ЗИКАДИЯ капсулы 150 мг

Новартис Фарма АГ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Капсулы, 150 мг

Капсулы, 150 мг

Упаковка

Блистер №50x3

Блистер №50x3

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ЦЕРИТИНИБ

ATX

-

Форма товара

Капсулы твердые

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/16003/01/01

Дата последнего обновления: 20.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 19.05.2022
  • Состав: 1 капсула содержит церитиниба 150 мг
  • Торговое наименование: ЗІКАДІЯ®
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Другие противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Упаковка

Блистер №50x3

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ЗИКАДИЯ капсулы 150 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ЗІКАДІЯ®

ZYKADIA®

Состав:

действующее вещество: ceritinib;

1 капсула содержит: мг церитинібу150;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, натрия крахмал гликолят (тип А), магния стеарат, кремния диоксид коллоидныйбезводный;

оболочка капсулы: желатин, титана диоксид (E171), индиготин (E132), чернила черные.

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: капсула с непрозрачным корпусом белого цвета и непрозрачной крышкой синего цвета с надписью черного цвета по кругу “LDK 150MG” на крышке и “NVR” на корпусе; содержит порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Другие противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код ATХL01X E28.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Церитиниб является пероральным высокоселективным и мощным ингибитором киназы анапластической лимфомы (ALK-ингибитором). Церитиниб подавляет автофосфорилирование ALK, ALK-опосредованное фосфорилирование протеинов нисходящих сигналов и пролиферацию ALK-зависимых раковых клеток, какin vitro, так иin vivo.

Транслокация ALK обусловливает биосинтез конечного белка слияния и последующих аберрантных ALK сигналов в немелкоклеточном раке легких (НДРЛ). В большинстве случаев НДРЛ (EML4) является партнером транслокации для ALK; это генерирует белок слияния EML4‑ALK, содержащий домен протеинкиназы ALK, который соединяется с N‑терминальным отделом EML4. Церитиніб оказался эффективным против действия EML4‑ALK в клеточной линии НДРЛ (H2228), что приводило к угнетению пролиферации клетокin vitro и регресса опухолей в H2228‑производных ксенотрансплантатах у животных.

Клиническая эффективность и безопасность

Ранее не леченный ALK-позитивный распространенный НДРЛ, рандомизированное исследование фазы 3 A2301 (ASCEND-4)

Эффективность и безопасность Зікадії® для лечения пациентов, страдающих ALK-позитивный распространенный НДРЛ и не получали никакого предварительного системного противоракового лечения(в частности ALK-ингибитором), за исключением неоадъювантного или ад'ювантного лечения, были продемонстрированы в международном многоцентровом рандомизированном открытом исследовании фазы 3 A2301.

Всего 376 пациентов были рандомизированы в соотношении 1: 1 (стратифицировано по оценкам общего состояния здоровья по классификации Всемирной организации здравоохранения, частотой проведения адъювантной/неоадъювантной химиотерапии и наличием/отсутствием метастазов в головной мозг на этапе скрининга) в группу церитинібу (в дозе 750 мг один раз в сутки натощак) или химиотерапии (на выбор исследователя, пеметрексед [500 мг/м2] плюс цисплатин [75 мг/м2] или карбоплатин [AUC 5-6], которые применялись в течение 21 дня). Пациенты, которые завершили 4 цикла химиотерапии (индукционной) без прогрессирования заболевания, впоследствии получали пеметрексед (500 мг/м2) как поддерживающее лечение одним препаратом каждый 21 день. Сто восемьдесят девять (189) пациентов были рандомизированы в группу церитинібу тасто восемьдесят семь (187) пациентов были рандомизированы в группу химиотерапии.

Исследование соответствовало главной цели, демонстрируя статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования (ВБП) по оценкам BIRC (см. таблицу 1). По оценкам исследователя, улучшение ВБП при применении церитинібу наблюдалось одинаково в разных подгруппах за такими начальными характеристиками, как возраст, пол, раса, опыт курения, общее состояние здоровья по шкале ECOG и тяжесть заболевания.

Таблица 1.

ASCEND-4 (исследование A2301):

результаты оценки эффективности у пациентов, ранее не получавших лечение от положительного распространенного НИРЛ

Показатель

Церитиніб

(N=189)

Химиотерапия

(N=187)

Выживаемость без прогрессирования (по оценке

BIRC)

Количество пациентов с событием, n (%)

89 (47, 1)

113 (60, 4)

Медиана, в месяцах (95% Ди)

16, 6 (12, 6, 27, 2)

8, 1 (5, 8, 11, 1)

ВР (95% Ди)a

0, 55 (0, 42, 0, 73)

p-значенняb

< 0, 001

Общая выживаемость

Количество пациентов с событием, n (%)

48 (25, 4)

59 (31, 6)

Медиана, в месяцах (95% Ди)

NE (29, 3, NE)

26,

согласуется с 8,

NE)

Частота ЗВ через 24 месяца, % (95% Ди)

70, 6 (62, 2, 77, 5)

58, 2 (47, 6, 67, 5)

ВР (95% Ди)a

0, 73 (0, 50, 1, 08)

p-значенняb

0, 056

Реакция опухоли на лечение (по оценке BIRC)

Частота общего ответа (95% Ди)

72, 5% (65, 5, 78, 7)

26, 7% (20, 5, 33, 7)

Продолжительность ответа (по оценке BIRC)

Количество пациентов, отвечающих на лечение

137

50

Медиана, в месяцах (95% Ди)

23, 9 (16, 6, NE)

11, 1 (7, 8, 16, 4)

Вероятность 18-месячного выживанияd, % (95% Ди)

59, 0 (49, 3, 67, 4)

30, 4 (14, 1, 48, 6)

ВР-отношение рисков; Ди-доверительный интервал; BIRC-маскированный независимый надзорный

комитет; NE-не подлежит оценке

аНа основании стратифицированного анализа пропорциональных рисков Кокса.

b на основании стратифицированного логарифмического рангового критерия.

c Анализ ЗВ не был скорректирован с учетом потенциально искажающих эффектов

перекрестного дизайна.

d Оценка с помощью метода Каплана– Мейера.

Медиана ВБП по оценкам BIRC согласно RECIST 1. 1 была длиннее в группе церитинібу в сравнении с группой химиотерапии в обеих подгруппах пациентов с метастазами в головной мозг и без них. Медиана ВБП у пациентов с метастазами в головной мозг составила 10, 7 месяца (95% ДИ: 8, 1, 16, 4) по сравнению с 6, 7 месяца (95% ДИ: 4, 1, 10, 6) в группах церитинібу и химиотерапии соответственно при ВР - 0, 70 (95% ДИ: 0, 44, 1, 12). Медиана ВБП в пацієнтівбез метастазов в головной мозг составила 26, 3 месяца (95% ДИ: 15, 4, 27, 7) по сравнению с 8, 3 месяца (95% ДИ: 6, 0, 13, 7) в группах церитинібу и химиотерапии соответственно при ВР - 0, 48 (95% ДИ: 0, 33, 0, 69).

Ранее леченный ALK‑позитивный распространенный НДРЛ, рандомизированное исследование фазы 3 A2303 (ASCEND-5)

Эффективность и безопасность Зікадії® для лечения пациентов, страдающих ALK-позитивный распространенный НДРЛ и получали предварительное лечение кризотинібом, были продемонстрированы в международном многоцентровом рандомизированном открытом исследовании фазы 3 A2303.

В целом 231 пациент, страдающий ALK-позитивный распространенный НДРЛ и получал предварительное лечение кризотинібом и химиотерапию (одну или две схемы, в том числе двухкомпонентную химиотерапию на основе препаратов платины), был включен в анализ. Сто пятнадцать (115) пациентов были рандомизированы в группу Зікадії® и сто шестнадцать (116) пациентов были рандомизированы в группу химиотерапии (пеметрекседом или доцетакселом). Семьдесят три (73) пациенты получали доцетаксел и 40 пациентов получали пеметрексед. В группе церитиниба лечение получало 115 пациентов. Средний возраст составил 54, 0 лет (диапазон: 28 ‑ 84 года); 77, 1% пациентов были в возрасте до 65 лет. Всего 55, 8% пациентов были женского пола. 64, 5% участников исследования были европеоидами, 29, 4% ‑ монголоидной расы, 0, 4% ‑ негроидной расы и 2, 6% ‑ представителями других рас. Большинство пациентов имели аденокарциному (97, 0%) и никогда не курили или курили раньше (96, 1%). Показатель общего состояния здоровья по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG) составил 0/1/2 у 46, 3%/47, 6%/6, 1% пациентов соответственно, а 58, 0% пациентов имели метастазы в головной мозг на момент включения в исследование. Все пациенты получали предварительное лечение кризотинибом. Все, кроме одного пациента, получавших химиотерапию ранее (в том числе двухкомпонентную химиотерапию на основе препаратов платины) для лечения прогрессирующего заболевания; 11, 3% пациентов в группе церитинібу и 12, 1% пациентов в группе химиотерапии получали две предыдущие схемы химиотерапии для лечения прогрессирующего заболевания.

Результаты оценки эффективности в рамках исследования A2303 приведены в таблице 2.

Таблица 2.

ASCEND-5 (исследования A2303): результаты оценки эффективности, полученные у пациентов, страждаютьнараніше леченный ALK-позитивный метастатический/распространенный НДРЛ

Показатель

Церитиніб
(N=115)

Химиотерапия
(N=116)

Продолжительность дальнейшего наблюдения

Медиана (в месяцах) (мин. - макс. )

16, 5

(2, 8 – 30, 9)

Выживаемость без прогрессирования (по оценке BIRC)

Количество пациентов с событием, n (%)

83 (72, 2%)

89 (76, 7%)

Медиана, в месяцах (95% Ди)

5, 4 (4, 1, 6, 9)

1, 6 (1, 4, 2. 8)

HR (95% Ди)a

0, 49 (0, 36, 0, 67)

p-значенняb

< 0, 001

Общая выживаемость

Количество пациентов с событием, n (%)

48 (41, 7%)

50 (43, 1%)

Медиана, в месяцах (95% Ди)

18, 1 (13, 4, 23, 9)

20, 1 (11, 9, 25, 1)

HR (95% Ди)a

1, 00 (0, 67, 1, 49)

p-значенняb

0, 496

Реакции опухоли на лечение (по оценке BIRC)

Частота объективного ответа (95% Ди)

39, 1% (30, 2, 48, 7)

6, 9% (3, 0, 13, 1)

Продолжительность ответа

Количество пациентов, отвечающих на лечение

45

8

Медиана, в месяцах (95% Ди)

6, 9 (5, 4, 8, 9)

8, 3 (3, 5, NE)

Вероятность 9-месячного выживанияd (95% Ди)

31, 5% (16, 7%,

47, 3%)

45, 7% (6, 9%, 79, 5%)

ВР ‑ соотношение рисков; ДИ ‑ доверительный интервал; BIRC‑ замаскированный независимый

наблюдательный комитет; NE-не подлежит оценке.

аНа основании стратифицированного анализа пропорциональных рисков Кокса.

b на основании стратифицированного логарифмического рангового критерия.

c Анализ ЗВ не был скорректирован с учетом потенциально искажающих эффектов

перекрестного дизайна.

d Оценка с помощью метода Каплана ‑ Мейера.

Медиана ВБП по оценкам BIRC согласно RECIST 1. 1 была длиннее в группе церитинібу в сравнении с группой химиотерапии в обеих подгруппах пациентов с метастазами в головной мозг и без них. Медиана ВБП у пациентов с метастазами в головной мозг составила 4, 4 месяца (95% ДИ: 3, 4, 6, 2) по сравнению с 1, 5 месяца (95% ДИ: 1, 3, 1, 8) в группах церитинібу и химиотерапии соответственно при ВР ‑ 0, 54 (95% ДИ: 0, 36, 0, 80). Медиана ВБП у пациентов без метастазов в головной мозг составила 8, 3 месяца (95% ДИ: 4, 1, 14, 0) по сравнению с 2, 8 месяца (95% ДИ: 1, 4, 4, 1) в группах церитинібу и химиотерапии соответственно при ВР ‑ 0, 41 (95% ДИ: 0, 24, 0, 69).

Несопоставимые исследования X2101 и A2201

Применение Зікадії® для лечения пациентов, страдающих ALK‑позитивный НДРЛ и предварительно лечились с помощью ALK-ингибитора, было исследовано в двух глобальных многоцентровых открытых неконтролируемых исследованиях фазы 1/2 (исследования X2101 и исследования A2201).

Основные данные эффективности с обоих исследований представлены в таблице 3. Окончательные данные по общей выживаемости (ЗВ) представлены исследования A2201. Данные исследования X2101 относительно общей выживаемости не были готовы на момент анализа .

Таблица 3.

ALK-позитивный распространенный НДРЛ, краткое описание результатов эффективности исследований X2101 и A2201

Показатель

Исследование

X2101
церитиніб 750 мг

N=163

Исследование

A2201
церитиніб 750 мг

N=140

Продолжительность

последующего наблюдения

10, 2

14, 1

Медиана (месяцев) (мин. - макс. )

(0, 1 – 24, 1)

(0, 1 – 35, 5)

Частота общего ответа

Исследователь (95% Ди)

56, 4%(48, 5, 64, 2)

40, 7%(32, 5, 49, 3)

BIRC (95% ДИ)

46, 0% (38, 2, 54, 0)

35, 7% (27, 8, 44, 2)

Продолжительность ответа*

Исследователь (месяцев, 95% Ди)

8, 3(6, 8, 9, 7)

10, 6(7, 4, 14, 7)

BIRC (месяцев, 95% Ди)

8, 8 (6, 0, 13, 1)

12, 9 (9, 3, 18, 4)

Выживаемость без прогрессирования заболевания

Исследователь (месяцев, 95% Ди)

6, 9(5, 6, 8, 7)

5, 8(5, 4, 7, 6)

BIRC (месяцев, 95% Ди)

7, 0 (5, 7, 8, 6)

7, 4 (5, 6, 10, 9)

Общая выживаемость

(месяцев, 95% Ди)

16, 7 (14, 8, NE)

15, 6 (13, 6, 24, 2)

NE - не поддается оценке

Исследования X2101: ответы, оцененные с использованием RECIST 1. 0

Исследования A2201: ответы, оцененные с использованием RECIST 1. 1

* Включает только пациентов с подтвержденным полным ответом( CR), частичным ответом (PR).

Гистология не выявила аденокарциному

Имеется ограниченная информация о пациентах с ALK-положительным НДРЛ с гистологией, не выявившей аденокарциному.

Пациенты пожилого возраста

Данные об эффективности для пациентов пожилого возраста ограничены. Нет никаких данных об эффективности для пациентов старше 85 лет.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от права требовать выполнения обязательств по представлению результатов исследований с применением Зикадии®во всех подгруппах детей с карциномой легких (мелкоклеточная и немелкоклеточная карцинома).

Фармакокинетика

Абсорбция

Пиковые концентрации (Cmax) церитинібу в плазме достигаются примерно через 4 – 6 часов после перорального приема разовой дозы. По количеству метаболитов в кале установлено, что пероральная абсорбция составляет ≥ 25 %, на основании процентов метаболитов в кале. Абсолютная биодоступность церитиниба не устанавливалась.

Системное воздействие церитиниба увеличивается при приеме с пищей. Значение AUCinfцеритинібу были примерно на 58 % и 73 % выше (Cmax примерно на 43 % и 41 % выше) у здоровых добровольцев при приеме однократной дозы 500 мг церитинібу с пищей с низким содержанием жира (содержит около 330 ккал та9 г жира) и при приема пищей с высоким содержанием жира (содержит около 1000 ккал та58 г жира) соответственно. Информация о точном воздействии пищи, если ее употреблять через 1 час после приема церитиниба, отсутствует.

По данным исследования подбора дозы A2112 (ASCEND-8) с участием пациентов, приймаютьпрепарат Зікадія в дозі450 мг или 600 мг один раз в сутки вместе с пищей (примерно 100-500 ккал и 1, 5-15 г жира), и пациентов, приймаютьпрепарат Зікадія в дозі750 мг один раз в сутки натощак (доза и еда, которые были одобрены впервые), не выявлено клинически значимой разницы в системной экспозиции равновесного состояния церитинібу в группе пациентов, которые принимали препарат в дозе 450 мг вместе с пищей (N=36) в сравнении с пациентами, которые принимали препарат в дозе 750 мг натощак (N=31). Наблюдалось незначительное снижение равновесного состояния показателей AUC (90% Ди)на 4% (-13%, 24%) и Cmax (90% CI)на3% (-14%, 22%). Вместе с тем, показатели AUC (90% ДИ) и Смах (90% ДИ) в равновесном состоянии у пациентов, которые принимали препарат в дозе 600 мг вместе с пищей (N=30), увеличились соответственно на 24% (3%, 49%) и 25% (4%, 49%) в сравнении с пациентами, которые принимали препарат в дозе 750 мг натощак. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата Зікадія составляет 450 мг при приеме перорально один раз в сутки вместе с пищей (см. раздел «Дозы и способ применения»).

После однократного перорального приема церитинібу содержание церитинібу в плазме крови, как определено по показателям Смах и AUClast, увеличивался пропорционально дозе в интервале дозы от 50 до 750 мг при приеме натощак. Концентрация препарата в крови при приеме очередной дозы (Cmin) после многократных ежедневных доз очевидно увеличивалась в большей степени, чем пропорционально дозе, в отличие от данных по однократной дозы.

Распределение

Связывание церитиниба с протеинами плазмы крови человекаin vitro составляет примерно

97 % независимо от концентрации, от 50 нг/мл до 10000 нг/мл. Церитиніб также имеет незначительный преференциальный распределение эритроцитов относительно плазмы, с средним соотношением концентрации препарата в крови и плазмеin vitro 1, 35. Исследованияin vitro свидетельствуют о том, что церитиніб является субстратом для P‑гликопротеина (P‑gp), но не для белка резистентности рака молочной железы (BCRP) или для мультирезистентного белка 2 (MRP2). In vitro видимая пассивная проницаемость церитиниба была установлена как низкая. У крыс церитиниб проникает через неповрежденный гематоэнцефалический барьер с соотношением влияния на мозг и влияния на кровь (AUCinf) около 15%. Нет данных о соотношении влияния на мозг и влияния на кровь для людей.

Метаболизм

Исследованиеin vitroпоказали, что CYP3A является главным ферментом, участвует в метаболическом клиренсе церитинібу.

После перорального однократного приема дозы радиоактивного церитинібу 750 мг натощак церитиніб был основным циркулирующим компонентом в плазме крови человека. Было выявлено, что все 11 метаболитов циркулируют в плазме в низких концентрациях со средним содействием AUC радиоактивности ≤ 2, 3 %. Основные пути метаболизма, установленные у здоровых добровольцев, включали монооксигенацию, o-дезалкилирование и N‑формилирование. Вторичные пути метаболизма с привлечением первичных продуктов метаболизма включали глюкуронирование и дегидрогенизацию. Также наблюдалось добавление тиольной группы к O‑дезалкілованого церитинібу.

Вывод

После применения однократных пероральных доз церитинібу при приеме натощак от 400 до 750 мг геометрический средний установлен плазменный терминальный период полувыведения (T½) церитинібу находился в диапазоне от 31 до 41 часа. При ежедневном пероральном приеме церитинібу равновесное состояние достигается примерно на 15 сутки и остается стабильным по геометрическим средним соотношением накопления 6, 2 через 3 недели ежедневного приема. Геометрический средний кажущийся клиренс (CL/F) церитинібу был меньше в равновесном состоянии (33, 2 л/ч) после ежедневного перорального приема 750 мг, чем после однократной пероральной дозы 750 мг (88, 5 л/ч), что свидетельствует об нелинейную фармакокинетику со временем.

Основным путем выведения церитиниба и его метаболитов является выведение с калом. Доля неизмененного церитиниба в Кале составляет в среднем 68% пероральной дозы. Только 1, 3% принятой пероральной дозы обнаруживается в моче.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику после приема разовой дозы церитинібу (750 мг натощак) оценивали у пациентов с нарушением функции печени слабой (класс А по шкале Чайлда-Пью, N=8), умеренной (класс В по шкале Чайлда-Пью, N=7) или тяжелой степени (класс С по шкале Чайлда-Пью, N=7), а также у 8 пациентов с нормальной функцией печени. Средний геометрический показатель системного влияния AUCinf(несвязанный AUCinf) церитинібу был увеличен на 18% (35%) и 2% (22%) у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степеней соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Средний геометрический показатель системного влияния AUCinf (несвязанный AUCinf) церитинібу был увеличен на 66% (108%) у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Специальное исследование фармакокинетики в равновесном состоянии с привлечением пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось.

Нарушение функции почек

Специальное исследование фармакокинетики с привлечением пациентов с нарушением функции почек не проводилось. По имеющимся данным, вывод церитинібу почками является незначительным (1, 3 % однократной перорально принятой дозы).

Согласно анализу популяционной фармакокинетики у345 пациентов с нарушением функции почек легкой степени (клиренс креатинина (CLcr) от 60 до < 90 мл/мин), 82 пациентов с нарушением функции почек умеренной степени (CLcr от 30 до < 60 мл/мин) и 546 пацієнтівз нормальной функцией почек (≥90 мл/мин) влияние церитинібу был сходным у пациентов с нарушением функции почек от легкой до умеренной степени и с нормальной функцией почек, что говорит о том, что корректировка дозы не требуется для пациентов с нарушением функции почек от легкой до умеренной степени. Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени (CLcr < 30 мл / мин) не были включены в эти исследования Зикадии®.

Влияние возраста, пола и расы

Анализ популяционной фармакокинетики показал, что возраст, пол и раса не имеют клинически значимого влияния на действие церитинібу.

Кардіоелектрофізіологія

Потенциал церитиниба удлинять интервал QT был оценен в семи клинических исследованиях Зикадии®. Была сделана серия ЭКГ после применения однократной дозы и в равновесном состоянии для оценки влияния церитиниба на интервал QT. Центральный анализ данных ЭКГ выявил новый интервал QTc > 500 мс у 12 пациентов (1, 3 %). У 58 пациентов
(6, 3 %) интервал QTc увеличился по сравнению с начальным уровнем на > 60 мс. Анализ центральной тенденции данных QTc при средних концентрациях в равновесном состоянии

по результатам исследования A2301

показал, что при средних концентрациях в равновесном состоянии верхняя граница 2‑стороннего 90% ДИ для увеличения QTc по сравнению с исходным уровнем составляла 15, 3 мс при прийоміЗікадії® в дозе 750 мг. Анализ фармакокинетики свидетельствует о том, что церитиниб вызывает увеличение QTc, зависящих от концентрации.

Данные доклинических исследований по безопасности

Исследования фармакологической безопасности свидетельствуют о том, что маловероятно, что церитиніб влияет на жизненные функции дыхательной и центральной нервной систем. Данныеin vitro показывают, что показатель IC50 для угнетающего действия церитинібу на калиевый канал hERG составил 0, 4 мкмоль. Телеметрическое исследованиеin vivo на животных выявило умеренное удлинение QT у 1 животного с 4 после приема наибольшей дозы церитиниба. Исследования ЭКГ на животных после 4‑недельного или 13-недельного приема церитиниба не обнаружили удлинения QT или ЭКГ с отклонениями от нормы.

Микроядерный тест в клетках TK6 был положительным. В других исследованиях генотоксичности церитинибаin vitro иin vivo не наблюдалось никаких признаков мутагенеза или кластогенности. Поэтому генотоксический риск для людей не ожидается.

Исследования канцерогенности церитиниба не проводились.

Исследования репродуктивной токсичности (то есть исследования ембріонально-фетального развития) на беременных животных не выявили фетотоксичності или тератогенности после приема церитинібу во время органогенеза; однако содержание вещества в плазме крови матери был меньшим, чем тот, что наблюдался при рекомендованной дозе для человека. Формальные доклинические исследования потенциального влияния церитиниба на фертильность не проводились.

Основным токсическим эффектом у животных, связанным с приемом церитинібу, было воспаление внепеченочных желчевыводящих путей, что сопровождалось увеличением нейтрофилов в периферической крови.

Смешанное воспаление клеток / нейтрофилов

внепеченочных путей распространялось на поджелудочную железу и / или двенадцатиперстную кишку при высших дозах. Наблюдалась желудочно-кишечная токсичность у животных, характеризовалась потерей веса тела, уменьшенным потреблением пищи, рвотой, диареей и, при высоких дозах, гістопатологічними изменениями, включая эрозию, воспаление слизистой оболочки и пенистый макрофаг в полостях двенадцатиперстной кишки и подслизистом слое. Печень также была поражена при воздействиях, что приближались к воздействиям при рекомендованной дозе 750 мг и включали минимальное увеличение трансаминаз печени у нескольких животных и вакуолизация эпителия внепеченочных желчевыводящих путей. Альвеолярные пенистые макрофаги (подтвержденный фосфолипидоз) наблюдались в легких, а лимфоузлы у животных имели макрофагальные скопления. Наиболее уязвимые органы и системы продемонстрировали частичное или полное восстановление.

Влияние на щитовидную железу наблюдался как в одной исследуемой группе животных (незначительное увеличение концентраций тиреотропного гормона и трийодтиронина/тироксина T3/T4 без микроскопического кореляту), так и в другой (коллоидное истощение у самцов в 4‑недельном исследовании и диффузная гиперплазия фолликулярных клетки и увеличению уровня тиреотропного гормона в 13‑недельном исследовании у 1 животного, которому давали высокую дозу). Поскольку эти доклинические воздействия были незначительными, переменными и несогласованными, связь между церитинибом и изменениями щитовидной железы у животных является неопределенной.

Клинические характеристики

Показания

Лекарственное средство Зикадия®, как монотерапия показан как препарат первой линии для лечения взрослых пациентов, страдающих ALK (киназа анапластической лимфомы) - положительный распространенный немелкоклеточный рак легких (НДРЛ).

Препарат как монотерапию назначают для лечения взрослых пациентов, страдающих ALK (киназа анапластической лимфомы) - положительный распространенный немелкоклеточный рак легких (НДРЛ), который ранее лечили с помощью кризотиниба.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Особые меры безопасности

Гепатотоксичность

Случаи гепатотоксичности наблюдались у 1, 1% пациентов, принимавших церитиниб в клинических исследованиях. Повышение до 3 или 4 степени уровней АЛТ наблюдались у 25% пациентов. Большинство случаев контролировались путем временного прекращения терапии и/или уменьшения дозы. Несколько случаев требовали полного прекращения лечения.

Перед началом лечения пациентов следует мониторить с помощью лабораторных печеночных проб (включая АЛТ, АСТ и общий билирубин) каждые 2 недели в течение первых трех месяцев лечения и 1 раз в месяц в дальнейшем. Пациентам, у которых наблюдается повышение трансаминазы, следует чаще мониторить трансаминазы печени и общий билирубин в соответствии с клиническими показаниями.

Особая осторожность необходима при лечении пациентов с тяжелым нарушением функции печени; также нужно корректировать дозу препарата (см. раздел «Фармакокинетика»). Ограниченный опыт применения у этих пациентов показал ухудшение течения основного заболевания (печеночной энцефалопатии) в 2 из 10 пациентов, которые принимали разовую дозу 750 мг церитинібу натощак. Другие факторы, кроме лечения в рамках исследования, могли бы влиять на наблюдаемые случаи печеночной энцефалопатии, однако связь между лечением в рамках исследования и случаями нельзя полностью исключить. Не нужно корректировать дозу препарата пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Интерстициальная болезнь легких / пневмония

Тяжелые, угрожающие жизни или летальные интерстициальная болезнь легких (ИХЛ)/ пневмония наблюдались у пациентов, которые лечились церитинібом, во время клинических исследований. Большинство этих тяжелых, угрожающих жизни случаев уменьшились или исчезали после прекращения лечения.

Пациентов следует мониторить относительно легочных симптомов ИБЛ, указывающих на пневмонию. Следует исключить другие возможные причины ИХЛ/пневмонии, а пациентам, у которых диагностирована пневмония, связанную с лечением, любой степени следует полностью прекратить прием Зікадії®.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QTc наблюдалось в клинических исследованиях у пациентов, которые лечились церитинібом. Это может привести к повышенному риска желудочковой тахиаритмии (например, двунаправленная-веретенообразная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes)) или внезапной смерти.

Пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT следует избегать применения Зікадії®. Перед началом терапии следует оценить соотношение пользы и потенциальных рисков пациентам, которые уже страдают на брадикардию (ЧСС менее 60 ударов в минуту), пациентам, имеющим в анамнезе удлинение QTc или склонность к удлинению QTc, пациентам, которые принимают антиаритмические препараты или другие лекарственные средства, что, как известно, удлиняют интервал QT, а также пациентам с существенным уже существующим заболеванием сердца и/или нарушениями электролитного баланса. Этим пациентам рекомендуется проводить периодический мониторинг с помощью ЭКГ, а также периодический мониторинг электролитов (например калия). В случае рвоты, диареи, обезвоживания или нарушения функции почек следует откорректировать уровень электролитов в соответствии с клиническими показаниями. Пациентам, у которых наблюдается QTc > 500 мс или изменение по сравнению с исходным уровнем > 60 мс и двунаправленная-веретенообразная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes), или полиморфная желудочковая тахикардия, или признаки/симптомы серьезной аритмии, следует полностью прекратить прием Зікадії®. Пациентам, у которых наблюдается QTc > 500 мс по крайней мере на двух отдельных ЭКГ, следует временно прекратить прием Зікадії® до восстановления начального уровня или QTc ≤480 мс, затем возобновить прием препарата в дозе, уменьшенной на 150 мг.

Брадикардия

Бессимптомные случаи брадикардии (ЧСС менее 60 уд. /мин) наблюдались у 21 из 925 (2, 3 %) пациентов, которые принимали церитиніб в клинических исследованиях.

По мере возможности, следует избегать применения Зикадии® в комбинации с другими средствами, которые, как известно, вызывают брадикардию (например, бета-блокаторы, недигидропиридиновые антагонисты кальция, Клонидин и дигоксин). Следует регулярно мониторить частоту сердечных сокращений и артериальное давление. В случае симптоматической брадикардии, что не угрожает жизни, прием Зікадії®следует временно прекратить до исчезновения симптомов брадикардии или до достижения ЧСС 60 уд. /мин или выше. Нужно оценить применение сопутствующих лекарственных средств и скорректировать дозу Зикадии® в случае необходимости. В случае брадикардии, угрожающей жизни, прием Зікадії® следует прекратить полностью, если не выявлено ни одного лекарственного средства, что вызывает брадикардию; однако при одновременном применении с лекарственным средством, который, как известно, вызывает брадикардию или гипертензию, прием Зікадії® следует приостановить до исчезновения симптомов брадикардии или достижения ЧСС 60 уд. /мин или выше. Если прием сопутствующего лекарственного средства можно скорректировать или прекратить прием Зікадії® следует возобновить в дозе, уменьшенной на 150 мг при исчезновении симптомов брадикардии или достижении ЧСС 60 уд. /мин или выше с частым мониторингом состояния пациента.

Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта.

Диарея, тошнота и рвота были зарегистрированы в исследовании подбора дозы в 74, 2% из 89 пациентов, которые получали препарат Зікадія® в рекомендуемой дозе 450 мг при приеме вместе с пищей. Эти побочные реакции в 49, 4% случаях были явлениями 1 степени тяжести. У одного пациента (1, 1%) наблюдалась диарея 3 степени тяжести. Семи пациентам (7, 9%) нужно было временно приостановить применение лекарственного средства из-за диареи или тошноты. Частота и степень тяжести побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта были выше у пациентов, которые получали препарат Зікадія в дозе 750 мг натощак (диарея 76%, тошнота 50%, рвота 56%; 12% явлений были 3/4 степени тяжести), чем у пациентов, которые получали препарат Зікадія в дозе 450 мг вместе с пищей (диарея 56%, тошнота 45%, рвота 35%; 1, 1% явлений были 3/4 степени тяжести).

Ни один пациент не нуждался в снижении дозы или полного прекращения лечения препаратом Зикадия®из-за диареи, тошноты или рвоты (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентов следует мониторить и лечить с использованием стандартов лечения, включая противодиарейные препараты, средства против рвоты или восстановления жидкости, в соответствии с клиническими показаниями. В случае необходимости следует временно прекратить терапию и уменьшить дозу. Если возникло рвоты во время курса лечения пациенты не должны принимать дополнительную дозу, а продолжить применение препарата (принять следующую дозу) по графику.

Гипергликемия

О случаях гипергликемии (всех степеней) сообщалось в менее чем 10 % пациентов, которые лечились церитинібом в клинических исследованиях; о гипергликемию 3 – 4 степени сообщалось в 5, 4 % пациентов. Риск гипергликемии был выше у пациентов с сахарным диабетом и/или при сопутствующем применении стероидов.

У пациентов следует мониторить уровень глюкозы в плазме натощак перед началом терапии Зикадией®, а также периодически его контролировать в течение терапии в соответствии с клиническими показаниями. Согласно показаниям следует начать или оптимизировать прием гипогликемических лекарственных средств.

Повышение уровня липазы и / или амилазы

Повышение уровня липазы и/или амилазы наблюдалось у пациентов, которые применяли церитиніб во время клинических исследований. Следует наблюдать за состоянием пациентов для выявления повышения уровня липазы и амилазы перед началом терапии Зікадією®и периодически после этого в соответствии с клиническими показаниями. У пациентов, которые применяли церитиниб, наблюдались случаи панкреатита.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Средства, которые могут увеличить концентрации церитиниба в плазме

Мощные ингибиторы CYP3A

У здоровых пациентов одновременный прием однократной дозы церитинібу 450 мг натощак с кетоконазолом (200 мг дважды в день в течение 14 дней), что является сильным ингибитором CYP3A/P‑gp, приводило к увеличению в 2, 9 раза и 1, 2 раза AUCinfта Cmax церитинібу соответственно в сравнении с приемом только церитинібу. Установлено, что показатель AUC в равновесном состоянии при применении церитинібу в уменьшенной дозе с кетоконазолом 200 мг дважды в сутки в течение 14 дней подобный AUC в равновесном состоянии при применении только церитинібу. Во время лечения препаратом Зикадия®следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A. Если невозможно избежать одновременного применения с сильными ингибиторами CYP3A (включая ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол и нефазодон), нужно уменьшить дозу церитинібу примерно на треть, округлив до ближайшего числа, кратного 150 мг концентрации дозирования. После прекращения применения сильного ингибитора CYP3A следует восстановить дозу церитинібу, которая принималась до начала применения сильного ингибитора CYP3A.

Ингибиторы P-gp

По даннымin vitro, церитиніб является субстратом для

ефлюксного переносчика P‑гликопротеин

в (P-gp). В случае применения церитиниба одновременно с лекарственными средствами, подавляющими P‑gp, вероятно повышение концентрации церитиниба. Следует быть осторожными при одновременном применении ингибиторов P‑gp и тщательно мониторить побочные реакции на лекарственное средство.

Средства, которые могут уменьшить концентрации церитиниба в плазме

Мощные индукторы CYP3A и P-gp

У здоровых пациентов одновременный прием однократной дозы церитинібу 750 мг с рифампицином (600 мг в сутки в течение 14 дней), что является сильным стимулятором CYP3A/P‑gp, приводило к уменьшению на 70% и 44% AUCinf и Смахцеритинібу соответственно в сравнении с приемом только церитинібу. Одновременное применение церитиниба с сильными стимуляторами CYP3A / P-gp уменьшает концентрации церитиниба в плазме. Следует избегать одновременного применения сильных стимуляторов CYP3A, включая: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин и зверобой (Hypericum perforatum). Следует быть осторожными при одновременном применении стимуляторов P-gp.

Препараты, негативно влияющие на pH желудка

Церитиниб демонстрирует зависимую отрн растворимость и становится слаборастворимым при увеличении рНinvitro. Средства, снижающие кислотность (например ингибиторы протонной помпы, антагоністиН2-рецепторов, антациды), могут изменить растворимость церитинібу и снизить его биодоступность. Одновременное применение разовой дозы церитиниба 750 мг натощак с ингибитором протонной помпы (эзомепразолом) в дозе 40 мг один раз в сутки в течение 6 дней здоровыми добровольцами натощак снижало церитинибу на 76% исмах – на 79%. Исследование межбольничного взаимодействия было разработано для определения влияния ингибитора протонной помпы по наихудшему сценарию, но при применении в клинической практике влияние ингибитора протонной помпы на экспозицию церитиниба является менее выраженным. Специальное исследование по оценке влияния средств, снижающих секрецию желудочного сока, на биодоступность ферритиниба в равновесном состоянии не проводилось. Следует проявлять осторожность при одновременном применении вибиторов протонной помпы, поскольку экспозицияцеритиниба может быть снижена. Нет данных относительно одновременного применения блокаторовн2-рецепторов или антацидов. Однако риск клинически значимого снижения біодоступностіцеритинібу, вероятно, знижуєтьсяна фоне одновременного применения с блокаторамиН2 – рецепторов, если они применяются за 10 часов до или через 2 часа после приема дозицеритинібу, и зантацидами, если они применяются за 2 часа до или через 2 часа после приема дозицеритинібу.

Средства, на концентрацию в плазме которых может влиять церитиніб

Субстраты CYP3A и CYP2C9

По даннымin vitro, церитиніб конкурентно подавляет метаболизм субстрата CYP3A, мидазолама и субстрата CYP2C9 диклофенака. Также наблюдалось угнетение CYP3A в зависимости от продолжительности терапии.

По классификацииin vivo церитиніб является мощным ингибитором CYP3A4 и имеет потенциал взаимодействия с лекарственными средствами, которые метаболизируются CYP3A, что может привести к повышению концентрации другого препарата в сыворотке крови. Одновременное применение разовой дозы мидазолама (чувствительного субстрата CYP3A) через три недели после назначения церитинібу (в дозе 750 мг один раз в сутки натощак) повышало показатель AUCinf (90% ДИ) мидазолама в 5, 4 раза (4, 6; 6, 3) по сравнению с приемом мидазолама в качестве монотерапии. Следует избегать одновременного применения церитинібу с препаратами, которые, главным образом, метаболизируются CYP3A или к субстратами CYP3A, и имеют узкий терапевтический диапазон (например, альфузозин, амиодарон, цизаприд, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, кветиапин, хинидин, ловастатин, симвастатин, силденафил, мидазолам, триазолам, такролимус, альфентаніл и сиролімус); в случае необходимости, следует использовать альтернативные лекарственные средства, которые являются менее чувствительными к ингибированию CYP3A4. Если одновременное применение необходимо, следует учесть возможность снижения дозы сопутствующих лекарственных средств, которые являются субстратами CYP3A и имеют узкий терапевтический диапазон.

По классификацииin vivo церитиніб является слабым ингибитором CYP2C9. Одновременное применение разовой дозы варфарина (субстрата CYP2C9) через три недели после назначения церитинібу (в дозе 750 мг один раз в сутки натощак) повышало AUCinf(90% ДИ) S-варфарина на 54% (36%, 75%) по сравнению с приемом варфарина в качестве монотерапии. Следует избегать одновременного применения церитинібу с препаратами, которые, главным образом, метаболизируются CYP2C9 или к субстратами CYP2C9 и имеют узкий терапевтический диапазон (например, фенитоин и варфарин). Если одновременное применение необходимо, следует учесть возможность снижения дозы сопутствующих лекарственных средств, которые являются субстратами до CYP2C9, и имеют узкий терапевтический диапазон. Следует увеличить частоту мониторинга международного нормализованного отношения (МНО), если одновременное применение с варфарином является необходимым.

Субстраты CYP2A6 и CYP2E1

По даннымin vitro, церитиниб также ингибирует CYP2A6 и CYP2E1 в клинически значимых концентрациях. Поэтому церитиниб может увеличивать концентрации в плазме сопутствующих лекарственных средств, главным образом метаболизируются этими ферментами. Следует быть осторожными при одновременном применении субстратов CYP2A6 и CYP2E1 и тщательно мониторить побочные реакции на лекарственное средство.

Невозможно полностью исключить риск индукции других ферментов,

регулируются прегнан-Х-рецептором,

кроме CYP3A4. Эффективность пероральных контрацептивов при сопутствующем применении может быть снижена.

Средства, являющиеся субстратами для переносчиков

По даннымin vitro, церитиніб в терапевтических концентрациях не подавляет апикальное ефлюксний переносчик MRP2, печеночное поглощение переносчиков OATP1B1 или OATP1B3, почечное поглощения переносчиков органических анионов OAT1 и OAT3 или катіонне поглощения органических переносчиков OCT1 или OCT2. Поэтому клиническое взаимодействие маловероятно. На основании данныхin vitro считается, что церитиниб в терапевтических концентрациях подавляет интестинальный P-gp и BCRP. Поэтому церитиниб может увеличивать концентрации в плазме сопутствующих лекарственных средств, переносимых этими белками. Следует быть осторожными при одновременном применении субстратов BCRP (например, розувастатин, топотекам, сульфасалазин) и субстратов P‑gp (дигоксин, дабігатран, колхицин, правастатин) и тщательно мониторить побочные реакции на лекарственное средство.

Фармакодинамические взаимодействия

В клинических исследованиях при применении церитиниба наблюдалось удлинение интервала QT. Поэтому церитиніб следует применять с осторожностью пациентам, которые имеют или у которых может возникнуть удлинение интервала QT, включая пациентов, принимающих антиаритмические лекарственные средства, такие как противоаритмические лекарственные средства I класса (например, хинидин, прокаинамид, дизопирамид) или III класса (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид) или другие лекарственные средства, которые могут привести к удлинению интервала QT, такие как астемизол, домперидон, дроперидол, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон, цизаприд и моксифлоксацин. Рекомендуется мониторить интервал QT в случае применения комбинаций таких лекарственных средств.

Взаимодействия с едой/напитками

Зікадію® следует применять вместе с пищей. Биодоступность церитиниба увеличивается в присутствии пищи.

Пациентам, которые имеют сопутствующие заболевания и не могут принимать препарат Зікадія® вместе с пищей, препарат Зікадія® можно применять натощак как альтернативный режим длительного лечения, при котором пищу следует принимать минимум за два часа до и через один час после приема дозы. Пациенты не должны чередовать дозы натощак и после приема пищи. Дозу необходимо корректировать соответствующим образом, то есть пациентам, которые получали 450 мг или 300 мг вместе с пищей, дозу следует увеличить до 750 мг или 450 мг, в случае применения натощак (см. раздел «Фармакокинетика»), а пациентам, которые получали 150 мг вместе с пищей, лечение следует прекратить. Информацию о корректировке других доз, а также рекомендации по лечению побочных реакций см. В таблице 4 (см. раздел «способ применения и дозы»). Максимальная допустимая доза при приеме натощак составляет 750 мг (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациентов следует предупредить, чтобы они избегали употребления грейпфрутов и грейпфрутового сока, поскольку они могут подавлять CYP3A в стенке кишечника и могут увеличить биодоступность церитинібу.

Особенности применения.

Применение в период беременности или кормления грудью

Нет данных или существует ограниченное количество данных о применении церитинібу беременным женщинам.

Исследований на животных недостаточно для оценки репродуктивной токсичности.

Зікадію® не следует принимать во время беременности, если только клиническое состояние женщины требует лечения с помощью церитинібу.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяются ли церитиниб/метаболиты в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для новорожденного младенца.

Решение о прекращении кормления грудью или прекращении/воздержании от терапии с помощью Зікадії® следует принимать, учитывая пользу от кормления грудью для ребенка и пользу терапии для женщины.

Фертильность

Неизвестно о потенциале Зікадії® вызвать бесплодие у пациентов мужского и женского пола.

Женщины репродуктивного возраста

Женщин репродуктивного возраста следует предупредить о необходимости применения высокоэффективного средства контрацепции во время приема Зікадії® и в течение 3 месяцев после прекращения лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими

механизмами

Зикадия® имеет незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Пациентам следует быть осторожными при управлении автотранспортом или работе с механизмами во время лечения, поскольку возможно возникновение усталости или нарушения зрения.

Способ применения и дозы

Лечение с помощью Зікадії® следует начинать и проводить под наблюдением врача, который имеет опыт в применении лекарственных средств против рака.

Зікадія®назначается для перорального применения. Капсулы следует принимать перорально один раз в сутки вместе с пищей в одно и то же время каждый день. Важно принимать препарат Зикадия® вместе с пищей для достижения соответствующей экспозиции. Пища может варьироваться от легкой до тяжелой (см. раздел «Фармакокинетика»). Их следует глотать целиком, запивая водой. Капсулы не нужно жевать или измельчать.

Пациентам, у которых развиваются сопутствующие заболевания и которые не могут принимать препарат Зікадія®вместе с пищей, следует см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Тест ALK

Для отбора пациентов, страдающих ALK‑позитивный НДРЛ, необходимо провести точное и валідоване исследования ALK.

Статус ALK‑положительного НДРЛ следует установить до начала терапии с помощью Зікадії®. Оценку ALK-положительного НИРЛ следует провести в лабораториях с подтвержденным опытом применения специальной технологии.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза Зікадії®составляет 450 мг, что принимается перорально вместе с пищей один раз в сутки в одно и то же время каждый день.

Максимальная рекомендуемая доза составляет 450 мг один раз в сутки при приеме перорально вместе с пищей. Лечение следует продолжать, пока не будет наблюдаться клинический исход.

В случае пропуска приема дозы пациенту следует компенсировать эту дозу, если до момента приема следующей дозы осталось не менее 12 часов.

Прием Зікадії®следует прекратить пациентам, которые не могут переносить 150 мг в сутки при приеме вместе с пищей.

Корректировка дозы в связи с побочными реакциями

Для индивидуальной безопасности и переносимости препарата может требоваться временное прекращение терапии и/или уменьшение дозы Зикадии®. Если нужно уменьшить дозу в связи с побочной реакцией на лекарственное средство, не указанной в таблице 4, следует уменьшать ее на 150 мг ежедневно. Следует рассмотреть необходимость мер раннего выявления и лечения побочных реакций на лекарственное средство со стандартной поддерживающей терапией.

Во время применения Зикадии® в дозе 450 мг с пищей 10% пациентов имели побочную реакцию, которая требовала по крайней мере одного уменьшения дозы, и 42% пациентов имели побочную реакцию, которая требовала по меньшей мере одного прекращения терапии. Среднее время до первого снижения дозы по любой причине составляло 8 недель.

В таблице 4 изложены рекомендации относительно временного прекращения терапии, уменьшения дозы или полного прекращения применения Зікадії® при лечении отдельных побочных реакций на лекарственное средство.

Таблица 4. Корректировка дозы Зікадії® и рекомендации по лечению побочных реакций на лекарственное средство

Побочные реакции

Рекомендации

Тяжелая или непереносимая тошнота, рвота или диарея, несмотря на оптимальную противорвотную или противодиарейную терапию

Временно прекратить застосуванняЗікадії®до исчезновения симптомов, после чего возобновить лечение препаратом в дозе, снижена на
150 мг.

Повышение

уровня аланинаминотрансферазы

(АЛТ) или аспартатаминотрансферазы

(АСТ ) > 5 x ВМН (за верхнюю границу нормы)с общим билирубином ≤ 2 раз х ВМН

Временно прекратить прием Зикадии®до восстановления начального уровня или уровня АСТ / АЛТ ≤ 3 х ВМН, затем возобновить прием дозы, уменьшенной на одну степень.

Повышение АЛТ или АСТ > 3 х ВМН с одновременным повышениемобщего билирубина > 2 х ВМН (при отсутствии холестаза или гемолиза)

Полностью прекратить прием Зікадії®.

Любая степень интерстициального заболевания легких / пневмонии, связанной с лечением

Полностью прекратить прием Зікадії®.

QT, скорректированный для частоты сердечных сокращений (QTc) > 500 мс по крайней мере на 2 отдельных электро-кардиограммах (ЭКГ)

Временно прекратить прием Зікадії®до восстановления начального уровня или QTc ≤ 480 мс, проверить и, в случае необходимости, скорректировать электролиты, затем возобновить прием препарата в дозе, уменьшенной на 150 мг.

QTc > 500 мс или изменение по сравнению с исходным уровнем > 60 мс и двунаправленно-веретенообразная желудочковая тахикардия типа “пируэт” (torsade de pointes), или полиморфная желудочковая тахикардия, или симптомы серьезной аритмии

Полностью прекратить прием Зікадії®.

Брадикардіяа(симптоматическая, может быть тяжелой степени, показано медицинское вмешательство)

Временно прекратить прием Зикадии®до исчезновения симптомов (степень ≤ 1) брадикардии или до восстановления ИСС 60 ударов в минуту (уд/мин) или выше.

Оценить необходимость применения сопутствующих лекарственных средств, которые вызывают брадикардию,

а также гипотензивных лекарственных средств.

Если прекращен прием сопутствующего лекарственного средства, вызывающего брадикардию, или его доза скорректирована, возобновить прием Зикадии® в предыдущей дозе

после исчезновения симптомов

брадикардии или восстановления ЧСС 60 уд / мин или выше.

Если пациент не принимает никакого сопутствующего лекарственного средства, что вызывает брадикардию или если применения сопутствующих лекарственных средств, вызывающих брадикардию, не прекращено или их дозы не скорректировано, возобновить прием Зікадії®в дозе, уменьшенной на 150 мг, после исчезновения симптомов брадикардии или восстановления ЧСС 60 уд/мин или выше.

Брадикардіяа(последствия

представляют угрозу для жизни,

показано срочное вмешательство)

Полностью прекратить прием Зикадии®, если пациент не принимает ни одного сопутствующего лекарственного средства, вызывающего брадикардию.

Если прекращен прием сопутствующего лекарственного средства, что вызывает брадикардию, или его дозу скорректировано, возобновить прием Зікадії®в дозе, уменьшенной на 150 мг, после исчезновения симптомов брадикардии или восстановления ЧСС 60 уд/мин или выше, с частым моніторингомb.

Стойкая гипергликемия более 250 мг / дл, несмотря на оптимальную терапию против гипергликемии

Прекратить применение Зікадії® пока гипергликемия не будет должным образом контролироваться, затем возобновить прием Зікадії® в дозе, уменьшенной на 150 мг.

Если не удается достичь соответствующего контроля глюкозы с помощью оптимального медицинского лечения, полностью прекратить прием Зикадии®.

Повышение уровня липазы или амилазы ≥3

степени

Прекратить применение Зікадії® до возвращения уровня липазы или амилазы до ≤1 степени, затем возобновить прием Зікадії® в дозе, уменьшенной на 150 мг.

a ЧСС меньше чем 60 ударов в минуту (уд / мин)

b полностью прекратить прием в случае рецидива.

Мощные ингибиторы CYP3A

Избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A во время лечения с помощью Зікадії®. Если одновременного применения сильного ингибитора CYP3A избежать невозможно, уменьшить дозу примерно на треть (доза клинически не проверена), округлив до ближайшего числа, кратного 150 мг концентрации дозирования. Следует тщательно мониторить состояние таких пациентов.

Если есть потребность в длительном сопутствующем лечении с помощью сильного ингибитора CYP3A и если пациент хорошо переносит уменьшенную дозу, во избежание неэффективности лечения дозу можно снова повысить с тщательным мониторингом состояния пациента.

После прекращения применения сильного ингибитора CYP3A следует возобновить прием в дозе, которая применялась до начала приема сильного ингибитора CYP3A.

Субстраты CYP3A

Если церитиниб применяется одновременно с другими лекарственными средствами, следует обратиться к инструкции для медицинского применения другого лекарственного средства по рекомендациям по одновременному применению с ингибиторами CYP3A4.

Следует избегать одновременного применения церитинібу с препаратами, которые, главным образом, метаболизируются CYP3A или к субстратами CYP3A, и имеют узкий терапевтический диапазон (например, альфузозин, амиодарон, цизаприд, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, кветиапин, хинидин, ловастатин, симвастатин, силденафил, мидазолам, триазолам, такролимус, альфентаніл и сиролімус). В случае необходимости следует использовать альтернативные лекарственные средства, которые менее чувствительны к угнетению CYP3A4. Если одновременное применение необходимо, следует учесть возможность снижения дозы сопутствующих лекарственных средств, которые являются субстратами к CYP3A и имеют узкий терапевтический диапазон.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Специальное исследование фармакокинетики с привлечением пациентов с нарушением функции почек не проводилось. По имеющимся данным, церитиниб выводится почками в незначительном количестве. Поэтому корректировка дозы не требуется для пациентов с нарушением функции почек от легкой до умеренной степени. Препарат следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени, поскольку нет опыта применения церитинібу в этой группе пациентов.

Нарушение функции печени

По имеющимся данным, церитиниб в первую очередь выводится через печень. С особой осторожностью следует применять препарат пациентам с тяжелым нарушением функции печени, а дозу следует уменьшить примерно до одной трети дозы, округленной до ближайшей кратной 150 мг (см. разделы «особые меры безопасности» и «фармакокинетика»). Корректировка дозы не требуется для пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Ограниченные данные по безопасности и эффективности церитиниба для пациентов в возрасте от 65 лет не свидетельствуют о том, что нужно корректировать дозу для пациентов пожилого возраста. Данных относительно пациентов старше 85 лет нет.

Дети

Безопасность и эффективность применения церитиниба детям (в возрасте до 18 лет) не установлено. Данные отсутствуют.

Передозировка

Нет сообщений о передозировке у людей. Во всех случаях передозировки следует принять общие поддерживающие меры.

Побочные реакции

Побочные реакции, описанные ниже, отражают влияние Зікадії® 925 пациентов, страдающих ALK-позитивный распространенный немелкоклеточный рак легких и получали начальную дозу 750 мг перорально один раз в сутки во время семи клинических исследований, включая два рандомизированные активно-контролируемые исследования фазы 3 (дослідженняА2301 и A2303).

Медиана длительности воздействия Зікадії®составляла 44, 9 недели (диапазон: от 0, 1 до 200, 1 недели).

Побочными реакциями на лекарственные средства с частотой ≥ 10% были диарея, тошнота, рвота, усталость, отклонения лабораторных проб печени, боль в животе, снижение аппетита, уменьшение массы тела, запор, повышение уровня креатинина в крови, сыпь, анемия и нарушения в пищеводе.

Побочными реакциями на лекарственное средство 3 – 4 степени с частотой ≥ 5 % были отклонения лабораторных проб печени, рвота, гипергликемия, тошнота и диарея.

Во время исследования подбора дозы A2112 (ASCEND-8) с участием пациентов, страдающих ALK-позитивный распространенный немелкоклеточный рак легких и получали или не получали лечение, общий профиль безопасности препарата Зікадія® при приеме в рекомендованной дозе 450 мг вместе с пищей (N=89) совпадал с профилем безопасности препарата Зікадія® при приеме в дозе 750 мг натощак (N=90), за исключением уменьшения частоты возникновения побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта при достижении сопоставимой экспозиции в равновесном состоянии (см. раздел «Фармакодинамика» и подпункт «Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта» ниже).

В таблице 5 представлена частота возникновения побочных реакций на лекарственное средство, о которых были сообщения при приеме Зікадії® пациентами, которые лечились с применением дозы 750 мг натощак (N=925) в семи клинических исследованиях. Частота развития побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота и рвота) базировалась на информации, полученной от пациентов, которые принимали дозу 450 мг один раз в сутки вместе с пищей (N=89).

Побочные реакции на лекарственное средство перечислены в соответствии с классами систем органов по международному словарю стандартной медицинской терминологии (MedDRA). В пределах каждого класса системы органов побочные реакции на лекарственное средство классифицированы по частоте, где на первом месте идут побочные реакции, встречающиеся чаще всего. Частоту возникновения каждой побочной реакции определены следующим образом (CIOMS III): очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥1/1000 до < 1/100); редко (от ≥1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 5

Побочные реакции на лекарственное средство у пациентов, которые лечились с помощью Зікадії®

Класс системы органов

Срок, которому отдается предпочтение

Зікадія®

N = 925

%

Частота возникновения

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Анемия

15, 2

Очень часто

Со стороны обмена веществ и питания

Снижение аппетита

39, 5

Очень часто

Гипергликемия

9, 4

Часто

Гипофосфатемия

5, 3

Часто

Со стороны органов зрения

Нарушение зоруа

7, 4

Часто

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Перикардитb

5, 8

Часто

Брадикардіяс

2, 3

Часто

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Пневмония

2, 1

Часто

Со стороны пищеварительного тракта

Діареяе

56, 2

Очень часто

Нудотае

44, 9

Очень часто

Рванье

34, 8

Очень часто

Боль в животе

46, 1

Очень часто

Запор

24, 0

Очень часто

Нарушения в пищеводе

14, 1

Очень часто

Панкреатит

0, 45

Нечасто

Со стороны гепатобилиарной системы

Отклонение от нормы

функциональных проб печени

2, 2

Часто

Гепатотоксичность и

1, 1

Нечасто

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Сыпь

19, 6

Очень часто

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Почечная недостаточность

1, 8

Часто

Нарушение функции нирокl

1, 0

Часто

Общие нарушения

Усталостям

48, 4

Очень часто

Лабораторные показатели

Отклонения от нормы лабораторных

пробка

60, 5

Очень часто

Уменьшение массы тела

27, 6

Очень часто

Повышение уровня креатинина в крови

22, 1

Очень часто

Удлинение интервала QT

на электрокардиограмме

9, 7

Часто

Повышение уровня липазы

4, 8

Часто

Повышение рівняамілази

7, 0

Часто

Включает:

a ухудшение зрения, нечеткое зрение, фотопсию, плавающие помутнения стекловидного

тела, снижение остроты зрения, нарушение аккомодации, пресбиопию.

b перикардиальный выпот, перикардит

c брадикардию, синусовую брадикардию.

d интерстициальную болезнь легких, пневмонию.

e в исследовании A2112 (ASCEND-8) частота развития этих отдельных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота и рвота) базируется на информации, полученной от пациентов, которые принимали рекомендованную дозу церитинібу 450 мг вместе с пищей (N=89) (см. подпункт «Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта» ниже)

f боль в животе, боль в верхней части живота, неприятное ощущение в животе,

неприятное ощущение в эпигастральной области.

g диспепсию,

гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

у, дисфагию

h нарушение функции печени, гипербилирубинемию.

i поражение печени, вызванное лекарственным средством, холестатический гепатит,

повреждение клеток печени, гепатотоксичность.

j сыпь, акнеиформный дерматит, макулезно-папулезная сыпь.

k Почечная недостаточность (острое поражение почек, почечная недостаточность)

l азотемию, нарушение функции почек.

m усталость, астению.

n повышение аланинаминотрансферазы, повышение аспартатаминотрансферазы,

повышение гамма-глутамилтрансферазы, повышение билирубина в крови, повышение

трансаминаз, повышение ферментов печени, повышение печеночных проб, повышенный уровень щелочной фосфатазы в крови).

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

В семи клинических исследованиях 168 пациентов из 925 (18, 2 %), которые лечились с помощью Зикадии®, были в возрасте от 65 лет. Профиль безопасности для пациентов в возрасте 65 лет и старше был похож на профиль безопасности для пациентов в возрасте до 65 лет. Данных по безопасности для пациентов старше 85 лет нет.

Гепатотоксичность

Одновременное повышение уровня АЛТ или АСТ более чем 3 × ВГН и общего билирубина больше чем 2 × ВГН без повышения уровня щелочной фосфатазы наблюдалось у менее чем 1% пациентов в клинических исследованиях церитинібу. Повышение уровня АЛТ до 3 или 4 степени наблюдалось у 25% пациентов, которые принимали церитиніб. Гепатотоксичность лечили путем временного прекращения терапии или снижения дозы у 40, 6% пациентов.

1% пациентов нуждались в полном прекращении лечения в клинических исследованиях церитиниба.

Следует проводить лабораторные пробы печени, включая АЛТ, АСТ и общий билирубин, перед началом лечения, каждые 2 недели в течение первых трех месяцев лечения и один раз в месяц затем, с проведением более частых лабораторных испытаний для 2-го, 3-го или 4-го степени повышения. Состояние пациентов следует мониторить на предмет отклонений от нормы лабораторных проб печени и лечить, как рекомендовано.

Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, диарея и рвота были наиболее частыми побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта. Во время исследования подбора дозы A2112 (ASCEND-8) с участием пациентов, страдающих ALK-позитивный распространенный немелкоклеточный рак легких и получали или не получали лечения церитинібом в рекомендованной дозе 450 мг вместе с пищей (N=89), такие побочные реакции, как диарея, тошнота, рвота, были переважно1 степени тяжести (49, 4%). Случаи диареи 3 степени были зарегистрированы у одного пациента (1, 1%). Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта лечили, главным образом, сопутствующими лекарственными средствами, включая противорвотные и противодиарейные лекарственные средства. Семи пациентам (7, 9%) нужно было временно приостановить применение лекарственного средства из-за диареи или тошноты. Ни один пациент не нуждался в снижении дозы или полного прекращения лечения исследуемым препаратом из-за диареи, тошноты или рвоты. Частота и степень тяжести побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта снижались у пациентов, которые принимали лекарственное средство Зікадія® в дозе 450 мг вместе с пищей (диарея 56%, тошнота 45%, рвота 35%; 1, 1% явлений были 3/4 степени тяжести) по сравнению с пациентами, которые применяли дозу 750 мг натощак (диарея 76%, тошнота 50%, рвота 56%; 12% явлений были 3/4 степени тяжести).

Пациентов следует лечить, как рекомендовано в разделах: «Способ применения и дозы» и «Особенности применения».

Удлинение интервала QT

У пациентов, которые лечились с помощью церитиниба, наблюдалось удлинение интервала QTc. В семи клинических исследованиях у 9, 7 % пациентов, которые лечились с помощью церитинібу, наблюдалось удлинение интервала QT (любой степени), включая случаи 3-го или 4-й степени у 2, 1 % пациентов. Эти случаи требовали снижения дозы или временного прекращения терапии у 2, 1% пациентов и привели к полному прекращению терапии у 0, 2% пациентов.

Лечение с помощью церитиниба не рекомендуется пациентам, имеющим врожденный синдром удлиненного интервала или принимающим лекарственные препараты, продлевающие интервал QTc. Следует быть особенно осторожными при применении церитинібу пациентам с повышенным риском возникновения двунаправленно-веретенообразной желудочковой тахикардии типа “пируэт” (torsade de pointes) во время лечения с помощью лекарственного средства, что удлиняет интервал QTc.

Состояние пациентов следует мониторить на предмет удлинения интервала QT и лечить, как рекомендовано.

Брадикардия

В семи клинических исследованиях случаи брадикардии и/или синусовой брадикардии (частота сердечных сокращений менее 60 уд/мин) (все 1-й степени) были в 2, 3 % пациентов. Эти события привели к снижению дозы или к приостановке терапии у 0, 2% пациентов. Ни одно из этих событий не привело к полному прекращению лечения церитинибом. Применение сопутствующих лекарственных средств на фоне брадикардии следует тщательно оценить. Пациентов, у которых возникает симптоматическая брадикардия, следует лечить, как рекомендовано.

Интерстициальная болезнь легких / пневмония

Тяжелые, угрожающие жизни или летальные интерстициальная болезнь легких (ИХЛ)/ пневмония наблюдались у пациентов, которые лечились с помощью церитинібу. В семи клинических исследованиях ИХЛ/пневмония любой степени были в 2, 1 % пациентов, которые лечились с помощью церитинібу, а случаи 3-го или 4-го степени случались в 1, 2 % пациентов. Цистаны нуждались в уменьшении дозы или временном прекращении терапии у 1, 1% пациентов и привели к полному прекращению лечения у 0, 9% пациентов. Следует мониторить состояние пациентов с легочными симптомами, указывающими на ИХЛ/пневмонию. Следует исключить другие потенциальные причины ИХЛ / пневмонии.

Гипергликемия

Гипергликемия (всех степеней) наблюдалась у9, 4% пациентов, которые лечились с помощью церитиниба в семи клинических исследованиях; о случаях 3-й или 4-й степени были у 5, 4% пациентов. Эти случаи требовали уменьшения дозы или временного прекращения терапии у 1, 4% пациентов и привели к полному прекращению лечения у 0, 1 % пациентов. Риск гипергликемии был выше у пациентов с сахарным диабетом и/или при сопутствующем применении стероидов. Следует мониторить уровень глюкозы в плазме натощак перед началом терапии церитинибом и периодически после терапии в соответствии с клиническими показаниями. Следует начать или оптимизировать прием гипогликемических лекарственных средств в соответствии с показаниями.

Повышение уровня липазы и / или амилазы

Повышение уровня липазы и/или амилазы наблюдалось у пациентов, которые применяли церитиніб во время клинических исследований. Следует наблюдать за состоянием пациентов для выявления повышения уровня липазы и амилазы перед началом терапии Зікадією® и периодически после этого в соответствии с клиническими показаниями. У пациентов, которые применяли церитиниб, наблюдались случаи панкреатита.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после получения регистрационного удостоверения является важным. Это позволяет постоянно мониторить соотношение риск-польза лекарственного средства. Работникам сферы здравоохранения необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях на лекарственное средство через национальную систему сообщения.

Срок годности: 2 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 ° C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 50 капсул в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Новартис Фарма Штейн АГ / Novartis Pharma Stein AG.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария/Schaffhauserstrasse, 4332Stein, Switzerland