % при прийомі плацебо.Пацієнтам, які приймаютьцелекоксибупродовж тривалого часу, уразіпояви будь-яких симптомів анемії чи втрати крові слід перевірити рівень гемоглобіну або гематокриту.Зазвичай Ділакса®не впливає на кількість тромбоцитів, протромбіновий час або частковий тромбопластиновий час і не інгібує агрегацію тромбоцитів при застосуванні у рекомендованих дозах.

Бронхіальна астма в анамнезі.Пацієнти із бронхіальною астмою можуть мати «аспіринову астму».Застосування аспірину пацієнтами з «аспіриновою астмою» асоціювалося з розвитком тяжкого бронхоспазму, що може призвести до летального наслідку.Оскільки у таких пацієнтів, чутливих до аспірину, спостерігалися випадки перехресної реактивності (включаючи бронхоспазм) між аспірином та іншими нестероїдними протизапальними препаратами,препаратДілакса® не слід застосовувати пацієнтам з цією формою чутливості до аспірину, і його слід з обережністю застосовувати пацієнтам з бронхіальною астмою в анамнезі.

Лабораторні аналізи.Оскільки серйозні шлунково-кишкові виразки і кровотечі можуть розвиватися за відсутності попереджувальних симптомів, лікарям слід проводити спостереження на предмет появи симптомів шлунково-кишкової кровотечі. Пацієнтам, які застосовують НПЗП протягом тривалого часу, слід періодично проводити загальний і біохімічний аналізи крові.У разі збереження або збільшення відхилення від норми показників печінкових або ниркових проб застосування препарату Ділакса®слід припинити.

У контрольованих клінічних дослідженнях підвищення рівня азоту сечовини крові спостерігалося частіше у пацієнтів, які застосовувалицелекоксиб, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо.Таке відхилення показників лабораторних аналізів від норми також спостерігалося у пацієнтів, які отримували у цих дослідженнях НПЗП як препарати порівняння. Клінічна значущість цього відхилення показників від норми не визначена.

Запалення.Фармакологічна активність препарату Ділакса®щодо зменшення запалення і, можливо, зниження підвищеної температури тіла може послаблювати ці діагностичні ознаки при виявленні інфекційних ускладнень у випадках, коли інфекція не підозрюється як причина болю.

Супутнє застосування НПЗП.Ділаксу® не слід застосовувати одночасно з неаспіриновими НПЗП у будь-яких дозах через потенційне підвищення ризику розвитку побічних реакцій.

Застосування пацієнтам літнього віку.Серед загальної кількості пацієнтів, які отримувалицелекоксиб у дореєстраційних клінічних дослідженнях, більш ніж 3300 осіб були віком
65–74 роки, тоді як вік ще приблизно 1300 пацієнтів становив 75 років і більше.Значної різниці в ефективності для цих пацієнтів і молодших пацієнтів не спостерігалося.У клінічних дослідженнях, в яких порівнювали функцію нирок за допомогою вимірювання швидкості клубочкової фільтрації, рівня азоту сечовини крові та креатиніну, а також функцію тромбоцитів за допомогою визначення часу кровотечі та агрегації тромбоцитів, отримані результати не відрізнялисяудобровольців літнього віку та молодих добровольців. Однак, як і у випадку з іншими НПЗП, у тому числі НПЗП, що селективно інгібуютьЦОГ-2, кількістьвипадків розвиткупобічнихреакцій з боку шлунково-кишкового тракту з летальним наслідком і гостроїнирковоїнедостатностіпісля виходу препарату на ринок була більшою серед пацієнтів літнього віку, ніж серед молодших пацієнтів.

Печінкова недостатність.Пацієнтам з печінковою недостатністю середнього ступеня (клас В за шкалою Чайлда–П’ю) рекомендовану добову дозу препарату Ділакса®в капсулах слід зменшити на 50 %.Не рекомендується застосовувати Ділаксу®пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю.

Ниркова недостатність.Не рекомендується застосовувати Ділаксу®пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю.

Пацієнти з повільним метаболізмом субстратів ізоферменту CYP2C9.Слід з обережністю застосовувати целекоксиб пацієнтам з підтвердженим або запідозреним (на основі результатів дослідження генотипу або анамнестичних даних щодо інших субстратів ізоферментуCYP2C9 (таких як варфарин, фенітоїн)) повільним метаболізмом субстратів ізоферментуCYP2C9.Для пацієнтів з повільним метаболізмом (тобто з геномCYP2C9*3/*3) слід розглянути можливість розпочати лікування з половини найменшої рекомендованої дози. Для пацієнтів з ювенільним ревматоїдним артритом, які мають повільний метаболізм субстратів ізоферментуCYP2C9, слід розглянути можливість проведення альтернативного лікування.

Ділакса®містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази або мальабсорбція глюкози-галактози, не можна прийматицей препарат.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.Целекоксиб не слід застосовувати на пізніх термінах вагітності, починаючи з 30-го тижня, оскільки він може спричинити передчасне закриття артеріальної протоки.

Категорія С безпечності застосування препарату у період вагітності. Категорія D безпечності застосування препарату при вагітності, починаючи з 30-го тижня вагітності.

Тератогенні ефекти.Целекоксиб у дозах >150 мг/кг/добу перорально (що приблизно у 2 рази перевищує дозу, яку застосовують людям – 200 мг двічі на добу, що вимірювалось заAUC0-24) спричиняв збільшення частоти дефектів міжшлуночкової перегородки (рідкісне явище) і вад розвитку плода, таких як злиття ребер, злиття сегментів грудини та деформація сегментів грудини в кроликів, які отримували препарат протягом періоду органогенезу.Дозозалежне збільшення частоти діафрагмальних гриж спостерігалося, коли щури отримували целекоксиб у пероральних дозах >30 мг/кг/добу (що приблизно у 6 разів перевищує дозу, яку застосовують людям, виходячи зAUC0-24при застосуванні дози 200 мг двічі на добу) протягом періоду органогенезу.

Досліджень за участю вагітних жінок не проводилося. Ділаксу® слід застосовувати під час вагітності лише тоді, коли потенційна користь від застосування виправдовує потенційний ризик для плода.

Нетератогенні ефекти.Целекоксиб спричиняв передімплантаційні та післяімплантаційні втрати і зменшував ембріофетальну виживаність у щурів, які отримували пероральні дози > 50 мг/кг/добу (що приблизно у 6 разів перевищує дозу, яку застосовують людям, виходячи зAUC0-24при застосуванні дози 200 мг двічі на добу). Такі зміни є очікуваним наслідком інгібування синтезу простагландинів; вони не є результатом стійкого порушення репродуктивної функції самок і не очікуються за умов клінічного застосування препарату. Досліджень з оцінки впливу целекоксибу на закриття артеріальної протоки в людини не проводилося. Тому Ділаксу® не слід застосовувати під час третього триместру вагітності.

Перейми і пологи.У щурів целекоксиб не спричиняв затримки переймів чи пологів при застосуванні у дозах до 100 мг/кг перорально(які приблизно у 7 разів перевищують дозу, яку застосовують людям, що вимірювалось заAUC0-24при застосуванні дози 200 мг двічі на добу).Вплив препарату Ділакса®на перейми і пологи у вагітних жінок невідомий.

Годування груддю.Обмежені дані, отримані з 3 літературних джерел, що включали усього 12 жінок, які годували груддю, свідчать про наявність низьких рівнівцелекоксибу у грудному молоці. Розраховані середні добові дози для немовлят становили10-40 мкг/кг/добу, що менше 1 % від розрахованої за масою тіла терапевтичної дози для дворічної дитини. У повідомленні про двох дітей віком 17 і 22 місяці, які перебували на грудному вигодовуванні, не зазначено жодних побічних реакцій.

Ділаксу® слід з обережністю застосовувати жінкам, які годують груддю.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Під час застосування целекоксибу при виникненні таких небажаних реакцій, як запаморочення, вертиго або сонливість, слід утримуватися від керування автотранспортомта від роботи з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Перед прийняттям рішення про застосування препарату Ділакса®слід ретельно зважити потенційну користь і ризики застосування препарату Ділакса®та інших варіантів лікування.Кожному окремому пацієнту слід застосовувати найменшу ефективну дозу протягом найкоротшого періоду часу відповідно до цілей лікування.

Препарат можна приймати незалежно від часу вживання їжі.

Остеоартрит.

Для послаблення симптомів остеоартриту рекомендована доза препарату становить 200 мг на добу, яку можнаприймати1 раз або двічі на добу по 100 мг.

Ревматоїдний артрит.

Для послаблення симптомів ревматоїдного артриту рекомендована доза препарату становить 100-200 мг двічі на добу.

Анкілозивний спондиліт.

Для лікування симптомів анкілозивного спондиліту рекомендована доза препарату Ділакса®становить 200 мг на добу,яку можнаприймати1 разна добу або розподілити на 2 прийоми.За відсутності ефекту через 6 тижнів лікування варто спробувати застосувати добову дозу 400 мг. За відсутності ефекту через 6 тижнів застосування препарату в дозі 400 мг на добу лікування, швидше за все, є неефективним, і слід розглянути можливість застосування альтернативних видів лікування.

Лікування гострого болю і первинної дисменореї.

Початкова рекомендована доза препарату Ділакса®становить 400 мг. За необхідності у перший день можна застосувати додаткову дозу препарату, що становить 200 мг. У наступні дні рекомендована доза становить 200 мг двічі на добу за потреби.

Особливі групи пацієнтів.

Печінкова недостатність.Для пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня (клас В за шкалою Чайлда–П’ю) рекомендовану добову дозу препарату Ділакса®слід зменшити на 50 %.Не рекомендується застосовувати Ділаксу®пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю.

Пацієнти з повільним метаболізмом субстратів ізоферменту CYP2C9.Слід з обережністю застосовувати целекоксиб пацієнтам з підтвердженим або запідозреним (на основі результатів дослідження генотипу або анамнестичних даних щодо інших субстратівCYP2C9 (таких як варфарин, фенітоїн)) повільним метаболізмом субстратів ізоферментуCYP2C9. Для пацієнтів з повільним метаболізмом (тобто з геномCYP2C9*3/*3) слід розглянути можливість розпочати лікування з половини найменшої рекомендованої дози.Для пацієнтів з повільним метаболізмом з ювенільним ревматоїдним артритом слід розглянути можливість проведення альтернативного лікування.

 

Діти.

Не застосовують.

 

Передозування.

Під час клінічних досліджень не повідомлялося про випадки передозуванняцелекоксибу.Застосування доз до 2400 мг/добу протягом до 10 днів у 12 пацієнтів не призвело до розвитку серйозної токсичності.Симптоми, які з’являються після гострого передозування НПЗП, зазвичай обмежуються загальмованістю, сонливістю, нудотою, блюванням і болем в епігастральній ділянці та загалом мають оборотний характер при проведенні підтримувального лікування. Може виникнути шлунково-кишкова кровотеча.Можуть спостерігатися артеріальна гіпертензія, гостра ниркова недостатність, пригнічення дихання та кома, але в поодиноких випадках.При терапевтичному застосуванні НПЗП повідомляли про розвиток анафілактоїдних реакцій, які також можуть виникати при передозуванні.

При передозуванні НПЗП пацієнтам слід проводити симптоматичне та підтримувальне лікування. Специфічних антидотів не існує.Інформації щодо виведення целекоксибу шляхом гемодіалізу не отримано, але, зважаючи на його високий ступінь зв’язування з білками плазми крові (>97 %), малоймовірно, що діаліз буде корисним у випадку передозування. Протягом 4 годин після перорального прийому препарату пацієнтам із симптомами передозування або при значному передозуванні можна спровокувати блювання і/або призначити активоване вугілля (60–100 г дорослим) і/або осмотичне проносне.Через високий ступінь зв’язування препарату з білками плазми крові форсований діурез, підлуження сечі, гемодіаліз або гемоперфузія можуть бути неефективними.

 

Побічні реакції.

Серед пацієнтів, які приймали целекоксиб у контрольованих клінічних дослідженнях, проведених до виходу препарату на ринок, було близько 4250 пацієнтів з остеоартритом, приблизно 2100 пацієнтів з ревматоїдним артритом і близько 1050 пацієнтів з післяопераційним болем.Більш ніж 8500 пацієнтів отримували целекоксиб у загальній добовій дозі 200 мг (100 мг двічі на добу або 200 мг 1 раз на добу) або більше, включаючи більш ніж 400 пацієнтів, які отримували дозу 800 мг (400 мг двічі на добу). Близько 3900 пацієнтів отримували целекоксиб у цих дозах протягом 6 місяців або довше; серед них приблизно 2300 пацієнтів приймали цей препарат протягом 1 року або довше, 124 пацієнти отримували його впродовж 2 років або довше.

Оскільки умови, за яких проводяться клінічні дослідження, дуже різняться, частота побічних реакцій, яка спостерігається у клінічних дослідженнях препарату, не підлягає безпосередньому порівнянню з частотою, отриманою у клінічних дослідженнях іншого препарату, і може не відображати частоту побічних реакцій, яка спостерігається при застосуванні лікарського засобу на практиці. Проте інформація про побічні реакції, отримана в клінічних дослідженнях, є основою для виявлення побічних реакцій, які можуть бути пов’язані із застосуванням препарату, і для приблизної оцінки їх частоти.

Контрольовані клінічні дослідження за участю пацієнтів з артритом, проведені до виходу препарату на ринок.

У таблиці нижче наведено перелік усіх побічних реакцій, незалежно від причини їх виникнення, що спостерігалися у >2 % пацієнтів, які отримувалицелекоксиб у 12 контрольованих клінічних дослідженнях, що проводилися за участю пацієнтів з остеоартритом і ревматоїдним артритом і включали групу плацебо і/або позитивного контролю. Оскільки ці 12 досліджень мали різну тривалість, а пацієнти, які брали в них участь, могли застосовувати препарат протягом різного періоду часу, ці процентні значення не відображають сумарної частоти виникнення побічних реакцій.

 

ЦБС

N=4146

Плацебо

N=1864

НАП

N=1366

ДКФ

N=387

ІБУ

N=345

З боку шлунково-кишкового тракту

Біль у животі

Діарея

Диспепсія

Метеоризм

Нудота

 

4,1 %

8,8 %

3,5 %

5,6 %

2,2 %

 

2,8 %

6,2 %

4,2 %

3,8 %

1,0 %

 

7,7 %

12,2 %

6,0 %

5,3 %

3,6 %

 

9,0 %

10,9 %

3,4 %

9,3 %

4,1 %

 

9,0 %

12,8 %

6,7 %

5,8 %

3,5 %

Організм у цілому

Біль у спині

Периферичні набряки

Випадкове ушкодження

 

2,8 %

2,9 %

2,1 %

 

3,6 %

2,3 %

1,1 %

 

2,2 %

3,0 %

2,1 %

 

2,6 %

2,6 %

1,0 %

 

0,9 %

3,2 %

3,5 %

З боку центральної і периферичної нервової системи

Запаморочення

Головний біль

 

 

2,0 %

15,8 %

 

 

1,7 %

20,2 %

 

 

2,6 %

14,5 %

 

 

1,3 %

15,5 %

 

 

2,3 %

15,4 %

З боку психіки

Безсоння

2,3 %

2,3 %

2,9 %

1,3 %

1,4 %

З боку дихальної системи

Фарингіт

Риніт

Синусит

Інфекція верхніх дихальних шляхів

 

2,3 %

5,0 %

2,0 %

8,1 %

 

1,1 %

4,3 %

1,3 %

6,7 %

 

1,7 %

4,0 %

2,4 %

9,9 %

 

1,6 %

5,4 %

2,3 %

9,8 %

 

2,6 %

5,8 %

0,6 %

9,9 %

З боку шкіри

Висипання

 

2,2 %

 

2,1 %

 

2,1 %

 

1,3 %

 

1,2 %

ЦБС – целекоксиб у дозі 100–200 мг двічі на добу або 200 мг 1 раз на добу;

НАП –напроксен у дозі 500 мг двічі на добу;

ДКФ –диклофенак у дозі 75 мг двічі на добу;

ІБУ –ібупрофен у дозі 800 мг тричі на добу.

 

У плацебо- або в активно контрольованих клінічних дослідженнях частота припинення лікування внаслідок розвитку побічних реакцій становила 7,1 %упацієнтів, які застосовувалицелекоксиб, і 6,1 %упацієнтів, які приймали плацебо. Серед найчастіших причин припинення лікування внаслідок розвитку побічних реакцій у групах застосуванняцелекоксибубули диспепсія і біль у животі (які були вказані як причини припинення лікування у відповідно 0,8 % і 0,7 % пацієнтів, які отримували цей препарат).0,6 % пацієнтів, які отримували плацебо, припинили лікування внаслідок виникнення диспепсії і 0,6% – внаслідок болю у животі.

• У 0,1–1,9 % пацієнтів, які отримувалицелекоксиб(100–200 мг двічі на добу або 200 мг 1 раз на добу), спостерігалися такі побічні реакції:

З боку шлунково-кишкового тракту:запор, дивертикуліт, дисфагія, відрижка, езофагіт, гастрит, гастроентерит, гастроезофагеальний рефлюкс, геморой, грижа стравохідного отвору діафрагми, мелена, сухість у роті, стоматит, тенезми, блювання.

З боку серцево-судинної системи:загострення артеріальної гіпертензії, стенокардія,захворювання коронарних артерій, інфаркт міокарда,відчуття посиленого серцебиття, тахікардія.

Загальні:загострення алергії, алергічна реакція, біль у грудях, кіста, генералізовані набряки, набряк обличчя, швидка втомлюваність, підвищення температури тіла, гарячі припливи, грипоподібні симптоми, біль, периферичний біль.

З боку центральної і периферичної нервової системи:судоми в ногах, гіпертензія, гіпестезія,мігрень, парестезія, запаморочення.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату:глухота, шум у вухах.

З боку печінки та жовчовидільної системи:порушення функції печінки, підвищення рівняаспатратамінотрансферази (АСТ), підвищення рівняаланінамінотрансферази (АЛТ).

Порушення метаболізму і харчування:підвищення рівня азоту сечовини крові, підвищення рівнякреатинфосфокінази (КФК), гіперхолестеринемія, гіперглікемія, гіпокаліємія, підвищення рівня небілкового азоту, збільшення вмісту креатиніну, підвищення рівня лужної фосфатази, збільшення маси тіла.

З боку опорно-рухового апарату:артралгія, артроз, міалгія, синовіїт, тендиніт.

З боку психіки:анорексія, тривожність, підвищення апетиту, депресія, нервозність, сонливість.

З боку системи крові:анемія,екхімоз, носова кровотеча, тромбоцитемія.

З боку дихальної системи:бронхіт, бронхоспазм, загострення бронхоспазму, кашель, задишка, ларингіт, пневмонія.

З боку шкіри тапідшкірної тканини:алопеція, дерматит, реакція фоточутливості, свербіж, еритематозні висипання, макулопапульозні висипання, зміни з боку шкіри, сухість шкіри, підвищене потовиділення, кропив’янка.

Порушення у місці застосування препарату:целюліт, контактний дерматит.

З боку сечовидільної системи:альбумінурія, цистит, дизурія, гематурія, часте сечовипускання, камені в нирках.

• У <0,1 % пацієнтів спостерігалисятакісерйозні побічні реакції (причинний зв’язок не оцінювався;реакції, що реєструвалися лише після виходу препарату на ринок, позначенікурсивом):

З боку серцево-судинної системи:непритомність, застійна серцева недостатність, фібриляція шлуночків, емболія легеневої артерії, порушення мозкового кровообігу, периферична гангрена, тромбофлебіт,васкуліт, тромбоз глибоких вен.

З боку шлунково-кишкової системи:кишкова непрохідність, перфорація кишечника,шлунково-кишкова кровотеча, коліт з кровотечею, перфорація стравоходу, панкреатит, ілеус.

З боку печінки і жовчних шляхів:жовчнокам’яна хвороба,гепатит, жовтяниця, печінкова недостатність.

З боку кровоносної талімфатичної системи:тромбоцитопенія,агранулоцитоз, апластична анемія, панцитопенія, лейкопенія.

Метаболічні:гіпоглікемія, гіпонатріємія.

Неврологічні:атаксія, самогубство,асептичний менінгіт, агевзія, аносмія,летальний внутрішньочерепний крововилив(див. розділ «Взаємодія з лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

З боку нирок:гостра ниркова недостатність,інтерстиціальний нефрит.

З боку шкіри:мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, медикаментозне висипання, що супроводжується еозинофілією і системними проявами (DRESS-синдром або синдром підвищеної чутливості).

Загальні:сепсис, раптова смерть,анафілактоїдна реакція, ангіоневротичний набряк.

Дослідження безпечності тривалого застосування целекоксибу при артриті.

З боку кровоносної системи:частота клінічно значущого зниження рівня гемоглобіну(> 2 г/дл) була нижча у пацієнтів, які приймалицелекоксиб у дозі 400 мг двічі на добу (0,5 %), порівняно з пацієнтами, які отримували диклофенак у дозі 75 мг двічі на добу (1,3 %) або ібупрофен у дозі 800 мг тричі на добу (1,9 %).Нижча частота виникнення явищ при застосуванніцелекоксибузберігалася незалежно від прийому ацетилсаліцилової кислоти.

Відміна препарату/серйозні побічні реакції:через 9 місяців сумарна частота відміни препарату внаслідок розвитку побічних реакцій, отримана за методом Каплана–Мейєра,призастосуванні целекоксибу, диклофенаку та ібупрофену становила відповідно 24 %, 29 % і 26 %. Частота розвитку серйозних побічних реакцій (тобто явищ, які призводили до госпіталізації, або вважалися такими, що загрожують життю, або мали іншу медичну значущість), яка не залежала від причинного зв’язку, не різниласяу групахлікування (8 %, 7 % і 8 % відповідно).

Дослідження застосування препарату при ювенільному ревматоїдному артриті.

У 12-тижневому подвійному сліпому активно контрольованому клінічному дослідженні 242 пацієнта з ювенільним ревматоїдним артритом віком від 2 до 17 років отримували лікування целекоксибом або напроксеном; 77 пацієнтів з ювенільним ревматоїдним артритом приймали целекоксиб у дозі 3 мг/кг двічі на добу, 82 пацієнта отримували целекоксиб у дозі 6 мг/кг двічі на добу і 83 пацієнта приймали напроксен у дозі 7,5 мг/кг двічі на добу. У пацієнтів, які отримували целекоксиб, найчастіше (>5 %) спостерігалися такі побічні реакції: головний біль, підвищення температури тіла (гіпертермія), біль у верхніх ділянках живота, кашель, назофарингіт, біль у животі, нудота, артралгія, діарея і блювання. У пацієнтів, які отримували напроксен, найчастіше (>5 %) спостерігалися такі побічні реакції: головний біль, нудота, блювання, підвищення температури тіла, біль у верхніх ділянках живота, діарея, кашель, біль у животі та запаморочення (див. таблицю нижче). Порівняно з напроксеном целекоксиб у дозах 3 і 6 мг/кг двічі на добу протягом 12-тижневого подвійного сліпого дослідження не спричиняв помітного негативного впливу на ріст і розвиток. У групах лікування не спостерігалося значної різниці у кількості клінічних загострень увеїту або системних проявів ювенільного ревматоїдного артриту.

У 12-тижневому розширеному відкритому дослідженні, яке було продовженням подвійного сліпого дослідження, описаного вище, 202 пацієнта з ювенільним ревматоїдним артритом отримували целекоксиб у дозі 6 мг/кг двічі на добу.Частота розвитку побічних реакцій була близькою до частоти, яка спостерігалася під час подвійного сліпого дослідження; жодних неочікуваних побічних реакцій, які б мали клінічну значущість, не виникло.

 

Побічні реакції, які спостерігалися у > 5 % пацієнтів з ювенільним ревматоїдним артритом в будь-якій групі лікування, за класами систем і органів (% пацієнтів з побічними реакціями)

 

Усі дози двічі на добу

Клас систем і органів

Целекоксиб

3 мг/кг

N=77

Целекоксиб

6 мг/кг

N=82

Напроксен

7,5 мг/кг

N=83

Будь-яке явище

64

70

72

Порушення з боку органів зору

5

5

5

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

26

24

36

Біль у животі

Біль у верхніх ділянках живота

Блювання

Діарея

Нудота

4

8

3

5

7

7

6

6

4

4

7

10

11

8

11

Загальні

13

11

18

Гіпертермія

8

9

11

Інфекції

25

20

27

Назофарингіт

5

6

5

Пошкодження та отруєння

4

6

5

Дослідження*

3

11

7

З боку опорно-рухового апарату

8

10

17

Артралгія

3

7

4

З боку нервової системи

17

11

21

Головний біль

Запаморочення (за винятком вертиго)

13

1

10

1

16

7

З боку дихальної системи

8

15

15

Кашель

7

7

8

З боку шкіри та підшкірної тканини

10

7

18

*Відхилення лабораторних показників від норми включало: подовження активованого часткового тромбопластинового часу, наявність бактеріурії, підвищення рівня креатинфосфокінази, позитивний результат посіву крові, підвищення рівня глюкози, підвищення артеріального тиску, збільшення вмісту сечової кислоти в крові, підвищення гематокриту, наявність гематурії, зниження рівня гемоглобіну, відхилення від норми печінкових проб, наявність протеїнурії, підвищення рівня трансаміназ, відхилення від норми показників загального аналізу сечі.

 

Інші дореєстраційні дослідження.

• Побічні реакції, що спостерігалися у дослідженнях за участю пацієнтів з анкілозивним спондилітом.У плацебо- та активно контрольованих дослідженнях за участю пацієнтів з анкілозивним спондилітомцелекоксиботримували усього 378 пацієнтів. У цих дослідженнях застосовувалися дози до 400 мг 1 раз на добу.Типи побічних реакцій, що спостерігалися під час досліджень за участю пацієнтів з анкілозивним спондилітом, були подібні до тих, що спостерігалися у дослідженнях за участю пацієнтів з остеоартритом/ревматоїдним артритом.

• Побічні реакції, що спостерігалися у клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з аналгезією і дисменореєю.У дослідженнях за участю пацієнтів з аналгезією і дисменореєюцелекоксиботримували приблизно 1700 пацієнтів. У дослідженнях за участю пацієнтів з болем після операції на ротовій порожнині усі пацієнти отримували однократну дозу досліджуваного лікарського засобу. Під час досліджень за участю пацієнтів з первинною дисменореєю і болем після ортопедичної операціїцелекоксибзастосовували у дозах до 600 мг/добу.Типи побічних реакцій, що спостерігалися під час досліджень за участю пацієнтів з аналгезією і дисменореєю, були подібні до тих, що спостерігалися у дослідженнях за участю пацієнтів з артритом.Єдиним додатковим побічним явищем, яке спостерігалося в дослідженнях за участю пацієнтів з болем після операції на ротовій порожнині, був альвеолярний остит після видалення зуба (суха лунка).

Клінічні дослідження APC і PreSAP.

Побічні реакції, що спостерігалися під час довготривалих плацебо-контрольованих досліджень з профілактики утворення поліпів.

Дозицелекоксибу у клінічних дослідженнях APC і PreSAP становили від 400 до 800 мг на добу протягом до 3 років.Деякі побічні реакції спостерігалися у більшого відсотка пацієнтів, ніж під час клінічних досліджень за участю пацієнтів з артритом, проведених до виходу препарату на ринок (тривалість лікування становила до 12 тижнів).

До побічних реакцій, що спостерігалися у пацієнтів, які застосовувалицелекоксиб, частіше, ніж у клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з артритом, проведених до виходу препарату на ринок, належать:

 

Целекоксиб

(400–800 мг на добу)

N = 2285

Плацебо,

N=1303

Діарея

10,5 %

7,0 %

Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба

4,7 %

3,1 %

Нудота

6,8 %

5,3 %

Блювання

3,2 %

2,1 %

Задишка

2,8 %

1,6 %

Артеріальна гіпертензія

12,5 %

9,8 %

 

Зазначені нижче додаткові побічні реакції спостерігалися під час довготривалих досліджень з профілактики утворення поліпів у ≥ 0,1 % і < 1 % пацієнтів, які застосовували капсули целекоксибу, з частотою більшою, ніж у групі плацебо, і або не відзначалися під час контрольованих досліджень у пацієнтів з артритом, проведених до виходу препарату на ринок, або спостерігалися з більшою частотою у довготривалих плацебо-контрольованих дослідженнях з профілактики утворення поліпів.

Неврологічні розлади:інфаркт головного мозку.

Порушення з боку органів зору:плаваючі помутніння склистого тіла, кон’юнктивальний крововилив.

Порушення з боку органів слуху і вестибулярного апарату:лабіринтит.

Порушення з боку серця:нестабільна стенокардія, недостатністьаортального клапана, атеросклероз коронарних артерій, синусова брадикардія, гіпертрофія шлуночка.

Судинні розлади:тромбоз глибоких вен.

Розлади репродуктивної системи та молочних залоз:кіста яєчника.

Дослідження:підвищення рівня калію в крові, підвищення рівня натрію в крові, зниження вмісту тестостерону в крові.

Пошкодження, отруєнняі ускладнення процедур:епікондиліт, розрив сухожилля.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання.Зберігати при температурі не вище 25 °C. Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.По 10 капсул у блістері; по 1,2 або 3 блістери в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

КРКА, д.д., Ново место/КRKA,d.d.,Novomesto.

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/Smarjeskacesta 6, 8501Novomesto,Slovenia.