ЯРИНА ПЛЮС таблетки

Байер Шеринг Фарма АГ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки

Таблетки

Упаковка

Комби-упаковка №1x1

Комби-упаковка №1x1

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

A

info

Действующее вещество

-

Форма товара

Таблетки, покрытые оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/12155/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 упаковка содержит 28 таблеток, покрытых оболочкой (21 таблетка оранжевого цвета и 7 таблеток светло-оранжевого цвета); /1 таблетка оранжевого цвета содержит этинилэстрадиола 0, 03 мг, дроспіренону 3 мг и левомефолату кальция 0, 451 мг/1 таблетка светло-оранжевого цвета содержит левомефолату кальция 0, 451 мг
  • Торговое наименование: ЯРИНА® ПЛЮС
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25° С.
  • Фармакологическая группа: Гормоны половых желез и препараты, которые применяют при патологии половой сферы. Гормональные контрацептивы для системного применения.

Упаковка

Комби-упаковка №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ЯРИНА ПЛЮС таблетки инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ЯРИНА® ПЛЮС

(YARINA®PLUS)

Состав:

действующие вещества: этинилэстрадиол, дроспиренон, левомефолат кальция;

1 упаковка содержит 28 таблеток, покрытых оболочкой (21 таблетка оранжевого цвета и 7 таблеток светло-оранжевого цвета);

1 таблетка оранжевого цвета содержит этинилэстрадиола 0, 03 мг, дроспиренона 3 мг талевомефолата кальция 0, 451 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия карбокси-метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, гипромелоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172);

1 таблетка светло-оранжевого цвета содержит левомефолата кальцию0, 451 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия карбокси-метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, гипромелоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид ( Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

- таблетки, покрытые оболочкой, содержат гормоны, круглые, двояковыпуклые, оранжевого цвета, с одной стороны которых стоит штамп «Y+» в правильном шестиугольнику;

- таблетки, которые содержат только левомефолат кальция, покрытые оболочкой, круглые, двояковыпуклые, светло-оранжевого цвета, с одной стороны которых стоит штамп «М+» в правильном шестиугольнику.

Фармакотерапевтическая группа. Гормоны половых желез и препараты, которые применяют при патологии половой сферы. Гормональные контрацептивы для системного применения.

Код АТХG03АA12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) снижают риск беременности главным образом путем угнетения овуляции. Другие возможные механизмы включают изменения характера цервикальной слизи, благодаря которым затрудняется проникновение спермы, и изменения эдометрия, снижающие вероятность имплантации.


Фармакодинамические свойства

Дроспиренон-аналог спиронолактона, обладающий антиминералокортикоидными и антиандрогенными свойствами. Эстрогенный компонент препарата яринаòплюс-это этинилэстрадиол.

Контрацептивное действие

Специальных исследований фармакодинамических свойств препарата Ярина Плюс не проводили.

Фолатная добавка

В ходе двух исследований изучали влияние препарата на уровень фолатов в плазме и эритроцитах. В рандомизированном двойном слепом исследовании с активным контролем в параллельных группах сравнивались уровни фолатов в плазме и эритроцитах у женщин (пациенток) из США во время 24-недельного лечения 3 мг дроспіренону/0, 02 мг этинилэстрадиола (препарат «Джаз») + 0, 451 мг кальция левомефолату и во время лечения только препаратом «Джаз». Фармакодинамический влияние на уровень фолатов в плазме крови, в эритроцитах и на профиль циркулирующих метаболитов фолатов оценивался в течение 24 недель лечения с помощью 0, 451 мг кальция левомефолату или 0, 4 мг фолиевой кислоты (еквімолярна доза 0, 451 мг кальция левомефолату) в комбинации с 3 мг дроспіренону/0, 03 мг этинилэстрадиола (ЯринаÒ) с последующим немаскованим применением в течение 20 недель только препаратуЯринаÒ (фаза элиминации).

Фармакокінетика.

Препаратиярина плюс иярина биоэквивалентны, учитывая дроспиренон и этинилэстрадиол.

Абсолютная биодоступность дроспиренона при приеме таблетки с содержанием только дроспиренона составляет около 76 %. Абсолютная биодоступность этинилэстрадиола-примерно 40%, что является результатом пресистемной конъюгации и эффекта первого прохождения. Абсолютная биодоступность препарата Ярина Плюс, содержащего комбинацию дроспиренона и этинилэстрадиола, стабилизированную бетадексу клатратом (молекулярный комплекс), не исследовалась. Этинилэстрадиол имеет одинаковую биодоступность при применении в виде комплекса из бетадекса клатратом и при приеме в качестве свободного стероида. Сывороточные концентрации дроспиренона и этинилэстрадиола достигают максимального уровня через 1-2 часа после приема препарата Ярина Плюс.

Фармакокинетика дроспиренона после приема однократных доз от 1 до 10 мг имеет дозозависимый характер. При ежедневном применении препарата "Ярина" равновесная концентрация дроспиренона достигалась через 8 дней. Наблюдалось почти 2-3 кратное повышение показателей СmaxтаAUC (0-24 часа) в сыворотке крови дроспиренона после многократного применения препарата «Ярина» (см. таблицу 1).

Для этинилэстрадиола равновесные условия наблюдались в течение второй половины курса лечения. При ежедневном применении препарата Ярина, показатели сывороточного уровня СmaxтаAUC (0-24 часа) этинилэстрадиола повысились почти в 1, 5-2 раза (см. таблицу 1).

Кальция левомефолат по своей структуре является идентичнымl-5-метилтетрагидрофолата (L-5-метил-ТГФ), метаболита витамина В9. Средняя начальная концентрация в лиц, которые не употребляют продукты, обогащенные фолиевой кислотой, однако имеют нормальный полноценный рацион, составляет 15 нмоль/л. При пероральном приеме кальция левомефолат абсорбируется и накапливается в организме. Максимальная концентрация в плазме крови на 50 нмоль/л выше изначально уровня, достигается через 0, 5-1, 5 часа после однократного перорального приема кальция левомефолату в дозе 0, 451 мг.

Равновесные условия для общего уровня фолата в плазме крови после приема 0, 451 мг кальция левомефолата достигаются примерно через 8-16 недель, в зависимости от показателей начального уровня. Равновесная концентрация кальция левомефолата в эритроцитах достигается несколько позже, что обусловлено более длинным жизненным циклом эритроцитов-120 дней.


Таблица 1

Фармакокинетические параметры препарата " Ярина®» (3 мг дроспиренона и 0, 03 мг этинилэстрадиола)

Дроспиренон

Средние значения (%)

Курс / сутки

Количество пациентов

Смах (нг / мл)

Tmax (ч)

AUC (0-24ч)

(нг * ч / мл)

T1 / 2 (ч)

1/1

12

36, 9 (13)

1, 7 (47)

288 (25)

Не применяется

1/21

12

87, 5 (59)

1, 7 (20)

827 (23)

30, 9 (44)

6/21

12

84, 2 (19)

1, 8 (19)

930 (19)

32, 5 (38)

9/21

12

81, 3 (19)

1, 6 (38)

957 (23)

31, 4 (39)

13/21

12

78, 7 (18)

1, 6 (26)

968 (24)

31, 1 (36)

Этинилэстрадиол

Средние значения (%)

Курс / сутки

Количество пациентов

Смах (нг / мл)

Tmax (ч)

AUC (0-24ч)

(нг * ч / мл)

T1 / 2 (ч)

1/1

11

53, 5 (43)

1, 9 (45)

280 (87)

Не применяется

1/21

11

92, 1 (35)

1, 5 (40)

461 (94)

Не применяется

6/21

11

99, 1 (45)

1, 5 (47)

346 (74)

Не применяется

9/21

11

87 (43)

1, 5 (42)

485 (92)

Не применяется

13/21

10

90, 5 (45)

1, 6 (38)

469 (83)

Не применяется

Влияние пищи

Скорость абсорбции дроспіренону и этинилэстрадиола после однократного применения препаратов, подобных доЯринаÒ Плюс, была ниже при приеме после еды (богатой на содержание жиров), при этом средняя сывороточная концентрация (Смах) обоих веществ снизилась почти на 40 %. Однако степень абсорбции дроспиренона осталась неизменной. Зато степень абсорбции этинилэстрадиола уменьшился почти на 20 % при применении после еды.

Влияние пищи на абсорбцию кальция левомефолата при применении препарата Ярина Плюс не изучался.

Распределение

Спад сывороточных концентраций дроспиренона и этинилэстрадиола происходит в два этапа. Мнимый объем распределения дроспиренона составляет около 4 л/кг, а этинилэстрадиола-около
4-5 л / кг.

Дроспиренон не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГЗСГ), или глобулином, связывающим кортизол (ГОК), однако связывание с другими белками сыворотки крови составляет около 97 %. После многократного применения в течение более 3 курсов не отмечено никаких изменений свободной фракции (по показателям минимальной концентрации). Сообщается, что этинилэстрадиол активно, но неспецифически связывается с сывороточным альбумином (около 98, 5 %) и стимулирует повышение сывороточных концентраций как ГЗСГ, так и ГОК. Такое влияние на ГЗСГ и ГОК, обусловленное действием этинилэстрадиола, не изменялось при изменении доз дроспиренона в диапазоне 2-3 мг.

Сообщалось о двухфазную кинетику фолатов с быстрым и медленным обновлением их запасов. Быстрое обновление запасов, которое, возможно, отражает недавно абсорбированы фолаты, соответствует показателю конечного периода полувыведения, что составляет примерно 4-5 часов после однократного перорального приема кальция левомефолату в дозе 0, 451 мг. Для медленного обновления запасов, отражающего метаболизм полиглютамата фолата, среднее время удержания составляет 100 дней или более.

Метаболизм

Два основных метаболита дроспиренона, обнаруженные в плазме человека-это кислотная форма дроспиренона, образующаяся в результате раскрытия лактонового кольца, и 4, 5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, что является результатом редукции и последующего сульфирования. Установлено, что эти метаболиты являются фармакологически неактивными. Дроспиренон также подвергается окислительному метаболизму под действием CYP3A4.

Сообщалось, что этинилэстрадиол проходит значительный пресистемный метаболизм в кишечнике и печени. Метаболизм этинилэстрадиола и его окислительных метаболитов происходит преимущественно путем конъюгации с глюкуронидом или сульфатом. CYP3A4 в печени отвечает за 2-гидроксилирование, что является основной реакцией окисления. 2-гидрокси метаболит проходит дальнейшую трансформацию во время метилирования и глюкуронидации перед тем, как быть выведенным с мочой и калом.

L-5-метил-ТГФ – преобладающее соединение фолиевой кислоты в системе кровообращения, что транспортируется за физиологических условиях и при применении фолиевой кислоты и кальция левомефолату.

Вывод

Сывороточная концентрация дроспиренона характеризуется конечным периодом полувыведения в фазе распределения около 30 часов как после однократного, так и многократного применения. Выведение из организма дроспиренона было почти полным через 10 дней, а выведенные количества оказались несколько выше в кале, чем в моче. Дроспиренон проходит активный метаболизм, и с мочой и калом выделяются только незначительные количества неизмененного дроспиренона. В моче и кале обнаружено не менее 20 различных метаболитов. Около 38-47% метаболитов в моче - конъюгаты с глюкуронидами и сульфатами. Почти 17-20 % метаболитов, обнаруженных в кале, выводились в форме глюкуронидов и сульфатов.

Конечный период полувыведения в фазе распределения этинилэстрадиола составлял, по сообщениям, около 24 часов. Этинилэстрадиол не выводится в неизмененном виде. Этинилэстрадиол выводится с мочой и калом в форме конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами и проходит энтерогепатическую циркуляцию.

L-5-метил-ТГФ выводится из организма с мочой в форме неизмененных фолатов и продуктов катаболизма и с калом в процессе двухфазной кинетики.

Применение в особых группах пациенток

Применение детям. Безопасность и эффективность применения препарата Ярина плюсвстановлена для женщин репродуктивного возраста. Ожидается, что препарат будет выявлять аналогичную эффективность у подростков постпубертатного возраста до 18 лет и пациенток в возрасте от 18 лет. Это лекарственное средство не назначать до начала менструаций.

Применение лицам пожилого возраста. Применение препарата Ярина Плюс у женщин постклимактерического возраста не исследовали; препарат не назначают пациенткам этой группы.

Расовые различия. Не отмечено клинически значимых отличий фармакокинетических свойств дроспиренона или этинилэстрадиола у японок и представительниц европеоидной расы (в возрасте 25-35 лет) при ежедневном применении препарата с содержанием 3 мг дроспиренона/0, 02 мг этинилэстрадиола в течение 21 суток. Специальные исследования по особенностям в других этнических группах не проводились.

Нарушение функции почек. ПрепаратЯринаÒ Плюспротипоказаний для применения пациенткам с нарушением функции почек.

Влияние нарушения функции почек на фармакокинетические свойства дроспиренона (в дозе 3 мг в сутки в течение 14 дней) и влияние дроспиренона на концентрацию калия в сыворотке изучали в трех отдельных группах женщин (n = 28, возраст 30-65). Все лица находились на диете с низким потреблением калия. В течение исследования 7 человек продолжали принимать калийсберегающие препараты для лечения их основного заболевания. На 14-й день терапии дроспиреноном (равновесное состояние) сывороточные концентрации дроспиренона в группе с клиренсом креатинина 50-79 мл/мин были аналогичными концентрациям в группе с клиренсом креатинина ≥ 80 мл/мин. У лиц с клиренсом креатинина 30 -49 мл/мин сывороточные концентрации дроспиренона были в среднем на 37% выше, чем у пациенток из контрольной группы. При лечении дроспиреноном не отмечено ни одного клинически значимого влияния на уровень калия в сыворотке крови. Несмотря на то, что в исследовании не наблюдалась гиперкалиемия, у 5 из 7 человек, которые продолжали применения калийсберегающих препаратов во время исследования, средняя сывороточная концентрация калия повысилась до 0, 33 мэкв/л (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Нарушение функции печени. ПрепаратЯринаÒ Плюс противопоказан для применения пациенткам с болезнями печени.

Средняя экспозиция дроспиренона у женщин с нарушением функции печени умеренной степени почти втрое выше экспозиции у женщин с нормальной функцией печени. ПрепаратЯринаÒ Плюс не исследовался у женщин с тяжелыми нарушениями функции печени (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Медикаментозное взаимодействие

Для получения более подробной информации о взаимодействии с гормональными контрацептивами или о возможных ферментные изменения следует просмотреть инструкции для медицинского применения всех препаратов, которые назначают одновременно с этим лекарственным средством.

Влияние других лекарственных средств на КОК.

Вещества, снижающие эффективность КОК. Лекарственные средства или фитопрепараты, которые индуцируют определенные ферменты, в том числе CYP3A4, могут снижать эффективность КОК или усиливать прорывные кровотечения.

Вещества, повышающие концентрацию КОК в плазме крови. При сопутствующем применении аторвастатина и определенных КОК, содержащих этинилэстрадиол, отмечается повышение показателей AUC этинилэстрадиола почти на 20 %. Аскорбиновая кислота и ацетаминофен могут приводить к увеличению концентрации этинилэстрадиола в плазме крови, вероятно, из-за угнетения конъюгации. В ходе клинического исследования по изучению взаимодействия препаратов, проводы с участием 20 женщин передклімактеричного возраста, при применении 1 раз в сутки таблеток с содержанием 3 мг дроспіренону и 0, 02 мг этинилэстрадиола одновременно с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом в дозе 200 мг дважды в сутки в течение 10 дней отмечалось повышение AUC (0-24) дроспіренону и этинилэстрадиола соответственно в 2, 68 раза (90 % ДИ: 2, 44, 2, 95) и 1, 4 раза (90 % ДИ: 1, 31, 1, 49). Показатель Смахзазнав 1, 97-кратного повышения (90 % ДИ: 1, 79, 2, 17) и 1, 39-кратного повышения (90 % ДИ: 1, 28, 1, 52) дроспіренону и этинилэстрадиола соответственно. Несмотря на то, что не было отмечено ни одного клинически значимого влияния на безопасность или лабораторные показатели, в том числе уровень калия в сыворотке крови, следует учитывать, что в этом исследовании субъекты изучались только на протяжении 10 дней. Клинические последствия приема КОК с содержанием дроспиренона одновременно с непрерывным применением ингибитора CYP3A4 / 5 неизвестны (см. раздел «особенности применения»).

Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека(ВИЧ) / вируса гепатита С (ВГС) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. В некоторых случаях при одновременном применении КОК с ингибиторами протеазы ВИЧ/ВГС или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы наблюдались значительные изменения (увеличение или уменьшение) плазменной концентрации эстрогена и прогестина.

Антибиотики. Есть сообщения о случаях наступления беременности во время применения гормональных контрацептивов и антибиотиков, однако клинические исследования по изучению фармакокинетических свойств не обнаружили устойчивого влияния антибиотиков на концентрацию синтетических стероидов в плазме крови.

Влияние КОК на другие препараты

КОКз содержанием этинилэстрадиола могут подавлять метаболизм других препаратов. Установлено, что КОК значительно снижают концентрацию ламотриджина в плазме крови, вероятно, из-за индуцирования глюкуронирования ламотриджина. Вследствие этого возможно уменьшение контроля над судорогами, поэтому может потребоваться корректировка дозы ламотриджина. Для получения более подробной информации о взаимодействии с КОК или о возможных ферментных изменениях просмотрите инструкции по медицинскому применению всех препаратов, которые назначают одновременно с этим лекарственным средством.

В условияхin vitroэтинилэстрадиол является ингибитором обратного действия в отношении изоферментов CYP2C19, CYP1A1 i CYP1A2 и необратимым ингибитором изоферментов CYP3A4/5, CYP2C8 i CYP2J2. Метаболизм дроспиренона и потенциальное влияние дроспиренона на печеночные CYP-ферменты изучали в исследованиях in vitro иin vivo. В ходе двух исследованийin vitro дроспіренон не оказывал влияния на метаболизм модельных субстратов CYP1A2 и CYP2D6, однако подавлял метаболизм модельных субстратов CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2A4, при этом наиболее чувствительным ферментом был CYP2C19. Потенциальное влияние дроспіренону на активность изофермента CYP2C19 изучали в ходе исследования клинической фармакокинетики с применением омепразола как маркерной субстрата. В ходе исследования с участием 24 женщин постклимактерического возраста (12 женщин с гомозиготним (дикого типа) генотипом CYP2C19 и 12 женщин с гетерозотним генотипом CYP2C19) при ежедневном пероральном применении дроспіренону в дозе 3 мг в течение 14 дней не отмечено влияния на клиренс омепразола (40 мг, однократная пероральная доза) и 5-гідроксиомепразолу, образованного под действием CYP2C19. Кроме того, не было обнаружено никакого значительного влияния дроспіренону на системный клиренс омепразола сульфона, метаболита, образованного с помощью CYP3A4. Эти результаты показывают, что дроспиренон не подавляет CYP2C19 I CYP3A4 в условияхin vivo.

Было проведено два клинических исследования по изучению лекарственного взаимодействия с использованием симвастатина и мидазолама в качестве маркерных субстратов для CYP3A4, в каждом из которых принимали участие 24 здоровые женщины постклимактерического возраста. Результаты этих исследований показали, что дроспиренон в равновесной концентрации, достигнутой после его применения в дозе 3 мг/сут, не оказывает влияния на фармакокинетические свойства субстратов CYP3A4.

Женщины, которые получают заместительную терапию гормонами щитовидной железы, могут нуждаться в более высоких доз тиреоидного гормона, поскольку на фоне применения КОК сывороточная концентрация глобулина, связывающего тиреоидные гормоны, растет.

Взаимодействие с препаратами, которые могут повышать сывороточный уровень калия. У женщин, которые принимают препаратЯринаÒ Плюс одновременно с другими препаратами, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови, существует вероятность роста сывороточной концентрации калия (см. раздел «Особенности применения»).

Было проведено исследование по изучению лекарственного взаимодействия, в котором сравнивали применение дроспіренону 3 мг/эстрадиола 1 мг и плацебо у 24 женщин постклимактерического возраста с артериальной гипертензией умеренной степени, что принимали еналапрілу малеат в дозе 10 мг дважды в сутки. Уровень калия проверяли у всех участниц исследования через день в течение 2 недель. Средняя сывороточная концентрация калия в группе, получавшей дроспиренон / эстрадиол, была на 0, 22 мэкв/л выше относительно исходного уровня в плацебо-группе. Кроме этого, уровень калия в сыворотке крови измерялся в отдельных временных точках в течение 24 часов на исходном уровне и на 14-й день. По состоянию на 14-й день соотношения между Cmax и AUC сывороточного уровня калия в группе, что получала дроспіренон/эстрадиол, и плацебо-группе было соответственно 0, 955 (90 % ДИ: 0, 914, 0, 999) и 1, 010 (90 % ДИ: 0, 944, 1, 08). Ни у одной пациентки из обеих групп лечения не отмечено развития гиперкалиемии (уровень калия в сыворотке крови 5, 5 мэкв/л).

Влияние фолатов на другие препараты. Фолаты, такие как фолиевая кислота и левомефолат кальция, могут изменять фармакокинетические или фармакодинамические свойства определенных антифолатов (например противоэпилептические средства, метотрексат).

Влияние других препаратов на фолаты. Сообщалось, что отдельные препараты (метотрексат, сульфасалазин, холестирамин, противоэпилептические препараты) вызывают снижение уровня фолатов.

Доклинические данные по безопасности

В ходе исследования канцерогенности у животных, которое продолжалось 24 месяца, при пероральном применении 10 мг/кг/день или дроспіренону 1+0, 01, 3+0, 03 и 10+0, 1 мг/кг/день дроспіренону и этинилэстрадиола, что составило 0, 1-2 кратную экспозицию (AUC дроспіренону) у женщин, которые получают контрацептивы, определили увеличение случаев развития карциномы гардерової железы в группе, получавшей монотерапию высокими дозами дроспіренону. В похожем исследовании у другого вида животных при пероральном применении 10 мг/кг/день или дроспіренону 0, 3+0, 003, 3+0, 03 и 10+0, 1 мг/кг/день дроспіренону и этинилэстрадиола, что составило 0, 8-10 кратную экспозицию у женщин, которые получают контрацептивы, определяли увеличение случаев развития доброкачественных и общего количества (доброкачественных и злокачественных) феохромацитом надпочечников в группе, получавшей монотерапию высокими дозами дроспіренону. Исследования мутагенности дроспиренона, проведенныеin vivoиin vitro не обнаружили свидетельств мутагенной активности.

Долговременных исследований на животных для определения канцерогенного потенциала левомефолата не проводили. Исследования мутагенности левомефолата, проведенныеin vivoиin vitro не обнаружили свидетельств мутагенной активности.

Клинические характеристики.

Показания.

* Пероральная контрацепция.

Препарат предназначен для применения женщинам с целью предотвращения беременности.

· Обеспечение фолатного статуса.

ПрепаратЯринаÒ Плюспризначати женщинам, которые выбрали пероральную контрацепцию как метод предотвращения беременности, для повышения уровня фолатов с целью уменьшения риска возникновения дефекта нервной трубки.

Противопоказания.

Препарат Ярина® Плюсне назначать женщинам в случае наличия хотя бы одного из нижеуказанных состояний или заболеваний.

* Нарушение функции почек.

· Недостаточность коры надпочечников.

· Высокий риск развития артериального или венозного тромбоза. К этой категории, в частности, относятся женщины, которые:

- жгут и имеют возраст более 35 лет (см. раздел " особенности применения»);

- имеют тромбоз глубоких вен или тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), в том числе в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»);

- имеют цереброваскулярное заболевание (см. раздел " особенности применения»);

- больные ишемической болезнью сердца (см. раздел «Особенности применения»);

- имеют тромбогенные пороки клапана сердца или тромбогенные нарушения сердечного ритма (например подострый бактериальный эндокардит с поражением клапана или фибрилляция предсердий(см. раздел " особенности применения»));

- больные наследственной или приобретенной гиперкоагулопатией (см. раздел " особенности применения»);

- больные неконтролируемой артериальной гипертензией (см. раздел " особенности применения»);

- больные сахарным диабетом с сосудистыми осложнениями(см. раздел «Особенности применения»);

- страдают на головные боли с очаговыми неврологическими симптомами или мигрени с аурой или без и имеют возраст более 35 лет (см. раздел «Особенности применения»).

* Аномальное маточное кровотечение невыясненной этиологии (см. раздел «особенности применения».

· Рак молочной железы или другие виды рака, чувствительны к эстрогенов или прогестинов, в том числе в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).

· Опухоли печени, доброкачественные или злокачественные, или заболевания печени (см. раздел «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).

· Беременность (из-за отсутствия потребности в применении КОК в течение беременности) (см. раздел «Особенности применения», «Применение в период беременности или кормления грудью»).

* Применение комбинации лекарственных средств для лечения гепатита С, содержащих омбитасвир / паритапревир / ритонавир С или без добавления дасабувира вследствие потенциального повышения уровня АЛТ (см. разделы «особенности применения» и «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Для получения более подробной информации о взаимодействии с гормональными контрацептивами или о возможных ферментативные изменения см. инструкцию для медицинского применения всех препаратов, которые назначают одновременно с этим лекарственным средством.


Влияние других препаратов на КОК

Вещества, вызывающие уменьшение эффективности КОК

Лекарственные средства и растительные препараты, которые индуцируют определенные ферменты, в том числе цитохром Р450 3А4 (CYP3A4), могут снижать эффективность КОК или усиливать прорывные кровотечения. Препараты, которые могут уменьшать эффективность гормональных контрацептивов, относятся: фенитоин, барбитураты, карбамазепин, бозентан, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, рифампин, топирамат и лекарственные средства, содержащие зверобой. Взаимодействие оральных контрацептивов и других лекарственных средств может приводить к прорывному кровотечению и/или потере эффективности контрацептива. При терапии препаратами, которые индуцируют ферменты, одновременно с применением КОК альтернативный или дополнительный методы контрацепции следует применять в течение всего срока лечения соответствующим препаратом и еще на протяжении 28 дней после прекращения его применения для обеспечения полноценной контрацепции.

Вещества, вызывающие увеличение концентрации КОК в плазме крови

При сопутствующем применении аторвастатина и определенных КОК, содержащих этинилэстрадиол, отмечается повышение показателей aucетинилэстрадиолумайже на 20 %. Аскорбиновая кислота и ацетаминофен могут приводить к увеличению концентрации этинилэстрадиола в плазме крови, вероятно, из-за угнетения конъюгации.

Одновременное применение умеренных или сильных інгібіторівСУР3А4, к которым относятся азольные противогрибковые препараты (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок, может вызывать повышение концентрации в плазме крови эстрогена или прогестина или их обоих веществ. В клиническом исследовании по изучению взаимодействия препаратов, которое проводилось при участии женщин предклимактерического возраста, при применении 1 раз в сутки препарата, содержавшего 3 мг дроспиренона/0, 02 мг этинилэстрадиола, одновременно с мощным ингибитором СУР3А4 кетоконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней отмечалось умеренное повышение системной экспозиции дроспиренона. Експозиціяетинілестрадіолузбільшилася незначительно (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека(ВИЧ) / вируса гепатита С (ВГС) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

В некоторых случаях при одновременном применении КОК с ингибиторами протеазы ВИЧ/ВГС или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы наблюдались значительные изменения (увеличение или уменьшение) плазменной концентрации эстрогена и прогестина.

Антибактериальные средства

Есть сообщения о случаях наступления беременности во время применения гормональных контрацептивов и антибиотиков, однако клинические исследования по изучению фармакокинетических свойств не обнаружили устойчивого влияния антибиотиков на концентрацию синтетических стероидов в плазме крови.

Влияние КОК на другие препараты

КОК с содержанием этинилэстрадиола могут подавлять метаболизм других препаратов. Установлено, что КОК значительно снижают концентрацию ламотриджина в плазме крови, предположительно, из-за индуцирования глюкуронирования ламотриджина. Вследствие этого возможно уменьшение контроля над судорожной активностью, поэтому может потребоваться коррекция дозы ламотриджина. Для получения более подробной информации о взаимодействии с КОК или о возможных ферментативные изменения следует просмотреть инструкции для медицинского применения всех препаратов, которые назначаются одновременно с этим лекарственным средством.

КОК, повышающие концентрацию ферментов цитохромаCYP450 в плазме крови

В ходе клинических исследований на фоне применения гормональных контрацептивов с вмістометинілестрадіолупідвищення концентрации субстратівСУР3А4 (например, мидазолам) в плазме крови отсутствовало или имело незначительный степень, тогда как плазменные концентрации субстратівСУР2С19 (например, омепразол и вориконазол) и субстратівСУР1А2 (например, теофиллин и тизанидин) могли повышаться в диапазоне от незначительного до умеренного степени.

Клинические исследования не указывают на наличие ингибиторного потенциала у дроспиренона относительно-ферментов человека при применении в клинически значимых концентрациях (см. раздел «фармакологические свойства»).

Женщины, которые получают заместительную терапию гормонами щитовидной железы, могут нуждаться в более высоких доз тиреоидного гормона, поскольку на фоне применения КОК сывороточная концентрация глобулина, связывающего тиреоидные гормоны, растет.

Взаимодействие с препаратами, которые могут повышать сывороточный уровень калия

У женщин, которые принимают препарат Ярина® Плюс одновременно с другими препаратами, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови, существует вероятность роста сывороточной концентрации калия (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Влияние фолатов на другие лекарственные средства

Фолатиможутьсминюватифармакокинетичниабофармакодинамични свойствидеякихпрепаратов-антифолатов, в частности противоэпилептических средств( например, фенитоин), метотрексатуабопириметамина, что можепривестидо сниженияфармакологичногоэффектупрепаратов-антифолатов.

Влияние других лекарственных средств на фолаты

Сообщалось, что отдельные препараты вызывают снижение уровня фолатов путем угнетения фермента дегідрофолатредуктази (например, метотрексат и сульфасалазин), путем уменьшения абсорбции фолатов (например, холестирамин) или за помощью неизвестных механизмов (например, противоэпилептические препараты, такие как карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, примидон и вальпроевая кислота).

Влияние на результаты лабораторных исследований

Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты определенных лабораторных анализов, в частности это касается факторов коагуляции, уровня липидов, толерантности к глюкозе и связующих белков. Дроспиренон увеличивает активность ренина и альдостерона в плазме крови, что индуцируется его умеренной антиминералокортикоидной активностью. Фолаты могут скрывать дефицит витамина В12(см. раздел «Особенности применения» и подраздел «Влияние КОК на другие препараты» раздела «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особенности применения.

Курение и серьезные сердечно-сосудистые осложнения

Курение повышает риск развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений на фоне применения КОК. Этот риск возрастает с викомта с количеством выжженных за день сигарет. Поэтому КОК не следует применять женщинам в возрасте старше 35 лет, которые курят (см. раздел «противопоказания»).

Тромбоэмболические расстройства и другие сосудистые заболевания

Применение препарата Ярина® Плюс следует прекратить в случае развития артериальных или венозных тромбоэмболических осложнений.

Исходя из имеющейся информации в отношении КОК, содержащих дроспіренон и 0, 03 мгетинілестрадіолу(препарат «Ярина®»), КОК с содержанием дроспіренону ассоциируются с большим риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), чем КОК, содержащих левоноргестрел или другие прогестины. По данным эпидемиологических исследований сравнения рисков ВТЭ, возможно как полное отсутствие какого-либо повышения риска, так и его увеличение в три раза. Перед началом применения препарата Ярина®Плюс у женщины, которая ранее не применяли КОК, и у женщины, которая переходит с другого контрацептива, который не содержит дроспиренон, следует оценить все риски и преимущества применения КОК с содержанием дроспиренона учитывая вероятность развития ВТЭ. Дополнительно к другим факторам, чрез которых применение КОК является противопоказанным, к известным факторам риска ВТЭ относятся курение, ожирение и ВТЕу семейном анамнезе (см. раздел «Противопоказания»).

В ряде исследований сравнивали риск ВТЭ у женщин, принимавших препарат Ярина®(содержащий
0, 03 мгетинилэстрадиолуи 3 мг дроспиренона), и у женщин, которые применяли другие КОК, в том числе с левоноргестрелом. Результаты исследований, проводившихся по требованию или при содействии регуляторных органов, обобщены в таблице 2.


Таблица 2

Расчетные данные (относительный риск) развития венозной тромбоэмболии у женщин, получающих препарат Ярина®, по сравнению с женщинами, которые принимают оральные контрацептивы с содержанием других прогестинов

Эпидемиологическое исследование (авторы, год публикации)

Популяция исследования

Препарат сравнения (все препараты-низкодозированные КОК; содержание этинилэстрадиола составляет ≤ 0, 04 мг)

Относительный риск (ВР)

(95% Ди)

i3Ingenix

(Seeger 2007)

Женщины, которые начинают применение

Все КОК, имеющиеся в США во время проведения исследования

ВР: 0, 9

(0, 5-1, 6)

EURAS

(Dinger 2007)

Женщины, которые начинают примененияа

Все КОК, имеющиеся в Европе во время проведения исследованияс

Левоноргестрел / ЕЕ

ВР: 0, 9

(0, 6-1, 4)

ВР: 1, 0

(0, 6-1, 8)

Исследование по финансированиюfda (2011)

Женщины, которые не пользовались комбинированными гормональными контрацептивами по меньшей мере в течение предыдущих 6 месяцев

Все женщины, которые применяют комбинированные гормональные контрацептивиа

(в том числе те, которые начинают и продолжают применение комбинированного гормонального контрацептива, что изучается в исследовании)

Другие КОК, имеющиеся во время проведения исследованияd

Левоноргестрел/0, 03 мг ЕЕ

Другие КОК, имеющиеся во время проведения исследованияd

Левоноргестрел/0, 03 мг ЕЕ

ВР: 1, 8

(1, 3-2, 4)

ВР: 1, 6

(1, 1-2, 2)

ВР: 1, 7

(1, 4-2, 1)

ВР: 1, 5

(1, 2-1, 8)

а) в том числе женщины, которые не пользовались комбинированными гормональными контрацептивами по меньшей мере в течение предыдущих 6 месяцев

b) включая низкодозированные КОК, содержащие следующие прогестины: норгестимат, норэтиндрон, левоноргестрел, дезогестрел, норгестрел, медроксипрогестерон или этинодиола диацетат

С) включая низкодозированные КОК, содержащие следующие прогестины: левоноргестрел, дезогестрел, диеногест, хлормадинона ацетат, гестоден, ципротерона ацетат, норгестимат или норэтиндрон

d) включая низкодозированные КОК, содержащие следующие прогестины: норгестимат, норетиндрон или левоноргестрел

Кроме вышеприведенных «регуляторных исследований», также проводили другие исследования с различными целями. Всего было проведено два проспективных когортных исследования (см. таблицу 2): постмаркетинговое исследование по изучению безопасности (США)Ingenix(Seeger 2007) и Европейское постмаркетинговое исследование по изучению безопасности euras (европейское активное мониторинговое исследование) (Dinger 2007). В продолжении исследования, продолжающемся активном мониторинговом исследовании (LASS), не привлекали дополнительных лиц, а проводили дальнейшую оценку риска развития ВТЭ. Также было проведено три ретроспективных когортных исследования: одно в США по финансированию FDA (см. таблицу 2), и два – в Дании (Lidegaard 2009, Lidegaard 2011). Кроме этого, было проведено два исследования «случай-контроль»: одно в Дании – аналитическое исследование Mega (vanHylckamaVlieg 2009) и одно в Германии (Dinger 2010). В дополнение к этому проводилось два когортных исследования типа "случай-контроль", в которых оценивался риск развития нелетальной идиопатической ВТЭ: исследование pharmetrics (Jick 2011) и исследование gprd (Parkin 2011). Результаты всех этих исследований приведены на рис. 1.


Рисунок 1. Риск развития ВТЭ на фоне применения препарата «Ярина®» и при применении КОК, содержащих левоноргестрел (скорректированный риск#)

Отношение рисков отражены на логарифмической шкале; отношение рисков < 1 означает более низкий риск развития ВТЭ при применении дроспиренона, а 1 означает повышенный риск развития ВТЭ дроспиренона.

* Препарат сравнения "другие КОК", в том числе содержанием левоноргестрела.

†LASS-продолжение исследования.

#Некоторые дополнительные параметры обозначены надрядковими буквами: а) интенсивное курение; b) артериальная гипертензия; с) ожирение; d) семейный анамнез; е) возраст; f) ИМТ; g) время применения; h) ВТЭ в анамнезе; и) период включения; j) календарный год; k) образование; l) продолжительность использования; m) способность к деторождению; n) хроническое заболевание; в) сопутствующие лекарственные средства; г) курение; q) продолжительность экспозиции; r) место

(Ссылка: Ingenix (Seeger 2007), EURAS(Европейское активное мониторинговое исследование) (Dinger 2007), LASS(Длительное активное мониторинговое исследование) (Dinger, неопубликованный документ), Исследования по фінансуванняFDA (Sidney 2011), Датское исследование (Lidegaard 2009), Датский повторный анализ (Lidegaard 2011), дослідженняMEGA (vanHylckamaVlieg 2009), Немецкое исследование «случай-контроль» (Dinger 2010), PharMetrics (Jick 2011), дослідженняGPRD (Parkin 2011)10).

Несмотря на повышение абсолютных показателей риска развития ВТЭ у женщин, принимающих гормональные контрацептивы, по сравнению с лицами, не применявшими их, частота возникновения ВТЭ в период беременности еще больше, особенно в послеродовой период (см. рис. 2). По оценкам, риск ВТЭ у женщин, пользующихся КОК, составляет от 3 до 9 случаев на 10000 женщино-лет. Самый высокий риск ВТЭ наблюдается в течение первого года применения КОК. Данные большого проспективного когортного исследования по изучению безопасности различных КОК позволяют сделать предположение, что такое повышение риска, если сравнивать с лицами, не принимающими КОК, является самым высоким в течение первых 6 месяцев применения КОК. Результаты этого исследования указывают, что наибольший риск развития ВТЭ наблюдается в начале использования КОК или после возобновления приема (после перерыва продолжительностью 4 недели или больше) КОК (того самого или другого).

После прекращения применения КОК риск развития тромбоэмболических осложнений, вызванный приемом оральных контрацептивов, постепенно исчезает.

На рис. 2 отражен риск развития ВТЭ у женщин, которые не являются беременными и не используют оральные контрацептивы; для женщин, которые принимают оральные контрацептивы; для беременных женщин и женщин в послеродовой период. Риск возникновения ВТЭ в перспективе выглядит следующим образом: если проследить за состоянием здоровья 10000 женщин, которые не являются беременными и не принимают оральные контрацептивы, в течение 1 года, выяснится, что ВТЭ возникнет у 1-5 из таких женщин.


Рис. 2. Вероятность развития ВТЭ

* Данные по беременным рассчитаны согласно фактической продолжительности беременности в соответствии с результатами контрольных исследований. Исходя из данных, что беременность длится девять календарных месяцев, частота составляет 7 - 27 случаев на 10000 женщин-лет.

В случае возможности необходимо прекратить применение препарата Ярина® Плюс по крайней мере за 4 недели до крупных операций или других хирургических вмешательств, при которых повышается риск тромбоэмболии, и не использовать препарат в течение 2 недель после таких операций.

Женщины, которые не кормят грудью, могут начинать прием препарата Ярина® Плюс не ранее чем через 4 недели после родов. Риск послеродовой тромбоэмболии снижается через 3 недели после родов, тогда как именно в это время риск овуляции повышается.

Применение КОК также вызывает повышение риска артериальных тромбозов, в частности инсульта и инфаркта миокарда, особенно у женщин с другими факторами риска развития упомянутых расстройств.

Установлено, что КОК повышают как относительный, так и популяционный риск развития цереброваскулярных явлений (ишемический и геморрагический инсульт), хотя в целом риск выше у женщин старшего возраста (35 лет), больных артериальной гипертензией, которые курят. Применение КОК также повышает риск инсульта у женщин с другими основными факторами риска.

Применение оральных контрацептивов женщинам с факторами риска развития цереброваскулярных заболеваний требует осторожности.

Применение препарата Ярина® Плюс следует прекратить при потере зрения неясной этиологии, проптозі, диплопии, отеке диска зрительного нерва и сосудистых поражениях сетчатки. Необходимо немедленно сделать обследование по выявлению возможного тромбоза ретинальных вен (см. раздел «Побочные реакции»).

Гиперкалиемия

Препарат Ярина® Плюс содержит 3 мг прогестина дроспиренона, который имеет антиминералокортикоидные свойства, в том числе может вызывать гиперкалиемию у пациенток, которые относятся к группе повышенного риска. Указанное свойство дроспиренона аналогично действию спиронолактона в дозе 25 мг. Препарат Ярина® Плюс противопоказан для применения пациенткам с заболеваниями, которые провоцируют развитие гиперкалиемии (например, нарушение функции почек, нарушение функции печени и недостаточность коры надпочечников). У женщин, которые получают ежедневную длительную терапию хронических состояний или заболеваний препаратами, способными повышать уровень калия в сыворотке крови, необходимо в течение курса лечения контролировать сывороточную концентрацию калия. К лекарственных средств, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови, относятся ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, калийсберегающие диуретики, калиевые добавки, гепарин, антагонисты альдостерона и НПВП. Следует рассмотреть возможность осуществления мониторинга сывороточных концентраций калия у пациенток из группы повышенного риска, которые проходят сопутствующую долговременную терапию с применением мощного ингибитора цитохромуСУР3А4. Мощные інгібіториСУР3А4 включают азольные противогрибковые препараты (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол), ингибиторы протеазы ВИЧ/ВГС (например, индинавир, боцепревір) и кларитромицин (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Рак молочной железы и репродуктивных органов

Женщинам, которые болеют или болели раньше раком молочной железы, не следует принимать препарат Ярина® Плюс, поскольку рак молочной железы – это гормонозависимая опухоль.

Существуют убедительные доказательства того, что КОК не повышают частоту развития рака молочных желез. Несмотря на то, что в отдельных исследованиях выдвигалось предположение, что КОК могут увеличивать частоту возникновения рака молочных желез, данные последних исследований не подтверждают этот факт.

Результаты некоторых исследований свидетельствуют, что применение КОК ассоциируется с ростом риска развития рака шейки матки или интраэпителиальной неоплазии. Однако не достигнуто единого мнения относительно того, насколько эти результаты могут быть обусловлены различиями в половом поведении и другими факторами.

Важнейшим фактором риска рака шейки матки является папилломавирусная инфекция человека.

Заболевания печени

При появлении желтухи применение препарата Ярина® Плюс прекращают. У пациенток с нарушением функции печени возможно нарушение метаболизма стероидных гормонов. При острых или хронических нарушениях функции печени может возникнуть необходимость прекратить прием КОК, пока показатели функции печени не вернутся к норме ибуде исключена причинная связь с приемом КОК.

Возникновение аденомы печени ассоциируется с применением КОК. По расчетам, этот риск составляет 3, 3 случая на 100 000 женщин, принимающих КОК. Разрыв аденомы печени может иметь летальные исходы из-за внутрибрюшного кровотечения.

Исследования показали повышение риска развития печеночно-клеточного рака у лиц, применяющих КОК в течение длительного времени (8 лет). Однако риск возникновения рака печени у женщин, применяющих КОК составляет менее 1 случая на миллион человек.

В единичных случаях у женщин, применяющих КОК, наблюдались доброкачественные, а еще реже – злокачественные опухоли печени, которые в отдельных случаях приводили к опасному для жизни внутрибрюшного кровотечения. В случае возникновения жалоб на сильную боль в эпигастральной области, увеличение печени или признаки внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени при применении КОК.

У женщин, имеющих в анамнезе случаи холестаза, связанного с беременностью, возможно развитие холестаза, что ассоциируется с применением оральных контрацептивов. У женщин с холестазом, обусловленным КОК, в анамнезе могут развиваться рецидивы при повторном применении КОК.

Риск повышения уровня печеночных ферментов при одновременном применении препаратов для лечения вирусного гепатита С

В ходе клинических исследований с участием пациентов, которые получали терапию для лечения вирусного гепатита С лекарственными средствами, содержащими омбітасвір/паритапревір/ритонавир с или без добавления дасабувіру, повышение уровня АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН), включая некоторые случаи повышения в 20 раз выше ВГН, наблюдалось значительно чаще у женщин, которые применяли лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КОК. Следует прекратить применение препарата Ярина® Плюс перед началом терапии комбинацией омбитасвир / паритапревир/ ритонавир с / без добавления дасабувира (см. раздел «противопоказания»). Возобновить применение препарата Ярина®Плюс можно примерно через 2 недели после завершения курса применения лекарственных средств для терапии вирусного гепатита С.

Повышение артериального давления

У женщин с хорошо контролируемой артериальной гипертензией следует отслеживать показатели артериального давления и прекратить применение препарата Ярина® Плюс при их значительном повышении. Женщинам с неконтролируемой артериальной гипертензией или гипертензией с сопутствующими другими сосудистыми заболеваниями не должны принимать КОК.

У женщин, принимавших КОК, наблюдалось о повышении артериального давления, что возникает чаще у женщин старшего возраста и при длительном применении препарата. Частота возникновения артериальной гипертензии возрастает с увеличением концентрации прогестина.

Заболевания желчного пузыря

Результаты исследований указывают на незначительное повышение относительного риска развития заболеваний желчного пузыря у женщин, применяющих КОК.

Влияние на углеводный и липидный обмен

Женщины со склонностью к развитию сахарного диабета и пациентки, страдающие диабетом, должны находиться под тщательным наблюдением во время применения препарата Ярина® Плюс. КОК могут вызывать дозозависимое снижение толерантности к глюкозе.

Для женщин с неконтролируемой дислипидемией следует рассмотреть возможность использования альтернативных средств контрацепции. У незначительной части женщин на фоне применения КОК происходят неблагоприятные изменения липидного обмена.

У женщин с гипертриглицеридемией или наличием в семейном анамнезе этого расстройства при применении КОК повышается риск развития панкреатита.

Головная боль

Если у женщины, которая принимает препарат Ярина® Плюс, возникают головные боли, которые имеют рецидивный характер, являются устойчивыми или интенсивными, следует тщательно изучить случай и, в случае необходимости, отменить применение препарата Ярина® Плюс.

Увеличение частоты или тяжести мигрени на фоне применения КОК (что может быть предшественником цереброваскулярного расстройства) может быть основанием для немедленной отмены КОК.

Нерегулярные кровотечения

На фоне применения КОК у пациенток иногда возникают нерегулярные (прорывные или внутрицикловые) кровотечения и кровомазание, особенно в течение первых трех месяцев приема. В случае стойких кровотечений или появления кровотечения после предыдущего регулярного цикла следует обследовать женщину на наличие беременности и относительно злокачественных новообразований. Если патология и беременность исключены, нерегулярные кровотечения могут исчезнуть со временем или после перехода на другой КОК.

Данные десяти клинических исследований контрацептивной эффективности препарата Ярина® (N = 2467) показали, что количество женщин, которые применяли препарат Ярина® и у которых были незапланированные кровотечения, уменьшилось с 12% в цикле 2 до 6% (цикл 13). 25 пациенток из 3009 в ходе исследований применения препарата Ярина® и препарата Ярина® Плюс (< 1 %) прекратили участие в исследованиях из-за жалоб на кровотечения. Жалобы описаны как метроррагия, влагалищное кровотечение, меноррагия, аномальные кровотечения отмены и менометроррагия.

Среднее количество дней кровотечения у большинства пациенток (86-88%) составляло 4-7 дней. У пациенток, которые применяли препарат Ярина® Плюс, может наблюдаться отсутствие кровотечения отмены, даже если они не беременны. Согласно записям пациенток в дневниках, проанализированных в ходе исследования контрацептивной эффективности препарата Ярина®, в течение 2-13 циклов, от 6 до 10 % имели циклы без кровотечений отмены. У некоторых женщин может встречаться аменорея или олигоменорея, вызванная приемом противозачаточных таблеток, особенно если такие расстройства отмечались ранее.

При отсутствии кровотечения отмены следует рассмотреть возможность наличия беременности. Если пациентка не придерживалась назначенного режима применения препарата (пропустила прием одной или более таблеток, содержавших гормоны, или начала принимать их на день позже, чем должна была бы начать), при первом отсутствии кровотечения отмены необходимо учитывать вероятность беременности и принять необходимые диагностические меры. Если пациентка придерживалась назначенного режима применения препарата и у нее отсутствуют два кровотечения отмены подряд, необходимо исключить беременность.

Применение КОК перед беременностью или на ранних сроках беременности

Расширенные эпидемиологические исследования не показали никакого повышения риска появления врожденных пороков развития плода у женщин, принимавших оральные контрацептивы до беременности. В исследованиях также не выявлено признаков тератогенного эффекта, в том числе не определены аномалии развития сердца и дефекты уменьшения конечностей, при непреднамеренном применении женщинами препарата на ранних сроках беременности. При подтверждении беременности нужно прекратить прием препарата Ярина® Плюс и начать применение витаминных добавок для беременных с содержанием фолатов.

Оральные контрацептивы не следует применять для индуцирования кровотечения отмены как тест на беременность(см. раздел «Способ применения и дозы»).

Депрессия

Женщины с депрессией в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением; при рецидивах депрессии тяжелой степени препарат Ярина® Плюс следует отменить.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты определенных лабораторных анализов, в частности это касается факторов коагуляции, уровня липидов, толерантности к глюкозе и связующих белков. Женщины, которые получают заместительную терапию гормонами щитовидной железы, могут нуждаться в более высоких доз тиреоидного гормона, поскольку на фоне применения КОК сывороточная концентрация глобулина, связывающего тиреоидные гормоны, растет. Дроспиренон увеличивает активность ренина и альдостерона в плазме крови, что индуцируется его умеренной антиминералокортикоидной активностью. Фолаты могут скрывать дефицит витамина В12.

Мониторинг

Женщины, принимающие КОК, должны ежегодно посещать своего врача с целью контроля артериального давления и проведения других необходимых обследований.

Другие состояния

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы ангионевротического отека.

В единичных случаях может развиваться хлоазма, особенно у женщин, ранее имевших хлоазму беременных. Женщины со склонностью к появлению хлоазмы должны избегать воздействия солнечного или ультрафиолетового излучения во время приема КОК.

Случаи болезни Крона и язвенного колита также наблюдались во время применения КОК.

Каждая таблетка оранжевого цвета препарата содержит 45 мг лактозы, каждая таблетка светло-оранжевого цвета содержит 48 мг лактозы. При наличии редких наследственных состояний непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы, в случае пребывания на безлактозной диете следует учитывать указанное количество лактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. У женщин, которые непреднамеренно принимали КОК на ранних сроках беременности, риск возникновения дефектов развития у младенцев повышается незначительно или вообще не повышается. Эпидемиологические исследования и результаты мета-анализов не выявили увеличения риска возникновения врожденных пороков развития половых и других органов (в том числе пороков сердца и дефектов уменьшение конечностей) после приема низкодозовых КОК перед зачатием или на ранних сроках беременности.

Применение КОК с целью стимулирования кровотечения отмены не следует использовать как тест на беременность. Не следует принимать КОК во время беременности для лечения угрозы выкидыша или повторных выкидышей.

Женщины, которые не кормят грудью, могут начинать применение КОК не ранее чем через 4 недели после родов.

Женщины, которые кормят грудью. Женщинам, которые кормят грудью, следует порекомендовать в случае возможности применять другие средства контрацепции до прекращения грудного кормления. КОК с содержанием эстрогенов могут снижать продуцирование молока у женщин, кормящих грудью. После налаживания грудного вскармливания такое угнетение продуцирования маловероятно, однако у отдельных женщин оно может возникать в любое время. Стероидные гормоны, входящие в состав оральных контрацептивов, или их метаболиты в небольших количествах проникают в грудное молоко.

После перорального применения таблеток с содержанием 3 мг дроспиренона и 0, 03 мгетинилэстрадиола(препаратЯрина®), около 0, 02% дозы дроспиренона было обнаружено в течение 24 часов в грудном молоке женщин после родов. Таким образом, максимальная суточная доза, которую получает младенец, составляет около 0, 003 мг дроспиренона.

Имеющиеся результаты исследований указывают на отсутствие неблагоприятного влияния фолатов на младенцев, находящихся на грудном вскармливании.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или с механизмами.

Не проводили исследований по влиянию на способность управлять автотранспортом или механизмами. Не сообщалось о влиянии на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами у женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы.

Способ применения и дозы.

Как принимать препарат Ярина® Плюс

Принимают по 1 таблетке перорально в одно и то же время каждого дня. При пропуске приема таблеток или неправильном применении препарата эффективность может снижаться.

Для достижения максимального контрацептивного эффекта препаратЯрина® Плюсслід применять по назначению и с соблюдением указаний, указанных на блистерной упаковке. В случае пропуска приема 1 таблетки ее следует принять как можно скорее.

Как начать применение препарата Ярина® Плюс

Начинать прием препаратуЯрина® Плюснеобхідно в первый день менструального цикла (начало в 1-й день цикла или в первое воскресенье после начала менструального цикла (начало в воскресенье).

· Начало в 1-й день цикла

В течение первого цикла применения препаратуЯрина® Плюсжінка должна принимать по
1 оранжевой таблетке препарата ежедневно, начиная с 1-го дня менструального цикла (первый день менструации – это 1 день цикла). Пациентка должна принимать по 1 оранжевой таблетке препарата Ярина® Плюсна день в течение 21 дня подряд, после чего в течение 22-28 дней цикла принимать по 1 светло-оранжевой таблетке в сутки. ПрепаратЯрина® Плюсслід принимать согласно указаниям, содержащимся на упаковке, в одно и то же время каждый день, желательно после ужина или перед сном, запивая небольшим количеством жидкости, в случае необходимости. Прием препарата Ярина® Плюсне зависит от употребления пищи. В случае первого приема таблетокЯрина® Плеснет в 1-й день менструального цикла, а позже, контрацептивная эффективность препарата наступает только после первых 7 дней его непрерывного применения. В таком случае необходимо дополнительное использование негормональных средств контрацепции в течение первых 7 дней приема препарата Ярина® Плюс. Следует учитывать возможность наступления овуляции и оплодотворения до начала применения препарата.

· Начало в воскресенье

В течение первого цикла применения препаратуЯрина® Плюсжінка должна принимать по
1 оранжевой таблетціЯрина® Плюсщоденно в течение 21 дня подряд, после чего в течение 22-28 дней цикла принимать по 1 светло-оранжевой таблетке в сутки. ПрепаратЯрина® Плюсслід принимать в соответствии с указаниями, указанными на упаковке, в одно и то же время каждый день, желательно после ужина или перед сном, запивая небольшим количеством жидкости, в случае необходимости. Прием препарата Ярина® Плюсне зависит от употребления пищи. Контрацептивная эффективность препарата Ярина ® Плюснастает не ранее чем через 7 дней его непрерывного применения. Необходимо дополнительное применение негормональных средств контрацепции в течение первых 7 дней приема препарата Ярина® Плюс. Следует учитывать возможность наступления овуляции и оплодотворения до начала применения препарата.

Пациентка должна начинать второй и все последующие 28-дневные курсы приема препарата Ярина® плюса тот же день недели, что и первый курс и придерживаться одинаковой схемы применения. Прием оранжевых таблеток начинать на следующий день после приема последней светло-оранжевой таблетки, содержит фолат, независимо от того, наступила менструация или еще ожидается. Каждый раз, когда следующий курс препарата Ярина® Плюс начинается не на следующий день после приема последней светло-оранжевой таблетки, а позже, пациентка должна пользоваться другим методом контрацепции, пока период приема оранжевых таблеток препаратуЯрина® Плюсне составит 7 дней подряд.


Переход сдругих противозачаточных таблеток

При переходе с других противозачаточных таблеток применение препаратуЯрина® плюс отдохнуть в день, когда необходимо было бы начать прием таблеток из новой упаковки предыдущего орального контрацептива.

Переход из другого метода контрацепции, кроме противозачаточных таблеток

При переходе из трансдермального пластыря или вагинального кольца препарат Ярина® Плюс начинать принимать в день наступления срока следующего применения указанных средств контрацепции. При переходе с инъекционных контрацептивов препарат Ярина® Плюс начинают применять в день, когда должна быть проведена следующая инъекция. При переходе с внутриматочного средства или имплантата препарат Ярина® Плюс начинать принимать в день их удаления.

Кровотечение отмены обычно наступает в течение 3 дней после приема последней оранжевой таблетки. В случае появления кровомазання или прорывного кровотечения во время приема препарата Ярина® Плюс необходимо продолжение его применения в соответствии с режимом, приведенным выше. Такие кровотечения обычно являются временными и не имеют клинического значения, однако в случае стойкого или длительного кровотечения женщину должен осмотреть врач.

Несмотря на то, что частота беременности при применении препарата Ярина® Плюс в соответствии с инструкцией является низкой, в случае отсутствия кровотечения отмены следует учитывать возможность беременности. В случае несоблюдения пациенткой назначенного режима применения (пропуск приема 1 или более активных таблеток или начало их применения не в нужный день, а позже) при первом отсутствии кровотечения отмены необходимо учитывать возможность беременности и принять соответствующие диагностические меры. Если пациентка придерживалась назначенного режима и у нее отсутствуют два кровотечения подряд, следует исключить наличие беременности. При подтверждении беременности Применение препарата Ярина® Плюс нужно прекратить.

Риск наступления беременности возрастает с каждой пропущенной активной таблеткой оранжевого цвета.

Что делать в случае пропуска приема таблетки

Пропущен прием 1 оранжевой таблетки в упаковке.

Принять таблетку, как только пациентка вспомнит о пропуске. Принимать следующую таблетку в обычное время. Это означает, что в таком случае возможен прием 2 таблеток в один день.

В случае полового акта нет необходимости в дополнительных методах контрацепции.

Пропущен прием 2 оранжевых таблеток в ряду "неделя 1» или" Неделя 2 " блистерной упаковки.

Принять 2 таблетки в день, в который упомянуто о пропуске, и 2 таблетки на следующий день.

Далее принимать по 1 таблетке в день до окончания упаковки.

Если в последующие 7 дней после возобновления приема таблеток произойдет половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Следует использовать дополнительный метод контрацепции (например, презерватив и спермициды)в течение этих 7 дней.

Пропущен прием 2 оранжевых таблеток в ряду «Неделя 3» блистерной упаковки.

Если применение препарата Ярина® Плюс было начато 1-й день цикла, прекратить прием препарата из данной упаковки и начать прием таблеток из новой упаковки в тот же день.

Если применение препарата Ярина® Плюс было начато в воскресенье, продолжать прием по 1 таблетке в день до воскресенья. В воскресенье прекратить прием препарата из данной упаковки и начать прием таблеток из новой упаковки в тот же день.

Если в последующие 7 дней после возобновления приема таблеток произойдет половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Следует использовать дополнительный метод контрацепции (например, презерватив и спермициды)в течение этих 7 дней.

Ожидается, что в данном цикле будет отсутствовать кровотечение отмены. Однако при отсутствии двух кровотечений отмены подряд в двух циклах необходимо исключить наличие беременности.

Пропущен прием 3 или более оранжевых таблеток в ряду в течение любой недели

Если применение препарата Ярина® Плюс было начато 1-й день цикла, следует прекратить прием препарата из данной упаковки и начать прием таблеток из новой упаковки в тот же день.

Если применение препарата Ярина® Плюс было начато в воскресенье, продолжать прием по 1 таблетке в день до воскресенья. В воскресенье прекратить прием препарата из данной упаковки и начать прием таблеток из новой упаковки в тот же день.

Если в последующие 7 дней после возобновления приема таблеток произойдет половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Следует использовать дополнительный метод контрацепции (например, презерватив и спермициды)в течение этих 7 дней.

Ожидается, что в данном цикле будет отсутствовать кровотечение отмены. Однако при отсутствии двух кровотечений отмены подряд в двух циклах необходимо исключить наличие беременности.

Пропущен прием любой из 7 светло-оранжевых таблеток в ряду «4 Неделя»

Удалить пропущенную таблетку из блистерной упаковки.

Продолжать прием по 1 таблетке в день до окончания таблеток в блистерной упаковке.

Потребности в дополнительных методах контрацепции нет.

Если, несмотря на приведенные выше рекомендации, пациентка не уверена в том, каким образом действовать в случае пропуска приема таблеток

Использовать дополнительный метод контрацепции (например, презерватив и спермициды) во время полового акта.

Обратиться за консультацией к врачу и продолжать прием препарата по 1 активной оранжевой таблетке 1 раз в день, если не получено других рекомендаций.

Если прорывное кровотечение появляется после пропуска приема таблеток, обычно это является временным явлением и не имеет последствий. В случае пропуска приема пациенткой одной или более светло-оранжевых таблеток контрацептивный защита сохраняется при условии, что в нужный день она начнет новый курс приема таблеток оранжевого цвета.

Через повышенный риск развития тромбоэмболии женщинам в послеродовой период, которые не кормят грудью, и женщинам после аборта во втором триместре беременности необходимо начинать прием препарата Ярина® Плюс не ранее чем через 4 недели после родов. Если женщина начинает применение препарата Ярина® Плюс после родов и еще не имела менструального кровотечения, следует проверить ее на наличие беременности и проинформировать о необходимости использования дополнительного метода контрацепции, пока период непрерывного приема таблеток Ярина® Плюс не составит 7 дней.

Рекомендации в случае расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта.

В случае тяжелой рвоты или диареи возможно неполное всасывание препарата. В таком случае следует применять дополнительные средства контрацепции.

Если лечение началось в течение 3-4 часов после приема таблеткиЯрина® Плюс, эта ситуация похожа на пропуск приема препарата, поэтому следует придерживаться рекомендаций на случай пропуска приема таблеток.

Фолаты.

Рабочая группа США по профилактическим мерам рекомендует женщинам репродуктивного возраста ежедневно дополнять свой рацион по крайней мере 0, 4 мг (400 мкг) фолиевой кислоты. Перед назначением препарата Ярина® Плюс необходимо узнать, принимает ли женщина фолаты, и учитывать это. Если применение препарата Ярина® Плюс прекращается из-за наступления беременности, следует обеспечить продолжение получения фолатов женщиной.

Применение лицам пожилого возраста.

Применение препарата Ярина Плюс у женщин постклимактерического возраста не исследовалось; препарат не назначать пациенткам этой возрастной группы.

Пациентки с нарушением функции почек.

ПрепаратЯринаÒ Плюспротипоказаний для применения пациенткам с нарушением функции почек.

Влияние нарушения функции почек на фармакокинетические свойства дроспиренона (в дозе 3 мг в сутки в течение 14 дней) и влияние дроспиренона на концентрацию калия в сыворотке изучался на трех отдельных группах женщин (n = 28, возраст 30-65). Все лица находились на диете с низким потреблением калия. В течение исследования 7 человек продолжали принимать калийсберегающие препараты для лечения их основного заболевания. На 14-й день терапии дроспиреноном (равновесное состояние) сывороточные концентрации дроспиренона в группе с клиренсом креатинина
50-79 мл/мин были аналогичны концентрациям в группе с клиренсом креатинина ≥ 80 мл/мин. У лиц с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин сывороточные концентрации дроспиренона были в среднем на 37% выше, чем у пациенток из контрольной группы. При лечении дроспиреноном не отмечено ни одного клинически значимого влияния на уровень калия в сыворотке крови. Несмотря на то, что в исследовании не наблюдалась гиперкалиемия, у 5 из 7 человек, которые продолжали применения калийсберегающих препаратов во время исследования, средняя сывороточная концентрация калия повысилась до 0, 33 мэкв/л (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациентки с нарушением функции печени.

ПрепаратЯринаÒ Плюспротипоказаний для применения пациенткам с болезнями печени.

Средняя экспозиция дроспиренона у женщин с нарушением функции печени умеренной степени почти втрое выше экспозиции у женщин с нормальной функцией печени. ПрепаратЯринаÒ Плюс не исследовался у женщин с тяжелыми нарушениями функции печени (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Расовые различия.

Не отмечено клинически значимых отличий фармакокинетических свойств дроспиренона или этинилэстрадиола у японок и представительниц европеоидной расы (в возрасте 25-35 лет) при ежедневном применении препарата с содержанием 3 мг дроспиренона/0, 02 мг этинилэстрадиола в течение 21 суток. Специальных исследований относительно особенностей в других этнических группах не проводили.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Ярина® Плюс установлены для женщин репродуктивного возраста. Ожидается, что препарат выявляет аналогичную эффективность у подростков постпубертатного возраста, до 18 лет и у пациенток в возрасте от 18 лет. Это лекарственное средство не назначать до начала менструаций.

Передозировка.

Сообщения о серьезных неблагоприятных последствиях передозировки, в том числе при приеме препарата детьми, отсутствуют. Передозировка может приводить к появлению у женщин кровотечения отмены и тошноты.

Дроспиренон-это аналог спиронолактона, обладающий антиминералокортикоидными свойствами. При передозировке следует проводить мониторинг концентрации калия и натрия в сыворотке крови и отслеживать признаки метаболического ацидоза.

Левомефолат кальция в дозе 17 мг в сутки (что в 37 раз выше, чем доза левомефолата кальция в препаратияринаòплюс) хорошо переносился при длительном лечении до 12 недель.

Побочные реакции.

Серьезные побочные реакции, отмеченные при применении КОК, описаны в других разделах этой инструкции для медицинского применения:

• серьезные сердечно-сосудистые расстройства и инсульт (см. раздел «Особенности применения»);

* сосудистые события (см. раздел " особенности применения»);

• заболевания печени (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, которые часто наблюдаются у женщин, применяющих КОК:

* нерегулярные маточные кровотечения;

* тошнота;

* болезненность молочных желез;

* головная боль.

Данные, полученные в ходе клинических исследований

Поскольку условия проведения клинических исследований широко разнятся, частота побочных реакций, отмечена в одних исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой, зарегистрированной в других клинических исследованиях, и может не отображать реальную частоту, что встречается на практике.


Клинические исследования по изучению контрацептивного действия и обеспечения фолатного статуса

Данные отражают опыт применения препарата «Ярина®» (3 мг дроспіренон/0, 03 мг этинилэстрадиол) в адекватном контролируемом исследовании контрацептивной действия (N = 2837) и фолатного статуса (N = 172).

По контрацептивной действия (N = 326) в США проведено мультицентровое открытое исследование участием здоровых женщин в возрасте от 18 до 35 лет, которые применяли препарат «Ярина®»до 13 циклов. Второе регистрационное клиническое исследование (N = 442) – мультицентровое, рандомизированное, открытое сравнительное Европейское исследование применения препарата «Ярина®»по сравнению с 0, 150 мг дезогестрела/0, 03 мг этинилэстрадиола у здоровых женщин в возрасте от 17 до 40 лет, которые получали препараты до 26 циклов. Для исследования первичной эффективности с применением препаратуЯрина® Плюсдля обеспечения фолатного статуса было проведено рандомизированное одноцентрове Европейское исследование с участием 172 здоровых женщин в возрасте от 18 до 40 лет для сравнение фармакодинамических эффектов препарата «Ярина®»+ 0, 451 мг левомефолату кальция и совместного применения препарата «Ярина®»с фолиевой кислотой в течение 24 недель лечения с последующим 20-недельным открытым исследованием применения препарата «Ярина®».

Побочные реакции, отмеченные во время применения по двум показаниям, совпадают и приводятся с указанием частоты в соответствии с объединенных массивов данных. Наиболее распространенными побочными реакциями (≥ 2 %) были: предменструальный синдром (12, 4 %), головная боль/мигрень (10, 3 %), болезненность/чувствительность молочных желез/ощущение дискомфорта в молочных железах (8, 1 %), тошнота/рвота (4, 4 %), изменения настроения (депрессия, депрессивное состояние, раздражительность, изменения настроения, изменения настроения и аффективная лабильность (2, 3 %)), абдоминальная боль/дискомфорт/ болезненность (2, 2%).

Побочные реакции (≥1%), требовавшие прекращения участия в исследованиях

Клинические исследования по изучению контрацептивного действия. Из 2837 женщин 6, 7% прекратили участие в исследованиях из-за побочных реакций, наиболее распространенными из которых были головные боли/мигрень (1, 5 %).

Клинические исследования по изучению эффективности добавления фолатов. Не наблюдались реакции, приводившие к прекращению участия в исследованиях.

Серьезные побочные реакции

Клинические исследования по изучению действия контрацептивной: депрессия, легочная эмболия, токсический кожная сыпь, лейомиома матки.

Клиническое исследование по изучению эффективности добавления фолатов: не отмечено никаких серьезных побочных реакций.

Опыт послерегистрационного применения

Приведенные далее побочные реакции были обнаружены во время послерегистрационного применения препарата «Ярина®». Поскольку сообщения об этих реакциях присылали добровольно и они касались популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с применением препарата.

Со стороны сосудов: венозные и артериальные тромбоэмболические явления (в том числе легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, інтракардіальний тромбоз, тромбоз интракраниального венозного синуса, тромбоз сагітальної пазухи твердой мозговой оболочки, тромбоз вен сетчатки, инфаркт миокарда и инсульт), артериальная гипертензия.

Гепатобилиарные расстройства: заболевания желчного пузыря.

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность.

Со стороны питания и нарушения обмена веществ: гиперкалиемия.

Со стороны кожи и подкожной основы: хлоазма.

Срок годности.

36 месяцев.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25° С.


Упаковка.

Блистер с 28 таблетками, покрытыми оболочкой, и календарной шкалой в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Байер АГ /BayerAG.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Мюллерштрассе 178, 13353, Берлин, Германия /Mullerstrasse 178, 13353, Berlin, Germany.