Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ЗОЛОТЕМ-180

(ZOLOTEM-180)

Состав:

действующее вещество: темозоломид

1 капсула содержит 180 мг темозоломида;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят (тип А), кислота винная, кислота стеариновая;

состав капсулы: желатин, титана диоксид (E 171), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (E172).

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: красно-коричневые /белые твердые желатиновые капсулы, с витисненними "TMZ" на крышечке и «180» на корпусе капсулы, содержащие порошок от белого до светло-розового цвета.

Фармакотерапевтическаягруппа. Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения.

КодATХL01AX03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Золотем – 180 (темозоломид) - это имидазотетразиновое алкилирующее средство с противоопухолевой активностью. При попадании в системную циркуляцию (при физиологических значениях рН он подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения – монометил триазеноімідазол карбоксамида (МТІК). Полагают, что цитотоксичность МТИК главным образом обусловлена алкилированием гуанина в положении О6та дополнительным алкилированием в положениn7. Цитотоксическое повреждение, которое развивается затем, скорее всего, включает (запускает) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Фармакокинетика.

Темозоломид спонтанно гидролизуется при физиологических уровнях рН преимущественно к активным видам – 3 метил-(триазин-1-Ил)имидазол-4-карбоксамида (МТИК). МТИК спонтанно гидролизуется до 5-амино-имидазол-4-карбоксамида( АИК), известного промежуточного продукта биосинтеза пурина и нуклеиновой кислоты, и до метилгидразина, который, вероятно, является активным алкилирующим видом. Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена, в первую очередь, алкилированием ДНК, главным образом в положении о6ин7 гуанина. Относительно, экспозиция МТИК и АИК составляет примерно 2,4% и 23% соответственно. Invivoпоказатель Т1/2МТІК был подобный показателя темозоломида – 1, 8 часа.

Абсорбция. После перорального применения у взрослых пациентов темозоломид быстро всасывается, с достижением максимальных концентраций через 20 минут после приема дозы (среднее время от 0, 5 до 1, 5 часа). После перорального приема темозоломида с міткою14С средняя степень выведения ізотопу14С с фекалиями в течение 7 дней составил 0, 8 %, что свидетельствует о его полной всасываемость.

Распределение. Темозоломид слабо связывается с белками (10-20%), поэтому не следует ожидать взаимодействия препарата с веществами, которые в значительной степени связываются с белками.

Исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у людей, а также доклинические данные указывают на то, что темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и в спинномозговую жидкость (СМР). У одного пациента было подтверждено присутствие препарата в СМЖ; экспозиция в СМР, исходя из показникаAUCтемозоломіду, составляла примерно 30 % экспозиции в плазме крови, что соответствует данным, полученным в исследованиях на животных.

Вывод. Период полувыведения (t1/2) темозоломида из плазмы составляет примерно 1, 8 часа. Основной путь виведення14С – почки. После перорального приема примерно
5-10% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 часов, а остальные выводится в виде темозоломидовой кислоты, 5-аминоимидазол-4-карбоксамида или неидентифицированных полярных метаболитов.

Концентрации в плазме крови возрастают в зависимости от дозы. Клиренс препарата в плазме, объем распределения и период полувыведения не зависят от дозы.

Отдельные группы пациентов. Анализ фармакокинетики темозоломида показал, что клиренс темозоломида не зависит от возраста, функции почек или никотиновой зависимости. В отдельном фармакокинетическом исследовании плазменные фармакокинетические профили препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени были такими же, как у пациентов с нормальной функцией печени.

У детей показатель концентрации в плазме (AUC) выше, чем у взрослых. Однако максимальная толерантная доза (МТД) для детей и взрослых одинакова и составляет 1000 мг/м2 за цикл лечения.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение:

- взрослых пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, в сопровождении радиотерапии и затем как монотерапия;

- детей в возрасте от 3 лет и взрослых пациентов со злокачественной глиомой в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата или дакарбазина (ДТИК); тяжелая форма миелосупрессии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Совместное применение препарата Золотем-180 С ранитидином или вместе с пищей не приводит к клинически значимым изменениям всасывания препарата.

Совместный прием дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов Н2-рецепторов гистамина или фенобарбитала не меняет клиренс Золотему-180. Совместный прием вальпроевой кислоты вызывающий слабковиражене, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Применение Золотему-180 с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность развития миелосупрессии.

Особенности применения.

Пневмония, вызваннаяPneumocystisjirovecii. Пациенты, получавшие терапию препаратом Золотем-180 в комбинации с лучевой терапией по удлиненной 42-дневной схеме лечения, имели особый риск развития пневмонии, вызваннойPneumocystisjirovecii. Поэтому следует проводить профилактику пневмонии, вызваннойPneumocystisjirovecii у всех пациентов, которые получают одновременно темозоломид и лучевую терапию по 42-дневной схеме (максимально 49 дней), независимо от количества лимфоцитов. Если возникает лимфопения, необходимо продолжать профилактику пока лимфопения не достигнет степени ≤1.

Частота развития пневмонии, вызваннойPneumocystisjirovecii может быть выше, если темозоломид применяют при более длительной схеме лечения. Всех пациентов, получающих темозоломид, и особенно пациентов, которые принимают стероидные препараты, следует часто обследовать относительно развития пневмонии, вызваннойPneumocystisjirovecii независимо от схемы лечения. Сообщалось о летальных случаях по причине дыхательной недостаточности у пациентов, которые применяли темозоломид, в частности, в комбинации с дексаметазоном или другими стероидами.

Гепатотоксичность. Сообщалось о поражении печени, включая летальную печеночную недостаточность, у пациентов, получавших лечение темозоломидом. Перед началом лечения необходимо провести базовые тесты по оценке функции печени. При патологии врач должен оценить соотношение польза/риск лечения перед началом применения темозоломида, включая возможность летальной печеночной недостаточности. Пациентам, получающим 42-дневный цикл лечения, необходимо повторно выполнить функциональные тесты печени внутри цикла. У всех пациентов следует проверять показатели функции печени после каждого цикла лечения. У пациентов с выраженными патологическими изменениями функции печени врач должен оценить соотношение польза/риск продолжения лечения. Токсическое влияние на печень может возникать через несколько недель (или позже) после последнего курса лечения темозоломидом.

Кроме того, сообщалось о реактивацию гепатита при наличии вируса гепатита В, что в некоторых случаях приводило к летальному исходу. Пациенты должны быть обследованы на наличие вируса гепатита В до начала лечения темозоломидом. Пациенты с признаками первичного инфицирования вирусом гепатита В должны обследоваться в отношении клинических и лабораторных признаков гепатита или реактивации вируса гепатита В во время и в течение нескольких месяцев после окончания лечения препаратом Золотем-180. Терапия должна быть прекращена для пациентов с признаками активной инфекции вируса гепатита В.

Злокачественные новообразования. Очень редко также сообщалось о случаях миелодиспластического синдрома и вторичных злокачественных опухолей, включая миелоидную лейкемию.

Антиэметическая терапия. Тошнота и рвота очень часто ассоциируются с применением Золотему-180, поэтому следует придерживаться таких рекомендаций:

* пациентам с впервые выявленной мультиформной глиобластомой антиэметическая профилактика рекомендована перед начальной дозой сопроводительной терапии Золотемом - 180 и настоятельно рекомендуется во время монотерапии;

* пациентам с рецидивом или прогрессированием глиомы антиэметическая терапия может быть необходимой в случае тяжелой рвоты (III или IV ступеней) в предыдущих циклах лечения.

Лабораторные показатели. У пациентов, которые получали препарат Золотем-180, может развиваться миелосупрессии, включая длительную панцитопению, что может приводить к апластической анемии, иногда – с летальным исходом. Оценка некоторых случаев была осложнена применением сопутствующих препаратов для лечения апластической анемии, среди которых были карбамазепин, фенитоин и сульфаметоксазол/триметоприм.

Перед началом лечения препаратом Золотем-180 такие лабораторные показатели должны отвечать требованиям: абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 х 109/л, количество тромбоцитов ≥100 х 109/л. Развернутый анализ крови следует сделать на 22-й день (через 21 день после приема первой дозы) или в пределах 48 ч после этого дня и далее еженедельно, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет больше 1, 5 х 109/л, а количество тромбоцитов не превысит 100 х 109/л. Если абсолютное количество нейтрофилов < 1, 0 х 109/л или количество тромбоцитов < 50 х 109/л во время любого цикла, доза в следующем цикле должна быть ниже на один уровень. Возможные уровни доз в сутки: 100 мг/м2, 150 мг/м2 200 мг/м2. Самая низкая рекомендуемая доза составляет 100 мг/м2 в сутки.

Дети. Нет клинического опыта применения Золотем-180 детям в возрасте до 3 лет. Опыт применения препарата детям старше 3 лет очень ограничен.

Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста (старше 70 лет) могут подвергаться повышенному риску развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с пациентами младшего возраста. Поэтому следует с осторожностью назначать Золотем-180 больным пожилого возраста.

Пациенты мужского пола. Темозоломид может проявлять генотоксический эффект. Поэтому мужчины, принимающие Золотем-180, должны использовать эффективные средства контрацепции. Мужчинам, которые принимают темозоломид, нельзя планировать зачатие ребенка во время лечения и в течение 6 месяцев после прекращения лечения. Мужчинам рекомендуется обратиться за консультацией по поводу криоконсервации спермы до начала лечения из-за возможности необратимого бесплодия, вызванного лечением темозоломидом.

Лактоза. Поскольку солотем-180 содержит лактозу, препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными проблемами галактозной непереносимости, дефицита лактозы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Исследования с участием беременных женщин не проводились. При проведении доклинических исследований на крысах и кроликах, с применением доз 150 мг/м2, были получены данные по тератогенезу и/или токсичности в отношении плода. Поэтому Золотем-180, как правило, не назначают беременным. При необходимости применения препарата в период беременности женщину следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Женщин репродуктивного возраста нужно предупредить о необходимости избегать беременности во время приема Золотему-180 и в течение 6 месяцев после окончания терапии. Неизвестно, проникает ли Золотем - 180 в грудное молоко, поэтому Золотем-180 не следует принимать женщинам, которые кормят грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способность управлять автомобилем и работать с механизмами может быть нарушена при приеме Золотему-180 в связи с возможностью развития утомляемости и сонливости.

Способ применения и дозы.

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения таких злокачественных заболеваний.

Взрослые пациенты с впервые обнаруженной мультиформной глиобластомой.

Фаза лечения Золотемом-180 в сопровождении радиотерапии.

Золотем-180 применяют внутрь в дозе 75 мг/м2 ежедневно в течение 42 дней в сопровождении радиотерапии (60 Гр за 30 фракций) с последующим курсом адъювантного лечения в течение 6 циклов. Снижение дозы не рекомендуется; решение о прерывании или прекращении применения Золотему-180 следует принимать еженедельно в зависимости от гематологических и негематологических критериев токсичности. В такой дозе применение Золотему-180 можно продлить с 42 дней сопроводительной терапии до 49 дней при наличии всех нижеуказанных условий:

– абсолютное количество нейтрофілів3 1, 5 109/л;

- количество тромбоцитов 3 100 109 / л;

- критерий общей токсичности (КЗТ) негематологическая токсичность ≤ 1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Модификация дозы.

Во время лечения еженедельно следует выполнять развернутый общий анализ крови. Применение Золотему-180 следует прервать или прекратить совсем в течение сопроводительной фазы, учитывая критерии гематологической и негематологической токсичности, согласно Таблице 1.

Таблица 1

Прерывание или прекращение применениязолотему - 180 во время сопроводительной терапии

(Золотем-180 + радиотерапия)

Токсичность	Прерывание-180	Прекращение застосуванняЗолотему-180
Абсолютное количество нейтрофилов	3 0, 5 и < 1, 5 109 / л	< 0, 5 109 / л
Количество тромбоцитов	3 10 и < 100 109 / л	< 10 109 / л
Кзт негематологическая токсичность (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)	КЗТ степень 2	КЗТ степень 3 или 4

аЗастосування Золотему-180 возобновляется при наличии всех нижеперечисленных состояний: абсолютного количества нейтрофілів3 1, 5 109/л; количества тромбоцитів3 100 109/л; КЗТ негематологічна токсичность ≤ 1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Монотерапия.

Через 4 нед после завершения фазы лечения Золотем-180 + радиотерапия Золотем-180 назначают для 6 дополнительных циклов адъювантной терапии. Доза во время цикла 1 (адъювантный цикл) составляет 150 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней 28-дневного цикла (5 дней – прием золота-180, 23 дня – без приема золота-180). Доза Золотему-180 для Цикла 2 повышается до 200 мг/м2 в сутки, если КЗТ негематологічна токсичность во время Цикла 1 составляла ≤ 2 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), абсолютное количество нейтрофілів3 1, 5 109/л, количество тромбоцитів3 100 109/л. Если повышение дозы не произошло в Цикле 2, в последующих циклах дозу также не повышают. Доза 200 мг/м2 в сутки в течение первых 5 дней каждого последующего цикла остается, за исключением случая развития токсичности. В каждом цикле прием Золотему-180 осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Снижение дозы или прекращение применения Золотему-180 во время адъювантной терапии следует проводить согласно таблицам 2 и 3.

Во время лечения следует выполнить развернутый общий анализ крови на 22-й день (21-й день после приема первой дозы).

Таблица 2

Уровни доззолотема - 180 для монотерапии

Уровень дозы	Доза (мг / м2 / сут)	Примечание
- 1	100	Снижение при предварительной токсичности
0	150	Доза во время цикла 1
1	200	Доза во время циклов 2-6 при отсутствии токсичности

Таблица 3

Снижение дозы или прекращение применения солотема - 180 во время монотерапии

Токсичность	Снижение дозизолотема - 180 на 1 уровень	Прекращение застосуванняЗолотему-180
Абсолютное количество нейтрофилов	< 1, 0 109 / л	b
Количество тромбоцитов	< 50 109 / л	b
Кзт негематологическая токсичность (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)	КЗТ степень 3	КЗТ степень 4

аривные дозы Золотему-180 указаны в таблице 2;

bЗолотем-180 прекращают применять, если требуется снижение дозы до < 100 мг/м2 в сутки или если степень 3 негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) остается после снижения дозы.

Взрослые пациенты с рецидивом или прогрессированием глиоми

Больным, которым ранее не проводилась химиотерапия, Золотем-180 назначают перорально в дозе 200 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней 28-дневного цикла. Для пациентов, которые раньше лечились химиотерапией, начальная доза составляет 150 мг/м2 1 раз в сутки; во втором цикле дозу можно повысить до 200 мг/м2 в сутки, если в первый день этого цикла абсолютное количество нейтрофілів3 1, 5109/л, а количество тромбоцитів3 100109/л.

Пациенты детского возраста с рецидивом или прогрессированием глиомы

Детям в возрасте от 3 лет Золотем-180 назначают перорально в дозе 200 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней 28-дневного цикла. Для детей, которые ранее лечились химиотерапией, начальная доза составляет 150 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней с повышением до 200 мг/м2 в сутки в течение следующего цикла, если не отмечается признаков токсичности.

Лабораторные показатели для модификации дозированияпри рецидиве или прогрессировании глиомы Перед началом применения препарата должны быть такие значения лабораторных показателей: абсолютное количество нейтрофілів3 1, 5 109/л, количество тромбоцитів3 100 109/л. Развернутый общий анализ крови следует провести на 22-й день (21-й день после приема первой дозы) или в пределах 48 ч после этого дня и далее еженедельно, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет больше 1, 5 109/л, а количество тромбоцитов не превысит
100 109/л. Если абсолютное количество нейтрофилов < 1, 0 109/л или если количество тромбоцитов < 50 109/л во время любого цикла, доза в следующем цикле должна быть ниже на один уровень. Возможные уровни доз в сутки: 100 мг/м2, 150 мг/м2 и 200 мг/м2. Самая низкая рекомендуемая доза составляет 100 мг/м2 в сутки.

Продолжительность лечения составляет 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение золотемом-180 следует прекратить.

Золотем-180 следует принимать натощак, не менее чем за 1 час до еды. Назначенную дозу следует применить, используя минимальное возможное количество капсул. Если рвота наблюдается после приема капсулы, вторую капсулу не стоит принимать в тот же день. Капсулы Золотему-180 глотают целыми, запивая 1 стаканом воды; капсулы нельзя вскрывать и нельзя разжевывать. При повреждении капсулы следует избегать контакта ее содержимого с кожей или слизистыми оболочками. При попадании порошка на кожу или слизистую оболочку следует промыть это место водой. Пациентам следует держать капсулы в недоступном для детей месте, желательно в шкафу с замком. Случайный прием капсул может быть летальным для ребенка.

Дети.

Золотем-180 назначают детям в возрасте от 3 лет только для лечения рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомы. Опыт применения препарата этой группе детей очень мал. Безопасность и эффективность применения темозоломида детям в возрасте до 3 лет не установлены. Данных нет.

Передозировка.

Клинически были оценены дозы 500, 750, 1000 и 1250 мг/м2(общая доза за пятидневный цикл). Дозозависимая гематологическая токсичность развивалась при всех дозах, но, как и ожидалось, была более выраженной при высоких дозах. Превышение дозы 2000 мг в сутки в течение 5 дней допустил один пациент, что привело к панцитопении, пирексии, мультиорганной недостаточности и смерти. Сообщалось о пациентов, которые применяли рекомендуемые дозы (150-200 мг/м2) более 5 дней (до 64 дней), с развитием супрессии костного мозга (с инфицированием или без), в некоторых случаях - в тяжелой и продолжительной, с летальным исходом.

В случае передозировки рекомендуется сделать гематологическое исследование и провести при необходимости поддерживающее лечение.

Побочные реакции.

Самые частые побочные реакции: тошнота, рвота, запор, анорексия, головная боль и усталость. Эти побочные реакции возникали у пациентов, принимавших темозоломид как в составе комбинированного лечения вместе с лучевой терапией, так и во время дальнейшей монотерапии при лечении впервые выявленной мультиморфной глиобластомы, или во время монотерапии при лечении рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомы.

Очень часто сообщалось о возникновении судорог у пациентов при монотерапии препаратом Золотем-180 при лечении впервые выявленной мультиморфной глиобластомы, а также очень часто наблюдалось высыпания у пациентов, принимавших темозоломид, как в составе комбинированного лечения вместе с лучевой терапией, так и как монотерапию при лечении впервые выявленной мультиморфной глиобластомы; часто сообщалось о возникновении судорог у пациентов, принимавших темозоломид при лечении рецидивирующей глиомы.

Большинство предполагаемых гематологических побочных реакций, о которых сообщалось часто или очень часто, приведены в таблице 4 и таблице 5. Частота лабораторных проявлений III-IV степени приведена ниже после каждой таблицы.

В таблицах 4-5 побочные реакции классифицированы соответственно докласса систем органов и частоты проявления. Частота возникновения побочных реакций определяется в соответствии со следующей классификацией: очень часто (≥1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥1/10000 до < 1/1000; очень редко (<1/10000).

Впервые обнаружена мультиформная глиобластома

В таблице 4 приведены побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомойпротягом комбинированной терапии и монотерапии препаратом Золотем-180.

Таблица 4

Системы органов	Частота реакции	Золотем-180 + радиотерапия (сопроводительная фаза) n = 228*	Золотем-180 (монотерапия) n = 224
Инфекционные проявления	часто	инфекция, простой герпес, инфекция ран, фарингит, кандидоз ротовой полости	инфекция, кандидоз ротовой полости
нечасто		herpessimplex, herpeszoster, гриппоподобные симптомы
Расстройства со стороны крови и лимфатической системы	часто	лейкопения, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения	анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения
нечасто	анемия, фебрильная нейтропения	лимфопения, петехии
Эндокринные расстройства	нечасто	кушингоид	кушингоид
Расстройства метаболизма и питания	очень часто	анорексия	анорексия
часто	гипергликемия, уменьшение массы тела	уменьшение массы тела
нечасто	гипокалиемия, повышение уровня щелочной фосфатазы, увеличение массы тела	гипергликемия, увеличение массы тела
Психические расстройства	часто	беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница	беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, депрессия
нечасто	ажитация, апатия, расстройства поведения, депрессия, галлюцинации	галлюцинации, амнезия
Расстройства со стороны нервной системы	очень часто	головная боль	головная боль, судороги
часто	головокружение, афазия, нарушение равновесия и концентрации внимания, спутанность сознания, потеря сознания, судороги, нарушение памяти, нейропатия, парестезия, сонливость, нарушение речи, тремор	головокружение, афазия, нарушение равновесия и концентрации внимания, спутанность сознания, дисфазия, гемипарез, нарушение памяти, неврологические расстройства, нейропатия, периферийная нейропатия, парестезия, сонливость, нарушение речи, тремор
нечасто	атаксия, когнитивные расстройства, дисфазия, экстрапирамидные расстройства, нарушения походки, гемипарез, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства, периферийная нейропатия, эпилептический статус	атаксия, нарушение координации и походки, гемиплегия, гиперестезия, сенсорные расстройства
Расстройства со стороны органов зрения	часто	затуманивание зрения	затуманивание зрения, диплопия, дефекты полей зрения
нечасто	боль в глазных яблоках, гемианопсия, расстройства зрения, снижение остроты зрения, дефекты полей зрения	боль в глазных яблоках, сухость глаз, снижение остроты зрения
Расстройства со стороны органов слуха и лабиринта	часто	ухудшение слуха	ухудшение слуха, звон в ушах
нечасто	боль в ушах, гиперакузия, звон в ушах, средний отит	потеря слуха, боль в ушах, головокружение
Сердечно-сосудистые расстройства	часто	отеки, Отеки ног, геморрагии	отеки ног, геморрагии, тромбоз глубоких вен
нечасто	ощущение сердцебиения, артериальная гипертензия, церебральные геморрагии	отеки, периферийные отеки, эмболия легочной артерии
Респираторные расстройства	часто	кашель, одышка	кашель, одышка
нечасто	пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа	пневмония, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит
Желудочно-кишечные расстройства	очень часто	запор, тошнота, рвота	запор, тошнота, рвота
часто	боль в животе, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит	диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, сухость во рту
нечасто		вздутие живота, недержание кала, гастроинтестинальные расстройства, гастроэнтерит, геморрой
Дерматологические расстройства	очень часто	алопеция, сыпь	алопеция, сыпь
часто	дерматит, сухость кожи, эритема, зуд	сухость кожи, зуд
нечасто	реакции фоточувствительности, нарушения пигментации, шелушения кожи	эритема, нарушение пигментации, повышение потливости
Расстройства со стороны скелетно- мышечной системы и соединительной ткани	часто	артралгия, Мышечная слабость	артралгия, мышечно-скелетные боли, миалгия, Мышечная слабость
нечасто	боль в спине, мышечно-скелетные боли, миалгия, миопатия	боль в спине, миопатия
Расстройства со стороны мочевыделительной системы	часто	императивные позывы, недержание мочи	недержание мочи
нечасто		дизурия
Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез	нечасто	импотенция	аменорея, боль в молочных железах, меноррагия, вагинальная геморрагия, вагинит
Другие нежелательные явления	очень часто	утомляемость	утомляемость
часто	лихорадка, боль, аллергические реакции, радиационные повреждения, отек лица, искажение вкуса	лихорадка, боль, аллергические реакции, радиационные повреждения, искажение вкуса
нечасто	астения, гиперемия, приливы, ухудшение самочувствия, озноб, изменение окраски языка, паросмия, жажда	астения, ухудшение самочувствия, боль, озноб, дентальные нарушения, отек лица
Лабораторные исследования	часто	повышение АЛТ	повышение АЛТ
нечасто	повышение γ-глутамил-трансферазы, повышение печеночных ферментов, повышение АСТ

* Пациент, который был рандомизирован только в группе радиотерапии, получал лечениятемозоломид + радиотерапия.

Лабораторные показатели

Наблюдалась миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), которая является проявлением дозозависимой токсичности в большинстве цитотоксических средств, включая темозоломид. Во время комбинированной фазы лечения и монотерапии темозоломидом нейтропеніяІІІ абоIVступеня наблюдалась у 8 % пациентов, а тромбоцитопеніяІІІ абоIVступеня наблюдалась у 14 % пациентов.

Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома

Во время клинических исследований наиболее частыми побочными реакциями оказались желудочно-кишечные расстройства, в частности тошнота (43 %) и рвота (36 %). Как правило, эти явления были либо степени (0-5 случаев рвоты в течение 24 часов), проходили самостоятельно или легко контролировались путем стандартной противорвотной терапии. Процент проявления сильной тошноты и рвоты составлял 4 %.

В таблице 5 приведены побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомойпротягом терапии препаратом Золотем-180 во время клинических и постмаркетинговых исследований.

Таблица 5.

Классы систем органов	Частота	Побочные реакции
Инфекции и инвазии	редко	оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызваннуюPneumocystisjirovecii
Кровь и лимфатическая система	очень часто	нейтропения или лимфопения (ступиньиии-IV), тромбоцитопения (ступиньиии-IV)
нечасто	панцитопения, анемия (ступиньиии-IV), лейкопения
Обмен веществ	очень часто	анорексия
часто	уменьшение массы тела
Нервная система	очень часто	головная боль
часто	сонливость, головокружение, парестезия
Дыхательная система	часто	одышка
Пищеварительный тракт	очень часто	рвота, тошнота, запор
часто	диарея, боль в животе, диспепсия
Кожа	часто	высыпания, зуд, алопеция
очень редко	мультиформная эритема, эритродермия, крапивница, экзантема
Другие	очень часто	утомляемость
часто	лихорадка, астения, озноб, ухудшение самочувствия, боль, искажение вкуса
очень редко	аллергические реакции, включая анафилаксию и ангионевротический отек

Лабораторные показатели

Тромбоцитопения и нейтропения III или IV степени наблюдались соответственно у 19% и 17% пациентов, получавших лечение по поводу злокачественной глиомы. Это привело к госпитализации и / или прекращению приема темозоломида у 8% и 4% пациентов соответственно. Миелосупрессия была прогнозируемой (обычно в первые несколько циклов, с самым низким уровнем между 21 и 28 днем), и состояние быстро улучшалось, как правило, в течение 1-2 недель. Не наблюдалось каких-либо признаков кумулятивной миелосупрессии. Наличие тромбоцитопении может увеличивать риск кровотечения, а наличие нейтропении или лейкопении может увеличивать риск развития инфекции.

Во время исследований в первом цикле лечения наблюдалась несколько более высокая частота развития степени нейтропении и тромбоцитопении у женщин, чем у мужчин.

Пол.

Согласно популяционному фармакокинетическому анализу, в первом цикле терапии наблюдался самый высокий показатель-нейтропения 4-й степени (абсолютное количество нейтрофилов
< 0, 5 х 109/л) у 12 % женщин и 5 % мужчин; тромбоцитопения 4-й степени (< 20 х 109/л) у 9% женщин и 3 % мужчин. По данным по 400 пациентов с рецидивирующей гліомою, в первом цикле терапии нейтропения 4-й степени возникала у 8 % женщин и 4 % мужчин, а тромбоцитопения 4-й степени – у 8 % женщин и 3 % мужчин. В ходе исследование с участием 288 пациентов с впервые диагностирован мультиформною глиобластомой в первом цикле терапии нейтропения 4-й степени наблюдалась у 3 % женщин и 0 % мужчин, а тромбоцитопения 4-й степени – у 1 % женщин и 0 % мужчин.

Дети.

Изучалось пероральное применение темозоломида детям (в возрасте 3-18 лет) с рецидивирующей глиомой ствола мозга или рецидивирующей высокодифференцированной астроцитомой при применении по схеме: ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Хотя данных мало, ожидается, что переносимость препарата у детей будет такой же, как у взрослых. Безопасность применения темозоломида детям до 3 лет не установлена.

Постмаркетинговый опыт

Дополнительные серьезные побочные реакции, которые были идентифицированы в ходе пост маркетингового применения препарата приведены в таблице 6.

Таблица 6.

Реакции, о которых сообщалось при применении темозоломида в постмаркетинговый период*
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы
очень редко	длительная панцитопения, апластическая анемия**
Новообразования злокачественные, доброкачественные и неуточненные
очень редко	миелодисплатический синдром, вторичное злокачественное новообразование, включая миелоидную лейкемию
Нарушения со стороны респираторного тракта, органов грудной клетки и средостения
очень редко	интерстициальный пневмонит / пневмонит, фиброз легких, респираторная недостаточность**
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы
неизвестно	повышение уровня ферментов печени, гипербилирубинемия, холестаз, гепатит, поражение печени, печеночная недостаточность**
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
очень редко	токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона
Инфекции и инвазии
редко	оппортунистические инфекции – пневмония, вызваннаяPneumocystisjirovecii; первичная инфекция цитомегаловируса, а также реактивация цитомегаловируса; реактивация инфекции гепатита В**
Нарушения со стороны эндокринной системы
очень редко	несахарный диабет

* - реакции классифицированы по классам систем органов при пост маркетинговом применении препарата.

** - включая случаи с летальным исходом.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºC.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Капсулы №5, №20 во флаконах. По 1 флакону размещено в картонной коробке.

Категорияотпуску.

По рецепту.

Производитель. Аккорд Хелскеа Лимитед / Accord Healthcare Limited.

Местоположениепроизводителя и его адрес места осуществления деятельности. Первый этаж, Сейдж Хаус, 319 Піннер Роуд, Хэрроу, НА1 4HF, Великобритания /GroundFloor, SageHouse, 319PinnerRoad, Harrow, HA1 4HF, UnitedKingdom.