Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ЗОЛЕДРОНОВАЯ КИСЛОТА

Состав:

действующее вещество: золедронова кислота;

1 флакон содержит 4, 0 мг золедроновой кислоты(в виде золедроновой кислоты моногидрата);

вспомогательные вещества: маннит (Е421); натрия цитрат 5, 5-водный(в пересчете на безводное вещество).

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: гигроскопичный порошок или пористая масса белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Код АТХМ05ВА08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Золедроновая кислота относится к новому классу бисфосфонатов, специфическим образом действующих на костную ткань. Она является одним из самых мощных среди известных на сегодня ингибиторов остеокластической костной резорбции.

Селективная действие бисфосфонатов на кости базируется на их высоком сродстве с минерализованной костной тканью, однако молекулярный механизм, ингибирует остеокластичну активность, на сегодня не выяснен. Исследования на животных установили, что золедроновая кислота ингибирует костную резорбцию без негативного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства костей.

Кроме ингибиции остеокластической костной резорбции, золедроновая кислота оказывает прямое противоопухолевое действие на культивируемые клетки миеломы и рака молочной железы человека благодаря ингибиции пролиферации клеток и индукции апоптоза. Это указывает на то, что золедроновая кислота может иметь антиметастатические свойства.

In vivo - ингибиция остеобластной костной резорбции, которая действует на структуру микрокристаллического матрикса кости, что уменьшает рост опухоли, антиангиогеннадия (действие на сосуды, что приводит к уменьшению кровоснабжения опухоли), противоболевое действие.

In vitro - ингибиция остеобластной пролиферации, цитостатическое действие, проапоптостатическое действие на опухолевые клетки, синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми лекарствами, антиадгезивное и антиинвазивное действие.

Фармакокинетика.

Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после однократной и повторных 5 - и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.

После начала инфузии золедронової кислоты плазменные концентрации препарата быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10 % от пикового значения после 4 часов и на < 1 % от пикового значения после 24 часов с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, не превышающих 0, 1 % от пика до второй инфузии на 28-й день. Золедронова кислота, введенная внутривенно, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодом полувыведения t½α = 0, 24 часа и t½β = 1, 87 часа и длительная фаза с конечным периодом полувыведения t½γ = 146 часов. Не отмечено кумуляции препарата в плазме при повторных введениях каждые 28 дней. Золедроновая кислота не поддается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 часов в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальная часть препарата в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий клиренс препарата в организме составляет 5, 04±2, 5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на кривую зависимости концентрации от времени в плазме крови (AUC).

Вариабельность фармакокинетических параметров золедроновой кислоты у разных пациентов была высокой, как и у других бисфосфонатов.

Данные по фармакокинетике золедроновой кислоты у пациентов с гиперкальциемией и печеночной недостаточностью отсутствуют. По данным, полученнымin vitro, золедроновая / кислота не ингибирует фермент Р450 человека и не подвергается биотрансформации; по данным экспериментальных исследований, проведенных на животных, с калом выводится менее 3% введенной дозы, что дает возможность предполагать, что состояние функции печени существенно не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты.

Почечный клиренс золедронової кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс составляет 5±33 % клиренса креатинина, который достигал в среднем 84±29 мл/мин (диапазон 22-143 мл/мин) у 64 онкологических пациентов, включенных в исследование. Анализ группы пациентов показал, что у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин (острая почечная недостаточность) и 50 мл/мин (средняя почечная недостаточность) относительный клиренс золедроновой кислоты – 37% и 72% соответственно. Однако данные по фармакокинетике у больных с острой почечной недостаточностью (<30 мл/мин) ограничены.

Выявлено низкое сродство золедроновой| кислоты с / с / клеточными / клеточными / компонентами крови. Связывание / связывание / с белками плазмы крови низкое (около 56 %) и не зависит от концентрации золедроновой| кислоты.

Дети

Ограниченные фармакокинетические данные относительно детей с тяжелой формой нарушения остеогенеза дают возможность предположить, что фармакокинетика золедроновой кислоты у детей в возрасте от3 до 17 лет аналогична таковой у взрослых при применении в эквивалентных дозах (мг/кг). Возраст, масса, пол и клиренс креатинина, как оказалось, не влияют на системную экспозицию золедроновой кислоты.

Клинические характеристики.

Показания.

- Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани (патологические переломы, компрессия позвоночного столба, осложнения после хирургических вмешательств и лучевой терапии или гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью), у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.

- Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к действующему веществу (золедроновой кислоте), другим бисфосфонатам или любым вспомогательным веществам, входящим в состав лекарственного средства.

Беременность или период кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Во время исследований одновременно с золедроновой кислотой часто назначали другие лекарственные средства-противоопухолевые препараты, антибиотики, анальгетики. Никаких клинически значимых взаимодействий не отмечалось.

По данным, полученным в ходе исследованийin vitro, золедронова кислота существенно не связывается с белками плазмы крови и не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450. Однако специальные клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия не проводились.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку они могут проявлять аддитивное влияние, вследствие чего уровень кальция в сыворотке крови может оставаться сниженным дольше, чем нужно. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и петлевых диуретиков, поскольку они могут оказывать аддитивное влияние, вследствие чего может возникнуть гипокальциемия. Следует быть осторожными при назначении золедроновой кислоты и других потенциально нефротоксических препаратов. Следует также иметь в виду возможность развития гипомагниемии в течение лечения.

У пациентов с множественной миеломой при внутривенном введении бисфосфонатов в комбинации с талидомидом клинически значимых взаимодействий не отмечено.

Сообщалось об остеонекрозе челюсти у пациентов, получающих одновременное лечение золедроновой кислотой и антиангиогенными (уменьшают кровоснабжение опухоли) лекарственными средствами.

Особенности применения.

Перед введением золедроновой кислоты следует убедиться в достаточной гидратации всех пациентов, включая пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек.

Следует избегать гипергидратации у пациентов с риском развития сердечной недостаточности.

Стандартные метаболические показатели, связанные с гиперкальциемией, такие как уровни кальция, фосфатов и магния, нужно тщательно проверить после начала терапии золедроновой кислотой. Если возникает гипокальциемия, гипофосфатемия или гипомагниемия, может быть необходима кратковременная корректирующая терапия.

Нелеченные пациенты с гиперкальциемией обычно имеют некоторые нарушения функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг показателей функции почек.

Пациенты, получающие терапию золедроновой кислотой, не должны одновременно принимать другие препараты, содержащие золедроновую кислоту.

Пациенты, получающие терапию золедроновой кислотой, также не должны применять любые другие бисфосфонаты.

Нарушение функции почек

При решении вопроса о применении золедроновой кислоты больным с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек следует оценить состояние больного и сделать вывод о том, преобладает ли потенциальная польза от лечения над возможным риском.

Принимая решение о лечении пациентов с метастазами в кости с целью предотвращения симптомам, связанным ззахворюваннями позвоночника, следует учитывать, что эффект от применения препарата начинает проявляться через 2 – 3 месяца.

Были сообщения о почечных дисфункций, связанных с применением бисфосфонатов. Факторы, которые увеличивают возможность нарушения почечной функции, включают дегидратацию, уже имеющееся нарушение функции почек, многократные циклы применения золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксических средств или проведение инфузии в более короткий срок, чем было рекомендовано. Хотя при введении золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течение не менее 15 мин риск уменьшается, ухудшение функции почек возможно.

Повышение уровня креатинина в сыворотке наблюдается также у некоторых пациентов, которые постоянно принимают препарат в рекомендованных дозах для предотвращения возникновения симптомов, связанных с заболеваниями позвоночника, хотя это происходит довольно редко.

Перед приемом каждой дозы золедроновой кислоты у пациентов необходимо оценивать уровни креатинина в сыворотке крови. После начала лечения пациентам с метастазами в кости и женщинам с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузальный период во время лечения ингибиторами ароматазы (AIs) для предотвращения потери массы костной ткани и переломам костейпри незначительных или умеренных нарушениях функции почек рекомендуются более низкие дозы золедроновой кислоты (см. таблицу в разделе «способ применения и дозы»). Пациентам, у которых наблюдается ухудшение почечной функции во время лечения, прием препарата можно восстанавливать только тогда, когда уровень креатинина вернется к исходному значению в пределах 10 % начальной величины.

Из-за возможного влияния бисфосфонатов, в том числе золедронової кислоты, на функцию почек, в связи с отсутствием развернутых данных по клинической безопасности у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (креатинин сыворотки > 400 мкмоль/л или > 4, 5 мг/дл, для пациентов згіперкальціємією, индуцированной опухолью, и креатинин сыворотки > 265 мкмоль/л или > 3 мг/дл для пациентов с метастазами в кости и женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузальный период во время лечения ингибиторами ароматазы (AIs) для предотвращения потери массы костной ткани и переломам костей соответственно) и лишь ограниченными фармакокинетическими данными относительно пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин), применение золедронової кислоты пациентам с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется.

Нарушение функции печени

Отсутствуют определенные рекомендации для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку доступны лишь ограниченные клинические данные.

Остеонекроз челюсти

Сообщалось об остеонекрозе челюсти, преимущественно онкологических пациентов, получавших лечение, включавшее бисфосфонаты, в том числе и золедроновую кислоту. Многие из этих пациентов получали также химиотерапию и кортикостероиды. Большинство зафиксированных случаев были связаны с стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба. Многие из пациентов имели признаки местной инфекции, включая остеомиелит.

Необходимо учитывать нижеследующие факторы риска для оценки индивидуальных рисков развития остеонекроза челюсти:

активность бисфосфонатов (больший риск в случае применения более активных составляющих), способ введения (больший риск в случае парентерального введения) и кумулятивная доза;

рак, химиотерапия, радиотерапия, терапия кортикостероидами, курение;

дентальные заболевания в анамнезе, недостаточная гигиена полости рта, періодонтичні заболевания, инвазивные дентальные процедуры и не подогнанную зубной протез.

До начала лечения бисфосфонатами нужно проводить осмотр полости рта с соответствующей стоматологической профилактикой.

Во время терапии этим пациентам по возможности следует избегать инвазивных стоматологических процедур. Стоматологическая операция может ухудшить состояние пациентов у которых во время терапии бисфосфонатами развился остеонекроз челюсти. Отсутствуют данные в отношении пациентов, нуждающихся стоматологических процедур, чтобы определить, снижает риск развития остеонекроза челюсти прекращение лечения бисфосфонатами или нет. Врач, давая клиническую оценку, должен руководствоваться планом ведения каждого пациента, основанный на индивидуальной оценке пользы/риска.

Костно-мышечная боль

Во время постмаркетинговых исследований сообщалось о сильной, иногда инвалидизирующей боли в костях, суставах и/или мышцах у пациентов, применяющих бисфосфонаты. Однако такие сообщения были единичными. Эта категория препаратов включает и золедроновую кислоту. Время до начала появления симптомов варьировало от одного дня до нескольких месяцев от начала лечения. У большинства пациентов после прекращения лечения уменьшалась выраженность симптомов. У этой категории пациентов отмечали рецидив симптомов, если лечение восстанавливали тем же лекарственным средством или другим бисфосфонатом.

Атипичный перелом бедренной кости

Атипичные подвертлюговые и диафизарные переломы бедренной кости были зарегистрированы во время терапии бисфосфонатами, в первую очередь у пациентов, получавших длительное лечение остеопороза. Эти поперечные или короткие косые переломы возможны в любом месте вдоль бедра от чуть ниже малого вертлюга до чуть выше надмыщелков. Эти переломы возникают после минимальной травмы или без нее, и некоторые пациенты испытывают боль в бедре или паху, что часто ассоциируется с рентгенологическими признаками стресс-перелома, за несколько недель или месяцев до возникновения полного перелома бедра. Переломы часто двусторонние, поэтому вторую бедренную кость нужно обследовать у пациентов, получающих бисфосфонатную терапию и перенесших перелом бедренной кости. Также сообщалось о плохом срастании таких переломов. На основании индивидуальной оценки риска и пользы следует решить вопрос о прекращении бісфосфонатної терапии для пациентов в случае подозрения на атипичные переломы бедра.

Во время лечения бисфосфонатами пациентам нужно сообщить врачу о любой боли в тазу, бедре или паху, и каждого пациента с такими симптомами нужно обследовать на наличие неполного перелома бедренной кости.

Гипокальциемия

Сообщалось о гипокальциемии у пациентов, применявших золедроновую кислоту. Наблюдались случаи сердечных аритмий и неврологические реакции (включая эпилептические приступы, онемение и тетании), вторичные к тяжелой гипокальциемии. Сообщалось о случаях тяжелых гипокальциемий, требующих госпитализации. В некоторых случаях гипокальциемия может угрожать жизни.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат противопоказан в период беременности и кормления грудью.

Период беременности

Нет достаточных данных о применении золедроновой кислоты беременным женщинам. Исследования репродукции у животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Кормление грудью

Неизвестно, потрапляєзоледронова кислота в грудное молоко.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Побочные реакции препарата, такие как замедление и сонливость, могут влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами, поэтому необходима осторожность во время управления автотранспортом или работы со сложными механизмами в период применения золедроновой кислоты.

Способ применения и дозы.

Золедроновую кислоту вводят только врачи, имеющие опыт внутривенного введения бисфосфонатов.

Раствор готовят в асептических условиях-4 мг растворяют в 5 мл воды для инъекций, осторожно встряхивают до полного растворения.

Полученный раствор разводят в 100 мл 0, 9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы. Готовый раствор золедроновой кислоты для инфузий вводят в виде однократной внутривенной инфузии в течение не менее 15 мин.

Раствор золедронової кислоты нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащие кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рингера, и необходимо вводить в виде однократной внутривенной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях с поражением костей

Взрослые и пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая доза золедроновой кислоты составляет 4 мг в виде инфузии каждые 3-4 недели.

Пациентам также необходимо ежедневное применение препаратов кальция перорально в дозе 500 мг и 400 МЕ витамина D в сутки.

Назначая лечение пациентам с метастатическим поражением костей для профилактики симптомов, связанных с поражением костной ткани, следует учитывать, что начало эффекта от лечения наступает через 2 -3 месяца.

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью

Взрослые и пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая доза золедроновой кислоты составляет 4 мг в виде однократной инфузии. Перед введением и во время введения золедроновой кислоты следует обеспечить достаточную гидратацию пациента.

Нарушение функции почек

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, возможно после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы. Клинический опыт применения препарата пациентам с уровнем креатинина в сыворотке крови > 400 мкмоль/л или > 4, 5 мг/дл, отсутствует. Пациентам с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, с уровнем креатинина в сыворотке крови < 400 мкмоль/л или < 4, 5 мг/дл, коррекция дозы не нужна.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

В начале лечения препаратом пациентов с множественной миеломой или метастатическим поражением костей вследствие солидной опухоли следует определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Клиренс креатинина рассчитывается по формуле Кокрофта–Голта, исходя из уровня креатинина в сыворотке крови. Золедронова кислота не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек до начала терапии (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Клинические исследования по применению золедроновой кислоты пациентам с уровнем креатинина в сыворотке крови ≥ 265 мкмоль/л, или ≥ 3 мг/дл, не проводились.

начальный уровень клиренса креатинина (мл / мин)	рекомендуемая доза препарата (мг)*
> 60	4 мг
50 – 60	3, 5 мг*
40 – 49	3, 3 мг*
30 – 39	3 мг*

Пациентам с метастатическим поражением костей при нарушении функции почек легкой или умеренной степени тяжести до начала терапии (клиренс креатинина 30-60 мл/мин) рекомендуются следующие дозы препарата:

*Дозы рассчитаны для заданной AUC = 0, 66 мг•ч/л (клиренс креатинина 75 мл/мин). Для пациентов с нарушением функции почек предполагается уменьшение дозы до такого уровня, при котором достигается такая AUC,как и у пациентов с клиренсом креатинина 75 мл / мин.

После начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед введением каждой дозы золедроновой кислоты. В случае нарушения функции почек лечение следует отменить. В ходе проведенных исследований нарушение функции почек было определено следующим образом:

для пациентов с нормальным начальным уровнем креатинина в сыворотке крови (<1, 4 мг/дл, или < 124 мкмоль/л) – повышение на 0, 5 мг/дл, или 44 мкмоль / л;

для пациентов с измененным исходным уровнем креатинина в сыворотке крови (> 1, 4 мг/дл, или > 124 мкмоль/л) – повышение на 1 мг/дл, или 88 мкмоль/л.

Во время исследований терапию золедроновой кислотой восстанавливали раньше после возвращения уровня креатинина до начального уровня (с отклонением в пределах 10% начальной величины). Терапию золедроновой кислотой следует восстанавливать в той же дозе, что и до прерывания лечения.

Способ приготовления раствора для инфузий.

Для внутривенного введения.

4 мг лиофилизата золедроновой кислоты растворяют в 5 мл воды для инъекций, осторожно встряхивают до полного растворения. Полученный раствор разводят в 100 мл 0, 9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы.

Пациентам с нарушением функции почек легкой или средней степени|степени|тяжести рекомендованы сниженные дозы препарата Золедронова кислота.

Педиатрические популяции

Безопасность и эффективность золедроновой кислоты у детей в возрасте с 1 года до 17 лет не выяснена. Нет рекомендаций относительно способа применения детям.

Приготовление пониженных доз золедроновой кислоты

Набрать соответствующий объем восстановленного раствора, как указано ниже:

- 4, 4 мл соответствует 3, 5 мг;

- 4, 1 мл соответствует 3, 3 мг;

- 3, 8 мл соответствует 3 мг.

Необходимый объем восстановленного раствора золедроновой кислоты следует развести в 100 мл стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы для внутривенной инфузии.

Перед введением золедроновой кислоты и после этого нужно обеспечить достаточную гидратацию пациента.

Дети.

Безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты детям не установлена.

Передозировка.

Клинический опыт терапии острой передозировки золедроновой кислоты ограничен. Сообщалось о ошибочном применении золедроновой кислоты в дозе до 48 мг. Пациенты, которым применили дозу препарата, превышающую рекомендованную, должны находиться под постоянным медицинским наблюдением, поскольку возможно нарушение функции почек (в т. ч. почечная недостаточность), изменение электролитного состава сыворотки (в т. ч. концентраций кальция, фосфатов и магния). При возникновении гипокальциемии показано проведение инфузии кальция глюконата по клиническим показателям. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции.

В течение трех дней после применения препарата Золедроновая кислота обычно сообщалось об острофазных реакциях, симптомы которых включали боль в костях, лихорадку, слабость, артралгии, миальгии, озноб и артриты с отеками суставов. Эти симптомы обычно исчезают в течение нескольких дней.

При применении золедроновой кислоты выявлены следующие важные побочные реакции:

нарушение почечной функции, некроз челюсти, острофазные реакции, гипокальциемия, нарушение зрения, фибрилляция предсердий, анафилаксия.

Информация о частоте нежелательных реакций при применении золедроновой кислоты в дозе 4 мг основывается главным образом на данных, полученных при проведении длительной терапии. Нежелательные реакции, связанные с применением золедроновой кислоты, подобны тем, о которых сообщалось при применении других бисфосфонатов, и могут развиваться примерно у трети всех пациентов.

Информация о нижеуказанных побочных реакциях была собрана во время проведенных исследований преимущественно после длительного лечения золедроновой кислотой.

Побочные реакции классифицированы по частоте их возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), иногда (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (нельзя оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто – анемия; иногда – тромбоцитопения, лейкопения; редко – панцитопения.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль; иногда – парестезии, головокружение, вкусовые расстройства, гипестезия, гиперстезия, тремор, сонливость; очень редко – эпилептические приступы, онемение и тетания (вторичный к гипокальциемии).

С стороны психики: иногда-озабоченность, расстройства сна; редко – спутанность сознания.

Со стороны органов зрения: часто-конъюнктивиты; иногда-помутнение зрения, склерит и воспаление глазницы; очень редко – увеит, эписклерит.

С стороны желудочно-кишечного тракта: часто – тошнота, рвота, анорексия; иногда – диарея, запор, абдоминальная боль, диспепсия, стоматиты, сухость во рту.

Со стороны дыхательной системы: иногда-диспноэ, кашель, бронхоконстрикция, редко – интерстициальная болезнь легких.

Со стороны кожи и подкожных тканей: иногда-зуд, высыпания (включая эритематозные и макулярные высыпания), повышенная потливость.

С стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани: часто – боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованная боль; иногда – мышечные судороги, остеонекроз челюсти.

С стороны сердечно-сосудистой системы: иногда – артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, фибрилляция предсердий; артериальная гипотензия), что вызывает синкопе и циркуляторный коллапс; редко– брадикардия; очень редко – сердечная аритмия (вторичная к гипокальциемии).

Со стороны почек и мочеполовой системы: часто – почечные нарушения; иногда – острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.

Со стороны иммунной системы: иногда – реакции гиперчувствительности; редко – ангионевротический отек.

Общие нарушения и реакции в месте применения препарата: часто – лихорадка, гриппоподобное состояние (включая усталость, озноб, недомогание и приливы); иногда – реакции в месте инъекции (включая боль, раздражение, припухлость, затвердение), астения, периферический отек, боль в груди, увеличение массы тела, анафилактические реакции/шок, крапивница, редко – артриты и отеки суставов как симптомы гострофазової реакции.

Отклонение лабораторных показателей: очень часто – гипофосфатемия; часто – повышение уровня креатинина и мочевины в крови, гипокальциемия; иногда – гипомагниемия, гипокалиемия; редко – гиперкалиемия, гипернатриемия.

Нарушение функции почек

При применении / употреблении / золедроновой кислоты сообщалось об ухудшении функции почек. На основании анализа данных по безопасности, полученных в ходе регистрационных исследований применения золедронової кислоты для предупреждения нежелательных явлений, связанных с поражением костной ткани, у пациентов с распространенными злокачественными заболеваниями, частота нарушений функции почек, которые считались связанными с золедроновою кислотой, была такой: множественная миелома– 3, 2 %, рак простаты – 3, 1 %, рак молочной железы – 4, 3 %, рак легких и другие солидные опухоли – 3, 2 %. Факторы|факторы|, что підвищувють риск|способность|нарушения функции почек, включают дегидратацию, имеющееся нарушение функции почек, многократные|многоразовые|курсы лечения золедроновою кислотой или другими бісфосфонатами|, а также одновременное применение других нефротоксических средств или сокращение рекомендованного времени инфузии|средств|. Сообщалось о случаях ухудшения функции почек, прогрессирования почечной недостаточности и возникновения необходимости проведения гемодиализа при первом или однократном / однократном / применении / употреблении / золедроновой кислоты в дозе 4 мг.

Остеонекроз челюсти

Случаи остеонекроза (в основном челюсти) наблюдались преимущественно у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших золедроновую кислоту. Многие из этих пациентов имел проявления местной инфекции, включая остеомиелит. Большинство случаев были связаны с стоматологическими процедурами, такими как удаление|удаление| зуба. Остеонекроз челюсти имеет много установленных факторов риска, в частности диагностирован рак, сопутствующая терапия|получал| (например химиотерапия, лучевая терапия, кортикостероиды) и сопутствующие заболевания (например анемия, коагулопатии, инфекции, заболевания ротовой полости).

Хотя причинно-следственной связи не доказано, этим пациентам рекомендовано избегать инвазивных стоматологических процедур.

Фибрилляция предсердий

Острофазовые реакции

Эти нежелательные реакции включают лихорадку, миалгию, головную боль, боль в конечностях, тошноту, рвоту, диарею и артралгия, которые могут начинаться в течение первых 3 дней после инфузии золедронової кислоты.

Атипичные переломы бедренной кости

В течение периода пострегистрационного применения редко сообщалось о таких реакциях, как

острые підвертлюгові и діафізальні переломы бедренной кости (нежелательная реакция на бисфосфонаты).

Побочные реакции, обусловленные гипокальциемией

Гипокальциемия является важным идентифицированным риском при применении золедроновой кислоты по зарегистрированным показаниям. Данные исследований свидетельствуют, о связи между терапией золедроновой кислотой, сообщениями о гипокальциемии и развитием вторичных сердечных аритмий. Кроме того, есть данные о связи между гипокальциемией и сообщениями о вторичные неврологические реакции, включая эпилептические приступы, онемение и тетании.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Лиофилизат препарата Золедроновая кислота подлежит разведению в стерильном0, 9% растворе натрия хлорида или 5% растворе глюкозы. Препарат нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержат кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рингера, и необходимо вводить в виде одноразовой|однократной| инфузии с использованием отдельной системы для инфузий.

Исследования со стеклянными бутылочками, а также несколькими типами инфузионных пакетов и инфузионных систем, изготовленных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена (предварительно заповнених0, 9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы), показали отсутствие несовместимости с вышеупомянутыми упаковочными материалами.

Упаковка.

По4 мг золедроновой кислоты в флаконе. По 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

РУП «Бєлмедпрепарати».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

220007, Республика Беларусь, г. Минск, ул. Фабрициуса, 30.