ЮПЕРИО таблетки 50 мг

Новартис Фарма Сервисез АГ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 50 мг
Таблетки, 100 мг
Таблетки, 200 мг

Таблетки, 50 мг

Упаковка

Блистер №14x2
Блистер №14x4

Блистер №14x2

от 719.74 грн

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ВАЛСАРТАН + САКУБИТРИЛ

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/16691/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 11.05.2023
  • Состав: 1 таблетка 50 мг содержит: 24, 3 мг сакубітрилу и 25, 7 мг валсартана (в виде комплекса натриевой соли сакубітрилу и валсартана)
  • Торговое наименование: ЮПЕРІО
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Антагонисты ангиотензина II, другие комбинации.

Упаковка

Блистер №14x2

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: официальная инструкция МОЗ.

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ЮПЕРІО

(UPERIO®)

Cклад:

действующие вещества: сакубітрил (sacubitril) и валсартан (valsartan);

1 таблетка 50 мг содержит: 24, 3 мг сакубітрилу и 25, 7 мг валсартана (в виде комплекса натриевой соли сакубітрилу и валсартана);

вспомогательные вещества: целюлозамікрокристалічна, гидроксипропилцеллюлоза низькозаміщена, кросповидон, магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный, гипромеллоза, титана диоксид (E 171), макрогол 4000, железа оксид красный (E 172), железа оксид черный (E 172).

1 таблетка 100 мг содержит: 48, 6 мг сакубітрилу и 51, 4 мг валсартана (в виде комплекса натриевой соли сакубітрилу и валсартана);

вспомогательные вещества: целюлозамікрокристалічна, гидроксипропилцеллюлоза низькозаміщена, кросповидон, магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный, гипромеллоза, титана диоксид (E 171), макрогол 4000, железа оксид красный (E 172), оксид железа желтый (E 172).

1 таблетка 200 мг содержит: 97, 2 мг сакубітрилу и 102, 8 мг валсартана (в виде комплекса натриевой соли сакубітрилу и валсартана);

вспомогательные вещества: целюлозамікрокристалічна, гидроксипропилцеллюлоза низькозаміщена, кросповидон, магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный, гипромеллоза, титана диоксид (E 171), макрогол 4000, железа оксид красный (E 172), железа оксид черный (E 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Юперіо 50 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой фиолетово-белого цвета, со скошенными краями, без риски, с тиснением «NVR» с одной стороны и «LZ» с другой стороны.

Юперіо 100 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, со скошенными краями, без риски, с тиснением «NVR» с одной стороны и «L1» с другой стороны.

Юперіо 200 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, со скошенными краями, без риски, с тиснением «NVR» с одной стороны и «L11» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Антагонисты ангиотензина II, другие комбинации.

Код АТXC09D X04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Фармакодинамические эффекты сакубітрилу и валсартана оценивали после однократного и многократного применения препарата у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Отмечавшиеся эффекты соответствовали механизму действия комплекса действующих веществ, заключающемуся в одновременном угнетении неприлизина и блокаде ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). В семидневному исследовании с участием пациентов со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка, в котором валсартан использовали как контроль, применение сакубітрилу и валсартана вызывало статистически значимое кратковременное увеличение натрийуреза, увеличение концентрации циклического гуазинмонофосфату (цГМФ) в моче и снижение концентрации предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном). В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВ левого желудочка применение сакубітрилу и валсартана вызвало статистически значимое увеличение концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение плазменных концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 (в сравнении с исходным состоянием). Кроме того, применение сакубитрила и валсартана блокирует AT1-рецептор, на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови. В ходе исследования PARADIGM-HF комплекс сакубітрилу и валсартана вызывал более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. В то время как BNP является субстратом неприлізину, NT-proBNP таким не является. Поэтому NT-proBNP, в отличие от BNP, можно использовать как биомаркер во время наблюдения за пациентами с сердечной недостаточностью, которые получают комплекс сакубітрилу и валсартана (см. раздел «Особенности применения»).

В исследовании интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола однократное применение Юперіо в дозировках 194 мг сакубітрилу/ 206 мг валсартана и 583 мг сакубітрилу/ 617 мг валсартана не оказывало влияния на реполяризацію сердца.

Неприлизин - один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-β (Aβ) головного мозга и спинномозговой жидкости (СМР). На фоне применения Юперіо в дозировке 194 мг сакубітрилу/ 206 мг валсартана один раз в сутки в течение двух недель у здоровых добровольцев концентрация Aβ 1-38 в спинномозговой жидкости увеличивалось; при этом концентрация Aβ 1-40 и 1-42 в СМР никак не менялась. Клиническое значение этого факта неизвестно.

Клиническая эффективность и безопасность

Дозировка – 50 мг, 100 мг или 200 мг препарата указываются в некоторых источниках 24 мг/ 26 мг, 49 мг/ 51 мг и 97 мг/ 103 мг препарата.

PARADIGM-HF

PARADIGM-HF – мультинациональное, рандомизированное, двойное слепое исследование с участием 8 442 пациентов, в ходе которого сравнивались Юперіо и эналаприл, которые принимали взрослые пациенты с хронической сердечной недостаточностью, II–IV класс по классификации Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов (NYHA) и сниженной фракцией выброса (фракция выброса левого желудочка [ФВЛШ] ≤ 40 %, позже скорректирована до ≤ 35 %) дополнительно к другим препаратам, которые назначаются при сердечной недостаточности. Первичная конечная точка была комбинированной-смерть вследствие сердечно-сосудистой патологии или госпитализация в связи с сердечной недостаточностью. Пациенты с систолическим артериальным давлением (САТ) < 100 мм рт. ст. с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) < 30 мл/мин/1, 73 м2) и с нарушением функции печени тяжелой степени были исключены из скрининга и, как следствие, не прошли проспективное исследование.

До включения в исследование пациенты получали лечение стандартными методами, которые включали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента/ блокаторы рецепторов ангиотензина (АПФ/БРА) (> 99 %), бета-блокаторы (94 %), антагонисты минералокортикоидов (58 %) и диуретики (82 %). Средний период наблюдения составлял 27 месяцев, пациенты получали терапию до 4, 3 года.

От пациентов требовалось прекратить терапию ингибиторами АПФ или БРА, после чего они включались в последовательный, простой слепой период введения и получали эналаприл по 10 мг два раза в сутки, затем простую слепую терапию Юперіо по 100 мг два раза в сутки, с повышением до 200 мг два раза в сутки (см. раздел «Побочные реакции» относительно прекращения терапии во время данного периода). Затем их были рандомизированы для участия в двойном слепом периоде исследования, в ходе которого они получали или Юперіо в дозе 200 мг или эналаприл по 10 мг два раза в сутки (Юперіо: n = 4 209; эналаприл: n = 4 233).

Средний возраст пациентов исследуемой популяции - 64 года, при этом 19% были в возрасте от 75 лет. На момент рандомизации 70 % пациентов имели хроническую сердечную недостатість II класса по NYHA, 24 % пациентов –к III классу и 0, 7 % – к IV классу. Средний уровень составлял ФВЛШ 29 %; 963 (11, 4 %) пациенты имели исходный уровень ФВЛШ > 35 % и ≤ 40 %.

В группе Юперіо 76 % пациентов остались на целевой дозе 200 мг два раза в сутки к концу исследования (средняя суточная доза – 375 мг). В группе Эналаприла 75% пациентов остались на целевой дозе 10 мг два раза в сутки до конца исследования (средняя суточная доза -18, 9 мг).

Юперіо в сравнении с эналаприлом статистически достоверно снижал риск летального исхода из-за сердечно-сосудистую патологию или риск госпитализации в связи с сердечной недостаточностью (21, 8 % в группе исследуемого препарата против 26, 5 % в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода по причине сердечно-сосудистую патологию или риска госпитализации в связи с сердечной недостаточностью составило 4, 7 % (3, 1 % – снижение риска летального исхода по причине сердечно-сосудистую патологию и 2, 8 % – снижение риска первичной госпитализации в связи с сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с Эналаприлом составило 20%. Эффект отмечался на ранних этапах применения препарата и сохранялся на протяжении всего периода исследования. Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента препарата. Частота случаев внезапной смерти, которые составили 45 % всех летальных исходов из-за сердечно-сосудистую патологию, в группе исследуемого препарата снизилась на 20 % по сравнению с группой эналаприла (отношение рисков (hazard ratio, HR) 0, 80, p = 0, 0082). Частота случаев развития недостаточности сократительной функции сердца, которая была причиной летального исхода в 26% случаев из-за сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 21% по сравнению с таким показателем в группе Эналаприла(HR 0, 79, p = 0, 0338).

Снижение этого риска стабильно наблюдалось в подгруппах по полу, возрасту, расе, месту жительства, классу по NYHA (II/III), фракции выброса, почечной функции, наличию в анамнезе диабета или гипертензии, терапии сердечной недостаточности и фибрилляцией предсердий.

Юперіо увеличил выживание вместе со значительным снижением общей смертности на 2, 8 % (Юперіо–17 %, эналаприл -19, 8 %). Снижение относительного риска составило 16% по сравнению с Эналаприлом (см. таблицу 1).

Таблица 1. Эффект терапии, определенный с помощью первичной комбинированной конечной точки, ее компонентов и показателей смертности от всех причин, в течение средней продолжительности наблюдения 27 месяцев

Показатели

Юперіо
N = 4187*

n (%)

ЕналаприлN=4212*

n (%)

Отношение рисков

(95% Cl)

Относительное снижение риска

p-значение ***

Комбинированная конечная точка смерти через сердечно-сосудистую патологию и госпитализации в связи с сердечной недостаточностью*

914 (21, 83)

1117 (26, 52)

0, 80

(0, 73, 0, 87)

20 %

0, 0000002

Отдельные компоненты первичной комбинированной конечной точки

Смерть из-за сердечно-сосудистой патологии**

558 (13, 33)

693 (16, 45)

0, 80

(0, 71, 0, 89)

20 %

0, 00004

Первая госпитализация из-за сердечной недостаточности

537 (12, 83)

658 (15, 62)

0, 79

(0, 71, 0, 89)

21 %

0, 00004

Вторичные конечные точки

Общая смертность

711 (16, 98)

835 (19, 82)

0, 84

(0, 76, 0, 93) 0, 0005

16 %

0, 0005

* Первичная конечная точка была определена как время первого случая смерти из-за сердечно-сосудистой патологии и госпитализации из-за сердечной недостаточности.

** Понятие "смерть через сердечно-сосудистую патологию" охватывает все летальные исходы до даты сбора данных независимо от предыдущей госпитализации пациента.

*** Одностороннее p-значение.

Исследование TITRARION

TITRATION –это 12-недельное исследование безопасности и переносимости препарата с участием 538 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II–IV класс по NYHA) и систолической дисфункцией (фракция выброса левого желудочка < 35 %), которые ранее не получали ингибиторы АПФ или БРА или принимали ингибиторы АПФ или БРА в разных дозах перед включением в исследование. Пациенты сначала получали Юперіо по 50 мг два раза в сутки, потом дозу увеличили до 100 мг два раза в сутки, затем – до целевой дозы 200 мг два раза в сутки в течение 3 - или 6-недельного периода.

Большее число пациентов, которые ранее не получали ингибиторы АПФ или БРА получали низькодозову терапию (эквивалентно < 10 мг эналаприла/сутки), достигли уровня дозирования Юперіо 200 мг и оставались на таком уровне до момента, когда дозировка увеличивалась в течение 6 недель (84, 8 %), в сравнении с 3 неделями (73, 6 %). В общем, 76% пациентов достигли и оставались на целевой дозе Юперио 200 мг два раза в сутки без перерыва в лечении или снижения дозы в течение 12 недель.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам перенесло срок обязательного предоставления результатов исследований в отношении одной или нескольких групп педиатрических пациентов с сердечной недостаточностью.

Механизм действия

Юперио демонстрирует механизм действия ингибитора антагониста рецепторов неприлизина путем одновременного ингибирования неприлизина (нейтральная эндопептидаза; NEP) через LBQ657 – активный метаболит сакубитрила и блокирование рецепторов ангиотензина II 1-го типа (AT1) валсартаном. Дополнительный положительный эффект Юперіо на сердечно-сосудистую систему у пациентов с сердечной недостаточностью объясняется тем, что LBQ657 активирует пептиды, которые распадаются под воздействием неприлізину, в частности натрійуретичні пептиды (НП), тогда как валсартан подавляет негативные эффекты ангиотензина II. НП проявляют свой эффект за счет активации мембранозв'язаних рецепторов, связанных с гуанілциклазою, что приводит к повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и вызывает симптомы вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, угнетение высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также оказывает антигіпертрофічну и антифібротичну действие.

Валсартан, избирательно блокируя рецепторы МЕНЮ1, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предупреждает устойчивую активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также может привести к нарушению функции сердечно-сосудистой системы.

Фармакокинетика.

Валсартан, в виде комплексной соли, что содержится в Юперіо, имеет более высокую биодоступность в сравнении с валсартаном, что содержится в других таблетированных препаратах; 26 мг, 51 мг и 103 мг валсартана в Юперіо эквивалентны соответственно 40 мг, 80 мг и 160 мг валсартана в других таблетках.

Всасывание

После перорального применения Юперіо распадается на валсартан и неактивную форму (пролекарство) сакубітрил. Сакубітрил далее метаболизируется до активного метаболита LBQ657. Пиковые концентрации в плазме достигаются через 2 часа, 1 час и 2 часа соответственно. Абсолютная биодоступность сакубитрила и валсартана превышает 60% и 23% соответственно.

После применения Юперіо два раза в сутки равновесные концентрации сакубітрилу, LBQ657 и валсартана достигаются в течение трех дней. Статистически значимого накопления сакубітрилу и валсартана в равновесном состоянии не отмечается; в то же время накопление LBQ657 превышает концентрацию при однократном применении в 1, 6 раза. Прием препарата во время еды не имеет клинически значимого эффекта на показатели системного влияния сакубітрилу, LBQ657 и валсартана. Юперіо можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Сакубітрил, LBQ657 и валсартан прочно связываются с белками плазмы крови (94-97 %). LBQ657 незначительно проникает через гематоэнцефалический барьер (0, 28%). Средний мнимый объем распределения валсартана и сакубитрила составлял 75 и 103 литра соответственно.

Метаболизм

Сакубитрил быстро трансформируется в LBQ657 под влиянием карбоксилэстеразы lb и lc; далее LBQ657 существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной степени, в виде метаболитов выявляется лишь около 20% введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (<10%) обнаруживался гидроксильный метаболит.

Так и сакубітрил, и валсартан минимальной степени метаболизируются с участием изоферментов цитохрома CYP450, изменение их фармакокинетики в случае одновременного применения препаратов, влияющие на изоферменты CYP450, является маловероятной.

Вывод

После перорального применения лекарственного средства Юперіо 52-68 % сакубітрилу (преимущественно в виде LBQ657) и примерно 13 % валсартана и его метаболитов выводятся с мочой; 37-48 % сакубітрилу (преимущественно в виде LBQ657) и 86 % валсартана и его метаболитов выводятся с калом.

Сакубітрил, LBQ657 и валсартан выводится из плазмы крови со средним периодом полувыведения (Т1/2) приблизительно 1, 43 ч, 11, 48 ч и 9, 90 ч соответственно.

Линейность / нелинейность

Фармакокинетика сакубитрила, LBQ657 и валсартана была примерно линейной во всем диапазоне доз Юперио-от 50 мг до 200 мг.

Фармакокинетика в отдельных группах больных

Пожилые пациенты. Экспозиции LBQ657 и валсартана у пациентов старше 65 лет выше на
42% и 30% соответственно, чем у пациентов младшего возраста.

Нарушение функции почек. Наблюдалась корреляция между почечной функцией и системным влиянием LBQ657 у пациентов с легкой или тяжелой формой нарушения функции почек. Влияние LBQ657 у пациентов со средней (30 мл/мин/1, 73 м2 ≤ рШКФ < 60 мл/мин/1, 73 м2) и тяжелой формой нарушения (15 мл/мин/1, 73 м2 ≤ рШКФ < 30 мл/мин/1, 73 м2) был в 1, 4 и 2, 2 раза выше по сравнению с таковым у пациентов с легкой формой нарушения функции почек (60 мл/мин/1, 73 м2 ≤ рШКФ < 90 мл/мин/1, 73 м2)–это самая большая группа пациентов, принимавшая участие в исследовании PARADIGM-HF). Влияние валсартана было одинаковым у пациентов со средней и тяжелой формами нарушения функции почек по сравнению с пациентами с легкой формой. Исследования с участием пациентов, находящихся на гемодиализе, не проводились. Однако LBQ657 и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы, следовательно их выведение во время гемодиализа маловероятно.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести экспозиция сакубітрилу увеличивалась в 1, 5 и 3, 4 раза, LBQ657– в 1, 5 и 1, 9 раза, и валсартана– в 1, 2 и 2, 1 раза соответственно, в сравнении с таковой у здоровых добровольцев. Однако у пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести влияние свободных концентраций LBQ657 увеличился в 1, 47 и 3, 08 раза соответственно, а влияние свободных концентраций валсартана увеличился в 1, 09 и 2, 20 раза соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Юперіо не исследовался у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени, билиарным циррозом печени или холестазом (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Влияние пола. Фармакокинетика Юперіо (сакубітрил, LBQ657 и валсартан) была одинаковой у мужчин и женщин.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение хронической сердечной недостаточности у взрослых пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка.

Противопоказания.

· Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

· Одновременное применение с ингибиторами АПФ (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Юперіо можно принимать, если с момента отмены ингибитора АПФ прошло не менее 36 часов.

· Наличие в анамнезе ангионевротического отека при применении ингибиторов АПФ или БРА (см. раздел «Особенности применения»).

· Наследственный или идиопатический ангионевротический отек (см. раздел «Особенности применения»).

· Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими аліскірен, пациентам с сахарным диабетом или пациентам с нарушением функции почек (рШКФ < 60 мл/мин/1, 73 м2) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

· Нарушение функции печени тяжелой степени, билиарный цирроз и холестаз (см. раздел «Способ применения и дозы»).

· Второй и третий триместр беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Совместное применение противопоказано.

Ингибиторы АПФ. Одновременное применение Юперио с ингибиторами АПФ противопоказано, поскольку одновременное ингибирование неприлизина (NEP) и АПФ повышает риск развития ангионевротического отека. Терапию Юперіо необходимо начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы ингибитора АПФ. Терапия ингибитором АПФ должно начинаться не ранее чем через 36 часов после применения последней дозы Юперіо (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Алискирен. Одновременное применение Юперіо с препаратами, содержащими аліскірен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом и пациентам с нарушением функции почек (рШКФ < 60 мл/мин/1, 73 м2) (см. раздел «Противопоказания»). Комбинация Юперио и прямых ингибиторов ренина, таких как Алискирен, не рекомендуется (см. раздел «особенности применения»). Комбинация Юперіо и аліскірену потенциально связана с более высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и сниженная функция почек (включая острую почечную недостаточность) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Совместное применение нежелательно.

Юперіо содержит валсартан, следовательно не должен применяться с другими препаратами, содержащими БРА (см. раздел «Особенности применения»).

Совместное применение требует мер предосторожности.

Субстраты OATP1B1 и OATP1B3, (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы), например статины. Данныеin vitroуказывают на то, что сакубитрил ингибирует транспортеры OATP1B1 и OATP1B3. Как следствие, Юперио может увеличить системную экспозицию субстратов ОАТР1В1 и OATP1B3, в частности статинов. Одновременное применение Юперіо увеличивало Смахаторвастатину и его метаболитов в 2 раза, а AUC – в 1, 3 раза. Таким образом, следует проявлять осторожность при одновременном применении Юперио со статинами.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5, включая силденафил. У пациентов с выраженным повышением артериального давления (АД), получающих препарат Юперіо (до достижения равновесной концентрации), однократное применение силденафила усиливало антигипертензивное действие по сравнению с применением препарата Юперіо как монотерапии. По этой причине пациентам, которые получают Юперіо, применять силденафил или другой ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа следует с осторожностью.

Калий. Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (триамтерен, амилорид), антагонистов минералокортикоидов (например, спиронолактон, еплеренон), калиевых добавок или калієвмісних заменителей поваренной соли, других препаратов (например, гепарин) может привести к повышению уровня калия в сыворотке и уровня сывороточного креатинина. У пациентов, которые получают Юперіо одновременно с этими препаратами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). У пожилых пациентов, пациентов с гиповолемией (включая тех, кто получает диуретики) или у пациентов с нарушением почечной функции одновременное применение Юперіо и нестероидных противовоспалительных средств повышает риск ухудшения функции почек.

У пациентов, которые получают препарат Юперіо одновременно с нестероидными противовоспалительными препаратами рекомендуется контролировать функцию почек (см. раздел «Особенности применения»).

Препараты лития. Сообщалось о обратимое повышение концентрации лития в сыворотке и токсичности при одновременном применении лития и ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II. Возможность лекарственного взаимодействия между Юперіо и препаратами лития не изучалась. Следовательно, комбинация этих препаратов не рекомендуется. При необходимости применения такой комбинации требуется тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке. В случае применении диуретиков риск токсического действия лития может возрастать.

Фуросемид. Одновременное применение Юперио и фуросемида не влияет на фармакокинетику Юперио, но сокращает Смахи AUC фуросемида на 50% и 28% соответственно. Тогда как объем мочи существенно не меняется, выделение натрия с мочой сокращалось в течение 4 и 24 часов после одновременного применения. Средняя суточная доза фуросемида не менялась по сравнению с исходной дозой до конца исследования PARADIGM-HF у пациентов, которые получали Юперіо.

Нитраты, например нитроглицерин. Лекарственного взаимодействия между Юперио и нитроглицерином, вводимого внутривенно для снижения кровяного давления, не отмечено. В случае одновременного применения нитроглицерина и Юперио частота сердечных сокращений сопровождалась разницей в 5 ударов в минуту по сравнению с применением только нитроглицерина как монотерапии. Аналогичное влияние на частоту сердечных сокращений наблюдалось, когда Юперио принимали с сублингвальными, пероральными или трансдермальными нитратами. В целом корректировка дозы не требуется.

Транспортеры ОАТР и MRP2. Активный метаболит сакубітрилу (LBQ657) и валсартан является субстратами OATP1B1, OATP1B3, OAT1 и OAT3; валсартан – это также субстрат MRP2. Таким образом, одновременное применение Юперіо с ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (например, рифампицин, циклоспорин), OAT1 (например, тенофовир, цидофовір) или MRP2 (например, ритонавир) может привести к повышению системной экспозиции LBQ657 или валсартана. Следует соблюдать осторожность в начале и в момент завершения совместного применения Юперіо и указанных препаратов.

Метформин. Одновременное применение Юперио и метформина привело к снижению Смахи AUC метформина на 23 %. Клиническая значимость этих данных неизвестна. Поэтому до начала лечения Юперіо пациентов, принимающих метформин, необходимо оценить их клиническое состояние.

Незначительные взаимодействия

Клинически значимые лекарственные взаимодействия не были отмечены во время применения Юперіо и дигоксина, варфарина, гидрохлоротиазида, амлодипина, омепразола, карведилола или комбинации левоноргестрела/этинилэстрадиола.

Взаимодействия CYP 450. Исследование метаболизмаin vitroуказывают на то, что вероятность лекарственных взаимодействий, опосредованных изоферментами цитохрома CYP 450, крайне низка, поскольку метаболизм Юперио из-за энзимов CYP450 ограничен. Юперіо не активирует и не ингибирует энзимы CYP450.

Особенности применения.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Комбинация Юперио с ингибиторами АПФ противопоказана из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. раздел «противопоказания»). Юперіо нельзя принимать, пока с момента последнего приема дозы ингибитора АПФ не пройдет 36 часов. После прекращения терапии Юперіо прием ингибиторов АПФ не должен начинаться раньше чем через 36 часов после приема последней дозы Юперіо (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Не рекомендуется одновременно применять Юперио с прямыми ингибиторами ренина в частности с алискиреном (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Комбинация Юперіо с лекарственными средствами, содержащими аліскірен, противопоказана пациентам с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (рШКФ < 60 мл/мин/1, 73 м2) (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Юперіо содержит валсартан, следовательно не должен применяться с другими препаратами, содержащими БРА (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипотензия

Лечение не следует начинать, если САТ не составляет ≥ 100 мм рт. ст. Пациенты с САТ < 100 мм рт. ст. не исследовались (см. раздел «Фармакодинамика»). Сообщалось о случаях симптоматической гипотензии у пациентов, которые получали Юперіо во время клинических исследований (см. раздел «Побочные реакции»), особенно у пациентов в возрасте ≥ 65 лет, пациентов с болезнью почек и пациентов с низким САТ (< 112 мм рт. ст.). На начальной стадии терапии или во время титрования дозы Юперіо артериальное давление нужно контролировать в плановом порядке. В случае гипотензии рекомендуется временно уменьшить дозу или прекратить терапию Юперіо (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует учитывать необходимость корректировки дозы диуретиков, сопутствующих антигипертензивных средств, а также принять во внимание другие причины гипотензии (например, гиповолемия). Вероятность возникновения выраженного снижения артериального давления, как правило, выше у пациентов с наличием гиповолемии, которая может быть вызвана одновременным применением диуретических средств, соблюдением низкосолевой диеты, наличием диареи или рвоты. Пониженный уровень натрия в крови и / или уменьшенный объем циркулирующей крови (ОЦК) следует откорректировать до начала терапии Юперио при условии, что это не приведет к риску избытка ОЦК.

Нарушение функции почек

Обследование пациентов с сердечной недостаточностью всегда должно включать оценку функции почек. Пациенты с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести в значительной степени склонны к развитию гипотензии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Существует крайне ограниченный клинический опыт применения препарата пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (рШКФ < 30 мл/мин/1, 73м2), которые имеют высокий риск развития гипотензии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Опыт применения Юперіо пациентам с нарушением функции почек в терминальной стадии болезни почек отсутствует, применение препарата в этом случае не рекомендуется.

Ухудшение функции почек

Применение Юперіо, как и любого другого препарата, что действует на РААС, может привести к ухудшению функции почек. Риск повышается при дегидратации или одновременном применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае клинически значимого ухудшения функции почек следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы препарата Юперио.

Гиперкалиемия

Лечение не следует начинать, если уровень сывороточного калия > 5, 4 ммоль/л. Терапия Юперіо увеличивает риск развития гиперкалиемии, при этом гипокалиемия также может возникнуть (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется регулярно контролировать уровень сывороточного калия, особенно у пациентов с такими факторами риска, как нарушение функции почек, сахарный диабет или гіпоальдостеронізм, или диета с высоким содержанием калия, а также прием антагонистов минералокортикоидов (см. раздел «Способ применения и дозы»). В случае развития клинически значимой гиперкалиемии рекомендуется коррекция дозы сопутствующих препаратов или временное снижение дозы или прекращение терапии. Рекомендуется прекращение терапии, если уровень сывороточного калия > 5, 4 ммоль/л.

Ангионевротический отек

На фоне применения препарата Юперио отмечались случаи развития ангионевротического отека. При возникновении ангионевротического отека препарат Юперіо следует немедленно отменить и назначить должное лечение и наблюдение за пациентом до полного и стойкого исчезновения всех симптомов. Препарат не следует применять повторно. В случаях подтвержденного ангионевротического отека, который распространялся только на лицо и губы, это состояние, как правило, шел сам по себе, хотя назначение антигистаминных средств способствовало облегчению симптомов.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отек распространяется на язык, голосовые складки или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно начать должное лечение, например введение раствора адреналина 1 мг/ 1 мл (0, 3-0, 5 мл), и/или обеспечить проходимость дыхательных путей.

Пациенты, имевшие в анамнезе ангионевротический отек, не исследовались. Учитывая то, что они имеют высокий риск развития ангионевротического отека, рекомендуется назначать Юперіо этой категории пациентов с большой осторожностью. Юперіо противопоказан пациентам, в анамнезе которых есть ангионевротический отек на фоне применения ингибитора АПФ или БРА или наследственный или идиопатический ангионевротический отек (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты негроидной расы в большей степени подвержены развитию ангионевротического отека (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты со стенозом почечной артерии

Юперіо может вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий. Пациентам со стенозом почечной артерии препарат следует применять с осторожностью, регулярно контролируя функцию почек.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью функционального класса IV по NYHA

Необходимо соблюдать осторожность при применении Юперіо пациентам с хронической сердечной недостаточностью IV функционального класса по NYHA, поскольку данные о клиническом применении этой категории пациентов ограничены.

Натрийуретический пептид В-типа (BNP)

BNP не является надлежащим биомаркером сердечной недостаточности у пациентов, получавших Юперио, поскольку он представляет собой субстрат неприлизина (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Опыт клинического применения препарата пациентам с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести (класс В по Чайлдом – Пью) или со значениями аспартатаминотрансферазы/ аланинаминотрансферазы (АСТ/АЛТ), превышающих верхнюю границу нормы в два раза, ограничен. Пациенты этой категории более чувствительны к действию препарата, и степень безопасности для них не установлена. Как следствие, необходимо с осторожностью назначать препарат таким пациентам (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Юперіо противопоказан пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлдом – Пью), билиарным циррозом печени или холестазом (см. раздел «Противопоказания»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Не рекомендуется применять Юперио во время первого триместра беременности. Препарат противопоказан к применению во время второго и третьего триместров беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Валсартан. Эпидемиологические свидетельства риска тератогенности вследствие влияния ингибиторов АПФ во время первого триместра беременности не являются окончательными; однако нельзя исключать некоторого повышения такого риска. Несмотря на отсутствие контролируемых эпидемиологических данных относительно тератогенности, связанной с БРА, похожие риски могут существовать в случае применения этого класса лекарственных средств. Кроме случаев, когда необходимо продолжать терапию БРА, пациенток, которые планируют беременность, следует перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, которые имеют проверенный профиль безопасности для применения во время беременности. Лечения препаратами БРА следует прекратить сразу после наступления беременности и, если необходимо, назначить альтернативную терапию. Известно, что терапия БРА во время второго и третьего триместра провоцирует фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия).

Если препараты БРА применяли со второго триместра беременности, рекомендуется проводить ультразвуковое обследование почек и состояния костей черепа. Новорожденных, матери которых принимали БРА, необходимо тщательно контролировать относительно развития гипотензии (см. раздел «Противопоказания»).

Сакубітрил. Данные о применении сакубитрила беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность.

Юперіо. Данные о применении Юперио беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных с применением Юперио выявили репродуктивную токсичность.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли Юперио с грудным молоком. Компоненты Юперіо – сакубітрил и валсартан – выделялись с молоком у лактирующих крыс. Учитывая потенциальный риск развития побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, не рекомендуется применять препарат во время кормления грудью.

Репродуктивная функция

Данные о влиянии Юперио на репродуктивную функцию человека отсутствуют. Во время исследований препарата на самцах и самках крыс были выявлены нарушения репродуктивной функции.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Время приема препарата Юперіо не зависит от времени приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). Таблетки следует проглотить целиком и запить стаканом воды.

Дозировка

Рекомендуемая начальная доза Юперіо – по 1 таблетке 100 мг 2 раза в сутки, за исключением ситуаций, описанных ниже. Дозу нужно увеличить вдвое через 2-4 недели приема таким образом, чтобы доза составляла одну таблетку 200 мг два раза в сутки при условии хорошей переносимости пациентом.

Если у пациентов развивается непереносимость (систолическое артериальное давление (САТ) ≤ 95 мм рт. ст. , симптоматическая гипотензия, гиперкалиемия, нарушение функции почек) рекомендуется скорректировать комбинированную терапию, временно снизить дозу или прекратить терапию препаратом Юперіо (см. раздел «Особенности применения»).

Информация о лечении пациентов, которые не принимают ингибиторы АПФ или БРА, или принимают их в низких дозах, ограничена. Поэтому для такой категории пациентов рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг 2 раза в сутки с медленным повышением дозы (удвоение суточной дозы 1 раз в 3-4 недели).

Не рекомендуется начинать лечение пациентам с уровнем сывороточного калия > 5, 4 ммоль/л или с САТ < 100 мм рт. ст. (см. раздел «Особенности применения»). Начальная доза 50 мг два раза в сутки рекомендуется для пациентов с САТ ≥ 100-110 мм рт. ст. Юперіо не следует применять с ингибитором АПФ или БРА. Учитывая потенциальный риск развития ангионевротического отека при одновременном применении с ингибитором АПФ препарат не следует применять, если с момента отмены ингибитора АПФ не прошло как минимум 36 часов.

Валсартан, в виде комплексной соли, что содержится в Юперіо, имеет более высокую биодоступность в сравнении с валсартаном, что содержится в других таблетированных препаратах (см. раздел «Фармакокинетика»).

Если пациент пропустил прием препарата, ему следует принять следующую дозу в назначенное время.

Дозировка для отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Дозировку определяют с учетом функции почек у пациентов пожилого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек легкой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) 60-90 мл/мин/1, 73 м2) корректировать дозу не нужно. Начальная доза 50 мг два раза в сутки рекомендуется пациентам с умеренным нарушением функции почек (рШКФ 30-60 мл/мин/1, 73 м2). Несмотря на ограниченный клинический опыт применения препарата пациентам с тяжелым нарушением функции почек (рШКФ < 30 мл/мин/1, 73 м2) (см. раздел «Фармакодинамика»), Юперіо рекомендуется назначать с осторожностью в начальной дозе 50 мг 2 раза в сутки. Опыт применения Юперіо пациентам с терминальной стадией болезни почек отсутствует, и прием препарата в этом случае не рекомендуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлда – Пью) коррекции дозы Юперіо не требуется. Клинический опыт применения пациентам с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлда – Пью) или с показателями АСТ/АЛТ, в два раза выше верхней границы нормы ограничен. Юперіо следует применять с осторожностью у данной категории пациентов; рекомендованная начальная доза составляет 50 мг 2 раза в сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Юперио противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности, билиарном циррозе печени или холестазе (класс С по классификации Чайлда – пью) (см. раздел «противопоказания»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения Юперио детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Данных о передозировке лекарственного средства Юперио у человека недостаточно.

Однократное применение препарата в дозе 1200 мг и многократные в дозе 900 мг здоровыми добровольцами хорошо переносилось.

Наиболее вероятным симптомом передозировки является выраженное снижение артериального давления, обусловленное антигипертензивным действием действующих веществ. В этом случае рекомендовано симптоматическое лечение. Вероятность выведения лекарственного средства в ходе гемодиализа крайне мала ввиду высокого связывания с белками плазмы крови.

Побочные реакции.

Во время терапии Юперіо чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях, как гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Были сообщения, что у пациентов, которые принимали Юперіо, возникал ангионевротический отек (см. «Описание отдельных нежелательных явлений»).

Безопасность применения Юперіо пациентам с хронической сердечной недостаточностью оценивалась в базовом исследовании III фазы PARADIGM-HF, в котором пациенты получали Юперіо
2 раза в день по 200 мг (n = 4 203) или эналаприл по 10 мг (n = 4 229). Пациенты рандомизированы в группу применения Юперіо, получали лечение в течение 24 месяцев;
3 271 пациент получал терапию более одного года.

В ходе исследования PARADIGM-HF пациентам, которые ранее получали ингибиторы АПФ и/или БРА, назначали эналаприл и Юперіо (средняя продолжительность применения препаратов 15 и 29 дней соответственно) перед рандомізованим двойным слепым периодом. Во время периода введения эналаприла 1 102 пациента (10, 5 %) были окончательно исключены из исследования: 5, 6 % – за наличие нежелательных реакций, которые чаще всего были представлены почечной дисфункцией (1, 7 %), гиперкалиемией (1, 7 %) и гипотензией (1, 4 %). Во время периода введения Юперио 10, 4% пациентов были окончательно исключены из исследования: 5, 9 % – из-за побочных реакций, которые чаще всего были представлены почечной дисфункцией (1, 8%), гипотензией
(1, 7 %) и гиперкалиемия (1, 3 %). С учетом случаев прекращения терапии во время начального периода частота нежелательных реакций представлена в приведенной ниже таблице 2, может быть ниже показателей, ожидаемых в клинической практике.

Через побочные реакции во время двойного слепого периода исследования PARADIGM-HF терапия была прервана в 450 пациентов, которые получали Юперіо (10, 7 %), и 516 пациентов, получавших эналаприл (12, 2 %).

Нежелательные явления классифицируются по системам органов и по частоте возникновения (в порядке уменьшения частоты): очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 –
< 1/100); редко (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000). В каждой группе побочные эффекты распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения их серьезности.

Таблица 2. Перечень побочных реакций

Система органов

Побочные реакции

Категория частоты

Со стороны крови и лимфатической системы

Анемия

Часто

Со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность

Нечасто

Со стороны обмена веществ и питания

Гиперкалиемия*

Очень часто

Гипокалиемия

Часто

Гипогликемия

Часто

Со стороны нервной системы

Головокружение

Часто

Головная боль

Часто

Обморок (синкопе)

Часто

Постуральное головокружение

Нечасто

Со стороны органов слуха и равновесия

Вертиго

Часто

Со стороны сосудов

Гипотензия*

Очень часто

Ортостатическая гипотензия

Часто

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель

Часто

Со стороны ЖКТ

Диарея

Часто

Тошнота

Часто

Гастрит

Часто

Со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд

Нечасто

Сыпь

Нечасто

Ангионевротический отек*

Нечасто

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушение функции почек*

Очень часто

Почечная недостаточность (в том числе острая почечная недостаточность)

Часто

Общие расстройства

Утомляемость

Часто

Астения

Часто

* См. «Описание отдельных нежелательных явлений».

Описание отдельных нежелательных явлений

Ангионевротический отек

Сообщалось, что у пациентов, принимавших Юперио, развивался ангионевротический отек. В исследовании PARADIGM-HF ангионевротический отек развился в 0, 5 % пациентов, которые получали Юперіо, по сравнению с 0, 2 % пациентов, получавших эналаприл. Более высокая частота развития ангионевротического отека наблюдалась у пациентов негроидной расы, получавших Юперіо (2, 4 %) и эналаприл (0, 5 %) (см. раздел «Особенности применения»).

Гиперкалиемия и сывороточный калий

Во время исследования PARADIGM-HF гиперкалиемия и концентрации сывороточного калия > 5, 4 ммоль/л наблюдались у 11, 6 % и 19, 7 % пациентов, которые получали Юперіо, и 14, 0 % и
21, 1 % пациентов, получавших эналаприл, соответственно.

Артериальное давление

Во время исследования PARADIGM-HF гипотензия и клинически значимое низкое систолическое давление крови (<90 мм рт. ст. и снижение от исходных показателей на > 20 мм рт. ст. ) были отмечены у 17, 6 % и 4, 76 % пациентов, которые получали Юперіо, и в 11, 9 % и 2, 67 % пациентов, получавших эналаприл, соответственно.

Нарушение функции почек

Во время PARADIGM-HF нарушение функции почек развивалось у 10, 1% пациентов, получавших Юперио, и у 11, 5% пациентов, получавших Эналаприл.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Важно сообщать о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Благодаря этому можно осуществлять мониторинг баланса пользы/риска применения лекарственного средства. Работников здравоохранения просят сообщать о любых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности. 36месяцев.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По14таблетокублістері; по 2 или 4блістеривкартоннійкоробці.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Новартис Фарма С. П. А. / NovartisFarmaS. p. A.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

ул. Провинчиале Скито 131, 80058 г. Торре Аннунциата (провинции Неаполь), Италия /

Via Provinciale Schito 131, 80058 TorreAnnunziata (NA), Italy.