ЗИКАДИЯ капсулы 150 мг

Rp

Форма выпуска и дозировка

Капсулы, 150 мг

Капсулы, 150 мг

Упаковка

Блістер №50x3

Блістер №50x3

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ЦЕРИТИНИБ

Форма товара

Капсули тверді

Условия отпуска

за рецептом

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/16003/01/01

Дата последнего обновления: 23.10.2020

Характеристика

  • Дети: Безпеку та ефективність застосування церитинібу дітям (віком до 18 років) не встановлено. Дані відсутні.
  • Заявитель: Новартіс Фарма АГ
  • Особые предостережения: Подовження інтервалу QT
  • Передозировка: Немає повідомлень про передозування у людей. В усіх випадках передозування слід вжити загальних підтримувальних заходів.
  • Побочные реакции: Подовження інтервалу QT
  • Индикация: Лікарський засіб Зікадія®, як монотерапія показаний як препарат першої лінії для лікування дорослихпацієнтів, що страждають на ALK (кіназа анапластичної лімфоми)-позитивний розповсюджений недрібноклітинний рак легень (НДРЛ).
  • Противопоказания: Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
  • Регистрационное удостоверение: UA/16003/01/01
  • Срок действия регистрационного удостоверения: 19.05.2022
  • Состав: 1 капсула містить церитинібу 150 мг
  • Торговое наименование: ЗІКАДІЯ®
  • Условия отпуска: за рецептом
  • Фармакологическая группа: Протипухлинні та імуномодулюючі засоби. Інші протипухлинні засоби. Інгібітори протеїнкінази.

Упаковка

Блістер №50x3

Инструкция

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ЗІКАДІЯ®

ZYKADIA®

 

Склад:

діюча речовина:ceritinib;

1 капсула містить:церитинібу150 мг;

допоміжні речовини:целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний;

оболонка капсули: желатин, титану діоксид (E171), індиготин (E132), чорнило чорне.

 

Лікарська форма.Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:капсула з непрозорим корпусом білого кольору та непрозорою кришкою синього кольору з написом чорного кольору по колу “LDK 150MG” на кришці та “NVR” на корпусі; містить порошок від білого до майже білого кольору.

 

Фармакотерапевтична група.Протипухлинні та імуномодулюючі засоби. Інші протипухлинні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Код ATХL01X E28.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Церитиніб є пероральним високоселективним та потужним інгібітором кінази анапластичної лімфоми (ALK-інгібітором). Церитиніб пригнічує автофосфорилювання ALK, ALK‑опосередковане фосфорилювання протеїнів низхідних сигналів та проліферацію ALK‑залежних ракових клітин, якin vitro,так іin vivo.

Транслокація ALK обумовлює біосинтез кінцевого білка злиття та подальших аберантних ALK сигналів у недрібноклітинному раку легень (НДРЛ). У більшості випадків НДРЛ (EML4) є партнером транслокації для ALK; це генерує білок злиття EML4‑ALK, що містить домен протеїнкінази ALK, який з'єднується з N‑термінальним відділом EML4. Церитиніб виявився ефективним проти дії EML4‑ALK в клітинній лінії НДРЛ (H2228), що призводило до пригнічення проліферації клітинin vitro та регресу пухлин в H2228‑похідних ксенотрансплантатах у тварин.

Клінічна ефективність та безпека

Раніше не лікований ALK-позитивний розповсюджений НДРЛ, рандомізоване дослідження фази 3 A2301 (ASCEND-4)

Ефективність та безпека Зікадії®для лікування пацієнтів, що страждають на ALK-позитивний розповсюджений НДРЛ та не отримували жодного попереднього системного протиракового лікування(зокрема ALK-інгібітором), за винятком неоад’ювантного чи ад’ювантного лікування,були продемонстровані у міжнародному багатоцентровому рандомізованому відкритому дослідженні фази 3 A2301.

Всього 376 пацієнтів були рандомізовані у співвідношенні 1:1 (стратифіковано за оцінками загального стану здоров’я за класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров’я, частотою проведення ад’ювантної/неоад’ювантної хіміотерапії та наявністю/відсутністю метастазів в головний мозок на етапі скринінгу) в групу церитинібу (в дозі 750 мг один раз на добу натще) чи хіміотерапії (на вибір дослідника, пеметрексед [500 мг/м2] плюс цисплатин [75 мг/м2] чи карбоплатин [AUC 5-6], що застосовувались протягом 21 дня). Пацієнти, які завершили 4 цикли хіміотерапії (індукційної) без прогресування захворювання, згодом отримували пеметрексед (500 мг/м2) як підтримуюче лікування одним препаратом кожен 21 день.Сто вісімдесят дев’ять (189) пацієнтів було рандомізовано в групу церитинібу та сто вісімдесят сім (187) пацієнтів було рандомізовано в групу хіміотерапії.

Дослідження відповідало головній меті, демонструючи статистично значуще покращення виживаності без прогресування (ВБП) за оцінками BIRC (див. таблицю 1). За оцінками дослідника, покращення ВБП при застосуванні церитинібу спостерігалось однаково в різних підгрупах за такими початковими характеристиками, як вік, стать, раса, досвід паління, загальний стан здоров’я за шкалою ECOG та тяжкість захворювання.

 

Таблиця 1.

ASCEND-4 (дослідження A2301):

результати оцінки ефективності у пацієнтів, що раніше не отримували лікуванняALK позитивного розповсюдженого НДРЛ

Показник

Церитиніб

(N=189)

Хіміотерапія

(N=187)

Виживаність без прогресування (за оцінкою

BIRC)

Кількість пацієнтів з подією, n (%)

89 (47,1)

113 (60,4)

Медіана, у місяцяхd (95% ДІ)

16,6 (12,6, 27,2)

8,1 (5,8, 11,1)

ВР (95% ДІ)a

0,55 (0,42, 0,73)

p-значенняb

<0,001

Загальна виживаністьc

Кількість пацієнтів з подією, n (%)

48 (25,4)

59 (31,6)

Медіана, у місяцяхd (95% ДІ)

NE (29,3, NE)

26,

узгоджується з 8,

NE)

Частота ЗВ через 24 місяцяd, % (95% ДІ)

70,6 (62,2, 77,5)

58,2 (47,6, 67,5)

ВР (95% ДІ)a

0,73 (0,50,1,08)

p-значенняb

0,056

  Реакція пухлини на лікування (за оцінкою BIRC)

Частота загальної відповіді (95% ДІ)

 72,5% (65,5, 78,7)

  26,7% (20,5, 33,7)

  Тривалість відповіді (за оцінкою BIRC)

Кількість пацієнтів, що відповідають на лікування

 137

 50

Медіана, у місяцяхd (95% ДІ)

 23,9 (16,6, NE)

 11,1 (7,8, 16,4)  

Вірогідність 18-місячного виживанняd, % (95% ДІ)

 59,0 (49,3, 67,4)

  30,4 (14,1, 48,6)

ВР - відношення ризиків; ДІ - довірчий інтервал; BIRC - маскований незалежний наглядовий

комітет; NE - не підлягає оцінці

aНа підставі стратифікованого аналізу пропорційних ризиків Кокса.

b На підставі стратифікованого логарифмічного рангового критерію.

c Аналіз ЗВ не був скоригований з урахуванням потенційно спотворюючих ефектів

перехресного дизайну.

d Оцінка за допомогою методу Каплана– Мейєра.

 

Медіана ВБП за оцінками BIRC відповідно до RECIST 1.1 була довшою в групі церитинібу в порівнянні з групою хіміотерапії в обох підгрупах пацієнтів з метастазами в головний мозок та без них. Медіана ВБП у пацієнтів з метастазами в головний мозок становила 10,7 місяця (95% ДІ: 8,1, 16,4) порівняно з 6,7 місяця (95% ДІ: 4,1, 10,6) в групах церитинібу та хіміотерапії відповідно при ВР - 0,70 (95% ДІ: 0,44, 1,12). Медіана ВБП у пацієнтівбез метастазів в головний мозок становила 26,3 місяця (95% ДІ: 15,4, 27,7) порівняно з 8,3 місяця (95% ДІ: 6,0, 13,7) в групах церитинібу та хіміотерапії відповідно при ВР - 0,48 (95% ДІ: 0,33, 0,69).

Раніше лікований ALK‑позитивний розповсюджений НДРЛ, рандомізоване дослідження фази 3 A2303 (ASCEND-5)

Ефективність та безпека Зікадії®для лікування пацієнтів, що страждають на ALK-позитивний розповсюджений НДРЛ та отримували попереднє лікування кризотинібом, були продемонстровані у міжнародному багатоцентровому рандомізованому відкритому дослідженні фази 3 A2303.

Загалом 231 пацієнт, що страждає на ALK-позитивний розповсюджений НДРЛ та отримував попереднє лікування кризотинібом та хіміотерапію (одну або дві схеми, у тому числі двокомпонентну хіміотерапію на основі препаратів платини), був включений у аналіз. Сто п'ятнадцять (115) пацієнтів були рандомізовані в групу Зікадії®та сто шістнадцять (116) пацієнтів були рандомізовані в групу хіміотерапії (пеметрекседом або доцетакселом). Сімдесят три (73) пацієнти отримували доцетаксел та 40 пацієнтів отримували пеметрексед. В групі церитинібу лікування отримувало 115 пацієнтів. Середній вік становив 54,0 років (діапазон: 28 ‑ 84 роки); 77,1% пацієнтів були віком до 65 років. Загалом 55,8% пацієнтів були жіночої статі. 64,5% учасників дослідження були європеоїдами, 29,4% ‑ монголоїдної раси, 0,4% ‑ негроїдної раси та 2,6% ‑ представниками інших рас. Більшість пацієнтів мали аденокарциному (97,0%) та ніколи не курили або курили раніше (96,1%). Показник загального стану здоров’я за шкалою Східної об’єднаної групи онкологів (ECOG) становив 0/1/2 у 46,3%/47,6%/6,1% пацієнтів відповідно, а 58,0% пацієнтів мали метастази в головний мозок на момент включення у дослідження. Всі пацієнти отримували попереднє лікування кризотинібом. Всі, окрім одного пацієнта, отримували хіміотерапію раніше (у тому числі двокомпонентну хіміотерапію на основі препаратів платини) для лікування прогресуючого захворювання; 11,3% пацієнтів в групі церитинібу та 12,1% пацієнтів в групі хіміотерапії отримували дві попередні схеми хіміотерапії для лікування прогресуючого захворювання.

Результати оцінки ефективності в рамках дослідження A2303 наведено у таблиці 2.

Таблиця 2.

ASCEND-5 (дослідження A2303): результати оцінки ефективності, отримані у пацієнтів, що страждають нараніше лікований ALK-позитивний метастатичний/розповсюджений НДРЛ

 

Показник

Церитиніб
(N=115)

Хіміотерапія
(N=116)

Тривалість подальшого спостереження

Медіана (у місяцях) (мін. – макс.)

                     16,5

              (2,8 – 30,9)

Виживаність без прогресування (за оцінкою BIRC)

Кількість пацієнтів з подією, n (%)

83 (72,2%)

89 (76,7%)

Медіана, у місяцях (95% ДІ)

5,4 (4,1, 6,9)

1,6 (1,4, 2.8)

HR (95% ДІ)a

             0,49 (0,36, 0,67)

p-значенняb

                     <0,001

Загальна виживаністьc

Кількість пацієнтів з подією, n (%)

48 (41,7%)

50 (43,1%)

Медіана, у місяцях (95% ДІ)

18,1 (13,4, 23,9)

20,1 (11,9, 25,1)

HR (95% ДІ)a

                   1,00 (0,67, 1,49)

p-значенняb

                            0,496

Реакції пухлини на лікування (за оцінкою BIRC)

Частота об’єктивної відповіді (95% ДІ)

39,1% (30,2, 48,7)

6,9% (3,0, 13,1)

Тривалість відповіді

Кількість пацієнтів, що відповідають на лікування

45

8

Медіана, у місяцяхd (95% ДІ)

6,9 (5,4, 8,9)

8,3 (3,5, NE)

Вірогідність 9-місячного виживанняd(95% ДІ)

31,5% (16,7%,

47,3%)

  45,7% (6,9%, 79,5%)

ВР ‑ співвідношення ризиків; ДІ ‑довірчий інтервал; BIRC ‑ маскований незалежний

наглядовий комітет; NE ‑ не підлягає оцінці.

aНа підставі стратифікованого аналізу пропорційних ризиків Кокса.

b На підставі стратифікованого логарифмічного рангового критерію.

c Аналіз ЗВ не був скоригований з урахуванням потенційно спотворюючих ефектів

перехресного дизайну.

d Оцінка за допомогою методу Каплана ‑ Мейєра.

 

Медіана ВБП за оцінками BIRC відповідно до RECIST 1.1 була довшою в групі церитинібу в порівнянні з групою хіміотерапії в обох підгрупах пацієнтів з метастазами в головний мозок та без них. Медіана ВБП у пацієнтів з метастазами в головний мозок становила 4,4 місяця (95% ДІ: 3,4, 6,2) порівняно з 1,5 місяця (95% ДІ: 1,3, 1,8) в групах церитинібу та хіміотерапії відповідно при ВР ‑ 0,54 (95% ДІ: 0,36, 0,80). Медіана ВБП у пацієнтів без метастазів у головний мозок становила 8,3 місяця (95% ДІ: 4,1, 14,0) порівняно з 2,8 місяця (95% ДІ: 1,4, 4,1) в групах церитинібу та хіміотерапії відповідно при ВР ‑ 0,41 (95% ДІ: 0,24, 0,69).

 

Непорівняльні дослідження X2101 та A2201

Застосування Зікадії® для лікування пацієнтів, що хворіють на ALK‑позитивний НДРЛ та попередньо лікувалися за допомогою ALK-інгібітору, було досліджено у двох глобальних багатоцентрових відкритих неконтрольованих дослідженнях фази 1/2 (дослідження X2101 та дослідження A2201).

Основні дані ефективності з обох досліджень представлено в таблиці 3. Остаточні дані стосовно загальної виживаності (ЗВ) представлено з дослідження A2201. Дані дослідження X2101 щодо загальної виживаності не були готові на момент аналізу .

 

Таблиця 3.

ALK-позитивний розповсюджений НДРЛ, короткий опис результатів ефективності з досліджень X2101 та A2201

 

Показник

Дослідження

X2101
церитиніб 750 мг

N=163

Дослідження

A2201
церитиніб 750 мг

N=140

Тривалість

подальшого спостереження

10,2

14,1

Медіана (місяців) (мін. – макс.)

(0,1 – 24,1)

(0,1 – 35,5)

Частота загальної відповіді

Дослідник(95% ДІ)

56,4%(48,5, 64,2)

40,7%(32,5, 49,3)

BIRC(95% ДІ)

 

46,0% (38,2, 54,0)

35,7% (27,8, 44,2)

Тривалість відповіді*

Дослідник (місяців, 95% ДІ)

8,3(6,8, 9,7)

10,6(7,4, 14,7)

BIRC (місяців, 95% ДІ)

8,8 (6,0, 13,1)

12,9 (9,3, 18,4)

Виживаність без прогресування захворювання

Дослідник (місяців, 95% ДІ)

6,9(5,6, 8,7)

5,8(5,4, 7,6)

BIRC (місяців, 95% ДІ)

7,0 (5,7, 8,6)

7,4 (5,6, 10,9)

Загальна виживаність

(місяців, 95% ДІ)

16,7 (14,8, NE)

15,6 (13,6, 24,2)

NE ‑ не піддається оцінці

Дослідження X2101: відповіді, оцінені із використанням RECIST 1.0

Дослідження A2201: відповіді, оцінені із використанням RECIST 1.1

*Включає лише пацієнтів з підтвердженою повною відповіддю (CR), частковою відповіддю (PR).

 

Гістологія, що не виявила аденокарциному

Є обмежена інформація про пацієнтів з ALK‑позитивним НДРЛ з гістологією, що не виявила аденокарциному.

Пацієнти літнього віку

Дані про ефективність для пацієнтів літнього віку обмежені. Немає жодних даних про ефективність для пацієнтів віком понад 85 років.

Діти

Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від права вимагати виконання зобов'язань щодо подання результатів досліджень із застосуванням Зікадії® в усіх підгрупах дітей з карциномою легень (дрібноклітинна та недрібноклітинна карцинома).

 

Фармакокінетика

Абсорбція

Пікові концентрації (Cmax) церитинібу в плазмі досягаються приблизно через 4 – 6 годин після перорального прийому за кількістю метаболітів в калі встановлено, що пероральна абсорбція становить ≥ 25 %, на підставі відсотків метаболітів в калі. Абсолютна біодоступність церитинібу не встановлювалася.

Системний вплив церитинібу збільшується при прийомі із їжею. Значення AUCinfцеритинібу були приблизно на 58 % та 73 % вище (Cmaxприблизно на 43 % та 41 % вище) при прийомі з їжею з низьким вмістом жиру та при прийомі їжі з високим вмістом жиру відповідно.Інформація про точний вплив їжі, якщо її вживати через 1 годину після прийому церитинібу, відсутня.

Після однократного перорального прийому церитинібу вміст церитинібу в плазмі крові, як визначено за показниками Cmaxта AUClast, збільшувався пропорційно дозі в інтервалі дози від 50 до 750 мг. Концентрація препарату в крові при прийомі чергової дози (Cmin) після багатократних щоденних доз очевидно збільшувалася в більшій мірі, ніж пропорційно дозі, на відміну від даних щодо однократної дози.

Розподіл

Зв'язування церитинібу з протеїнами плазми крові людиниin vitro становить приблизно

97 % незалежно від концентрації, від 50 нг/мл до 10000 нг/мл. Церитиніб також має незначний преференційний розподіл еритроцитів відносно плазми, з середнім співвідношенням концентрації препарату в крові та плазміin vitro 1,35. Дослідженняin vitroсвідчать про те, що церитиніб є субстратом для P‑глікопротеїну (P‑gp), проте не для білка резистентності раку молочної залози (BCRP) або для мультирезистентного білка 2 (MRP2).In vitro видима пасивна проникність церитинібу була встановлена як низька. У щурів церитиніб проникає через неушкоджений гематоенцефалічний бар'єр із співвідношенням впливу на мозок та впливу на кров (AUCinf) близько 15%. Немає даних про співвідношення впливу на мозок та впливу на кров для людей.

Метаболізм

Дослідженняin vitroпоказали, що CYP3A є головним ферментом, що бере участь в метаболічному кліренсі церитинібу.

Після перорального однократного прийому дози радіоактивного церитинібу 750 мг церитиніб був основним циркулюючим компонентом в плазмі крові людини. Було виявлено, що всі 11 метаболітів циркулюють у плазмі в низьких концентраціях із середнім сприянням AUC радіоактивності ≤ 2,3 %. Основні шляхи метаболізму, встановлені у здорових добровольців, включали монооксигенацію, O‑дезалкілування та N‑формілування. Вторинні шляхи метаболізму із залученням первинних продуктів метаболізму включали глюкуронування та дегідрогенізацію. Також спостерігалося додавання тіольної групи до O‑дезалкілованого церитинібу.

Виведення

Після застосування однократних пероральних доз церитинібу від 400 до 750 мг геометричний середній встановлений плазмовий термінальний період напіввиведення (T½) церитинібу знаходився в діапазоні від 31 до 41 години. При щоденному пероральному прийомі церитинібу рівноважний стан досягається приблизно на 15 добу та залишається стабільним з геометричним середнім співвідношенням накопичення 6,2 через 3 тижні щоденного прийому. Геометричний середній уявний кліренс (CL/F) церитинібу був меншим в рівноважному стані (33,2 л/год) після щоденного перорального прийому 750 мг, ніж після однократної пероральної дози 750 мг (88,5 л/год), що свідчить про нелінійну фармакокінетику з часом.

Основним шляхом виведення церитинібу та його метаболітів є виведення із калом. Частка незміненого церитинібу в калі становить в середньому 68 % пероральної дози. Лише 1,3 % прийнятої пероральної дози виявляється в сечі.

Особливі групи пацієнтів

Печінкова недостатність

Спеціальне дослідження фармакокінетики із залученням пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилося. За наявними даними, церитиніб виводиться, головним чином, через печінку. Однак печінкова недостатність може збільшити концентрації церитинібу у плазмі.

Згідно з результатами аналізу популяційної фармакокінетики у 140 пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня (загальний білірубін ≤ВМН та АСТ >ВМН або загальний білірубін від 1,0 до 1,5 раза > за ВМН та будь-який рівень АСТ) та 832 пацієнтів з нормальною функцією печінки (загальний білірубін ≤ ВМН та АСТ ≤ ВМН), вплив церитинібу був подібним у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня та з нормальною функцією печінки. На підставі результатів аналізу популяційної фармакокінетики корегування дози не рекомендується для пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня. Фармакокінетика церитинібу не досліджувалася для пацієнтів з печінковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня. Церитиніб не рекомендується для застосування таким пацієнтам.

Порушення функції нирок

Спеціальне дослідження фармакокінетики із залученням пацієнтів з порушенням функції нирок не проводилося. За наявними даними, виведення церитинібу нирками є незначним (1,3 % однократної перорально прийнятої дози).

Згідно з аналізом популяційної фармакокінетики у345 пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня (кліренс креатиніну (CLcr) від 60 до < 90 мл/хв), 82 пацієнтів з порушенням функції нирок помірного ступеня (CLcr від 30 до < 60 мл/хв) та 546 пацієнтів з нормальною функцією нирок (≥90 мл/хв) вплив церитинібу був подібним у пацієнтів з порушенням функції нирок від легкого до помірного ступеня та з нормальною функцією нирок, що говорить про те, що корегування дози не потрібне для пацієнтів з порушенням функції нирок від легкого до помірного ступеня. Пацієнти з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (CLcr < 30 мл/хв) не були включені до цих досліджень Зікадії®.

Вплив віку, статі та раси

Аналіз популяційної фармакокінетики показав, що вік, стать та раса не мають клінічно значимого впливу на дію церитинібу.

Кардіоелектрофізіологія

Потенціал церитинібу подовжувати інтервал QT було оцінено в чотирьох клінічних дослідженнях Зікадії®. Було зроблено серію ЕКГ після застосування однократної дози та в рівноважному стані для оцінки впливу церитинібу на інтервал QT. Центральний аналіз даних ЕКГ виявив новий інтервал QTc > 500 мс у 12 пацієнтів (1,3 %). У 58 пацієнтів
(6,3 %) інтервал QTc збільшився у порівнянні з початковим рівнем на >60 мс.Аналіз центральної тенденції даних щодо QTc при середніх концентраціях в рівноважному стані

за результатами дослідження A2301

показав, що при середніх концентраціях в рівноважному стані верхня межа 2‑стороннього 90% ДІ для збільшення QTc у порівнянні з початковим рівнем становила 15,3 мс при прийоміЗікадії® в дозі 750 мг.Аналіз фармакокінетики свідчить про те, що церитиніб викликає збільшення QTc, що залежать від концентрації.

 

Дані доклінічних досліджень щодо безпеки

Дослідження фармакологічної безпеки свідчать про те, що малоймовірно, що церитиніб впливає на життєві функції дихальної та центральної нервової систем. Даніin vitroпоказують, що показник IC50 для пригнічувальної дії церитинібу на калієвий канал hERG становив 0,4 мкмоль. Телеметричне дослідженняin vivo на тваринах виявило помірне подовження QT у 1 тварини з 4 після прийому найбільшої дози церитинібу. Дослідження ЕКГ на тваринах після 4‑тижневого або 13‑тижневого прийому церитинібу не виявили подовження QT або ЕКГ з відхиленнями від норми.

Мікроядерний тест в клітинах TK6 був позитивним. В інших дослідженнях генотоксичності церитинібуin vitro таin vivo не спостерігалося жодних ознак мутагенезу або кластогенності. Тому генотоксичний ризик для людей не очікується.

Дослідження канцерогенності церитинібу не проводилися.

Дослідження репродуктивної токсичності (тобто дослідження ембріонально-фетального розвитку) на вагітних тваринах не виявили фетотоксичності або тератогенності після прийому церитинібу під час органогенезу; однак вміст речовини в плазмі крові матері був меншим, ніж той, що спостерігався при рекомендованій дозі 750 мг в клінічних дослідженнях. Формальні доклінічні дослідження потенційного впливу церитинібу на фертильність не проводилися.

Основним токсичним ефектом у тварин, пов’язаним з прийомом церитинібу, було запалення позапечінкових жовчовивідних шляхів, що супроводжувалося збільшенням нейтрофілів в периферичній крові.

Змішане запалення клітин/нейтрофілів

позапечінкових шляхів поширювалося на підшлункову залозу та/або дванадцятипалу кишку при вищих дозах. Спостерігалася шлунково-кишкова токсичність у тварин, що характеризувалася втратою ваги тіла, зменшеним споживанням їжі, блюванням, діареєю та, при високих дозах, гістопатологічними змінами, включаючи ерозію, запалення слизової оболонки і пінистий макрофаг в порожнинах дванадцятипалої кишки та підслизовому шарі. Печінка також була уражена при впливах, що наближались до впливів при рекомендованій дозі 750 мг і включали мінімальне збільшення трансаміназ печінки у декількох тварин та вакуолізацію епітелію позапечінкових жовчовивідних шляхів. Альвеолярні пінисті макрофаги (підтверджений фосфоліпідоз) спостерігалися в легенях, а лімфовузли у тварин мали макрофагальні скупчення. Найбільш уразливі органи та системи продемонстрували часткове або повне відновлення.

Вплив на щитоподібну залозу спостерігався як в одній досліджуваній групі тварин (незначне збільшення концентрацій тиреотропного гормону та трийодтироніну/тироксину T3/T4 без мікроскопічного кореляту), так і в іншій (колоїдне виснаження у самців в 4‑тижневому дослідженні та дифузна гіперплазія фолікулярної клітини і збільшення рівня тиреотропного гормону в 13‑тижневому дослідженні у 1 тварини, якій давали високу дозу). Оскільки ці доклінічні впливи були незначними, змінними та неузгодженими, зв’язок між церитинібом та змінами щитоподібної залози у тварин є невизначеним.

 

Клінічні характеристики

Показання

Лікарський засіб Зікадія®, як монотерапія показаний як препарат першої лінії для лікування дорослихпацієнтів, що страждають на ALK (кіназа анапластичної лімфоми)-позитивний розповсюджений недрібноклітинний рак легень (НДРЛ).

 

Препарат як монотерапіюпризначають для лікування дорослих пацієнтів, що страждають на ALK (кіназа анапластичної лімфоми) - позитивний розповсюджений недрібноклітинний рак легень (НДРЛ), який раніше лікували за допомогою кризотинібу.

 

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

 

Особливі заходи безпеки

Гепатотоксичність

Випадки гепатотоксичності спостерігалися у 1,1 % пацієнтів, що приймали церитиніб у клінічних дослідженнях. Підвищення до 3 або 4 ступеня рівнів АЛТ спостерігалися у 25% пацієнтів. Більшість випадків контролювалися шляхом тимчасового припинення терапії та/або зменшення дози. Декілька випадків потребували повного припинення лікування.

Перед початком лікування пацієнтів слід моніторити за допомогою лабораторних печінкових проб (включаючи АЛТ, АСТ та загальний білірубін) кожні 2 тижні протягом перших трьох місяців лікування та 1 раз на місяць надалі. Пацієнтам, у яких спостерігається підвищення трансамінази, слід частіше моніторити трансамінази печінки та загальний білірубін відповідно до клінічних показань. Церитиніб не рекомендується пацієнтам з печінковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня.

Інтерстиціальна хвороба легень/ пневмонія

Тяжкі, загрозливі для життя або летальні інтерстиціальна хвороба легень (ІХЛ)/ пневмонія спостерігалися у пацієнтів, які лікувалися церитинібом, під час клінічних досліджень. Більшість цих тяжких, загрозливих для життя випадків зменшилися або зникали після припинення лікування.

Пацієнтів слід моніторити стосовно легеневих симптомів, що вказують на пневмонію. Слід виключити інші можливі причини пневмонії, а пацієнтам, у яких діагностовано пневмонію, пов’язану з лікуванням, слід повністю припинити прийом Зікадії®.

Подовження інтервалу QT

Подовження інтервалу QTc спостерігалося в клінічних дослідженнях у пацієнтів, які лікувалися церитинібом. Це може призвести до підвищеного ризику шлуночкової тахіаритмії (наприклад, двонаправлена-веретеноподібна шлуночкова тахікардія типу «пірует» (torsade de pointes)) або раптової смерті.

Пацієнтам із вродженим синдромом подовженого інтервалу QT слід уникати застосування Зікадії®. Перед початком терапії слід оцінити співвідношення користі та потенційних ризиків пацієнтам, які вже страждають на брадикардію (ЧСС менше 60 ударів на хвилину), пацієнтам, які мають в анамнезі подовження QTc або схильність до подовження QTc, пацієнтам, які приймають антиаритмічні препарати або інші лікарські засоби, що, як відомо, подовжують інтервал QT, а також пацієнтам із суттєвим уже існуючим захворюванням серця та/або порушеннями електролітного балансу. Цим пацієнтам рекомендується проводити періодичний моніторинг за допомогою ЕКГ, а також періодичний моніторинг електролітів (наприклад калію). У разі блювання, діареї, зневоднення або порушення функції нирок слід відкоригувати рівень електролітів відповідно до клінічних показань. Пацієнтам, у яких спостерігається QTc >500 мс або зміна у порівнянні з початковим рівнем >60 мс та двонаправлена-веретеноподібна шлуночкова тахікардія типу «пірует» (torsade de pointes), або поліморфна шлуночкова тахікардія, або ознаки/симптоми серйозної аритмії, слід повністю припинити прийом Зікадії®. Пацієнтам, у яких спостерігається QTc >500 мс принаймні на двох окремих ЕКГ, слід тимчасово припинити прийом Зікадії®до відновлення початкового рівня або QTc ≤480 мс, потім відновити прийом препарату у дозі, зменшеній на один ступінь.

Брадикардія

Безсимптомні випадки брадикардії (ЧСС менше ніж 60 уд./хв) спостерігалися у 21 з 925 (2,3 %) пацієнтів, які приймали церитиніб в клінічних дослідженнях.

У міру можливості, слід уникати застосування Зікадії® у комбінації з іншими засобами, які, як відомо, викликають брадикардію (наприклад, бета-блокатори, недигідропіридинові антагоністи кальцію, клонідин та дигоксин). Слід регулярно моніторити частоту серцевих скорочень та артеріальний тиск. У разі симптоматичної брадикардії, що не загрожує життю, прийом Зікадії®слід тимчасово припинити до зникнення симптомів брадикардії або до досягнення ЧСС 60 уд./хв або вище. Потрібно оцінити застосування супутніх лікарських засобів та скоригувати дозу Зікадії®у разі необхідності. У разі брадикардії, що загрожує життю, прийом Зікадії®слід припинити повністю, якщо не виявлено жодного лікарського засобу, що викликає брадикардію; однак при одночасному застосуванні з лікарським засобом, який, як відомо, викликає брадикардію або гіпертензію, прийом Зікадії®слід призупинити до зникнення симптомів брадикардії або досягнення ЧСС 60 уд./хв або вище. Якщо прийом супутнього лікарського засобу можна скоригувати або припинити, прийом Зікадії®слід відновити у дозі, зменшеній на два ступеня при зникненні симптомів брадикардії або досягненні ЧСС 60 уд./хв або вище з частим моніторингом стану пацієнта.

Шлунково-кишкова токсичність

У клінічних дослідженнях церитинібу часто повідомлялося про діарею, нудоту та блювання; повідомлення про випадки діареї, нудоти та блювання 3 – 4 ступеня були у 12,5 % пацієнтів.

Пацієнтів слід моніторити та лікувати із використанням стандартів лікування, включаючи протидіарейні препарати, засоби проти блювання або відновлення рідини, відповідно до клінічних показань. У разі необхідності слід тимчасово припинити терапію та зменшити дозу. Якщо виникло блювання під час курсу лікування, пацієнти не повинні приймати додаткову дозу, а продовжити застосування препарату (прийняти наступну дозу) за графіком.

Гіперглікемія

Про випадки гіперглікемії (усіх ступенів) повідомлялося у менше ніж 10 % пацієнтів, які лікувалися церитинібом в клінічних дослідженнях; про гіперглікемію 3 – 4 ступеня повідомлялося у 5,4 % пацієнтів. Ризик гіперглікемії був вищим у пацієнтів з цукровим діабетом та/або при супутньому застосуванні стероїдів.

У пацієнтів слід моніторити рівень глюкози в плазмі натще перед початком терапії Зікадією®, а також періодично його контролювати протягом терапії відповідно до клінічних показань. Відповідно до показань слід розпочати або оптимізувати прийом гіпоглікемічних лікарських засобів.

Підвищення рівня ліпази та/або амілази

Підвищення рівня ліпази та/або амілази спостерігалось у пацієнтів, які застосовували церитиніб під час клінічних досліджень. Слід спостерігати за станом пацієнтів для виявлення підвищення рівня ліпази та амілази перед початком терапії Зікадією®та періодично після цього відповідно до клінічних показань. У пацієнтів, які застосовували церитиніб, спостерігалися випадки панкреатиту.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Засоби, що можуть збільшити концентрації церитинібу в плазмі

У здорових пацієнтів одночасний прийом одноразової дози церитинібу 450 мг з кетоконазолом (200 мг двічі на день протягом 14 днів), що є сильним інгібітором CYP3A/P‑gp, призводив до збільшення в 2,9 раза та 1,2 раза AUCinf та Cmaxцеритинібу відповідно у порівнянні із прийомом лише церитинібу. Встановлено, що показник AUC у рівноважному стані при застосуванні церитинібу в зменшеній дозі з кетоконазолом 200 мг двічі на добу протягом 14 днів подібний до AUC в рівноважному стані при застосуванні лише церитинібу. Якщо неможливо уникнути супутнього застосування із сильними інгібіторами CYP3A (включаючи: ритонавір, саквінавір, телітроміцин, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, позаконазол та нефазодон), потрібно зменшити дозу церитинібу приблизно на третину, округливши до найближчого числа, кратного 150 мг концентрації дозування. Після припинення застосування сильного інгібітору CYP3A слід відновити дозу церитинібу, яка приймалася до початку застосування сильного інгібітору CYP3A.

За данимиin vitro, церитиніб є субстратом для

ефлюксного переносника P‑глікопротеїн

у (P‑gp). У разі застосування церитинібу одночасно з лікарськими засобами, що пригнічують P‑gp, ймовірне підвищення концентрації церитинібу. Слід бути обережними при одночасному застосовуванні інгібіторів P‑gp та ретельно моніторити побічні реакції на лікарський засіб.

Засоби, що можуть зменшити концентрації церитинібу в плазмі

У здорових пацієнтів одночасний прийом одноразової дози церитинібу 750 мг з рифампіцином (600 мг на добу протягом 14 днів), що є сильним стимулятором CYP3A/P‑gp, призводив до зменшення на 70% та 44% AUCinf та Cmaxцеритинібу відповідно у порівнянні із прийомом лише церитинібу. Одночасне застосування церитинібу з сильними стимуляторами CYP3A/P‑gp зменшує концентрації церитинібу в плазмі. Слід уникати одночасного застосування сильних стимуляторів CYP3A, включаючи: карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, рифабутин, рифампіцин та звіробій (Hypericum perforatum). Слід бути обережними при одночасному застосуванні стимуляторів P‑gp.

Церитиніб демонструє залежну відpHрозчинність та стає слаборозчинним при збільшенніpHinvitro. Засоби, що знижують кислотність (наприклад інгібітори протонної помпи, антагоністиH2-рецепторів, антациди), можуть змінити розчинність церитинібу та знизити його біодоступність. Одночасне застосування разової дози церитинібу 750 мг з інгібітором протонної помпи (езомепразолом) в дозі 40 мг один раз на добу протягом 6 днів здоровими добровольцями натще знижувалоAUCцеритинібу на 76% іCmax – на 79%.Спеціальне дослідження з оцінки впливу засобів, які знижують секрецію шлункового соку, на біодоступністьцеритинібу в рівноважному стані не проводилось.Слід виявляти обережність при одночасному застосуванніінгібіторів протонної помпи, оскільки експозиціяцеритинібу може бути знижена. Немає даних щодо одночасного застосування блокаторівH2– рецепторів абоантацидів. Однак ризик клінічно значущого зниження біодоступностіцеритинібу, ймовірно, знижуєтьсяна фоні одночасного застосування з блокаторамиH2– рецепторів, якщо вони застосовуються за 10 годин до або через 2 години після прийому дозицеритинібу, та зантацидами, якщо вони застосовуються за 2 години до або через 2 години після прийому дозицеритинібу.

Засоби, на концентрацію у плазмі яких може впливати церитиніб

За данимиin vitro, церитиніб конкурентно пригнічує метаболізм субстрату CYP3A, мідазоламу та субстрату CYP2C9 диклофенаку. Також спостерігалося пригнічення CYP3A залежно від тривалості терапії. Значення Cmaxв рівноважному стані церитинібу при рекомендованій клінічній дозі 750 мг на добу може перевищувати значення Ki для CYP3A та CYP2C9, що свідчить про те, що церитиніб може пригнічувати кліренс інших лікарських засобів, що метаболізуються цими ферментами в клінічно значимих концентраціях. Може потребуватися зменшення дози супутніх лікарських засобів, що головним чином метаболізуються CYP3A та CYP2C9. Слід уникати супутнього застосування церитинібу із субстратами CYP3A, які, як відомо, мають обмежені терапевтичні показники (наприклад, астемізол, цизаприд, циклоспорин, ерготамін, фентаніл, пімозид, хінідин, такролімус, альфентаніл та сиролімус), і з субстратами CYP2C9, які мають обмежені терапевтичні показники (наприклад, фенітоїн та варфарин).

За данимиin vitro, церитиніб також пригнічує CYP2A6 та CYP2E1 в клінічно значимих концентраціях. Тому церитиніб може збільшувати концентрації у плазмі супутніх лікарських засобів, що головним чином метаболізуються цими ферментами. Слід бути обережними при одночасному застосуванні субстратів CYP2A6 та CYP2E1 і ретельно моніторити побічні реакції на лікарський засіб.

Неможливо повністю виключити ризик індукції інших ферментів, що

регулюються прегнан-Х-рецептором,

окрім CYP3A4. Ефективність пероральних контрацептивів при супутньому застосуванні може бути знижена.

Засоби, що є субстратами для переносників

За данимиin vitro, церитиніб в терапевтичних концентраціях не пригнічує апікальний ефлюксний переносник MRP2, печінкове поглинання переносників OATP1B1 або OATP1B3, ниркове поглинання переносників органічних аніонів OAT1 та OAT3 або катіонне поглинання органічних переносників OCT1 або OCT2. Тому клінічна взаємодія малоймовірна. На підставі данихin vitroвважається, що церитиніб в терапевтичних концентраціях пригнічує інтестинальний P‑gp та BCRP. Тому церитиніб може збільшувати концентрації у плазмі супутніх лікарських засобів, що переносяться цими білками. Слід бути обережними при супутньому застосуванні субстратів BCRP (наприклад, розувастатин, топотекам, сульфасалазин) та субстратів P‑gp (дигоксин, дабігатран, колхіцин, правастатин) та ретельно моніторити побічні реакції на лікарський засіб.

Фармакодинамічні взаємодії

У клінічних дослідженнях при застосуванні церитинібу спостерігалося подовження інтервалу QT. Тому церитиніб слід застосовувати із обережністю пацієнтам, що мають або у яких може виникнути подовження інтервалу QT, включаючи тих пацієнтів, що приймають антиаритмічні лікарські засоби, такі як протиаритмічні лікарські засоби I класу (наприклад, хінідин, прокаїнамід, дизопірамід) або III класу (наприклад, аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід) чи інші лікарські засоби, які можуть призвести до подовження інтервалу QT, такі як астемізол, домперидон, дроперидол, хлорохін, галофантрин, кларитроміцин, галоперидол, метадон, цизаприд та моксифлоксацин. Рекомендується моніторити інтервал QT у разі застосування комбінацій таких лікарських засобів.

Взаємодії з їжею/напоями

Біодоступність церитинібу збільшується у присутності їжі, залежно від вмісту жирів у страві. Церитиніб слід приймати на голодний шлунок. Жодну їжу не слід приймати принаймні за дві години до та протягом однієї години після прийому дози.

Пацієнтів слід попередити, щоб вони уникали вживання грейпфрутів та грейпфрутового соку, оскільки вони можуть пригнічувати CYP3A в стінці кишечнику та можуть збільшити біодоступність церитинібу.

 

Особливості застосування.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Немає даних або існує обмежена кількість даних про застосування церитинібу вагітним жінкам.

Досліджень на тваринах недостатньо для оцінки репродуктивної токсичності.

Зікадію®не слід приймати під час вагітності, якщо тільки клінічний стан жінки не вимагає лікування за допомогою церитинібу.

Годування груддю

Невідомо, чи церитиніб/метаболіти виділяються в грудне молоко людини. Не можна виключити ризик для новонародженого немовляти.

Рішення про припинення годування груддю або припинення/утримання від терапії за допомогою Зікадії®слід приймати, беручи до уваги користь від годування груддю для дитини та користь терапії для жінки.

Фертильність

Невідомо про потенціал Зікадії®викликати безпліддя у пацієнтів чоловічої та жіночої статі.

Жінки репродуктивного віку

Жінок репродуктивного віку слід попередити про необхідність застосовування високоефективного засобу контрацепції під час прийому Зікадії®та протягом 3 місяців після припинення лікування.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими

 механізмами

Зікадія® має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Пацієнтам слід бути обережними при керуванні автотранспортом або роботі з механізмами під час лікування, оскільки можливе виникнення втоми або порушення зору.

 

Спосіб застосування та дози

Зікадія®призначається для перорального застосування. Капсули слід приймати перорально один раз на добу в один і той самий час кожного дня. Їх слід ковтати цілими, запиваючи водою. Капсули не потрібно жувати або подрібнювати. Капсули слід приймати на голодний шлунок. Жодну їжу не слід приймати принаймні за дві години до та протягом однієї години після прийому дози.

Лікування за допомогою Зікадії® має починатися та проводитися під наглядом лікаря, який має досвід у застосуванні лікарських засобів проти раку.

Тест ALK

Для відбору пацієнтів, що страждають на ALK‑позитивний НДРЛ, необхідно провести точне та валідоване дослідження ALK.

Статус ALK‑позитивного НДРЛ слід встановити до початку терапії за допомогою Зікадії®. Оцінку ALK‑позитивного НДРЛ слід провести в лабораторіях з підтвердженим досвідом застосування спеціальної технології.

Спосіб застосування та дози

Рекомендована доза Зікадії® становить 750 мг, що приймається перорально один раз на добу в один і той самий час кожного дня.

Максимальна рекомендована доза становить 750 мг на добу. Лікування слід продовжувати, поки не буде спостерігатися клінічний результат.

У разі пропуску прийому дози пацієнту слід компенсувати цю дозу, якщо до моменту прийому наступної дози залишилося не менше 12 годин.

Прийом Зікадії® слід припинити пацієнтам, що не можуть переносити 300 мг на добу.

Корегування дози у зв'язку із побічними реакціями

Для індивідуальної безпеки та переносимості препарату може вимагатися тимчасове припинення терапії та/або зменшення дози Зікадії®. Якщо потрібно зменшити дозу у зв'язку із будь-якою побічною реакцією на лікарський засіб, слід зменшувати її на 150 мг щодня. Слід розглянути необхідність заходів раннього виявлення та лікування побічних реакцій на лікарський засіб зі стандартною підтримувальною терапією.

Приблизно 62,2 % пацієнтів, що починали лікування із застосуванням максимально рекомендованої дози 750 мг, потребували принаймні одного корегування дози у зв'язку із побічною реакцією, з медіаною часу до першого зниження дози приблизно 7 тижнів.

У таблиці 4 викладені рекомендації щодо тимчасового припинення терапії, зменшення дози або повного припинення застосування Зікадії® при лікуванні окремих побічних реакцій на лікарський засіб.

 

Таблиця 4. Корегування дози Зікадії®та рекомендації щодо лікування побічних реакцій на лікарський засіб

Побічні реакції

Рекомендації

Підвищення

рівня аланінамінотрансферази

(АЛТ) або аспартатамінотрансферази 

(АСТ) > 5 x ВМН (за верхню межу

норми)із загальним білірубіном ≤ 2 разів

х ВМН

Тимчасово припинити прийом Зікадії®до

відновлення початкового рівня або рівня

 ≤ 3 х ВМН, потім відновити

прийом дози, зменшеної на один ступінь.

Підвищення АЛТ або АСТ > 3х ВМН з одночасним підвищенням

 загального білірубіну > 2 х ВМН (за відсутності холестазу

або гемолізу)

Повністю припинити прийом Зікадії®.

Будь-який ступінь пневмонії,

пов’язаної з лікуванням

Повністю припинити прийом Зікадії®.

QT, скорегований для

частоти серцевих скорочень (QTc) > 500 

мс принаймні на 2 окремих електро-кардіограмах (ЕКГ)

Тимчасово припинити прийом Зікадії®до

відновлення початкового рівня або

QTc ≤ 480 мс, перевірити та, в разі

необхідності, скорегувати електроліти,

потім відновити прийом препарату у

дозі, зменшеній на один ступінь.

QTc > 500 мс або зміна у порівнянні з

початковим рівнем > 60 мс та

двонаправлено-веретеноподібна

шлуночкова тахікардія типу “пірует”

(torsade de pointes), або поліморфна

шлуночкова тахікардія, або

симптоми серйозної аритмії

Повністю припинити прийом Зікадії®.

Брадикардіяa(симптоматична,

може бути тяжкого ступеня,

показане медичне втручання)

Тимчасово припинити прийом Зікадії®до

зникнення симптомів (ступінь ≤ 1) брадикардії

або до відновлення ЧСС 60 ударів на хвилину

(уд/хв) або вище.

Оцінити необхідність застосування супутніх

лікарських засобів, які викликають брадикардію,

а також гіпотензивних лікарських засобів.

 

Якщо припинено прийом

супутнього лікарського засобу, що

викликає брадикардію, або його дозу

скориговано, відновити прийом Зікадії®у

попередній дозі

після зникнення симптомів

брадикардії або відновлення ЧСС 60 уд/хв

або вище.

Якщо пацієнт не приймає жодного супутнього лікарського

засобу, що викликає брадикардію або якщо застосування супутніх

лікарських засобів, що викликають

брадикардію, не припинено або їх

дози не скориговано, відновити прийом

Зікадії®у дозі, зменшеній на один

ступінь, після зникнення симптомів

брадикардії або відновлення ЧСС 60 уд/хв

 або вище.

Брадикардіяa(наслідки, що

становлять загрозу для життя,

показане термінове втручання)

Повністю припинити прийом Зікадії®,

якщо пацієнт не приймає жодного супутнього

лікарського засобу, що викликає брадикардію.

Якщо припинено прийом

супутнього лікарського засобу, що

викликає брадикардію, або його дозу

скориговано, відновити прийом Зікадії® 

у дозі, зменшеній на 2 ступеня, після

зникнення симптомів брадикардії або

відновлення ЧСС 60 уд/хв або вище, з

частим моніторингомb.

Тяжка (ступінь 3) або нестерпна

нудота, блювання або діарея,

незважаючи на оптимальну терапію

 проти блювання або проти діареї

Припинити застосування Зікадії®,до

покращення стану, потім відновити прийом

Зікадії®у дозі, зменшеній на один ступінь.

Стійка гіперглікемія більше ніж

250 мг/дл, незважаючи на

оптимальну терапію проти гіперглікемії

Припинити застосування Зікадії® поки

гіперглікемія не буде належним чином

контролюватися, потім відновити прийом

Зікадії®у дозі, зменшеній на один ступінь.

Якщо не вдається досягти відповідного

контролю глюкози за допомогою

оптимального медичного лікування,

повністю припинити прийом Зікадії®.

Підвищення рівня ліпази або амілази ≥3

ступеня

Припинити застосування Зікадії®до повернення рівня ліпази або амілази до ≤1 ступеня, потім відновити прийом Зікадії®у дозі, зменшеній на один ступінь.

a       ЧСС менше ніж 60 ударів на хвилину (уд/хв)

b       Повністю припинити прийом у разі рецидиву.

 

Уникати одночасного застосування сильних інгібіторів CYP3A під час лікування за допомогою Зікадії®. Якщо одночасного застосування сильного інгібітору CYP3A уникнути неможливо, зменшити дозу приблизно на третину (доза клінічно не перевірена), округливши до найближчого числа, кратного 150 мг концентрації дозування. Слід ретельно моніторити стан таких пацієнтів.

Якщо є потреба в довготривалому супутньому лікуванні за допомогою сильного інгібітору CYP3A і якщо пацієнт добре переносить зменшену дозу, задля уникнення неефективності лікування дозу можна знову підвищити з ретельним моніторингом стану пацієнта.

Після припинення застосування сильного інгібітору CYP3A слід відновити прийом у дозі, що застосовувалася до початку прийому сильного інгібітору CYP3A.

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

Спеціальне дослідження фармакокінетики із залученням пацієнтів з порушенням функції нирок не проводилося. За наявними даними, церитиніб виводиться нирками в незначній кількості. Тому корегування дози не потрібне для пацієнтів з порушенням функції нирок від легкого до помірного ступеня. Препарат слід застосовувати із обережністю пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня, оскільки немає досвіду застосування церитинібу в цій групі пацієнтів.

Печінкова недостатність

Спеціальне дослідження фармакокінетики із залученням пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилося. За наявними даними, церитиніб в першу чергу виводиться через печінку. Корегування дози не потрібне для пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня. Церитиніб не рекомендується пацієнтам з печінковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня.

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

Обмежені дані щодо безпеки та ефективності церитинібу для пацієнтів віком від 65 років не свідчать про те, що потрібно корегувати дозу для пацієнтів літнього віку. Даних стосовно пацієнтів віком понад 85 років немає.

 

Діти

Безпеку та ефективність застосування церитинібу дітям (віком до 18 років) не встановлено. Дані відсутні.

 

Передозування

Немає повідомлень про передозування у людей. В усіх випадках передозування слід вжити загальних підтримувальних заходів.

 

Побічні реакції

Побічні реакції, описані нижче, відображують вплив Зікадії® у 925 пацієнтів, що хворіють на ALK‑позитивний розповсюджений недрібноклітинний рак легень і отримували початкову дозу 750 мг перорально один раз на добу під час семи клінічних досліджень, включаючи два рандомізовані активно-контрольовані дослідження фази 3 (дослідженняA2301 та A2303).

Медіана тривалості впливу Зікадії®становила 44,9 тижня (діапазон: від 0,1 до 200,1 тижня).

Побічними реакціями на лікарських засіб з частотою ≥ 10% були діарея, нудота, блювання, втома, відхилення лабораторних проб печінки, біль у животі, зниження апетиту, зменшення маси тіла, запор, підвищення рівня креатиніну в крові, висипання, анемія та порушення в стравоході.

Побічними реакціями на лікарський засіб 3 – 4 ступеня з частотою ≥ 5 % були відхилення лабораторних проб печінки, блювання, гіперглікемія, нудота та діарея.

 

У таблиці 5 представлено частоту виникнення побічних реакцій на лікарський засіб, про які були повідомлення при прийомі Зікадії® пацієнтами, які лікувалися із застосуванням початкової дози 750 мг (N=925) у семи клінічних дослідженнях.

Побічні реакції на лікарський засіб перелічено відповідно до класів систем органів за Міжнародним словником стандартної медичної термінології (MedDRA). В межах кожного класу системи органів побічні реакції на лікарський засіб класифіковано за частотою, де на першому місці йдуть побічні реакції, що зустрічаються найчастіше. Частоту виникнення кожної побічної реакції визначено таким чином (CIOMS III): дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1000 до <1/100); рідко (від ≥1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними).

 

Таблиця 5

Побічні реакції на лікарський засіб у пацієнтів, які лікувалися за допомогою Зікадії®із застосуванням дози 750 мг

             Клас системи органів

Термін, якому надається перевага

Зікадія®

N = 925

%

Частота виникнення

З боку системи крові і лімфатичної системи

Анемія

15,2

Дуже часто

З боку обміну речовин та харчування

Зниження апетиту

39,5

Дуже часто

Гіперглікемія

9,4

Часто

Гіпофосфатемія

5,3

Часто

З боку органів зору

Порушення зоруa

7,4

Часто

З боку серцево - судинної системи

Перикардитb

5,8

Часто

Брадикардіяc

2,3

Часто

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Пневмоніяd

2,1

Часто

З боку травного тракту

Діарея

82,1

Дуже часто

Нудота

74,7

Дуже часто

Блювання

63,2

Дуже часто

Біль у животіe

46,1

Дуже часто

Запор

24,0

Дуже часто

   Порушення в стравоходіf

14,1

Дуже часто

Панкреатит

0,45

Нечасто

З боку гепатобіліарної системи

Відхилення від норми

функціональних проб печінкиg

2,2

Часто

Гепатотоксичністьh

1,1

Нечасто

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Висипi

19,6

Дуже часто

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Ниркова недостатністьj

1,8

Часто

Порушення функції нирокk

1,0

Часто

Загальні порушення

Втомаl

48,4

Дуже часто

Лабораторні показники

Відхилення від норми лабораторних

проб печінкиm

60,5

Дуже часто

Зменшення маси тіла

27,6

Дуже часто

Підвищення рівня креатиніну в крові

22,1

Дуже часто

Подовження інтервалу QT

на електрокардіограмі

9,7

Часто

Підвищення рівня ліпази

4,8

Часто

Підвищення рівняамілази

7,0

Часто

Включає:

a       погіршення зору, нечіткий зір, фотопсію, плаваючі помутніння скловидного

        тіла, зниження гостроти зору, порушення акомодації, пресбіопію.

b       перикардіальний випіт, перикардит

c       брадикардію, синусова брадикардію.

d       інтерстиціальну хворобу легень, пневмонію.

e       біль у животі, біль у верхній частині живота, неприємне відчуття у животі,

        неприємне відчуття в епігастральній ділянці.

f        диспепсію,

гастроезофагеальну рефлюксну хвороб

у, дисфагію

g       порушення функції печінки, гіпербілірубінемію.

h       ураження печінки, викликане лікарським засобом, холестатичний гепатит,

        ушкодження клітин печінки, гепатотоксичність.

i        висип, акнеїформний дерматит, макульозно-папульозний висип.

j        Ниркова недостатність (гостре ураження нирок, ниркова недостатність)

k       азотемію, порушення функції нирок.

l        втому, астенію.

m      підвищення аланінамінотрансферази, підвищення аспартатамінотрансферази,

        підвищення гамма-глутамілтрансферази, підвищення білірубіну в крові, підвищення

        трансаміназ, підвищення ферментів печінки, підвищення печінкових проб, підвищений рівень лужної фосфатази у крові).

 

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

У семи клінічних дослідженнях 168 пацієнтів з 925 (18,2 %),які лікувалися за допомогою Зікадії®, були віком від 65 років. Профіль безпеки для пацієнтів віком від 65 років був подібним до профілю безпеки для пацієнтів віком до 65 років. Даних з безпеки для пацієнтів віком понад 85 років немає.

Гепатотоксичність

Одночасне підвищення рівня АЛТ або АСТ більше ніж 3 × ВМН та загального білірубіну більше ніж 2 × ВМН без підвищення рівня лужної фосфатази спостерігалося у менше ніж 1% пацієнтів в клінічних дослідженнях церитинібу. Підвищення рівня АЛТ до 3 або 4 ступеня спостерігалося у 25 % пацієнтів, які приймали церитиніб. Гепатотоксичність лікували шляхом тимчасового припинення терапії або зниження дози у 40,6 % пацієнтів.

1 % пацієнтів потребували повного припинення лікування в клінічних дослідженнях церитинібу. Церитиніб не рекомендується пацієнтам з печінковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня.

Слід проводити лабораторні проби печінки, включаючи АЛТ, АСТ та загальний білірубін, перед початком лікування, кожні 2 тижні протягом першого місяця та один раз на місяць потім, з проведенням більш частих лабораторних випробувань для 2-го, 3-го або 4-го ступеня підвищення. Стан пацієнтів слід моніторити на предмет відхилень від норми лабораторних проб печінки та лікувати, як рекомендовано.

Вплив на шлунково-кишковий тракт

Нудота, діарея та блювання були найбільш частими побічними реакціями з боку шлунково-кишкового тракту. Випадки діареї, нудоти або блювання 3-го чи 4-го ступеня були у 12,5 % пацієнтів. Побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту лікували, головним чином, супутніми лікарськими засобами, включаючи лікарські засоби проти блювання/діареї (у 841,0 % пацієнтів), та/або шляхом зниження дози або тимчасового припинення терапії (у 32,2 % пацієнтів). Побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту призвели до повного припинення лікування у 0,9% пацієнтів. Пацієнтів слід лікувати, як рекомендовано у розділах: «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування».

Подовження інтервалу QT

У пацієнтів, які лікувалися за допомогою церитинібу, спостерігалося подовження інтервалу QTc. У семи клінічних дослідженнях у 9,7 % пацієнтів, які лікувалися за допомогою церитинібу, спостерігалося подовження інтервалу QT (будь-якого ступеня), включаючи випадки 3-го або 4-го ступеня у 2,1 % пацієнтів. Ці випадки потребували зменшення дози або тимчасового припинення терапії у 2,1% пацієнтів та призвели до повного припинення терапії у 0,2 % пацієнтів.

Лікування за допомогою церитинібу не рекомендується пацієнтам, які мають вроджений синдром подовженого інтервалу QT або які приймають лікарські препарати, що подовжують інтервал QTc. Слід бути особливо обережними при застосуванні церитинібу пацієнтам з підвищеним ризиком виникнення двонаправлено-веретеноподібної шлуночкової тахікардії типу “пірует” (torsade de pointes) під час лікування за допомогою лікарського засобу, що подовжує інтервал QTc.

Стан пацієнтів слід моніторити на предмет подовження інтервалу QT та лікувати, як рекомендовано.

Брадикардія

У семи клінічних дослідженнях випадки брадикардії та/або синусової брадикардії (частота серцевих скорочень менше 60 уд/хв) (усі 1-го ступеня) були у 2,3 % пацієнтів. Ці події призвели до зниження дози або до призупинення терапії у 0,2% пацієнтів. Жодна з цих подій не призвела до повного припинення лікування церитинібом. Застосування супутніх лікарських засобів на фоні брадикардії слід ретельно оцінити. Пацієнтів, у яких виникає симптоматична брадикардія, слід лікувати, як рекомендовано.

Інтерстиціальна хвороба легень/пневмонія

Тяжкі, загрозливі для життя або летальні інтерстиціальна хвороба легень (ІХЛ)/ пневмонія спостерігалися у пацієнтів, які лікувалися за допомогою церитинібу. У семи клінічних дослідженнях ІХЛ/пневмонія будь-якого ступеня були у 2,1 % пацієнтів, які лікувалися за допомогою церитинібу, а випадки 3-го чи 4-го ступеня траплялися у 1,2 % пацієнтів. Ці стани потребували зменшення дози або тимчасового припинення терапії у 1,1 % пацієнтів та призвели до повного припинення лікування у 0,9% пацієнтів.Слід моніторити стан пацієнтів з легеневими симптомами, що вказують на ІХЛ/пневмонію. Слід виключити інші потенційні причини ІХЛ/пневмонії.

Гіперглікемія

Гіперглікемія (всіх ступенів) спостерігалася у 9,4 % пацієнтів, які лікувалися за допомогою церитинібу в семи клінічних дослідженнях; про випадки 3-го чи 4-го ступеня були у 5,4 % пацієнтів. Ці випадки потребували зменшення дози або тимчасового припинення терапії у 1,4 % пацієнтів та призвели до повного припинення лікування у 0,1% пацієнтів. Ризик гіперглікемії був вищим у пацієнтів з цукровим діабетом та/або при супутньому застосуванні стероїдів. Слід моніторити рівень глюкози в плазмі натще перед початком терапії церитинібом та періодично після терапії відповідно до клінічних показань. Слід почати або оптимізувати прийом гіпоглікемічних лікарських засобів відповідно до показань.

Підвищення рівня ліпази та/або амілази

Підвищення рівня ліпази та/або амілази спостерігалось у пацієнтів, які застосовували церитиніб під час клінічних досліджень. Слід спостерігати за станом пацієнтів для виявлення підвищення рівня ліпази та амілази перед початком терапії Зікадією® та періодично після цього відповідно до клінічних показань. У пацієнтів, які застосовували церитиніб, спостерігалися випадки панкреатиту.

 

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після отримання реєстраційного посвідчення є важливим. Це дозволяє постійно моніторити співвідношення ризик-користь лікарського засобу. Працівникам сфери охорони здоров'я необхідно повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції на лікарський засіб черезнаціональну систему повідомлення.

 

Термін придатності:2 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 °C. Зберігати внедоступному для дітей місці.

 

Упаковка.По 50 капсул у блістері, по 3 блістери в картонній коробці.

 

Категорія відпуску.За рецептом.

 

Виробник.Новартіс Фарма Штейн АГ/ Novartis Pharma Stein AG.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія/Schaffhauserstrasse, 4332Stein,Switzerland