БРАДІУМ таблетки 7,5 мг

АТ Фармак

Rp

Форма випуску та дозування

Таблетки, 7,5 мг
Таблетки, 5 мг

Таблетки, 7,5 мг

Упаковка

Блістер №14x4

Блістер №14x4

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

КОРАКСАН 5 МГ 5 мг

ЛЄ ЛАБОРАТУАР СЕРВ’Є(FR)

Таблетки

bioequivalence-icon

Rp

КОРАКСАН 7,5 МГ 7,5 мг

ЛЄ ЛАБОРАТУАР СЕРВ’Є(FR)

Таблетки

Rp

БРАВАДИН 7,5 мг

КРКА, д.д., Ново место(SI)

Таблетки

від 117.24 грн

Rp

ІВАКАРД 7,5 мг

АТ Гріндекс(LV)

Таблетки

Rp

РАЄНОМ 7,5 мг

ВАТ Гедеон Ріхтер(HU)

Таблетки

Класифікація

Класифікація еквівалентності

N/A

info

Діюча речовина

ІВАБРАДИН

Форма товару

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Умови відпуску

за рецептом

Rp

Реєстраційне посвідчення

UA/17406/01/02

Дата останнього оновлення: 19.01.2021

Загальна інформація

  • Термін дії реєстраційного посвідчення: 17.05.2024
  • Склад: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить івабрадину гідрохлориду 8, 085 мг, що еквівалентно івабрадину 7, 5 мг
  • Торгівельне найменування: БРАДІУМ®
  • Умови відпуску: за рецептом
  • Умови зберігання: Зберігативнедоступному для дітей місці.
  • Фармакотерапевтична група: Кардіологічні засоби. Інші кардіологічні засоби.

Упаковка

Блістер №14x4

Інструкція

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

БРАДІУМ®

(BRADIUM)

 

Склад:

діюча речовина: івабрадину гідрохлорид;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить івабрадину гідрохлориду 5, 39 мг або 8, 085 мг, що еквівалентно івабрадину 5 мг або 7, 5 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; натрію кроскармелоза; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат; Opadry White 03G280006 (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол 6000, магнію стеарат, гліцерин).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 5 мг: таблетки овальні, двоопуклі, білого кольору, вкриті плівковою оболонкою, з рискою та гравіюванням «5» на одній стороні та гладкі на іншій стороні;

таблетки по 7, 5 мг: таблетки круглі, двоопуклі, білого кольору, вкриті плівковою оболонкою з гравіюванням на одній стороні «7. 5» та гладкі на іншій стороні.

 

Фармакотерапевтична група. Кардіологічні засоби. Інші кардіологічні засоби.
Код ATX С01Е B17.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Івабрадин – речовина, яка виключно знижує частоту серцевих скорочень (ЧСС), діючи на водія ритму серця шляхом селективного та специфічного інгібування Іf-потоку, що контролює спонтанну діастолічну деполяризацію на рівні синусового вузла, регулюючи ЧСС. Івабрадин діє виключно на синусовий вузол та не впливає на внутрішньопередсердну, атріовентрикулярну і внутрішньошлуночкову провідність, скоротливість міокарда й реполяризацію шлуночків.

Івабрадин також може взаємодіяти з Іh-потоком сітківки ока, які схожі за структурою з Іf-потоком синусового вузла серця. Це лежить в основі розвитку тимчасового порушення світлосприйняття внаслідок зменшення реакції сітківки на яскраві світлові стимули. При появі тригерних обставин (раптова зміна освітлення) часткове інгібування івабрадином Іh-потоку може призвести до несподіваного виникнення у пацієнтів зорових феноменів. Зорові феномени (фосфени) описують як тимчасове підвищення яскравості на обмеженій ділянці поля зору (див. розділ «Побічні реакції»).

 Фармакодинамічні ефекти. Основною фармакодинамічною властивістю івабрадину є вибіркове дозозалежне зниження ЧСС. Аналіз зменшення ЧСС при застосуванні івабрадину в дозах < 20 мг двічі на добу показав тенденцію до виникнення ефекту плато, що знижує ризик виникнення тяжкої брадикардії < 40 уд/хв (див. розділ «Побічні реакції»).

При використанні у рекомендованих терапевтичних дозах (5–7, 5 мг двічі на добу) ЧСС знижується приблизно на 10 уд/хв у стані спокою та при навантаженні. Це зменшує роботу серця та споживання кисню міокардом. Івабрадин не впливає на внутрішньосерцеву провідність, скоротність міокарда (негативний інотропний ефект відсутній) та реполяризацію шлуночків:

•         у клінічних електрофізіологічних дослідженнях івабрадин не впливав на атріовентрикулярну або інтравентрикулярну провідність або на коригований інтервал QT;

•         у пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка [ФВЛШ] становить 30–45%) івабрадин не виявляв будь-якого негативного впливу на показники ФВЛШ.

Клінічна ефективність та безпека. Антиангінальну та антиішемічну ефективність івабрадину було доведено у ході клінічних досліджень (порівняно з плацебо,  атенололом та амлодипіном) у пацієнтів з хронічною стабільною стенокардією. Івабрадин у дозі 5 мг двічі на добу довів свою ефективність за показниками тестів з фізичним навантаженням впродовж 3–4 тижнів лікування. Додаткові переваги збільшення дози івабрадину до 7, 5 мг двічі на добу були доведені у ході порівняльного дослідження з атенололом, де тривалість тесту з фізичним навантаженням у міждозовий період у групі лікування івабрадином була більшою, ніж у групі лікування атенололом.  У ході цього дослідження антиангінальні та антиішемічні властивості івабрадину були підтверджені у пацієнтів віком ≥ 65 років.  Ефективність івабрадину в дозах 5 та 7, 5 мг двічі на добу була сталою за показниками тестів з фізичним навантаженням (загальна тривалість навантаження, час до виникнення лімітуючої стенокардії, час до розвитку нападу стенокардії, час до розвитку депресії сегмента ST на 1 мм), кількість нападів стенокардії скоротилась приблизно на 70 %. Режим застосування івабрадину двічі на добу забезпечував стабільну ефективну дію протягом 24 годин.

При вивченні переваг додаткового призначення івабрадину до терапії атенололом (50 мг на добу) була продемонстрована додаткова ефективність за усіма показниками тестів з фізичним навантаженням у міждозовий період (через 12 годин після прийому).

Ефективність івабрадину повністю зберігається впродовж 3–4 місяців лікування. Під час досліджень не спостерігалося випадків фармакологічної толерантності (втрати ефективності) або ефекту «відміни» після раптового припинення лікування. Антиангінальна та антиішемічна ефективність івабрадину були пов’язані з дозозалежним зменшенням ЧСС і достовірним зниженням подвійного добутку (ПД), що відображає потребу міокарда у кисні, у спокої та під час фізичного навантаження (ПД = ЧСС × систолічний артеріальний тиск [САТ]). Вплив івабрадину на артеріальний тиск (АТ) та резистентність периферичних судин був мінімальним та не мав клінічного значення.

Дослідження тривалістю 1 рік підтвердило стійкий ефект івабрадину щодо зниження ЧСС та продемонструвало відсутність впливу івабрадину на метаболізм глюкози та ліпідів.

У хворих на цукровий діабет було підтверджено антиішемічну та антиангінальну ефективність і безпеку застосування івабрадину.

У дослідженні захворюваності та смертності осіб з ішемічною хворобою серця й дисфункцією лівого шлуночка (ФВЛШ < 40 %) івабрадин призначався на тлі оптимальної базисної терапії (більшість пацієнтів отримували β-блокатори). Дослідження показало відсутність достовірної різниці за показниками зниження загальної кількості випадків кардіоваскулярної смерті між групами івабрадину та плацебо як у загальній популяції, так і при аналізі даних підгрупи пацієнтів із ЧСС ≥ 70 уд/хв.  Проте у групі хворих із ЧСС ≥ 70 уд/хв, які приймали івабрадин, частота госпіталізацій у зв’язку з летальним та нелетальним інфарктом міокарда (ІМ) та кількість реваскуляризацій коронарних судин зменшились на третину.

У великому дослідженні захворюваності та смертності пацієнтів з ішемічною хворобою серця без клінічних ознак серцевої недостатності (ФВЛШ >  40 %) івабрадин призначали на тлі оптимальної базисної терапії. В цьому дослідженні застосовувалась терапевтична схема з вищими дозами, ніж затверджено (з титруванням до 10 мг 2 рази на добу). Оцінка проводилась за загальною кількістю випадківсерцево-судинноїсмерті або нелетального інфаркту міокарда. Дослідження не виявило різниці за даними показникамивгрупі івабрадину порівняно з групою плацебо. Брадикардія спостерігалась частіше серед пацієнтів групи івабрадину. Під час дослідження 7, 1 % пацієнтів отримували верапаміл, дилтіазем або інгібітори CYP3A4 сильної дії.

Незначне статистично достовірне збільшення частоти випадків серцево-судинної смерті або нелетального інфаркту міокарда спостерігалось у попередньо визначеній підгрупі пацієнтів зі стенокардією ІІ класу або вище за класифікацією Канадського товариства серцево-судинних захворювань (CCЗ); але в підгрупі загальної популяції пацієнтів зі стенокардією класу ССЗ ≥ І такого ефекту виявлено не було. Застосування у дослідженні дози, вищої за затверджену, частково пояснює одержані результати.

У дослідженнізахворюваності та смертності серед дорослих пацієнтів зі стабільною хронічною СН (ХСН) і дисфункцією лівого шлуночка (ФВЛШ ≤ 35 %) було продемонстровано клінічно та статистично достовірне зниження кількості випадків смерті від серцево-судинних подій та госпіталізацій з приводу погіршення СН на 18 % (результати були обумовлені кінцевими точками СН, госпіталізації з приводу погіршення СН та смертей від СН) незалежно від статі, класу NYHA, ішемічної або неішемічної етіології СН та наявності супутнього захворювання (цукрового діабету або артеріальної гіпертензії) в анамнезі пацієнта. Ефект від лікування івабрадином був очевидним вже у перші 3 місяці терапії. У 28 % хворих групи івабрадину відмічалося достовірне покращання функціонального класу (за класифікацією NYHA) порівняно з пацієнтами групи плацебо.

Фармакокінетика.

У фізіологічних умовах івабрадин швидко вивільняється та має високу розчинність у воді        (> 10 мг/мл). Івабрадин є S-енантіомером, який не показав біоконверсіюin vivo. Основним активним метаболітом івабрадину є N-десметильований дериват.

Абсорбція та біодоступність. Після перорального прийому івабрадин швидко та майже повністю всмоктується. При застосуванні натще максимальна концентрація (Cmax) в плазмі крові досягається приблизно через 1 годину. Абсолютна біодоступність івабрадину становить майже 40 %, що зумовлено ефектом першого проходження через травний тракт та печінку. Приймання препарату одночасно з їжею уповільнює абсорбцію приблизно на 1 годину та підвищує концентрацію в плазмі на 20–30 %. Щоб уникнути інтраіндивідуальних коливань концентрації івабрадину в плазмі крові, препарат рекомендовано приймати під час вживання їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл. Приблизно 70 % івабрадину зв’язується з протеїнами плазми крові. Об’єм розподілу у стадії стабільної рівноваги становить близько 100 л. При тривалому застосуванні рекомендованої початкової дози 5 мг двічі на добу Cmax у плазмі складає приблизно 22 нг/мл (CV = 29 %). Середня концентрація в плазмі у стадії стабільної концентрації дорівнює 10 нг/мл (CV = 38 %).

Біотрансформація. Івабрадин екстенсивно метаболізується в печінці та кишечнику шляхом окиснення системою цитохрому P450 3A4 (CYP3A4). Основним активним метаболітом івабрадину є його N-десметильований дериват (S18982), концентрація якого становить 40 % від концентрації івабрадину гідрохлориду. Основний активний метаболіт також метаболізується системою цитохрому CYP3A4. Івабрадин має низьку спорідненість з CYP3A4, не активує та не інгібує його, а отже, вірогідно, не змінюватиме метаболізм CYP3A4 або його концентрацію у плазмі крові. Проте інгібітори та стимулятори CYP3A4 можуть значною мірою впливати на концентрацію івабрадину в плазмі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Виведення. Основний період напіввиведення івабрадину становить 2 години (70–75 % показника площі під кривою на графіку залежності концентрації препарату в крові від часу спостереження [AUC]), ефективний період напіввиведення − 11 годин. Загальний кліренс івабрадину – 400 мл/хв, а нирковий кліренс івабрадину – 70 мл/хв. Екскреція метаболітів відбувається однаковою мірою з сечею та калом. Приблизно 4 % активної речовини виводяться через сечу у незміненому вигляді.

Лінійність/нелінійність. Кінетика івабрадину для доз 0, 5–24 мг є лінійною.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку (> 65 та навіть 75 років): фармакокінетичні параметри (AUC та Cmax) у хворих даної вікової групи не відрізняються від фармакокінетичних параметрів загальної популяції пацієнтів.

Ниркова недостатність: вплив ниркової недостатності (кліренс креатиніну 15–60 мл/хв) на кінетику івабрадину є мінімальним з огляду на невелику частку ниркового кліренсу (близько    20 %) від загального кліренсу івабрадину та його основного метаболіту S18982 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Печінкова недостатність: у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня незв’язана AUC івабрадину та основного активного метаболіту були на 20 % вищими, ніж у хворих із нормальною функцією печінки. Кількість даних щодо фармакокінетики івабрадину у пацієнтів із помірною печінковою недостатністю є недостатньою; щодо хворих на тяжку печінкову недостатність ці дані відсутні (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Протипоказання»).

Співвідношення фармакокінетика/фармакодинаміка. Аналіз співвідношення фармакокінетики й фармакодинаміки продемонстрував лінійну залежність зменшення ЧСС від збільшення концентрації івабрадину та його активного метаболіту в плазмі крові для доз 15–20 мг двічі на добу. При застосуванні більших доз зниження ЧСС стає непропорційним до концентрації івабрадину у плазмі і має тенденцію досягати плато. Висока концентрація івабрадину в плазмі може бути зумовлена застосуванням івабрадину у комбінації із сильними інгібіторами CYP3A4, що може призвести до значного зменшення ЧСС, проте ризик знижується при застосуванні івабрадину у комбінації з інгібіторами CYP3A4 помірної сили (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Симптоматичне лікування хронічної стабільної стенокардії. Брадіум® показаний для симптоматичного лікування хронічної стабільної стенокардії у дорослих пацієнтів з ішемічною хворобою серця, нормальним синусовим ритмом та частотою серцевих скорочень ≥ 70 уд/хв. Препарат слід призначати:

·                    пацієнтам, які мають протипоказання чи обмеження до застосування β‑адреноблокаторів;

·                    у комбінації з β-адреноблокаторами пацієнтам, стан яких є недостатньо контрольованим при застосуванні оптимальної дози β-адреноблокаторів.

Лікування хронічної серцевої недостатності.

Зниження ризику розвитку серцево-судинних подій (серцево-судинної смерті або госпіталізації з приводу погіршення серцевої недостатності) у дорослих пацієнтів із симптомною хронічною серцевою недостатністю, синусовим ритмом та частотою серцевих скорочень ≥ 70 уд/хв.

 

Протипоказання.

·                    Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин.

·                    ЧСС у стані спокою <  70 уд/хв до початку лікування.

·                    Кардіогенний шок.

·                    Гострий інфаркт міокарда.

·                    Тяжка артеріальна гіпотензія (АТ <  90/50 мм рт. ст. ).

·                    Тяжка печінкова недостатність.

·                    Синдром слабкості синусового вузла.

·                    Синоатріальна блокада.

·                    Нестабільна або гостра серцева недостатність.

·                    Наявність у пацієнта штучного водія ритму (ЧСС контролюється виключно за допомогою штучного водія ритму).

·                    Нестабільна стенокардія.

·                    AV-блокада III ступеня.

·                    Комбінація з інгібіторами P450 3A4 сильної дії: протигрибкові препарати – похідні азолу (кетоконазол, ітраконазол), макролідні антибіотики (кларитроміцин, еритроміцин для перорального застосування, джозаміцин, телітроміцин), інгібітори ВІЛ-протеази (нелфінавір, ритонавір) і нефазодон (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Фармакокінетика»).

·                    Одночасне застосування з верапамілом або дилтіаземом, які належать до інгібіторівCYP3A4 помірної дії, що мають властивість знижувати ЧСС (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

·                    Вагітність, період годування груддю та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують належні заходи контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакодинамічні взаємодії.

Нерекомендовані комбінації.

Препарати, що подовжують інтервал QT. Кардіоваскулярні: хінідин, дизопірамід, бепридил, соталол, ібутилід, аміодарон. Некардіоваскулярні: пімозид, зипразидон, сертиндол, мефлоквін, галофантрин, пентамідин, цизаприд, еритроміцин внутрішньовенний.

Слід уникати одночасного застосування івабрадину та кардіоваскулярних і некардіоваскулярних препаратів, що подовжують інтервал QT, оскільки зменшення ЧСС може посилити пролонгацію інтервалу QT. За необхідності такої комбінації слід забезпечити ретельний моніторинг серцевої діяльності (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінації, які потребують застережень при застосуванні.

Салуретики (тіазидні та петльові). Гіпокаліємія може підвищувати ризик розвитку аритмії. Івабрадин може спричинити брадикардію, комбінація якої з гіпокаліємію може спровокувати аритмію тяжкого ступеня, особливо у пацієнтів із синдромом подовженого інтервалу QT, як вродженого, так і спричиненого лікарськими засобами.

Фармакокінетичні взаємодії.

Цитохром P450 3A4 (CYP3A4). Івабрадин метаболізується тільки за допомогою цитохрому CYP3A4та є дуже слабким інгібітором цього цитохрому. Було підтверджено, що івабрадин не впливає на метаболізм та концентрацію в плазмі крові інших похідних CYP3A4 (слабких, помірних та сильних). Інгібітори та стимулятори CYP3A4 схильні до взаємодії з івабрадином, що має клінічно значущий вплив на його метаболізм і фармакокінетику. Дослідження взаємодії препаратів підтвердили, що інгібітори CYP3A4 підвищують концентрацію івабрадину в плазмі крові, тоді як індуктори CYP3A4 знижують її. Збільшення концентрації івабрадину в плазмі крові може підвищити ризик розвитку надмірної брадикардії (див. розділ «Особливості застосування»).

Протипоказані комбінації.

Протипоказано одночасне застосування івабрадину і таких сильних інгібіторів CYP3A4, як протигрибкові препарати, що належать до похідних азолу (кетоконазол, ітраконазол), макролідні антибіотики (кларитроміцин, еритроміцин для перорального застосування, джозаміцин, телітроміцин), інгібітори ВІЛ-протеази (нелфінавір, ритонавір) та нефазодон (див. розділ «Протипоказання»). Такі сильні інгібітори CYP3A4, як кетоконазол (200 мг/добу) та джозаміцин (по1 гдвічі на добу), підвищують середню концентрацію івабрадину в плазмі крові у 7–8 разів.

Інгібітори CYP3A4 помірної дії. Спеціальні дослідження за участю здорових добровольців та хворих показали, що комбінація івабрадину з препаратами, які знижують ЧСС, такими як дилтіазем та верапаміл, призводить до підвищення концентрації івабрадину (в 2–3 разиза показником AUC)та додаткового зниження ЧСС на 5 уд/хв. Одночасне застосування івабрадину та цих лікарських засобів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Нерекомендовані комбінації.

Грейпфрутовий сік. Одночасний прийом грейпфрутового соку та івабрадину вдвічі збільшує концентрацію останнього в плазмі крові. Тому слід уникати споживання грейпфрутового соку.

Комбінації, які потребують застережень при застосуванні.

Інші інгібітори CYP3A4 помірної дії(наприклад флуконазол). Одночасне застосування з івабрадином може бути розпочате з дози 2, 5 мг двічі на добу, якщо ЧСС у стані спокою             > 70 уд/хв. Необхідно проводити моніторинг ЧСС.

Стимулятори CYP3A4 (рифампіцин, барбітурати, фенітоїн, звіробій (Hypericum perforatum)). Одночасне застосування цих препаратів з івабрадином може призвести до зменшення концентрації та ефективності останнього, внаслідок чого виникне потреба коригувати дозу івабрадину. При одночасному застосуванні івабрадину в дозі 10 мг двічі на добу та звіробою концентрація івабрадину знижується вдвічі. Тому слід уникати застосування звіробою під час лікування івабрадином.

Інші комбінації.

Спеціальні дослідження, у яких вивчали взаємодії препаратів

, показали відсутність клінічно значущого впливу на фармакокінетику та фармакодинаміку івабрадину таких лікарських засобів, як: інгібітори протонної помпи (омепразол, лансопразол), силденафіл, інгібітори ГМГ-КоA-редуктази (симвастатин), дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів (амлодипін, лацидипін), дигоксин та варфарин. Дослідження також довели, що івабрадин не чинить будь-якого клінічно значимого впливу на фармакокінетику симвастатину, амлодипіну, лацидипіну, на фармакокінетику та фармакодинаміку дигоксину й варфарину, а також на фармакодинаміку аспірину.

Клінічні дослідження ІІІ фази підтвердили можливість застосування івабрадину з інгібіторами АПФ, антагоністами ангіотензину ІІ, β-блокаторами, діуретиками, антагоністами альдостерону, нітратами короткої та тривалої дії, інгібіторами ГМГ-КоA-редуктази, фібратами, інгібіторами протонної помпи, пероральними протидіабетичними засобами, аспірином й іншими антитромботичними препаратами.

 

Особливості застосування.

Особливі застереження.

Недостатній сприятливий вплив на клінічні наслідки захворювання у пацієнтів з симптоматичною хронічною стабільною стенокардією. Івабрадин показаний тільки для симптоматичного лікування хронічної стабільної стенокардії, оскільки лікування івабрадином не продемонструвало сприятливого впливу на зниження ризику розвитку серцево-судинних подій (таких як інфаркт міокарда або смерть внаслідок серцево-судинних подій) (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Вимірювання ЧСС. Враховуючи можливість суттєвого коливання ЧСС, при визначенні ЧСС у стані спокою перед початком лікування та у разі необхідності проведення титрування дози у пацієнтів, які приймають івабрадин, слід проводити серійні вимірювання ЧСС, ЕКГ або цілодобовий амбулаторний моніторинг. Це також стосується пацієнтів з низьким рівнем ЧСС, особливо якщо ЧСС знижується до <  50 уд/хв, або після зменшення дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Аритмії. Івабрадин не призначають для профілактики та лікування аритмій. Якщо під час терапії івабрадином у пацієнта виникає тахіаритмія (вентрикулярна чи суправентрикулярна), прийом івабрадину вже не є доцільним. Саме тому івабрадин не рекомендовано застосовувати пацієнтам з фібриляцією передсердь та іншими видами аритмій, які впливають на функцію синусового вузла.

У пацієнтів, які приймають івабрадин, підвищується ризик розвитку фібриляції передсердь (див. розділ «Побічні реакції»). Фібриляція передсердь виникає частіше у пацієнтів, які одночасно застосовують аміодарон або сильнодіючі антиаритмічні лікарські засоби I класу. Під час лікування івабрадином рекомендується регулярний клінічний моніторинг стану пацієнтів з метою своєчасної діагностики розвитку миготливої аритмії (пароксизмальної або персистуючої) з проведенням ЕКГ-моніторингу, якщо це клінічно обґрунтовано (погіршення симптомів стенокардії, пальпітація, нерегулярний пульс). Пацієнти мають бути попереджені про ознаки та симптоми фібриляції передсердь та проінформовані про необхідність повідомляти лікаря про їх виникнення. Якщо під час лікування виникає фібриляція передсердь, слід ретельно зважити доцільність продовження терапії івабрадином з урахуванням співвідношення користь/ризик.

Пацієнти із ХСН, порушеннями внутрішньошлуночкової провідності (блокада лівої ніжки пучка Гіса, блокада правої ніжки пучка Гіса) та шлуночковою десинхронізацією повинні знаходитися під ретельним наглядом.

Пацієнти зAV-блокадою II ступеня. Таким пацієнтам івабрадин не рекомендований.

Пацієнти з низькою ЧСС. Не слід призначати івабрадин пацієнтам, у яких ЧСС у стані спокою до початку лікування становить < 70 уд/хв (див. розділ «Протипоказання»). Якщо під час терапії ЧСС у спокої знижується до < 50 уд/хв або пацієнт відчуває симптоми, які є проявами брадикардії (запаморочення, слабкість, артеріальна гіпотензія), дозу необхідно поступово зменшити або припинити прийом препарату, якщо ЧСС лишається <  50 уд/хв або симптоми брадикардії тривають (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Комбінація з блокаторами кальцієвих каналів. Застосовуватиівабрадин разом із блокаторами кальцієвих каналів, які зменшують ЧСС, такими як верапаміл або дилтіазем, протипоказано (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Повідомлень про небезпечність застосування івабрадину з нітратами короткої та тривалої дії, дигідропіридиновими блокаторами кальцієвих каналів (амлодипін) не надходило. Додаткова ефективність івабрадину у комбінації з дигідропіридиновими блокаторами кальцієвих каналів не досліджувалась (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Хронічна серцева недостатність. При прийнятті рішення про початок терапії івабрадином при СН необхідно оцінити стан пацієнта. Лікування можливе тільки за умови, якщо СН є стабільною. Хворим із ХСН IV функціонального класу (за класифікацієюNYHA) івабрадин слід застосовувати з обережністю через обмежену кількість даних щодо цієї популяції.

Інсульт. Івабрадин не рекомендовано призначати хворим відразу ж після перенесеного інсульту, оскільки дослідження для цієї групи не проводились.

Зорова функція. Є дані, що івабрадин впливає на функцію сітківки ока (див. розділ «Фармакодинаміка»). На сьогодні немає доказів токсичного впливу довготривалого лікування івабрадином на сітківку, і невідомо, як він впливає на сітківку при тривалому застосуванні (більш ніж один рік). У разі виникнення будь-якого непередбачуваного порушення зорової функції лікування необхідно припинити. З обережністю слід призначати івабрадин пацієнтам з пігментним ретинітом.

Запобіжні заходи при застосуванні.

Пацієнти з артеріальною гіпотензією. Через відсутність достатньої кількості даних про застосування івабрадину пацієнтам з артеріальною гіпотензією легкого та помірного ступеня таким хворим слід застосовувати його з обережністю. Івабрадин протипоказаний пацієнтам з тяжкою артеріальною гіпотензією (АТ <  90/50 мм рт. ст. ) (див. розділ «Протипоказання»).

Фібриляція передсердь. Кардіоаритмії. Немає доказів щодо ризику виникнення тяжкої брадикардії у разі відновлення синусового ритму при проведенні фармакологічної кардіоверсії у пацієнтів, які лікувалися івабрадином. Проте у зв’язку з відсутністю достатньої кількості даних проводити DC-кардіоверсію (яка не є невідкладною) рекомендується не раніше ніж через 24 години після останнього прийому івабрадину.

Пацієнти, які мають пролонгований інтервал QT вродженого ґенезу або приймають препарати, що подовжують інтервал QT. Таким хворим слід уникати застосування івабрадину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У разі необхідності призначення івабрадину вищезазначеним пацієнтам рекомендований ретельний кардіологічний моніторинг. Зменшення ЧСС внаслідок застосування івабрадину може посилити подовження інтервалу QT, що асоціюється з виникненням аритмій тяжкого ступеня, особливо пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует».

Пацієнти з артеріальною гіпертензією, які потребують змін у лікуванні. У ході дослідження у пацієнтів, які застосовували івабрадин, спостерігалось більше епізодів підвищення АТ (7, 1 %) порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо (6, 1 %). Ці епізоди частіше виникали невдовзі після змін у лікуванні артеріальної гіпертензії, були тимчасовими та не впливали на терапевтичний ефект івабрадину. У разі впровадження змін у терапію пацієнтів із ХСН під час застосування івабрадину АТ слід контролювати через певні проміжки часу (див. розділ «Побічні реакції»).

Допоміжні речовини. До складу препарату входить лактоза, тому пацієнтам з уродженою непереносимістю галактози, синдромом мальабсорбції глюкози та галактози, недостатністю лактази Лаппа не слід його застосовувати.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку. Під час лікування жінкам репродуктивного віку слід вживати належних заходів контрацепції.

Вагітність. Дані щодо застосування івабрадину вагітними жінками відсутні або обмежені. Дослідження на тваринах виявили токсичний вплив івабрадину на репродуктивність, а також наявність ембріотоксичної та тератогенної дії. Потенційний ризик для людей невідомий. Тому застосування івабрадину під час вагітності протипоказане.

Годування груддю. Дослідження на тваринах продемонстрували, що івабрадин проникає у грудне молоко. Тому застосування івабрадину під час годування груддю протипоказане.

Жінкам, які потребують лікування івабрадином, слід припинити годування груддю та обрати інший спосіб годування дитини.

Фертильність. У ході досліджень на щурах впливу івабрадину на фертильність самок та самців виявлено не було.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У ході цільового дослідження за участю здорових добровольців було доведено, що івабрадин не впливає на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами. Однак у післяреєстраційний період повідомлялося про випадки порушення здатності керувати автомобілем через зорові симптоми. Застосування івабрадину може спричинити тимчасове виникнення зорових феноменів, здебільшого у вигляді фосфенів, які зазвичай з’являються внаслідок раптової зміни інтенсивності світла. Це необхідно брати до уваги при керуванні автомобілем, особливо вночі, та роботі з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Брадіум®призначають дорослим.

Таблетки приймають перорально 2 рази на добу: вранці та ввечері під час їди.

Таблетку препарату Брадіум®5 мг можна розділити на рівні дози.

Таблетка препарату Брадіум®7, 5 мг не підлягає поділу.

Симптоматичне лікування хронічної стабільної стенокардії.

Рішення щодо початку лікування або проведення титрації дозування рекомендовано приймати за наявності результатів серійних вимірювань ЧСС, ЕКГ або цілодобового амбулаторного моніторингу.

Для пацієнтів віком до 75 років початкова доза івабрадину не повинна перевищувати 5 мг двічі на добу. Якщо у пацієнтів, які приймають івабрадин по 2, 5 або 5 мг двічі на добу, після 3–4 тижнів лікування тривають симптоми стабільної стенокардії, дозу івабрадину можна збільшити до наступної за умови доброї переносимості початкової дози та якщо ЧСС у стані спокою залишається на рівні >  60 уд/хв. Підтримуюча доза не повинна перевищувати 7, 5 мг двічі на добу.

У разі відсутності поліпшення симптомів стенокардії протягом 3 місяців після початку лікування застосування івабрадину слід припинити. Крім того, слід розглянути можливість припинення терапії при незначній відповіді на симптоматичне лікування та відсутності клінічно значущого зниження ЧСС у стані спокою протягом 3 місяців лікування.

Якщо під час лікування ЧСС знижується до <  50 уд/хв у стані спокою або пацієнт відчуває симптоми

брадикардії

(запаморочення, слабкість, артеріальна гіпотензія), дозу необхідно поступово зменшити, включаючи можливість застосування найнижчої дози 2, 5 мг двічі на добу (1/2 таблетки препарату Брадіум®5 мг двічі на добу). Після зменшення дози слід контролювати ЧСС (див. розділ «Особливості застосування»). Прийом препарату слід припинити, якщо ЧСС залишається на рівні < 50 уд/хв або якщо симптоми брадикардії зберігаються, незважаючи на зменшення дози.

Лікування хронічної серцевої недостатності.

Лікування має бути ініційоване тільки пацієнтам зі стабільною СН за призначенням лікаря з досвідом лікування ХСН.

Рекомендована початкова доза івабрадину становить 5 мг двічі на добу. Після 2-тижневого курсу лікування дозу можна підвищити до 7, 5 мг двічі на добу у разі, якщо під час лікування івабрадином ЧСС залишається на рівні >  60 уд/хв у стані спокою; або знизити до 2, 5 мг двічі на добу (½ таблетки препарату Брадіум® 5 мг двічі на добу), якщо ЧСС залишається на рівні <  50 уд/хв у стані спокою або пацієнт відчуває симптоми, зумовлені брадикардією (запаморочення, слабкість, артеріальна гіпотензія). Якщо ЧСС знаходиться в діапазоні 50–60 уд/хв, дозу івабрадину 5 мг двічі на добу залишають незміненою.

Якщо під час лікування ЧСС знижується до <  50 уд/хв у спокої або пацієнт відчуває симптоми, зумовлені брадикардією, при застосуванні івабрадину по 7, 5 або 5 мг двічі на добу необхідно поступово знизити дозу до наступної меншої. Якщо ЧСС є постійно >  60 уд/хв у стані спокою, пацієнтам, які приймають івабрадин по 2, 5  або 5 мг двічі на добу, слід поступово підвищити дозу до наступної більшої.

Застосування препарату необхідно припинити, якщо під час лікування ЧСС залишається <  50 уд/хв або симптоми брадикардії тривають (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. Упацієнтів віком від 75 років лікування починають з меншої початкової дози (2, 5 мг двічі на добу, тобто ½ таблетки препарату Брадіум®5 мг двічі на добу). За необхідності подальшого зменшення ЧСС дозу можна поступово підвищити.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Пацієнти з кліренсом креатиніну >  15 мл/хв не потребують корекції дози (див. розділ «Фармакокінетика»). Через відсутність достатньої кількості даних хворим із кліренсом креатиніну <  15 мл/хв івабрадин слід призначати з обережністю.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Пацієнти з печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості не потребують корекції дози. З обережністю призначають івабрадин пацієнтам з помірною печінковою недостатністю. Івабрадин протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю у зв’язку з відсутністю досліджень за участю цієї групи хворих, а також через можливість значного збільшення концентрації препарату в крові (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокiнетика»).

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування івабрадину дітям (<  18 років) не досліджувалися. Дані відсутні.

 

Передозування.

Передозування івабрадином може призвести до тяжкої та тривалої брадикардії (див. розділ «Побічні реакції»). Тяжкі форми брадикардії потребують симптоматичної терапії у спеціалізованих закладах. У разі виникнення брадикардії з порушенням гемодинамічних показників рекомендовано застосування внутрішньовенних β-стимулюючих засобів, таких як ізопреналін. У вкрай тяжких випадках можна розглянути питання про тимчасове використання електрокардіостимулятора.

 

Побічні реакції.

Найчастіші побічні реакції івабрадину – зорові феномени (фосфени) та брадикардія є дозозалежними та зумовлені його фармакологічним механізмом дії.

Під час лікування препаратом можуть виявлятися нижчезазначені побічні реакції, які за частотою розподілені таким чином: дуже часто (³ 1/10); часто (³ 1/100, <  1/10); нечасто (³ 1/1000, <  1/100); рідко (³ 1/10000, <  1/1000); дуже рідко (<  1/10000); невідомо (неможливо визначити згідно з наявною інформацією).

З боку системи крові та лімфатичної системи.

Нечасто: еозинофілія.

З боку обміну речовин, метаболізму.

Нечасто: підвищення рівня сечової кислоти в плазмі крові.

Неврологічні розлади.

Часто: головний біль, зазвичай під час першого місяця лікування; запаморочення, вірогідно пов’язане з брадикардією.

Нечасто*: непритомність, вірогідно пов’язана з брадикардією.

З боку органів зору.

Дуже часто: зорові феномени (фосфени).

Часто: розмитість зору.

Нечасто*: диплопія, порушення зору.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату.

Нечасто: вертиго.

Кардіальні порушення.

Часто: брадикардія; АV-блокада I ступеня (на ЕКГ – подовження інтервалу PQ); шлуночкова екстрасистолія; фібриляція передсердь.

Нечасто: пальпітація, надшлуночкова екстрасистолія.

Дуже рідко: АV-блокада II та III ступеня; синдром слабкості синусового вузла.

З боку судин.

 Часто: неконтрольований кров’яний тиск.

Нечасто*: артеріальна гіпотензія, вірогідно пов’язана з брадикардією.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

 Нечасто: диспное.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Нечасто: нудота, запор, діарея, біль в абдомінальній ділянці*.

З боку шкіри і підшкірної клітковини.

Нечасто*: ангіоедема; висипання.

Рідко*: еритема, свербіж, кропив’янка.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини.

Нечасто: м’язові спазми.

Загальні розлади.

Нечасто*: астенія, вірогідно пов’язана з брадикардією; втома, вірогідно пов’язана з брадикардією.

Рідко*: нездужання, вірогідно пов’язане з брадикардією.

Дослідження.

Нечасто: підвищення рівня креатиніну в плазмі крові; подовження інтервалу QТ на ЕКГ.

* Частота проявів побічних реакцій, виявлених за допомогою спонтанних повідомлень, розрахована за даними клінічних досліджень.

Опис деяких побічних реакцій.

Зорові феномени (фосфени)спостерігались у 14, 5 % пацієнтів у вигляді тимчасового підвищення яскравості на обмеженій ділянці поля зору. Зазвичай їх виникнення зумовлене раптовою зміною інтенсивності світла. Фосфени також описують як ореол, декомпозицію зображення (стробоскопічний та калейдоскопічний ефекти), яскраві кольорові спалахи або багатократне зображення (персистенція сітківки). Фосфени виникають переважно протягом двох перших місяців лікування та можуть повторюватися пізніше. Повідомлялося здебільшого про легку або помірну інтенсивність фосфенів. Усі фосфени минали під час лікування або після його припинення, більшість (77, 5 %) – протягом терапії. Менш ніж 1 % пацієнтів потребували змін звичайної діяльності або відміни лікування через виникнення фосфенів.

Брадикардія спостерігалась у 3, 3 % пацієнтів, особливо упродовж перших 2–3 місяців з початку лікування. Тяжку форму брадикардії з ЧСС ≤ 40 уд/хв мали 0, 5 % пацієнтів.

За даними досліджень фібриляція передсердь спостерігалась у 5, 3 % пацієнтів, які приймали івабрадин, порівняно з 3, 8 % пацієнтів групи плацебо. Зведений аналіз результатів усіх клінічних досліджень тривалістю не менше 3 місяців за участю більше 40 000 пацієнтів продемонстрував, що частота виникнення фібриляції передсердь становила 4, 86 % у пацієнтів, які приймали івабрадин, порівняно з 4, 08 % у пацієнтів групи плацебо, що відповідає відносному ризику 1, 26, 95 % довірчий інтервал 1, 15–1, 39.

 

Термін придатності. 3 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

 

Умови зберігання. Для лікарського засобу не потрібні спеціальні умови зберігання.

Зберігативнедоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 14 таблеток у блістері. По 4 блістери у пачці (виробництво з продукціїinbulkфірми-виробникаДженефарм СА, Греція).

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. АТ «Фармак».

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Україна, 04080, м. Київ, вул. Кирилівська, 74.