ЗЕЛБОРАФ таблетки 240 мг

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 240 мг

Таблетки, 240 мг

Упаковка

Блистер №8x7

Блистер №8x7

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ВЕМУРАФЕНИБ

ATX

-

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/12699/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 таблетка, содержит вемурафенибу 240 мг в виде ко-преципитата вемурафениба и гипромеллозы ацетата сукцината (в соотношении 3: 7)
  • Торговое наименование: ЗЕЛБОРАФ®
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 30ºСв оригинальной упаковке в защищенном от влаги месте.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Упаковка

Блистер №8x7

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ЗЕЛБОРАФ таблетки 240 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Зелбораф®

(Zelboraf®)

Состав:

действующее вещество: vemurafenib;

1 таблетка, содержит вемурафенибу 240 мг в виде ко-преципитата вемурафениба и гипромеллозы ацетата сукцината (в соотношении 3: 7);

вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат;

оболочка таблетки: спирт поливиниловый, титана диоксид (E 171), макрогол 3350, тальк, железа оксид красный (E 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные, двояковыпуклые, от розово-белого до оранжево-белого цвета таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой " VEM " с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Код АТХL01Х Е15.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Вемурафениб является ингибитором серин-треонинкиназы, кодируемой геном BRAF. Мутации в гене BRAF приводят к конститутивной активации белка BRAF, что может вызвать пролиферацию клеток в случае отсутствия ассоциированных факторов роста.

Доклинические данные, полученные в биохимических анализах, свидетельствуют, что вемурафениб потенциально подавляет BRAF киназы с активирующими мутациями в кодоне 600 (Таблица 1).

Таблица 1. Киназная ингибирующая активность вемурафениба против различных BRAF киназ

Киназа

Ожидаемая частота мутаційV600при меланоме*

Полумаксимальная ингибирующая концентрация (ИС 50, нмоль)

BRAFV600E

87, 3%

10

BRAFV600K

7, 9%

7

BRAFV600R

1 %

9

BRAFV600D

< 0, 2 %

7

BRAFV600G

< 0, 1 %

8

BRAFV600M

< 0, 1 %

7

BRAFV600A

< 0, 1 %

14

BRAFWT

Нет данных

39

* Рассчитано на основе 16403 случаев меланом с анотованими мутациями кодону BRAF 600 в общей базе данных COSMIC, выпуск 71 (ноябрь 2014).

Это ингибирующее действие было подтверждено методом ERK фосфорилирования и клеточным антипролиферационным методом с использованием имеющихся линий меланомных клеток, экспрессирующих V600-мутантный BRAF. Результаты клеточного антипроліфераційного теста свидетельствуют, что ингибирующая концентрация 50 протиV600 мутировавших клеточных линий (V600Е, V600R, V600D іV600К мутировавшие клеточные линии) варьировала от 0, 016 до 1, 131 мкМ, в то время как ингибирующая концентрация 50 протиBRAFдиких клеточных линий составляла 12 06 14, 32 мкМ соответственно.

Определение статуса мутации BRAF

Перед началом приема препарата Зелбораф®необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в опухолевых клетках, используя валидированный метод исследования. В клинических исследованиях II и III фазы определения наличия мутации BRAF V600 проводили методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (мутационный диагностический тест Кобас®4800BRAFV600).

Клиническая эффективность

Эффективность препарата Зелбораф®изучалась в ходе клинического исследования III фазы (NO25026) у 336 пациентов и в ходе клинического исследования II фазы (NP 22657) у 132 пациентов. У всех пациентов была диагностирована распространенная меланома с мутацией генов BRAF V600 (мутационный диагностический тест Кобас®4800 BRAF V600).

Пациенты, которые ранее не получали лечение (N025026)

675 пациентов с обезжектабельной или метастатической меланомой и мутацией BRAF V600, которые ранее получали лечение, были рандомизированы на лечение препаратом Зелбораф®(960 мг дважды в сутки ежедневно)(n=337) или дакарбазином (1000 мг/м2 в 1-й день каждые 3 недели) (n=338). Комбинированными первичными точками оценки эффективности в исследовании были общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования заболевания. Отмечались статистически и клинически значимые улучшения комбинированной первичной конечной точки эффективности за общим выживанием (p< 0, 0001) и выживанием без прогрессирования (p< 0, 0001) (нестратифицированный логранговый критерий). Разница в показателях выживаемости без прогрессирования заболевания оказалась значительной и составила 5, 3 месяца в группе лечения препаратом Зелбораф®по сравнению с 1, 6 месяца в группе лечения дакарбазином; соотношение рисков 0, 26 (p< 0, 0001). Установленная суммарная ответ на терапию составила 48, 4 % по сравнению с 5, 5 % в группах лечения препаратом Зелбораф®и дакарбазином соответственно.

Пациенты, которые не ответили как минимум на одну схему предыдущего системного лечения (NP 22657)

В контролируемом многоцентровом международном исследовании II фазы, проведенном с участием 132 пациентов с метастатической меланомой с мутацией генов BRAF V600, ранее получили хотя бы один курс системного лечения, первичный конечный показатель ответа на терапию составил 53 % (подтвержденный процент ответа на терапию оценивал независимый исследовательский комитет) при среднем периоде наблюдения 12, 9 месяца. Средняя продолжительность общей выживаемости составляла 15, 9 месяца. Частота достижения общей выживаемости через 6 месяцев составляла 77% , через 12 месяцев – 58 %.

Фармакокинетика.

Вемурафениб относится к IV классу субстанций по критериям системы классификации лекарственных средств (характеризуется низкой растворимостью и проницаемостью). Фармакокинетические параметры вемурафенібу оценивались методом некомпартментного анализа в ходе исследования I фазы и исследования III фазы (20 пациентов, которые получали препарат в дозе 960 мг 2 раза в сутки в течение 15 дней, и 204 пациенты, у которых был достигнут равновесное состояние после приема препарата в течение 22 дней), а также с помощью популяционного фармакокинетического анализа совокупных данных по 458 пациентов, среди которых 457 были белой расы.

Всасывание

Биодоступность в равновесном состоянии варьирует от 32 до 115% (в среднем 64%) внутривенной микродозы. Эти данные получены в исследовании I фазы без контроля условий питания у 4 пациентов с BRAF V600-положительными злокачественными новообразованиями.

Вемурафениб всасывается средним Тмахприбыльно 4 часа после однократного приема в дозе 960 мг (4 таблетки по 240 мг).

Вемурафениб демонстрирует высокую индивидуальную вариабельность. В исследовании фазы ІІAUC0-8годіСмаху день 1 составили 22, 1 ± 12, 7 мкг ч/мл и 4, 1 ± 2, 3 мкг/мл. При многократном приеме вемурафениба 2 раза в сутки наблюдается накопление препарата. По результатам некомпартментного анализа, после приема вемурафенібу в дозе 960 мг дважды в сутки в день 15-й/в день 1-й соотношение варьировало от 15 - до 17-кратного щодоAUC и от 13 - до 14-кратного щодоСмах, при этом в равновесном станіAUC0-8годіСмахстановили 380, 2 ± 143, 6 мкг ч/мл и 56, 7 ± 21, 8 мкг/мл соответственно.

Пища (с высоким содержанием жиров) повышает относительную биодоступность однократной дозы вемурафениба 960 мг. Среднее геометрическое отношение между состоянием после приема пищи и натощак составляло дляCmaхіAUC 2, 5 и 4, 6 – 5, 1 раза соответственно. Среднее Тмах выросло от 4 до7, 5 часа при приеме вемурафениба однократно вместе с пищей.

В настоящее время неизвестно, влияет ли пища на экспозицию вемурафениба в равновесном состоянии. Прием вемурафениба натощак может приводить к значительно более низкой экспозиции в равновесном состоянии, чем одновременный прием вместе с пищей или через короткий промежуток времени после еды. Ожидается, что случайный прием вемурафениба натощак оказывает незначительное влияние на экспозицию в равновесном состоянии из-за высокого накопления вемурафениба в равновесном состоянии. Данные по безопасности и эффективности, полученные в пилотных исследованиях с участием пациентов, принимавших вемурафениб вместе с пищей или без нее.

Разница в экспозиции может наблюдаться в связи с различиями в желудочно-кишечном содержании и объеме, рН, моторике и времени прохождения, а также составе желчи.

В равновесном состоянии средняя экспозиция вемурафениба в плазме крови является стабильной в течение 24-часового интервала, о чем свидетельствует среднее соотношение 1, 13 между концентрацией в плазме крови до и через 2 - 4 часа после приема утренней дозы.

После перорального приема константа скорости всасывания в популяции пациентов с метастатической меланомой составляет, по расчетам, 0, 19 часов-1 (с индивидуальной вариабельностью 101 %).

Распределение

Объем распределения вемурафениба, который наблюдается у пациентов с метастатической меланомой, составляет 91 л (с индивидуальной вариабельностью 64,8 %). Препарат характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови человекаin vitro(более 99 %).

Метаболизм

Относительные количественные соотношения вемурафениба и его метаболитов были изучены в ходе клинического исследования баланса массы человека с однократной дозой Меченого изотопом14с вемурафениба, назначенного перорально. CYP3A4 является основным ферментом, отвечающим за метаболизм вемурафенибаinvitro. Также у человека были идентифицированы метаболиты конъюгации (глюкуронидация и гликозилирование). Однако в плазме крови препарат содержится преимущественно в неизмененном виде (95%). Хотя метаболизм и не приводит к появлению релевантных количеств метаболитов в плазме крови, важность метаболизма для экскреции не может быть исключена.

Вывод

Клиренс вемурафениба, наблюдаемый у пациентов с метастатической меланомой, составляет 29, 3 л/сут (индивидуальная вариабельность составляет 31, 9 %). Период полувыведения вемурафениба, по данным популяционного фармакокинетического анализа, составляет 51, 6 часа (диапазон между 5-м и 95-м перцентилем составляет 29, 8 - 119, 5 часа).

В исследовании баланса массы человека при пероральном приеме вемурафениба в среднем 95% дозы восстанавливалось в течение 18 дней. Большинство материала, связанного с вемурафенибом (94 %), восстанавливалось с фекалиями и меньше (1 %) – с мочой. Выведение почками не важно для выведения вемурафениба, тогда как экскреция с желчью неизмененного соединения может быть важным путем выведения. Вемурафениб является субстратом и ингибитором-gpinvitro.

Фармакокинетика у пациентов особых групп

Пациенты пожилого возраста: по результатам популяционного фармакокинетического анализа, викпациентивнемаэстатистически значимого влияния на фармакокинетические параметривемурафениба.

Гендерные различия: в ходе популяционного фармакокинетического анализа было показано, что клиренс препарата, наблюдавшийся у мужчин, был больше на 17%, а объем распределения – на 48%, чем у женщин. Непонятно, причиной этому является пол или размер тела. Однако эта разница не настолько велика, чтобы корректировать дозу в зависимости от размера тела или пола.

Пациенты с нарушениями функции почек: в ходе популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных в клинических исследованиях с участием пациентов с метастатической меланомой, было показано, что почечная недостаточность легкой или умеренной степени тяжести не влияет на клиренс вемурафенібу (клиренс креатинина > 40 мл/мин). Нет данных относительно пациентов с тяжелым нарушением функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациенты с нарушениями функции печени: исходя из доклинических данных и исследований масс-баланса, у человека вемурафениб выводится преимущественно через печень. В популяционном фармакокинетическом анализе с использованием данных клинических исследований пациентов с метастатической меланомой увеличение уровня АСТ и АЛТ и общего билирубина почти до трехкратного превышения верхней границы нормы не влияли на клиренс вемурафениба. Недостаточно данных для определения эффекта метаболической или экскреторной печеночной недостаточности на фармакокинетику вемурафениба (см. разделы «способ применения и дозы» и «особенности применения).

Дети: исследований фармакокинетических параметров вемурафениба у детей и подростков не проводили.

Клинические характеристики.

Показания.

Монотерапіянерезектабельної или метастатической меланомы, в клетках которой обнаружена мутаціюBRAFV600.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к вемурафенибу и другим компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние вемурафениба на другие лекарственные средства

Результаты, полученные вin vivoисследования взаимодействия лекарственных средств с участием пациентов с метастатической меланомой продемонстрировали, что вемурафениб является умеренным ингибитором CYP1A2 и индуктором CYP3A4.

Не рекомендуется одновременное применение вемурафенібу и лекарственных средств с узким терапевтическим окном, которые метаболизируются CYP1A2 (таких как агомелатин, алосетрон, дулоксетин, мелатонин, рамелтеон, такрин, тизанидин, теофиллин). В случае невозможности избежания одновременного применения следует соблюдать осторожность, поскольку вемурафениб может увеличивать экспозицию в плазме крови лекарственных средств, которые являются субстратами CYP1A2. При наличии клинических показаний следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственных средств, которые являются субстратами CYP1A2, в случае их одновременного применения с вемурафенибом. Одновременное применение вемурафениба приводило к увеличению в 2, 6 раза экспозиции в плазме крови (AUC) кофеина (субстрат CYP1A2). В другом клиническом исследовании вемурафениб увеличивал Смахта AUC тизанидина (однократная доза 2 мг), который является субстратом CYP1A2, примерно в 2, 2 и 4, 7 раза соответственно.

Не рекомендуется одновременное применение вемурафениба и лекарственных средств с узким терапевтическим окном, которые метаболизируются CYP3A4. В случае невозможности избежания одновременного применения необходимо учитывать, что вемурафениб может снижать концентрацию субстратов CYP3A4 в плазме крови, в результате чего их эффективность может уменьшаться. Учитывая это взаимодействие, эффективность противозачаточных препаратов, метаболизируемых CYP3A4 и применяемых одновременно с вемурафенибом, может уменьшаться. Следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, если это клинически показано (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). В клиническом исследовании одновременное применение вемурафениба приводило к снижению АUC мидазолама (субстрат CYP3A4) в среднем на 39% (максимально до 80%).

В условияхin vitroнаблюдалась слабая индукция СУР2В6 при концентрации вемурафенібу 10 мкмоль/л. На сегодня неизвестно, вемурафеніб в концентрации в плазме крови 100 мкмоль/л у пациентов в равновесном состоянии (приблизительно 50 мкг/мл) снижает концентрацию в плазме крови одновременно применяемых субстратов СУР2В6, таких как бупропион.

Одновременное применение с вемурафенибом приводило к росту AUC S-варфарина (субстрат CYP2C9) на 18%. Следует соблюдать осторожность и рассмотреть вопрос о дополнительном мониторинге международного нормализованного отношения при сопутствующем применении вемурафениба и варфарина (см. раздел «особенности применения»).

В условияхin vitroвемурафениб умеренно подавлял CYP2C8. Значение этих данныхin vivo неизвестно, но нельзя исключать риск клинически значимых эффектов при одновременном применении с субстратами CYP2C8. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с субстратами CYP2C8 с узким терапевтическим окном, поскольку вемурафениб может увеличивать концентрацию этих лекарственных средств.

В связи с большим периодом полувыведения вемурафениба максимальное ингибирующее действие вемурафениба на лекарственное средство при сопутствующем применении может не наблюдаться до 8 дня лечения вемурафенибом.

После отмены терапии вемурафенибом может потребоваться период вымывания продолжительностью 8 дней для избежания взаимодействия с последующим лечением.

Лучевая терапия

Об усилении токсического действия вследствие лучевой терапии сообщалось у пациентов, получающих вемурафениб (см. разделы «особенности применения» и «побочные реакции»). В большинстве случаев пациенты получали лучевую терапию по схеме, которая равнялась или была больше 2 Гр/сутки (гіпофракціоновані схемы лечения).

Влияние вемурафениба на транспортные системы других веществ

В исследованияхиnvitroбыло продемонстрировано, что вемурафениб является ингибитором эфлюксных переносчиков –Р-гликопротеина (р-gp) табилка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Клиническое исследование взаимодействия с другими лекарственными средствами показало, что многократное пероральное применение вемурафенібу (960 мг дважды в сутки) увеличивал экспозицию при пероральном применении разовой дозы субстратуР-gp дигоксина примерно в 1, 8 и 1, 5 раза дляAUClast іСмахвідповідно. Следует проявлять осторожность при сопутствующем применении вемурафениба и субстративр-gp(например Алискирен, амбрисентан, колхицин, дабигатрана этексилат, дигоксин, Эверолимус, фексофенадин, лапатиниб, маравирок, Нилотиниб, посаконазол, ранолазин, Сиролимус, ситаглиптин, талинолол, топотекан). Также следует рассмотреть возможность снижения дозы одновременно применяемого лекарственного средства, если это клинически показано. Следует рассмотреть возможность дополнительного мониторинга уровня лекарственных средств, которые являются субстратами р-gp и имеют узкий терапевтический диапазон (например, дигоксин, дабигатрана этексилат, Алискирен) (см. раздел «особенности применения»).

Неизвестно, как влияет вемурафениб на лекарственные средства, которые являются субстратами BCRP.

Нельзя исключить, что вемурафениб может увеличивать экспозицию лекарственных средств, которые транспортирует BCRP (например, метотрексат, митоксантрон, розувастатин).

Многие противоопухолевые препараты являются субстратами BCRP, и поэтому существует теоретический риск взаимодействия с вемурафенибом.

В настоящее время неизвестно потенциальное влияние вемурафениба на другие транспортеры.

Влияние лекарственных средств на вемурафениб при сопутствующем применении

Результаты исследованийиnvitroсвидетельствуют, что метаболизм CYP3A4 и глюкуронизация отвечают за метаболизм вемурафениба. Экскреция с желчью является еще одним важным механизмом выведения вемурафениба. Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 или индукторов или ингибиторов / индукторов активности транспортных белков может влиять на концентрации вемурафениба.

Нет клинических данных, которые показали бы влияние сильных ингибиторов CYP3A4 и / или активности транспортного белка на воздействие вемурафениба. Вемурафеніб следует принимать с осторожностью в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4, глюкуронизации и/или транспортных белков (например, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, посаконазолом, нефазодоном, атазанавиром).

В клиническом исследовании одновременное применение 1 дозы 960 мг вемурафениба с рифампицином значительно снижало плазменную экспозицию вемурафениба примерно на 40%.

Одновременное применение с сильными индукторами Р-gp, глюкуронизации и / или CYP3A4 (например, рифампицином, рифабутином, карбамазепином, фенитоином или зверобоем) может привести к недостаточной экспозиции вемурафениба. Поэтому следует избегать одновременного применения вемурафениба с сильными индукторами Р-gp, глюкуронизации и / или CYP3A4.

В исследованияхиnvitroбыло продемонстрировано, что вемурафениб является субстратом эфлюксных переносчиков – Р-gp и bcrp. Влияние индукторов и ингибиторов р-gp и bcrpна экспозицию вемурафениба неизвестен. Нельзя исключить, что на фармакокинетику вемурафениба могут влиять лекарственные средства, которые вливают на р-gp(например, Верапамил, циклоспорин, ритонавир, хинидин, Итраконазол) или bcrp(например, циклоспорин, гефитиниб).

В настоящее время неизвестно, является ли вемурафениб субстратом других транспортных белков.

Особенности применения.

Перед началом приема препарата Зелбораф®необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли с использованием валидированного метода исследования. Эффективность и безопасность вемурафенібу для пациентов с опухолями, которые экспрессируют BRAF V600 не-Е и не-К мутации, точно не установлены (см. раздел «Фармакодинамика»). Вемурафениб не следует применять пациентам со злокачественной меланомой с диким типом BRAF.

Реакции гиперчувствительности

На фоне приема препарата Зелбораф®зарегистрированы серьезные реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические реакции (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»). Тяжелые реакции гиперчувствительности могут включать синдром Стивенса-Джонсона, генерализованная сыпь, эритему и гипотензию. При развитии серьезных реакций гиперчувствительности прием препарата Зелбораф®следует прекратить навсегда.

Дерматологические реакции

В пилотных клинических исследованиях сообщалось о тяжелых дерматологических реакциях у пациентов, получавших вемурафениб, включавших редко случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При применении препарата Зелбораф®сообщали о случаях медикаментозной сыпи с эозинофилией и системным поражением (DRESS-синдром) (см. раздел «Побочные реакции»). Для пациентов, перенесших тяжелую дерматологическую реакцию, лечение вемурафенибом следует прекратить навсегда.

Усиление токсического действия ионизирующего излучения

О случаях местной воспалительной реакции в ранее облученной области и сенсибилизации к излучению сообщалось у пациентов, которые получали лучевую терапию до, во время или после лечения вемурафенібом. В большинстве случаев возникали поражения кожи, а в некоторых случаях наблюдали поражение внутренних органов с летальными исходами (см. разделы «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «побочные реакции»). Вемурафениб необходимо применять с осторожностью во время или после лучевой терапии.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT, пропорциональное длительности применения препарата, наблюдалось в ходе неконтролируемого открытого исследования интервала QT II фазы, в котором принимали участие ранее леченные пациенты с метастатической меланомой (см. раздел «Побочные реакции»). Удлинение интервала QT может способствовать увеличению риска возникновения желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт». Лечение вемурафенібом не рекомендуется пациентам с некоригованими нарушениями электролитного баланса (в том числе магния) и синдромом удлинения интервала QT, а также пациентам, которые принимают лекарственные препараты, способствующие удлинению интервала QT.

Перед началом приема препарата, через месяц лечения вемурафенибом и после каждого изменения его дозы необходимо делать ЭКГ и исследование электролитного баланса (в т. ч. магния). В дальнейшем регистрацию ЭКГ и определение содержания электролитов необходимо повторять пациентам (в том числе с умеренным и тяжелым нарушением функции печени) ежемесячно в течение первых 3 месяцев, а далее через каждые 3 месяца или чаще при наличии клинических показаний. Если корригированный интервал QT составляет более 500 мс, начинать прием препарата Зелбораф®не рекомендуется. Если во время лечения корректируемый интервал QT составляет более 500 мс, следует временно прервать лечение препаратом Зелбораф®, устранить электролитные нарушения (в том числе баланса магния) и достичь коррекции кардиальных факторов риска удлинения интервала QT (например, застойная сердечная недостаточность, брадиаритмии). Не следует повторно инициировать лечение, пока интервал QT не будет меньше 500 мс, и повторное лечение следует начинать с уменьшенной дозы, как описано в таблице 3. Если после коррекции сопутствующих факторов риска значение корректируемого интервала QT более 500 мс и отличается от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, более чем на 60 мс, прием препарата Зелбораф®следует прекратить навсегда.

Офтальмологические реакции

Сообщалось о серьезных офтальмологических реакциях, в том числе увеит, Ирит и окклюзию вены сетчатки. Следует осуществлять рутинный надзор пациентов на предмет появления офтальмологических реакций.

Плоскоклеточная карцинома кожи

У пациентов, получавших препарат Зелбораф®, описаны случаи развития плоскоклеточной карциномы кожи, в том числе случаи, классифицированные как кератоакантома и смешанная кератоакантома (см. раздел «Побочные реакции»). Всем пациентам рекомендуется пройти обследование у дерматолога перед началом приема препарата и повторять обследование во время лечения. При возникновении любых подозрительных поражений кожи их необходимо удалить хирургическим путем, направить пациента к дерматологу и провести терапию в соответствии с местными стандартами оказания медицинской помощи. Контроль состояния кожи пациента необходимо проводить ежемесячно в течение заболевания и до 6 месяцев после лечения плоскоклеточной карциномы кожи. При возникновении плоскоклеточной карциномы кожи рекомендовано продолжать лечение без коррекции дозы. Контроль за состоянием кожи пациента должен продолжаться в течение 6 месяцев после прекращения приема препарата Зелбораф®или до начала другой противоопухолевой терапии. Пациентов следует проинформировать о том, что при возникновении каких-либо изменений на коже необходимо сообщить об этом врачу.

Плоскоклеточная карцинома другой локализации

В клинических исследованиях применения вемурафениба пациентам с меланомой не были зарегистрированы случаи некожной плоскоклеточной карциномы. Перед началом приема препарата необходимо провести обследование головы и шеи (как минимум визуальный осмотр слизистой оболочки полости рта и пальпация лимфатических узлов) и повторять это обследование через каждые 3 месяца во время приема препарата. Кроме того, перед началом приема препарата необходимо выполнить компьютерную томографию органов грудной клетки, а во время приема препарата повторять это обследование через каждые 6 месяцев.

Осмотр анальной зоны и органов таза (у женщин) рекомендуется до и в конце лечения вемурафенибом или в случае клинических показаний к проведению обследования.

После прекращения приема препарата Зелбораф®обследование с целью выявления некожных плоскоклеточных карцином необходимо проводить в течение до 6 месяцев или до начала другой противоопухолевой терапии. Выявленные патологические изменения следует корректировать в соответствии стандартов клинической практики.

Новые очаги первичной меланомы

В клинических исследованиях сообщалось о случаях возникновения новых очагов первичной меланомы. Эти случаи лечили хирургическим удалением, и пациенты продолжали лечение без коррекции дозы. Мониторинг патологических изменений кожи проводить, как это описано выше для плоскоклеточной карциномы кожи.

Другие злокачественные новообразования

Через свой механизм действия вемурафениб может вызвать прогрессирование рака, связанного с мутациями генаRAS (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо тщательно взвесить преимущества и риски, прежде чем назначать вемурафениб пациентам с раком, связанным с мутацией генаRAS, в том числе в анамнезе.

Панкреатит

Сообщалось о случаях панкреатита у лиц, проходивших терапию вемурафенибом. Необъяснимая боль в животе необходимо немедленно исследовать (включая, измерение уровней сывороточной амилазы и липазы). Необходимо тщательно контролировать пациентов после приступа панкреатита перед повторным началом терапии вемурафенибом.

Поражение печени

На фоне приема препарата Зелбораф®сообщали о поражениях печени, включая случаи тяжелого поражения печени (см. раздел «Побочные реакции»). Перед началом приема препарата необходимо оценить уровень печеночных ферментов (трансаминаз и щелочной фосфатазы) и билирубина, а во время приема препарата следует контролировать эти параметры ежемесячно или чаще, если есть клинические Показания. При выявлении патологических изменений лабораторных параметров следует уменьшить дозу, прервать или прекратить прием препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Почечная токсичность

При применении вемурафениба сообщалось о почечной токсичности, которая варьировала от повышения уровня креатинина в сыворотке крови до острого интерстициального нефрита и острого тубулярного некроза. Уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед началом лечения и контролировать во время лечения по клиническим показаниям (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Печеночная недостаточность

Коррекция начальной дозы вемурафениба не нужна пациентам с печеночной недостаточностью. Пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести в связи с метастазами в печень без гипербилирубинемии следует контролировать согласно общим рекомендациям. Получены лишь очень ограниченные данные относительно пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени. У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени экспозиция препарата может расти (см. раздел «Фармакокинетика»). В связи с этим рекомендуется тщательный контроль, особенно через несколько первых недель лечения, поскольку может наблюдаться кумуляция в течение нескольких недель. Кроме того, рекомендуется мониторинг ЭКГ ежемесячно в течение трех первых месяцев.

Почечная недостаточность

Коррекция начальной дозы вемурафениба не нужна пациентам с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести. Получены лишь очень ограниченные данные относительно пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (см. раздел «фармакокинетика»). Вемурафениб следует применять с осторожностью пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, при этом тщательно следить за их состоянием.

Фоточувствительность

У пациентов, получавших препарат Зелбораф® в ходе клинических исследований, были зарегистрированы реакции фоточувствительности различной степени тяжести (см. раздел «Побочные реакции»). Всем пациентам во время приема препарата Зелбораф®следует избегать пребывания на солнце. При нахождении на открытом воздухе во время приема препарата пациентам следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитные средства зУФА/УФВ-фильтрами и бальзам для губ (солнцезащитный фактор ≥ 30) для защиты от солнечных ожогов.

При реакциях фоточувствительности II степени (непереносимость) и выше рекомендуется изменить дозу препарата(см. раздел «Способ применения и дозы»).

Контрактура Дюпюитрена и подошвенный фасциальный фиброматоз

При применении вемурафениба сообщали о развитии контрактуры Дюпюитрена и подошвенного фасциального фиброматоза. Большинство случаев были легкой и средней степени, но сообщали также и о случаях тяжелой, инвалидизирующей контрактуры Дюпюитрена (см. раздел «Побочные реакции»).

Лечения этих явлений заключается в снижении дозы препарата с временным прерыванием или прекращением лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние вемурафениба на другие лекарственные средства

Вемурафениб может увеличивать экспозицию в плазме крови лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно CYP1A2, и уменьшать экспозицию в плазме крови лекарственных средств, которые преимущественно метаболизируются CYP3A4. Не рекомендуется одновременное применение вемурафениба и лекарственных средств с узким терапевтическим окном, которые метаболизируются CYP1A2 и CYP3A4. До начала одновременного применения с вемурафенібом следует рассмотреть вопрос о коррекции дозилікарських средств, которые преимущественно метаболізуютьсяСУР1А2 іСУР3А4, в зависимости от их терапевтического окна (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг международного нормализованного отношения, если вемурафениб применять одновременно с варфарином.

Вемурафениб может увеличивать экспозицию в плазме крови лекарственных средств, которые являются субстратами р-gp. Следует проявлять осторожность при одновременном применении вемурафениба и субстратов р-gp. Рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозы и / или дополнительного мониторинга уровней лекарственных средств, которые являются субстратами р-gp и имеют узкий терапевтический диапазон (например дигоксин, дабигатрана этексилат, Алискирен), при одновременном применении вемурафениба и этих лекарственных средств(см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние других лекарственных средств на вемурафениб

Если возможно, следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A4, P-gp, глюкуронідації (например рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин, зверобой), поскольку одновременное применение указанных средств может привести к снижению экспозиции вемурафенібу (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть вопрос о назначении альтернативного лечения с менее выраженным индукционным потенциалом для сохранения эффективности вемурафениба.

Одновременное применение с ипилимумабом

В исследовании фазы И сообщали о бессимптомное повышение уровня трансаминаз (АЛТ/АСТ > 5 ×верхней границы нормы) и билирубина (общий билирубин > 3 ×верхней границы нормы) III степени при одновременном применении іпілімумабу (3 мг/кг) и вемурафенібу (960 мг дважды в сутки или 720 мг дважды в сутки). На основе этих предварительных данных одновременное применение ипилимумаба и вемурфениба не рекомендуется.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком годности: поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции в течение всего курса лечения и в течение как минимум 6 месяцев после лечения.

Вемурафениб может снижать эффективность гормональных контрацептивов (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нет данных по применению вемурафениба беременным женщинам.

В ходе доклинических исследований признаков тератогенности препарата Зелбораф®для эмбрионов / плодов крыс не обнаружено. В исследованиях на животных было обнаружено, что вемурафениб проникает через плаценту. Учитывая намеханизм действия вемурафениб может вызывать вред для плода при применении беременным женщинам. Препарат Зелбораф®следует назначать беременным женщинам, только если возможная польза для матери превышает риск для плода.

Неизвестно, проникает ли вемурафениб в грудное молоко. При применении препарата во время кормления грудью нельзя исключить риск неблагоприятного влияния на новорожденного/младенца. Решение о прекращении кормления грудью или прекращении приема препарата Зелбораф®должно основываться на результатах оценки пользы от кормления грудью для ребенка и пользы от приема препарата для матери.

Специальных исследований вемурафениба относительно влияния на фертильность не проводились на животных. Однако в исследованиях токсичности многократных доз у крыс и собак не были обнаружены гистопатологические изменения в репродуктивных органах самцов и самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Вемурафениб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентов следует проинформировать о возможности возникновения слабости или проблем со зрением, которые могут обусловить необходимость отказа от управления автотранспортом.

Способ применения и дозы.

Лечение вемурафенибом следует начинать и проводить под контролем квалифицированного врача, который имеет опыт назначения противоопухолевых лекарственных средств.

Перед началом приема препарата Зелбораф®необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли, используя валидированный метод исследования (см. разделы "особенности применения»и "фармакодинамика").

Рекомендуемая доза вемурафениба составляет 960 мг (4таблетки по240 мг) дважды в сутки; суточная доза-1 920 мг. Вемурафениб можно принимать вместе с пищей или без пищи, но следует избегать принимать последовательно обе дневные дозы натощак (см. раздел «фармакокинетика»).

Вемурафениб предназначен для орального применения. Таблетки следует глотать целыми, запивая водой, не следует разжевывать или разламывать.

Продолжительность лечения

Терапию вемурафенибом рекомендуется продолжать до начала прогрессирования болезни или появления непринятых признаков токсичности (см. таблици2 и 3).

Пропущенные дозы

Если прием очередной дозы пропущен, ее можно принять позже для поддержания режима дозирования дважды в сутки, однако интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей дозы должен составлять не менее 4 часов. Не следует принимать обе дозы препарата одновременно.

Рвота

При возникновении рвоты после приема вемурафенібу не следует принимать дополнительную дозу препарата Зелбораф®, однако лечение следует продолжать по обычной схеме.

Коррекция дозы

Если появились побочные реакции или удлинился интервал, может потребоваться снижение дозы препарата, временное прекращение лечения и/или окончательное прекращение применения вемурафениба (см. таблицы 2 и 3).

Неслідзменшувати дозупрепаратунижче 480 мг дважды в сутки.

Приплоскоклітиннійкарциномішкіризмінювати дозу препарата или прерывать его прием не рекомендуется.

Таблица2. Коррекция дозиответственно до степени тяжести побочных реакций

Степень тяжести нежелательных явлений (СТС-АЭ)*

Рекомендуемая коррекция дозы вемурафениба

СтепеньИ илиII(переносимые)

Продолжать лечение в дозе 960 мг дважды в сутки.

СтепеньII(непереносимые)илиIII

Першапоявабудь-либо нежелательного явления 2 или 3 степени

Прервать лечение до уменьшения степени тяжести нежелательных явлений до 0-1. Возобновить лечение в дозе 720 мг дважды в сутки (или в дозе 480 мг дважды в сутки, если доза уже снижалась).

Другапоявабудь-какого нежелательного явления ІІ или ІІІ степени или персистирования после временного прекращения лечения

Прервать лечение до уменьшения степени тяжести нежелательных явлений до 0-1. Возобновить лечение в дозе 480 мг дважды в сутки (или отменить препарат навсегда, если доза уже снижалась до 480 мг дважды в сутки).

Третяпоявление любого нежелательного явления илииииступеня или персистирование после снижения дозы во второй раз

Прекратить прием препарата навсегда.

СтепеньИV

Первое появление любого нежелательного явления

Прекратить прием препарата навсегда или провести лечение до уменьшения степени тяжести нежелательных явлений до 0-1.

Возобновить лечение в дозе 480 мг дважды в сутки (или отменить препарат навсегда, если доза уже снижалась до 480 мг дважды в сутки).

Другапоявабудь-либо нежелательного явищаIV степени или персистирование любого нежелательного явления 4 степени после снижения дозы впервые

Прекратить прием препарата навсегда.

*Интенсивность клинических нежелательных явлений по Общей терминологии критериев нежелательных явлений версии 4, 0 (СТС-АЕ).

Зависимое от экспозиции удлинение интервала сохранялось в неконтролируемом, открытом исследовании фазы II у пациентов с метастатической меланомой, которые уже ранее получали лечение. Коррекция удлинения интервала может потребовать специальных мер контроля (см. раздел «особенности применения»).

Таблица3. Корекціядозивідповідно доподовженняінтервалу QT

Значение QTс

Рекомендуемая коррекция дозы вемурафениба

Начальное значение интервала QTc > 500 мс

Лечение не рекомендуется.

Увеличение интервала QTc соответствует обоим значениям: > 500 мс и изменение на > 60 мс по сравнению со значением до лечения

Прекратить прием препарата навсегда.

1-й эпизод увеличения интервала QTc > 500 мс во время лечения и изменение значения по сравнению со значением до лечения остается < 60 мс

Временно прервать лечение до уменьшения интервала QTc менее 500 мс. См. меры мониторинга в разделе "особенности применения".

Возобновить прием препарата в дозе 720 мг дважды в сутки (или в дозе 480 мг дважды в сутки, если дозу уже уменьшали).

2-й эпизод увеличения интервала QTc > 500 мс во время лечения и изменение значения по сравнению со значением до лечения остается < 60 мс

Временно прервать лечение до уменьшения интервала QTc менее 500 мс. См. меры мониторинга в разделе "особенности применения".

Возобновить прием препарата в дозе 480 мг дважды в сутки (или отменить препарат навсегда, если дозу уже уменьшали до 480 мг дважды в сутки).

3-й эпизод увеличения интервала QTc > 500 мс во время лечения и изменение значения по сравнению со значением до лечения остается < 60 мс

Прекратить прием препарата навсегда.

Специальные рекомендации по дозировке

Пациенты пожилого возраста: пациентам в возрасте ≥ 65 лет специальная коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек: существуют ограниченные данные по применению препарата пациентам с почечной недостаточностью. Риск увеличения экспозиции у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не может быть исключено. Следует тщательно наблюдать за пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени: существуют ограниченные данные по применению препарата пациентам с печеночной недостаточностью. Поскольку вемурафеніб выводится через печень, у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью может наблюдаться повышенная экспозиция, поэтому следует тщательно наблюдать за такими пациентами (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты неевропеоидной расы: безопасность и эффективность не установлены. Данные отсутствуют.

Дети.

Безопасность и эффективность вемурафениба у детей до 18 лет не установлены. Имеющиеся в настоящее время данные указаны в разделах «побочные реакции»и«фармакокинетика», однако никаких рекомендаций по дозировке не может быть предоставлено.

Передозировка.

Специфического антидота, который можно было бы применять в случаях передозировки препаратом Зелбораф® нет. В случае появления побочных реакций необходимо назначить симптоматическое лечение. Дозолимитирующими токсическими эффектами для вемурафениба является кожная сыпь с зудом и утомляемость. В клинических исследованиях вемурафениба случаи передозировки не были зарегистрированы. В случае подозрения на передозировку следует прекратить применение вемурафениба и назначить поддерживающую терапию.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями любой степени (>30%), о которых сообщалось при применении вемурафениба, являются артралгия, слабость, сыпь, реакция фоточувствительности, алопеция,

тошнота, диарея, головная боль, зуд, рвота, папиллома кожи и гиперкератоз. Наиболее частыми побочными реакциями 3 степени (≥ 5%) были плоскоклеточный рак кожи, кератоакантома, сыпь, артралгия и увеличение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ). Плоскоклеточный рак кожи чаще всего лечили методом локального удаления.

Побочные реакции у пациентов с меланомой представлены по классам систем органов согласно терминологии Медицинского словаря нормативно-правовой діяльностіMedDRA и классифицированы по частоте и степени тяжести следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Побочные реакции на препарат были зарегистрированы в 468 пациентов в двух клинических исследованиях: рандомизированное открытое исследование фазы III с участием взрослых пациентов с нерезектабельною меланомой или меланомоюIV стадии и наличием мутаціїBRAFV600 и исследования с одной группой фазы II у пациентов с меланомоюIV стадии и наличием мутаціїBRAFV600, в которых по меньшей мере один курс предыдущей системной терапии был неэффективным. Кроме того, сообщалось о побочных реакциях, которые были получены из отчетов по безопасности всех клинических исследований и постмаркетинговых источников. Нижеследующие побочные реакции чаще всего наблюдали в клинических исследованиях фазы II и III. Для оценки токсичности вемурафениба использовались критерии ncictcae, версия 4.0 (общие критерии токсичности). В каждой группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения тяжести.

Побочные реакции, возникшие у пациентов, получавших лечение вемурафенибомудоисследования III или III фазы, а также события, информация о которых получена из видов по безопасности по данным всех исследований (1) и источников постмаркетингового применения препарата(2)

Инфекции и инвазии: часто – фолликулит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто – плоскоклеточная карцинома кожи(d), кератоакантома, себорейный кератоз, папиллома кожи; часто – базально-клеточная карцинома, новая первичная меланома(3); нечасто – плоскоклеточная карцинома нешкірної локализации(1)(3); редко – прогрессирование существующей хронической мієломоноцитарної лейкемии(2)(4), аденокарцинома поджелудочной железы(5).

Со стороны крови и лимфатической системы: часто – нейтропения.

Со стороны иммунной системы: редко – саркоидоз(1)(2)(j).

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто-снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, нарушение вкуса, головокружение; часто – паралич седьмой пары черепно-мозговых нервов, периферическая нейропатия.

Со стороны органов зрения: часто – увеит; нечасто –окклюзия вены сетчатки, иридоциклит.

Со стороны сосудов: часто – васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто-кашель.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто – диарея, рвота, тошнота, запор; нечасто –панкреатит(2).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто-поражение печени (1) (2) (g).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – реакция фоточувствительности, актинический кератоз, сыпь, макуло-папулезная сыпь, зуд, гиперкератоз, эритема, алопеция, сухость кожи, солнечный ожог, синдром ладонно-подошвенной еритродизестезії; часто – папулезная сыпь, панникулит (в т. ч. узловая эритема); нечасто – фолликулярный кератоз, токсический эпидермальный некролиз(e), синдром Стивенса-Джонсона(f); редко – медикаментозный сыпь с эозинофилией и системными поражениями (DRESS-синдром)(1)(2).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто – артралгия, миалгия, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль, боль в спине; часто – артрит; нечасто – подошвенный фасциальный фиброматоз(1)(2), контрактура Дюпюитрена(1)(2).

Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко – острый интерстициальный нефрит(1)(2)(h), острый тубулярный некроз(1)(2)(h).

Общие расстройства: очень часто – слабость, гипертермия, периферический отек, астения.

Исследование: часто – повышение уровня АЛТ(с), повышение уровня АСТ(c), повышение уровня щелочной фосфатазы(с), повышение уровня ГГТ(c), повышение уровня билирубина(с), снижение массы тела, удлинение інтервалуQT, повышение уровня креатинина в крови(1)(2)(h).

Травмы, отравления и осложнения процедур: часто–усиление токсического действия ионизирующего излучения(1) (2) (i).

(1) явления из отчетов по безопасности всех исследований.

(2) явления из источников постмаркетингового применения.

(3) причинно-следственную связь между применением лекарственного средства и побочным явлением считают по меньшей мере возможным.

(4) прогрессирование уже существующего хронического миеломоноцитарного лейкоза с мутацией NRAS.

(5) прогрессирование уже существующей аденокарциномы поджелудочной железы с мутацией KRAS.

Отдельные побочные реакции

(с)Повышение уровня печеночных ферментов. Приведенные изменения уровней печеночных ферментов наблюдали в клиническом исследовании фазы ІІІ касаются части пациентов, у которых произошли изменения от начального уровня до степени ііііiv: очень часто-повышение уровня ГГТ; часто-повышение уровня АЛТ, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня билирубина; нечасто-повышение уровня АСТ.

VIII фазе клинических исследований наблюдали изменения уровней печеночных ферментов от начального доІІІ абоIVступенів тяжести, где уровень ГГТ повышался в 11, 5 % больных, уровень щелочной фосфатазы – в 2, 9% больных и уровень билирубина – в 1, 9 % больных.

Не наблюдалось повышения уровня АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина до степени тяжести.

(g)Поражение печени

На основе критериев медикаментозно-индуцированных поражений печени, разработанных международной экспертной рабочей группой врачей и ученых, поражение печени было определено одним из нижеуказанных параметров патологических изменений лабораторных показателей:

· ≥ 5 × верхней границы нормы (ВМН) АЛТ

· ≥ 2 × ВМН щелочной фосфатазы (если нет другой причины повышения уровня щелочной фосфотазы)

· ≥ 3 × ВМН АЛТ с одновременным повышением концентрации билирубина > 2 × ВМН

(d)Плоскоклеточная карцинома кожи

Частота случаев появления плоскоклеточной карциномы кожи у пациентов, получавших препарат Зелбораф®в различных исследованиях, составляла около 20%. В большинстве случаев после анализа образцов тканей, выполненных в независимой центральной дерматологической лаборатории, образования были классифицированы как кератоакантома или смешанная кератоакантома (52 %). Среди новообразований, классифицированных как «прочие» (43 %), преобладали доброкачественные поражения кожи (например, обычная бородавка, актинический кератоз, доброкачественный кератоз, киста/доброкачественная киста). Плоскоклеточная карцинома кожи, как правило, развивалась на начальном этапе терапии, медиана времени до первого появления составляла 7-8 недель. Примерно у 33% пациентов, у которых была диагностирована плоскоклеточная карцинома кожи, наблюдались рецидивы карциномы, медиана времени до повторного появления плоскоклеточной карциномы кожи составляла 6 недель. В описанных случаях лечение плоскоклеточной карциномы кожи, как правило, было хирургическим. После хирургического удаления опухоли пациенты могли продолжать прием препарата без коррекции дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Плоскоклеточная карцинома нешкірної локализации

У пациентов, вовлеченных в клинические исследования применения вемурафениба, наблюдали случаи плоскоклеточной карциномы, которые не были локализованы на коже. Действия по этой патологии описаны в разделе "особенности применения".

Новая первичная меланома

В клинических исследованиях сообщалось о новой первичной меланому. В описанных случаях лечение было хирургическим. После хирургического удаления опухоли пациенты могли продолжать прием препарата без необходимости в коррекции дозы. Следует проводить мониторинг на предмет поражений кожи (см. раздел «Особенности применения»).

(и)Усиление токсического действия ионизирующего излучения

Сообщалось о случаях местной воспалительной реакции в ранее облученной области, лучевое поражение кожи, лучевой пневмонит, лучевой эзофагит, лучевой проктит, лучевой гепатит, лучевой цистит и лучевой некроз.

В клиническом исследовании III фазы (MO25515, N= 3219) сообщали о высшем частоту усиления токсического действия ионизирующего излучения при применении пациентам, которые получали вемурафеніб, лучевой терапии и во время терапии вемурафенібом (9, 1 %), по сравнению с пациентами, которые получали лучевую терапию и вемурафеніб одновременно (5, 2 %), или с пациентами, которым лучевая терапия проводилась до терапии вемурафенібом (1, 5 %).

(e)Реакции гиперчувствительности

Сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию, связанные с применением вемурафениба. Среди серьезных реакций гиперчувствительности наблюдались синдром Стивенса-Джонсона, генерализованная сыпь, озноб, эритема, гипотензия. При возникновении тяжелых реакций гиперчувствительности лечение вемурафенибом следует отменить навсегда (см. раздел «особенности применения»).

(f)Реакции со стороны кожи

О тяжелых реакциях со стороны кожи сообщалось у пациентов, получавших вемурафениб, включая редко случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза в пилотном клиническом исследовании. При возникновении тяжелых реакций со стороны кожи лечение вемурафенибом следует отменить навсегда.

Удлинение интервалаQT

Централизованный анализ параметров ЭКГ, зарегистрированных в ходе открытого неконтролируемого субисследования интервала QT фазы II с участием 132 пациентов, получавших препарат Зелбораф®в дозе 960 мг дважды в сутки (NP22657), выявил увеличение корректируемого интервала QT, что зависело от длительности приема препарата. Среднее увеличение корректируемого интервала QT после первого месяца приема препарата стабильно составляло от 12 до 15 мс, наиболее выраженное среднее увеличение корректируемого интервала QT (15, 1 мс; верхняя граница 95 % доверительного интервала: 17, 7 мс) наблюдалось в течение первых 6 месяцев терапии (n = 90 пациентов). У двух пациентов (1, 5 %) на фоне применения препарата абсолютное значение корректируемого интервала QT составило более 500 мс (степень III в соответствии с Общими критериями токсичности нежелательных явлений), и лишь у одного пациента (0, 8 %) увеличение корректируемого интервала QT по сравнению с исходным значением составляло более 60 мс (см. раздел «Особенности применения»).

(h)Острое поражение почек

При применении вемурафениба сообщалось о случаях почечной токсичности, которая варьировала от повышения уровня креатинина до острого интерстициального нефрита и острого тубулярного некроза, некоторые из них наблюдались на фоне явлений дегидратации. Повышение уровня креатинина в сыворотке крови были преимущественно от легкой степени (> 1-1, 5 ×ВМН) до умеренной степени (>1, 5-3 ×ВМН) и, соответственно, малиоборотный характер (см. таблицю4).

Таблица4. Изменения уровня креатинина от начального рівняудослідженні III фазы+

Вемурафениб (%)

Дакарбазин (%)

Изменение начального уровня3иступеня до любой степени

27, 9

6, 1

Изменение начального уровня3иступеня до ІІІ ступеняили выше

1, 2

1, 1

  • ДоІІІ степени

0, 3

0, 4

  • ДoIV степени

0, 9

0, 8

Таблиця5: случаи острого поражения нирокудосследовании III фазы

Вемурафениб(%)

Дакарбазин(%)

Случаи острого поражения почек*

10, 0

1, 4

Случаи острого поражения почек, связанного с явлениями дегидратации

5, 5

1, 0

Дозу модифицировано в связи с острым поражением почек

2, 1

0

Данные в процентах отражают случаи из общего количества пациентов, подвергшихся воздействию каждого лекарственного средства.

* Включает острое поражение почек, нарушение функции почек и лабораторные изменения, указывающие на острое поражение почек.

(j)Саркоидоз

У пациентов, получавших лечение вемурафенибом, сообщали о случаях саркоидоза, в основном с поражением кожи, легких и глаз. В большинстве случаев терапию вемурафенибом продолжали, при этом саркоидоз либо исчезал, либо персистировал.

Пациенты особых групп

Пациенты пожилого возраста

В исследовании III фазы 94 (28%) из336 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, получавших лечение вемурафенибом, были в возрасте ≥ 65 лет. Пациенты пожилого возраста (≥65 лет) имеют более высокую вероятность развития побочных реакций, в том числе плоскоклеточной карциномы кожи, снижения аппетита и кардиальных расстройств.

Гендерная разница

В ходе клинических исследований вемурафениба нижеуказанные побочные реакции III степени тяжести регистрировались чаще у женщин: сыпь, артралгия и фоточувствительность.

Дети.

Безопасность вемурафениба у детей и подростков не установлена. В клинических исследованиях с шестью пациентами подросткового возраста новых сообщений по безопасности не было получено.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 30ºСв оригинальной упаковке в защищенном от влаги месте.

Упаковка.

8 таблеток в блистере, 7 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту

Производитель.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Віадуктштрассе 33, 4051 Базель, Швейцария

Препарат Зелбораф®продается по лицензии компании Плексікон Инк. , США, компании группы Даичи Санкио, Япония

Дата последнего просмотра.