ЗОЛОТЕМ-180 капсулы 180 мг

Аккорд Хелскеа Лимитед

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ЗОЛОТЕМ-180

(ZOLOTEM-180)

Состав:

действующее вещество: темозоломид

1 капсула содержит 180 мг темозоломида;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят (тип А), кислота винная, кислота стеариновая;

состав капсулы: желатин, титана диоксид (E 171), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (E172).

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: красно-коричневые /белые твердые желатиновые капсулы, с витисненними "TMZ" на крышечке и «180» на корпусе капсулы, содержащие порошок от белого до светло-розового цвета.

Фармакотерапевтическаягруппа. Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения.

КодATХL01AX03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Золотем – 180 (темозоломид) - это имидазотетразиновое алкилирующее средство с противоопухолевой активностью. При попадании в системную циркуляцию (при физиологических значениях рН он подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения – монометил триазеноімідазол карбоксамида (МТІК). Полагают, что цитотоксичность МТИК главным образом обусловлена алкилированием гуанина в положении О6та дополнительным алкилированием в положениn7. Цитотоксическое повреждение, которое развивается затем, скорее всего, включает (запускает) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Фармакокинетика.

Темозоломид спонтанно гидролизуется при физиологических уровнях рН преимущественно к активным видам – 3 метил-(триазин-1-Ил)имидазол-4-карбоксамида (МТИК). МТИК спонтанно гидролизуется до 5-амино-имидазол-4-карбоксамида( АИК), известного промежуточного продукта биосинтеза пурина и нуклеиновой кислоты, и до метилгидразина, который, вероятно, является активным алкилирующим видом. Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена, в первую очередь, алкилированием ДНК, главным образом в положении о6ин7 гуанина. Относительно, экспозиция МТИК и АИК составляет примерно 2,4% и 23% соответственно. Invivoпоказатель Т1/2МТІК был подобный показателя темозоломида – 1, 8 часа.

Абсорбция. После перорального применения у взрослых пациентов темозоломид быстро всасывается, с достижением максимальных концентраций через 20 минут после приема дозы (среднее время от 0, 5 до 1, 5 часа). После перорального приема темозоломида с міткою14С средняя степень выведения ізотопу14С с фекалиями в течение 7 дней составил 0, 8 %, что свидетельствует о его полной всасываемость.

Распределение. Темозоломид слабо связывается с белками (10-20%), поэтому не следует ожидать взаимодействия препарата с веществами, которые в значительной степени связываются с белками.

Исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у людей, а также доклинические данные указывают на то, что темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и в спинномозговую жидкость (СМР). У одного пациента было подтверждено присутствие препарата в СМЖ; экспозиция в СМР, исходя из показникаAUCтемозоломіду, составляла примерно 30 % экспозиции в плазме крови, что соответствует данным, полученным в исследованиях на животных.

Вывод. Период полувыведения (t1/2) темозоломида из плазмы составляет примерно 1, 8 часа. Основной путь виведення14С – почки. После перорального приема примерно
5-10% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 часов, а остальные выводится в виде темозоломидовой кислоты, 5-аминоимидазол-4-карбоксамида или неидентифицированных полярных метаболитов.

Концентрации в плазме крови возрастают в зависимости от дозы. Клиренс препарата в плазме, объем распределения и период полувыведения не зависят от дозы.

Отдельные группы пациентов. Анализ фармакокинетики темозоломида показал, что клиренс темозоломида не зависит от возраста, функции почек или никотиновой зависимости. В отдельном фармакокинетическом исследовании плазменные фармакокинетические профили препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени были такими же, как у пациентов с нормальной функцией печени.

У детей показатель концентрации в плазме (AUC) выше, чем у взрослых. Однако максимальная толерантная доза (МТД) для детей и взрослых одинакова и составляет 1000 мг/м2 за цикл лечения.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение:

- взрослых пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, в сопровождении радиотерапии и затем как монотерапия;

- детей в возрасте от 3 лет и взрослых пациентов со злокачественной глиомой в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата или дакарбазина (ДТИК); тяжелая форма миелосупрессии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Совместное применение препарата Золотем-180 С ранитидином или вместе с пищей не приводит к клинически значимым изменениям всасывания препарата.

Совместный прием дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов Н2-рецепторов гистамина или фенобарбитала не меняет клиренс Золотему-180. Совместный прием вальпроевой кислоты вызывающий слабковиражене, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Применение Золотему-180 с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность развития миелосупрессии.

Особенности применения.

Пневмония, вызваннаяPneumocystisjirovecii. Пациенты, получавшие терапию препаратом Золотем-180 в комбинации с лучевой терапией по удлиненной 42-дневной схеме лечения, имели особый риск развития пневмонии, вызваннойPneumocystisjirovecii. Поэтому следует проводить профилактику пневмонии, вызваннойPneumocystisjirovecii у всех пациентов, которые получают одновременно темозоломид и лучевую терапию по 42-дневной схеме (максимально 49 дней), независимо от количества лимфоцитов. Если возникает лимфопения, необходимо продолжать профилактику пока лимфопения не достигнет степени ≤1.

Частота развития пневмонии, вызваннойPneumocystisjirovecii может быть выше, если темозоломид применяют при более длительной схеме лечения. Всех пациентов, получающих темозоломид, и особенно пациентов, которые принимают стероидные препараты, следует часто обследовать относительно развития пневмонии, вызваннойPneumocystisjirovecii независимо от схемы лечения. Сообщалось о летальных случаях по причине дыхательной недостаточности у пациентов, которые применяли темозоломид, в частности, в комбинации с дексаметазоном или другими стероидами.

Гепатотоксичность. Сообщалось о поражении печени, включая летальную печеночную недостаточность, у пациентов, получавших лечение темозоломидом. Перед началом лечения необходимо провести базовые тесты по оценке функции печени. При патологии врач должен оценить соотношение польза/риск лечения перед началом применения темозоломида, включая возможность летальной печеночной недостаточности. Пациентам, получающим 42-дневный цикл лечения, необходимо повторно выполнить функциональные тесты печени внутри цикла. У всех пациентов следует проверять показатели функции печени после каждого цикла лечения. У пациентов с выраженными патологическими изменениями функции печени врач должен оценить соотношение польза/риск продолжения лечения. Токсическое влияние на печень может возникать через несколько недель (или позже) после последнего курса лечения темозоломидом.

Кроме того, сообщалось о реактивацию гепатита при наличии вируса гепатита В, что в некоторых случаях приводило к летальному исходу. Пациенты должны быть обследованы на наличие вируса гепатита В до начала лечения темозоломидом. Пациенты с признаками первичного инфицирования вирусом гепатита В должны обследоваться в отношении клинических и лабораторных признаков гепатита или реактивации вируса гепатита В во время и в течение нескольких месяцев после окончания лечения препаратом Золотем-180. Терапия должна быть прекращена для пациентов с признаками активной инфекции вируса гепатита В.

Злокачественные новообразования. Очень редко также сообщалось о случаях миелодиспластического синдрома и вторичных злокачественных опухолей, включая миелоидную лейкемию.

Антиэметическая терапия. Тошнота и рвота очень часто ассоциируются с применением Золотему-180, поэтому следует придерживаться таких рекомендаций:

* пациентам с впервые выявленной мультиформной глиобластомой антиэметическая профилактика рекомендована перед начальной дозой сопроводительной терапии Золотемом - 180 и настоятельно рекомендуется во время монотерапии;

* пациентам с рецидивом или прогрессированием глиомы антиэметическая терапия может быть необходимой в случае тяжелой рвоты (III или IV ступеней) в предыдущих циклах лечения.

Лабораторные показатели. У пациентов, которые получали препарат Золотем-180, может развиваться миелосупрессии, включая длительную панцитопению, что может приводить к апластической анемии, иногда – с летальным исходом. Оценка некоторых случаев была осложнена применением сопутствующих препаратов для лечения апластической анемии, среди которых были карбамазепин, фенитоин и сульфаметоксазол/триметоприм.

Перед началом лечения препаратом Золотем-180 такие лабораторные показатели должны отвечать требованиям: абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 х 109/л, количество тромбоцитов ≥100 х 109/л. Развернутый анализ крови следует сделать на 22-й день (через 21 день после приема первой дозы) или в пределах 48 ч после этого дня и далее еженедельно, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет больше 1, 5 х 109/л, а количество тромбоцитов не превысит 100 х 109/л. Если абсолютное количество нейтрофилов < 1, 0 х 109/л или количество тромбоцитов < 50 х 109/л во время любого цикла, доза в следующем цикле должна быть ниже на один уровень. Возможные уровни доз в сутки: 100 мг/м2, 150 мг/м2 200 мг/м2. Самая низкая рекомендуемая доза составляет 100 мг/м2 в сутки.

Дети. Нет клинического опыта применения Золотем-180 детям в возрасте до 3 лет. Опыт применения препарата детям старше 3 лет очень ограничен.

Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста (старше 70 лет) могут подвергаться повышенному риску развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с пациентами младшего возраста. Поэтому следует с осторожностью назначать Золотем-180 больным пожилого возраста.

Пациенты мужского пола. Темозоломид может проявлять генотоксический эффект. Поэтому мужчины, принимающие Золотем-180, должны использовать эффективные средства контрацепции. Мужчинам, которые принимают темозоломид, нельзя планировать зачатие ребенка во время лечения и в течение 6 месяцев после прекращения лечения. Мужчинам рекомендуется обратиться за консультацией по поводу криоконсервации спермы до начала лечения из-за возможности необратимого бесплодия, вызванного лечением темозоломидом.

Лактоза. Поскольку солотем-180 содержит лактозу, препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными проблемами галактозной непереносимости, дефицита лактозы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Исследования с участием беременных женщин не проводились. При проведении доклинических исследований на крысах и кроликах, с применением доз 150 мг/м2, были получены данные по тератогенезу и/или токсичности в отношении плода. Поэтому Золотем-180, как правило, не назначают беременным. При необходимости применения препарата в период беременности женщину следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Женщин репродуктивного возраста нужно предупредить о необходимости избегать беременности во время приема Золотему-180 и в течение 6 месяцев после окончания терапии. Неизвестно, проникает ли Золотем - 180 в грудное молоко, поэтому Золотем-180 не следует принимать женщинам, которые кормят грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способность управлять автомобилем и работать с механизмами может быть нарушена при приеме Золотему-180 в связи с возможностью развития утомляемости и сонливости.

Способ применения и дозы.

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения таких злокачественных заболеваний.

Взрослые пациенты с впервые обнаруженной мультиформной глиобластомой.

Фаза лечения Золотемом-180 в сопровождении радиотерапии.

Золотем-180 применяют внутрь в дозе 75 мг/м2 ежедневно в течение 42 дней в сопровождении радиотерапии (60 Гр за 30 фракций) с последующим курсом адъювантного лечения в течение 6 циклов. Снижение дозы не рекомендуется; решение о прерывании или прекращении применения Золотему-180 следует принимать еженедельно в зависимости от гематологических и негематологических критериев токсичности. В такой дозе применение Золотему-180 можно продлить с 42 дней сопроводительной терапии до 49 дней при наличии всех нижеуказанных условий:

– абсолютное количество нейтрофілів3 1, 5 109/л;

- количество тромбоцитов 3 100 109 / л;

- критерий общей токсичности (КЗТ) негематологическая токсичность ≤ 1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Модификация дозы.

Во время лечения еженедельно следует выполнять развернутый общий анализ крови. Применение Золотему-180 следует прервать или прекратить совсем в течение сопроводительной фазы, учитывая критерии гематологической и негематологической токсичности, согласно Таблице 1.

Таблица 1

Прерывание или прекращение применениязолотему - 180 во время сопроводительной терапии

(Золотем-180 + радиотерапия)