ЯНУМЕТ таблетки 500 мг + 50 мг

Мерк Шарп и Доум Идеа ГмбХ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 500 мг + 50 мг
Таблетки, 850 мг + 50 мг
Таблетки, 1000 мг + 50 мг

Таблетки, 500 мг + 50 мг

Упаковка

Блистер №14x2
Блистер №14x4

Блистер №14x4

от 424.35 грн

Аналоги

Rp

ВЕЛЬМЕТИЯ 500 мг + 50 мг

МСД Идеа(CH)

Таблетки

Rp

ВЕЛЬМЕТИЯ 500 мг + 50 мг

Аэсика Квинборо(GB)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

A

info

Действующее вещество

МЕТФОРМИН + СИТАГЛИПТИН

ATX

-

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/11003/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит ситаглиптина фосфата моногидрата эквивалентно 50 мг ситаглиптина и 500 мг метформина гидрохлорида
  • Торговое наименование: ЯНУМЕТ
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Комбинация пероральных сахароснижающих лекарственных средств.

Упаковка

Блистер №14x4

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ЯНУМЕТ таблетки 500 мг + 50 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Янумет

(Janumet®)

Состав:

действующие вещества: ситаглиптин, метформина гидрохлорид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, міститьситагліптину фосфата моногидрата еквівалентно50 мг ситагліптинута 500 мг или 850 мг, или 1000 мг метформина гидрохлорида;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрия лаурилсульфат, натрия стеарилфумарат;

оболочка таблетки: краситель Опадрай II 85F94203 розовый (таблетки 50 мг/500 мг) или Опадрай II 85F94182 розовый (таблетки 50 мг/850 мг) или Опадрай II 85F15464 красный (таблетки 50 мг/1000 мг);

состав красителя: спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль 3350, тальк, железа оксид черный

(Е 172

), железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 50/500 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-розового цвета с гравировкой «575» с одной стороны и гладкие с другой стороны;

таблетки 50/850 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета с гравировкой «515» с одной стороны и гладкие с другой стороны;

таблетки 50/1000 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красного цвета с гравировкой «577» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Комбинация пероральных сахароснижающих лекарственных средств. Код АТХА10ВD07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Янумет представляет собой комбинацию двух гипогликемических лекарственных средств с взаимодополняющим (комплементарным) механизмом действия, предназначенная для улучшения контроля гликемии у больных сахарным диабетом II типа: ситаглиптина, ингибитора дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), и метформина гидрохлорида, представителя класса бигуанидов.

Ситаглиптин является активным при пероральном приеме, мощным, высокоселективным ингибитором фермента дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), который предназначен для лечения сахарного диабета

II

типа. Фармакологические эффекты класса препаратов-ингибиторов ДПП-4 опосредованы активацией инкретинов. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных активных гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза и секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также подавляет секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, снижая таким образом синтез глюкозы в печени. Если уровень глюкозы крови низкий, высвобождение инсулина не усиливается, а секреция глюкагона не подавляется. Являясь высокоселективным и эффективным ингибитором фермента ДПП-4, ситаглиптин в терапевтических концентрациях не подавляет активности родственных ферментов ДПП-8 или ДПП-9. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическим действием от аналогов ГПП-1, инсулина, производных сульфонилмочевины или меглитинидов, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, которые активируются пролифераторами пероксисом (PPAR-), ингибиторов альфа-гликозидазы и аналогов амилина.

В ходе двухдневного исследования с участием здоровых добровольцев ситагліптин в монорежиме повышал концентрацию активного ГПП-1, тогда как метформин в монорежиме на подобном уровне повышал концентрации активного и общего ГПП-1.

Одновременное введение ситагліптину и метформина мало дополнительный стимулирующий эффект на концентрацию активного ГПП-1. Ситагліптин, в отличие от метформина, повышал концентрацию активного ГИП.

Метформин. Это лекарственное средство группы бигуанидов, которое оказывает гипогликемическое действие, снижая базальный и постпрандиальный плазменный уровень глюкозы, не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не приводит к гипогликемии.

Метформин снижает синтез глюкозы в печени путем угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и умеренно повышает чувствительность к инсулину в мышцах путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена путем воздействия на гликогенсинтазу. Метформин усиливает транспортную способность определенных типов мембранных транспортеров глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).

В рандомизированном исследовании TECOS, проведенном с участием 14671пацієнта с HbA1cвід ≥ 6, 5 до 8, 0 % с установленным сердечно-сосудистым заболеванием, применяли ситагліптин (7332) 100 мг в сутки (или 50 мг в сутки, если базовая расчетная скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) была ≥ 30 и < 50 мл/мин/1, 73 м2) или плацебо (7339), якібули добавлены к стандартной терапии с учетом уровня HbA1c и факторов риска сердечно-сосудистой системы. Пациентов с рШКФ < 30 мл / мин / 1, 73 м2в исследования не включали. В исследование было включено 2004 пациента в возрасте ≥ 75 лет и 3324 пациента с почечной недостаточностью(рШКФ < 60 мл/мин/1, 73 м2).

В течение исследования средняя разница HbA1c при применении ситаглиптина и плацебо составила 0, 29 % (0, 01), 95 % Ди (- 0, 32, - 0, 27); p < 0, 001.

Первичной конечной точкой для сердечно-сосудистой системы было: сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализации по поводу нестабильной стенокардии. Вторичные конечные точки для сердечно-сосудистой системы: сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт; первое появление отдельных компонентов первичной конечной точки; смертность по всем причинам; госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности.

После наблюдения в среднем в течение 3 лет ситаглиптин при добавлении к стандартной терапии не увеличивал риск серьезных побочных сердечно-сосудистых явлений или риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению с обычным лечением без ситаглиптина у больных сахарным диабетом типа (Таблица 1).

Таблица 1. Частота композитных и основных вторичных сердечно-сосудистых конечных точек

Ситаглиптин 100 мг

Плацебо

N (%)

Частота возникновения на 100 пациенто-лет*

N (%)

Частота возникновения на 100 пациенто-лет*

Относительный риск (95% Ди)

p-значени准

Анализ популяциипациентов, каким было назначеноолечение

Количество пациентов

7332

7339

Первичная композитная конечная точка

(Сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии)

839 (11, 4)

4, 1

851 (11, 6)

4, 2

0, 98 (0, 89 – 1, 08)

< 0, 001

Вторичная композитная конечная точка

(Сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт)

745 (10, 2)

3, 6

746 (10, 2)

3, 6

0, 99 (0, 89 – 1, 10)

< 0, 001

Вторичная конечная точка

Сердечно-сосудистая смерть

380 (5, 2)

1, 7

366 (5, 0)

1, 7

1, 03 (0, 89 – 1, 19)

0, 711

Все случаи инфаркта миокарда (со смертельным исходом и без них)

300 (4, 1)

1, 4

316 (4, 3)

1, 5

0, 95 (0, 81 – 1, 11)

0, 487

Все случаи инсульта (со смертельным исходом и без них)

178 (2, 4)

0, 8

183 (2, 5)

0, 9

0, 97 (0, 79 – 1, 19)

0, 760

Госпитализация по поводу нестабильной стенокардии

116 (1, 6)

0, 5

129 (1, 8)

0, 6

0, 90 (0, 70 – 1, 16)

0, 419

Смерть по любой причине

547 (7, 5)

2, 5

537 (7, 3)

2, 5

1, 01 (0, 90 – 1, 14)

0, 875

Госпитализация по поводу сердечной недостаточности*

228 (3, 1)

1, 1

229 (3, 1)

1, 1

1, 00 (0, 83 – 1, 20)

0, 983

* Заболеваемость на 100 пациенто-лет рассчитывается как 100× (общее количество больных с ≥ 1 явлением в течение соответствующего периода применения лекарственного средства на общее число пациенто-лет следующего наблюдения).

†На основании модели Кокса, стратифицированной по региону. Для составных конечных точек г-значения соответствуют критерию поиска не меньшей эффективности, чтобы продемонстрировать, что отношение рисков составляет менее 1, 3. Для всех других конечных точек г-значения соответствуют критерию различий в показателях рисков.

‡Анализ госпитализации по поводу сердечной недостаточности был скорректирован с учетом исходных данных о сердечной недостаточности в анамнезе на начальном уровне.

Фармакокинетика.

Механизм действия. Янумет. Комбинированные таблеткиЯнумет (ситаглиптин/метформина гидрохлорид) по 50 мг/500 мг и 50 мг/1000 мг являются биоэквивалентными отдельному приему соответствующих доз ситаглиптина фосфата (Янувия) и метформина гидрохлорида.

С учетом доказанной биоэквивалентности таблеток с наименьшей и наибольшей дозой метформина, таблеткам с промежуточной дозой метформина 850 мг была также свойственна биоэквивалентность при условии комбинирования в таблетке фиксированных доз лекарственных средств.

Всасывание.

Ситаглиптин. После перорального приема дозы 100 мг у здоровых добровольцев ситаглиптин быстро всасывался и достигал пиковых плазменных концентраций (медиана Тмах) через 1 – 4 часа после введения, тогда как средний показатель AUC ситаглиптина в плазме составлял 8, 52 мкмоль-ч, а Смах – 950 нмоль. Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет примерно 87%. Прием ситаглиптина одновременно с жирной пищей не влияет на фармакокинетику лекарственного средства.

Показатель AUC ситаглиптина в плазме крови повышается пропорционально дозе. Пропорциональность к дозе не была установлена для показателей Смахи С24ч (Смахзрастал больше чем пропорционально дозе, тогда как с24годзрастал меньше чем пропорционально дозе).

Метформина гидрохлорид. Послеперорального приема метформина Тмахдосягається через 2, 5 часа. Абсолютная биодоступность метформина гидрохлорида при применении натощак в дозе 500 мг составляет 50 – 60 %. После перорального применения неабсорбированная фракция, выделяемая с калом, составляет 20 – 30 %.

Всасывание метформина после перорального приема имеет насыщаемый и неполный характер. Предполагается, что фармакокинетика его всасывания нелинейна. При стандартных дозах и схемах применения метформина стабильная концентрация в плазме крови достигается в течение 24 – 48 часов и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. Максимальная концентрация в плазме крови (Смах) не превышала 4 мкг/мл даже при применении максимальных доз.

Одновременный прием лекарственного средства с пищей снижает скорость и количество всасываемого метформина, что подтверждается снижением значения пиковой плазменной концентрации (Cmax) примерно на 40 %, снижением значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) примерно на 25 %, а также 35-минутной задержкой в достижении пиковой плазменной концентрации (Tmax) после однократного приема метформина в дозе 850 мг одновременно с пищей. Клиническая значимость снижения значений фармакокинетических показателей не установлена.

Распределение.

Ситаглиптин. Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократного внутривенного введения 100 мг ситаглиптина у здоровых добровольцев составляет примерно 198 л. фракция ситаглиптина, обратимо связывается с белками плазмы, относительно небольшая (38%).

Метформин. Связывание метформина с белками плазмы незначительное. Метформин проникает в эритроциты. Максимальная концентрация в крови ниже, чем максимальная концентрация в плазме, и достигается примерно за одинаковый промежуток времени. Эритроциты, вероятнее всего, представляют вторую камеру распределения. Средний объем распределения (Vd) колеблется в диапазоне 63

276 л.

Метаболизм.

Ситаглиптин. Примерно 79% ситаглиптина выводится в неизмененном состоянии с мочой, метаболическая трансформация лекарственного средства минимальна.

После введения [14С]-Меченого ситаглиптина внутрь примерно 16% введенной радиоактивности экскретировались в виде метаболитов ситаглиптина. Были обнаружены в незначительной концентрации 6 метаболитов ситаглиптина, не вносящих какого-либо вклада в плазменную ДПП-4-ингибирующую активность ситаглиптина. В исследованияхin vitroглавным ферментом, отвечающим за ограниченную метаболическую трансформацию ситаглиптина, был признан изофермент системы цитохрома CYP3A4, кроме того, определенное участие принимает также изофермент CYP2C8. Данныеin vitroсвидетельствуют, что ситагліптин не подавляет изоферменты CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, IA2, 2С19 и 2B6 и не индуцирует изоферменты СУР3А4 и СУР1А2.

Метформин. Метформин выводится в неизмененном состоянии с мочой. Метаболитов в человеческом организме не обнаружено.

Вывод.

Ситаглиптин. После приема [14С]-Меченого ситаглиптина внутрь практически вся введенная радиоактивность выводится из организма в течение недели, в том числе 13 % - через кишечник и 87 %

- с мочой. Средний период полувыведения ситаглиптина при пероральном приеме 100 мг составляет примерно 12, 4 часа, почечный клиренс – примерно 350 мл/мин. Ситаглиптин может накапливаться в минимальных количествах и только после многократного приема.

Выведение ситаглиптина осуществляется преимущественно путем почечной экскреции по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом транспортера органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), участвующих в процессе элиминации ситаглиптина почками. Клиническая значимость участия hOAT-3 в транспорте ситаглиптина не установлена. Возможно участие Р-гликопротеина в почечной элиминации ситаглиптина (как субстрат), однако ингибитор р-гликопротеина циклоспорин не снижает почечный клиренс ситаглиптина. Ситагліптин не является субстратомОСТ-2 или ОАТ-1 или транспортеров РЕРТ1/2, не ингибирует транспорт, опосредованный ОАТ3 или р-гликопротеином. Ситаглиптин слабо влияет на плазменную концентрацию дигоксина, поэтому, возможно, является слабым ингибитором р-гликопротеина.

Метформин. Почечный клиренс метформина составляет > 400 мл/мин; это означает, что лекарственное средство выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема период полувыведения составляет около 6, 5 часа. При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина, в результате чего период полувыведения увеличивается, что приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.

Пациенты с сахарным диабетом II типа.

Ситаглиптин. Фармакокинетика ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом II типа подобна фармакокинетике у здоровых добровольцев.

Метформин. При сохраненной функции почек фармакокинетические параметры после однократного и повторного приемов метформина у больных сахарным диабетом II типа и здоровых добровольцев одинаковые, кумуляции лекарственного средства при применении в терапевтических дозах не происходит.

Пациенты с нарушением функции почек.

Ситаглиптин. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (ШКФ ≥ 30 до ≤ 45 мл/мин) отмечали увеличение плазменной AUC ситагліптину примерно в 2 раза, а у пациентов с тяжелой (ШКФ < 30 мл/мин) и терминальной стадией (на гемодиализе) почечной недостаточности значение AUC возрастала в 4 раза. Ситагліптин очень умеренно выводится во время гемодиализа (за сеанс гемодиализа продолжительностью 3 – 4 часа, который начинали через 4 часа после применения лекарственного средства, из организма выводилось примерно 13, 5 %принятой дозы ситагліптину).

Метформин. У пациентов со сниженной функцией почек период плазменного полувыведения лекарственного средства удлиняется, а почечный клиренс снижается (см. «Противопоказания», «Особенности применения»).

Пациенты с нарушением функции печени.

Ситаглиптин. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени (≤9 по шкале Чайлда – пью) коррекция дозы ситаглиптина не нужна. Нет клинических данных о применении ситаглиптина пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлда – пью). Поскольку ситаглиптин выводится преимущественно почками, не ожидается влияния на фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Метформин. Исследования фармакокинетических параметров метформина у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

Пациенты пожилого возраста. Не нужно корректировать дозу лекарственного средства в зависимости от возраста пациента. Возраст не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. У пациентов пожилого возраста (65 – 80 лет) концентрация ситагліптину в плазме крови примерно на 19 % выше цейпоказник у более молодых пациентов.

Клинические характеристики.

Показания.

Для лечения взрослых пациентов с сахарным диабетом II типа:

  • Янумет показан как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля над гликемией у пациентов, у которых не достигнуто адекватного контроля на фоне монотерапии метформином в максимальной переносимой дозе, а также пациентам, которые уже получают лечение комбинацией ситаглиптина и метформина.
  • Янумет показан в комбинации с производными сульфонилмочевины (комбинация трех лекарственных средств) как дополнение к диете и режиму физических нагрузок пациентам, у которых не достигнуто адекватного контроля на фоне терапии метформином в максимальной переносимой дозе и сульфонилмочевиной.
  • Янумет показан в комбинации с агонистами рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом(PPAR-γ) (например тиазолидиндионом) (комбинация трех лекарственных средств) как дополнение к диете и режиму физических нагрузок пациентам, у которых не достигнуто адекватного контроля на фоне терапии метформином в максимальной переносимой дозе и агонистом PPAR-γ.
  • Янумет также показан пациентам, которые принимают инсулин (комбинация трех лекарственных средств), как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля гликемии у пациентов, не достигших адекватного контроля на фоне лечения стабильной дозой инсулина и метформином.

Противопоказания.

  • Известна повышенная чувствительность к ситаглиптину фосфата, метформина гидрохлорида или к любому другому компоненталикарского средства.
  • Любой тип острого метаболического ацидоза (например лактоацидоз, диабетический кетоацидоз).
  • Диабетическая прекома.
  • Тяжелая почечная недостаточность (рШКФ < 30 мл/мин (см. раздел «Особенности применения», «Почечная недостаточность»)).
  • Острые состояния, которые могут влиять на функцию почек: дегидратация, тяжелые инфекции, шок, внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ (см. раздел «Особенности применения»).
  • Острые или хронические заболевания, которые могут приводить к гипоксии тканей, такие как сердечная или легочная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок.
  • Нарушение функции печени.
  • Острая алкогольная интоксикация, алкоголизм.
  • Период кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Одновременный прием многократных доз ситаглиптина (по 50 мг 2 раза в сутки) и метформина (по 1000 мг 2 раза в сутки) не сопровождался значимыми изменениями фармакокинетических показателей ситаглиптина или метформина у пациентов с сахарным диабетом II типа.

Фармакокинетические исследования взаимодействия лекарственного средства Янумет с другими лекарственными средствами не проводили; однако такие исследования были проведены отдельно с активными веществами-ситаглиптином и метформином.

Не рекомендуется совместное применение.

Алкоголь. Алкогольная интоксикация связана с повышенным риском развития лактоацидоза, особенно в случае голодания, недостаточного питания или нарушения функции печени.

Контрастные вещества, содержащие йод

Применение Янумету следует прекратить до или во время радиологического исследования и начинать прием не ранее чем через 48 часов после этой процедуры при условии, что функция почек повторно оценили и признали приемлемой (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Комбинации, требующие мер предосторожности во время применения

Некоторые лекарственные средства могут негативно влиять на функцию почек, что может увеличить риск лактоацидоза, например НПВС, в том числе ингибиторы селективного циклооксигеназы (ЦОГ) II, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики. В начале применения таких лекарственных средств в комбинации с метформином необходим тщательный контроль функции почек.

Одновременное применение лекарственных средств, которые влияют на общие транспортные системы почечных канальцев, участвующих в выведении метформина почками (например ингибиторов органического катионного переносчика-2 [OCT2]/мультипереносника препаратов и переносчика токсинов экструзии [МАТ], таких как ранолазин, вандетаніб, долутегравір и циметидин), может привести к увеличению системного воздействия метформина и увеличить риск лактоацидоза. Следует рассмотреть преимущества и риски совместного применения. Необходим тщательный гликемический контроль, регулировка дозы в пределах рекомендуемого дозирования и изменения в лечении сахарного диабета, когда эти лекарственные средства применяют одновременно.

Глюкокортикостероиды (системного и местного действия), бета-2 агонисты и диуретики имеют собственный потенциал гипергликемического активности. Пациента необходимо проинформировать об этом и чаще контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в начале лечения такими лекарственными средствами. Если необходимо, следует корректировать дозу антигипергликемического лекарственного средства в течение одновременного применения с другими лекарственными средствами и после их отмены.

Ингибиторы АПФ могут снижать уровни глюкозы в крови. Если необходимо, следует корректировать дозу антигипергликемического лекарственного средства в течение одновременного применения с другими лекарственными средствами и после их отмены.

Влияние других лекарственных средств на ситаглиптин

Данные, указанные ниже, свидетельствуют о низком риске возникновения клинически значимых взаимодействий.

Исследованиеin vitroпоказали, что главными ферментами, участвующими в частичном метаболизме ситаглиптина, являются ферменты системы цитохрома СУР3А4 с участием CYP2C8. У пациентов с нормальной функцией почек метаболизм (включая СУР3А4) играет лишь небольшую роль в клиренсе ситаглиптина. Метаболизм может играть более существенную роль в элиминации ситаглиптина при тяжелой и терминальной стадии почечной недостаточности. Поэтому возможно, что мощные ингибиторы CYP3A4 (например кетоконазол, Итраконазол, ритонавир, Кларитромицин) могут изменять фармакокинетику ситаглиптина у таких пациентов. Влияние мощных ингибиторов CYP3A4 у пациентов с почечной недостаточностью во время клинических исследований не изучалось.

Исследование транспортаin vitroпоказали, что титаглиптин является субстратом р-гликопротеина и транспортера органических анионов третьего типа (OAT3). Иn vitroОат3-опосредованный транспорт ситаглиптина подавлялся под действием пробенецида, хотя риск клинически значимых реакций взаимодействия считается низким. Одновременное применение ингибиторов оат3 и ситаглиптинаin vivo не изучалось.

Циклоспорин. В ходе исследования одновременного приема разовой дозы ситаглиптина 100 мг и разовой пероральной дозы циклоспорина 600 мг наблюдалось увеличение AUC и Смахситаглиптина примерно на 29% и 68% соответственно. Указанные изменения фармакокинетики ситаглиптина не считаются клинически значимыми. Клиренс ситаглиптина существенно не менялся. Также при применении других ингибиторов р-гликопротеина значимые реакции взаимодействия не ожидаются.

Влияние ситаглиптина на другие лекарственные средства

Данныеin vitroпоказывают, что ситагліптин не подавляет и не индуцирует изоферменты CYP450. В ходе клинических исследований ситагліптин не обнаружил существенного влияния на фармакокинетику метформина, глібуриду, симвастатина, розиглитазона, варфарина, а также пероральных контрацептивов; ситагліптин имеет низкую склонность к взаимодействий с субстратами СУР3А4, СУР2С8 или CYP2C9 и транспортеров органических катионов. Ситаглиптин слабо влияет на плазменную концентрацию дигоксина и, возможно, является слабым ингибитором Р-гликопротеина в условияхin vivo.

Дигоксин. Ситаглиптин слабо влияет на концентрации дигоксина в плазме крови. После приема 0, 25 мг дигоксина одновременно со 100 мг ситаглиптина ежедневно в течение 10 дней показатель AUC дигоксина увеличивался в среднем на 11%, а Смах в среднем на 18 %. Корректировать дозу дигоксина не рекомендуется. Однако следует наблюдать за состоянием пациентов с риском токсических проявлений дигоксина, если дигоксин назначается одновременно с ситаглиптином.

Особенности применения.

Лекарственное средство применяют для лечения сахарного диабета 1 типа или диабетического кетоацидоза.

Острый панкреатит

Прием ингибиторов ДПП-4 ассоциируется с риском развития острого панкреатита. Пациентов следует проинформировать о характерном симптоме острого панкреатита-постоянной сильной боли в животе. Купирование симптомов панкреатита наблюдалось после отмены ситагліптину (с поддерживающей терапией или без нее), но сообщалось об очень редки случаи некротического или геморрагического панкреатита и/или смерти. В случае подозрения на панкреатит следует прекратить применение лекарственного средства Янумет и других лекарственных средств, которые могут спровоцировать острый панкреатит. Если острый панкреатит подтвержден, не следует начинать применение лекарственного средства Янумет. Пациентам с историей панкреатита следует проявлять осторожность.

Лактоацидоз.

Лактоацидоз, редкое, но серьезное метаболическое осложнение, чаще всего возникает во время острого ухудшения функции почек или кардиореспираторного заболевания, или сепсиса. Накопления метформина происходит при остром ухудшении функции почек и увеличивает риск лактоацидоза. В случае обезвоживания (тяжелая диарея или рвота, лихорадка или уменьшение употребления жидкости) прием метформина следует временно прекратить и обратиться к врачу.

Применение лекарственных средств, которые могут резко ухудшить функцию почек (например гипотензивных, мочегонных и НПВС), следует начинать с осторожностью пациентам, принимающим метформин. Другие факторы риска развития лактоацидоза включают злоупотребление алкоголем, печеночную недостаточность, неадекватно контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание и любые состояния, связанные с гипоксией, а также сопутствующее применение лекарственных средств, которые могут вызвать лактоацидоз (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты и / или опекуны должны быть проинформированы о риске лактоацидоза. Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе, мышечными судорогами, астенией и гипотермией с последующей комой. В случае возникновения таких симптомов пациент должен прекратить прием метформина и немедленно обратиться к врачу. Диагностические лабораторные данные включают снижение рН крови (< 7, 35), повышение уровня лактата в плазме (> 5 ммоль/л) и увеличение анионного интервала и соотношения лактат/пируват.

Гипогликемия.

При приеме лекарственного средстваЯнумет в комбинации с инсулином и сульфонилмочевиной существует риск возникновения гипогликемии. Для снижения риска гипогликемии следует применять более низкую дозу сульфонилмочевины или инсулина.

Функция почек.

ШКФ следует оценивать до начала лечения и регулярно в течение терапии лекарственным средством Янумет (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Янумет противопоказан при тяжелой почечной недостаточности, пациентам с СКФ < 30 мл / мин. Применение лекарственного средства следует временно прекратить, если есть вероятность изменений функции почек (см. раздел «Противопоказания»).

Реакции гиперчувствительности. Постмаркетинговые сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, которые применяли ситагліптин, включают: анафилаксию, ангионевротический отек и эксфолиативные состояния кожи, в т. ч. синдром Стивенса – Джонсона. Такие реакции возникали в течение первых трех месяцев применения ситаглиптина и иногда-после применения первой дозы. Если есть подозрения относительно развития реакций гиперчувствительности следует отменить лекарственное средство Янумет, оценить другие потенциальные причины реакций и назначить альтернативное лечение сахарного диабета (см. раздел «Побочные реакции»).

Буллезный пемфигоид.

Во время послерегистрационного применения были получены сообщения о буллезный пемфигоид у пациентов, принимающих ингибиторы ДПП-4, включая ситаглиптин. Если есть подозрение на буллезный пемфигоид, применение Янумету следует прекратить.

Хирургические вмешательства. Прием лекарственного средства Янумет нужно прекратить до операции под общей, спинальной или эпидуральной анестезией. Терапию можно возобновить не ранее чем через 48 часов после операции или восстановления перорального питания и при условии, что функция почек повторно оценили и признали стабильной (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение йодсодержащих контрастных препаратов. Внутрисосудистое введение контрастного вещества, содержащего йод, может вызвать контрастіндуковану нефропатію, что приводит к накоплению метформина и повышенного риска развития лактоацидоза. Прием лекарственного средства Янумет следует прекратить до или во время радиологического исследования и возобновить не ранее чем через 48 часов после этой процедуры и только при условии, что функция почек повторно оценили и признали приемлемой (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Изменение клинического статуса пациента с ранее контролируемым сахарным диабетом II типа.

Если у пациента с контролируемым сахарным диабетом II типа при приеме лекарственного средства появляются патологические отклонения лабораторных показателей или клинические заболевания (особенно неустановленные и не поддающиеся четкой идентификации), необходимо немедленно исключить кетоацидоз или лактоацидоз по результатам анализа сыворотки крови на электролиты и кетоны, по уровню глюкозы, а также по показателю рН крови и концентрации лактата, пирувата и метформина. При развитии ацидоза любой этиологии дальнейший прием лекарственного средства отменяют и принимают меры по коррекции ацидоза.

Содержание натрия.

Каждая таблетка 50/500 мг

содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть практически свободна от натрия.

Каждая таблетка 50/850 мг содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть практически свободна от натрия.

Каждая таблетка 50/1000 мг содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть практически свободна от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Надлежащих данных по применению ситаглиптина беременным женщинам нет. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность высоких доз ситаглиптина.

Имеющиеся ограниченные данные, которые указывают на то, что применение метформина у беременных женщин не ассоциируется с повышенным риском врожденных аномалий развития плода/ребенка. Исследования метформина на животных не демонстрируют вредного влияния лекарственного средства на течение беременности, развитие эмбриона и плода, роды или постнатальное развитие.

Янумет не следует применять во время беременности. Если пациентка желает забеременеть или уже забеременела, лечение Януметом необходимо как можно скорее прекратить и перейти на инсулинотерапию.

Кормление грудью. Метформин в небольших количествах выделяется в грудное молоко человека. Неизвестно, проникает ли ситаглиптин в грудное молоко. Поэтому Янумет нельзя применять женщинам в период кормления грудью ( см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность. Данные, полученные из исследований на животных, не указывают на влияние лечения ситаглиптином на мужскую и женскую фертильность. Данные исследований с участием людей отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Янумет не влияет или влияет крайне слабо на способность управлять автомобилем или работать с механическими средствами. Однако следует учитывать, что при применении ситаглиптина отмечались головокружение и сонливость, поэтому следует быть осторожным при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Кроме того, пациентов следует предупредить о риске гипогликемии при применении лекарственного средства Янумет в комбинации с производным сульфонилмочевины или с инсулином.

Способ применения и дозы.

Способ применения. Янумет следует применять 2 раза в сутки одновременно с пищей для уменьшения побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), связанных с метформином.

Режим дозировки лекарственного средства Янумет следует подбирать индивидуально, с учетом текущей терапии, эффективности и переносимости, но не превышая максимальной рекомендуемой суточной дозы ситаглиптина – 100 мг.

Взрослые с нормальной функцией почек (СКФ > 90 мл/мин).

Имеющиеся дозировки лекарственного средства:

50 мг ситаглиптина / 500 мг метформина гидрохлорида;

50 мг ситаглиптина / 850 мг метформина гидрохлорида;

50 мг ситаглиптина / 1000 мг метформина гидрохлорида.

Для пациентов, не достигших адекватного контроля при монотерапии метформином в максимальной переносимой дозе.

Начальная рекомендуемая дозалікарського средства Янумет для пациентов, не достигших адекватного контроля при монотерапии метформином, должна обеспечить суточную рекомендованную дозу ситагліптину 100 мг (то есть по50 мг 2 раза в сутки плюс текущая доза метформина.

Для пациентов, которыепереходят с одновременного приемуситаглиптина и метформина.

При переходе с лечения ситаглиптином и метформином как монопрепаратами начальная доза лекарственного средства Янумет должна быть эквивалентной дозе, в которой применяли отдельно ситаглиптин и метформин.

Дляпациентов, у которых не достигнут адекватный контроль при лечении максимальной переносимой дозой метформина и производным сульфонилмочевины.

Дозалечебница Янумет должна обеспечить суточную рекомендуемую дозу ситаглиптина 100 мг (т. е. по50 мг

2 раза в сутки

) плюс близкую к текущей дозу метформина. Пациентам, которые применяют Янумет в комбинации с сульфонилмочевиной, может быть необходима более низкая доза сульфонилмочевины для снижения риска развития гипогликемии (см. раздел «Особенности применения»).

Дляпациентов, у которых не достигнут адекватный контроль при лечении комбинацией метформина в максимальной переносимой дозе и агонистом PPAR-γ.

Дозалікарського средства Януметповинна обеспечить суточную дозу ситагліптину 100 мг (то есть по50 мг 2 раза в сутки) плюс близкую к текущей дозу метформина.

Дляпациентов, у которых не достигнуто адекватного контроля при лечении комбинацией инсулина и метформина в максимальной переносимой дозе.

Дозалікарського средства Янумет должна обеспечить суточную дозу ситагліптину 100 мг (то есть по50 мг 2 раза в сутки) плюс близкую к текущей дозу метформина. При применении лекарственного средства Янумет с инсулином может будет целесообразным снизить текущую дозу инсулина для снижения риска развития гипогликемии (см. раздел «особенности применения»).

Пациенты должны продолжать придерживаться специальной диеты с адекватным распределением потребления углеводов в течение дня. Пациенты с избыточной массой тела должны продолжать придерживаться низкокалорийной диеты.

Отдельные группы пациентов

Почечная недостаточность.

Пациенты с умеренным нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] ≥ 60 мл / мин) не нуждаются в коррекции дозы. ШКФ следует оценивать до начала лечения лекарственными средствами, содержащими метформин, и в дальнейшем как минимум 1 раз в год. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и у пожилых людей нарушения функции почек следует оценивать чаще, например каждые 3 − 6 месяцев.

Максимальную суточную дозу метформина лучше разделить на 2 − 3 приема. Факторы, которые могут увеличить риск развития лактоацидоза (см. раздел "особенности применения"), следует рассмотреть до назначения метформина пациентам с СКФ < 60 мл / мин.

Если отсутствует Янумет с приемлемой дозировкой, следует использовать отдельные компоненты вместо фиксированной комбинации.

СКФ, мл / мин

Метформин

Ситаглиптин

60 − 89

Максимальная суточная доза составляет 3000 мг.

Уменьшение дозы может быть рассмотрено в связи с ухудшением нарушения функции почек.

Максимальная суточная доза составляет 100 мг.

45 − 59

Максимальная суточная доза составляет2000 мг.

Начальная доза составляет не более половины максимальной дозы.

Максимальная суточная доза составляет100 мг.

30 − 44

Максимальная суточная доза составляет 1000 мг.

Начальная доза составляет не более половины максимальной дозы.

Максимальная суточная доза составляет50 мг.

< 30

Метформин противопоказан.

Максимальная суточная доза составляет25 мг.

Нарушение функции печени. Янумет не следует назначать пациентам с печеночной недостаточностью (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста. Поскольку метформин и ситаглиптин выводятся почками, Янумет следует с осторожностью назначать пациентам пожилого возраста. Для предупреждения связанного с метформином лактоацидоза необходимо контролировать функцию почек, особенно у пациентов пожилого возраста (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Дети. Безопасность и эффективность лекарственного средства для детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не изучались.

Передозировка.

Ситаглиптин. Здоровые добровольцы разовые дозы до 800 мг, как правило, переносили хорошо. При применении дозы 800 мг наблюдалось незначительное удлинение QTc, что не рассматривалось как клинически значимое. Нет опыта применения доз, превышающих 800 мг, во время клинических исследований. В ходе исследований не наблюдалось побочных реакций, связанных с дозой лекарственного средства, при применении до 600 мг в сутки в течение 10 дней и 400 мг в течение 28 дней.

Значительная передозировка метформином (или сопутствующие риски развития лактоацидоза) может приводить к лактоацидоза, что требует неотложной медицинской помощи и лечения в стационаре. Наиболее эффективным методом выведения лактата и метформина является гемодиализ.

В ходе клинических исследований за сеанс гемодиализа продолжительностью 3 – 4 часа из организма выводилось примерно 13, 5 % дозы лекарственного средства. По клиническим показаниям проводят длительный гемодиализ. Неизвестно, выводится ли ситаглиптин с помощью перитонеального диализа.

В случае передозировки лекарственным средством необходимо начать стандартные поддерживающие мероприятия: удаление из кишечного тракта неабсорбированного лекарственного средства, клинический мониторинг( включая ЭКГ), а также назначение поддерживающей терапии при необходимости.

Побочные реакции.

Не проводились клинические исследования терапии лекарственным средством Янумет, однако была продемонстрирована биоэквивалентность Янумету и ситагліптину и метформина, которые применяют совместно (см. раздел «Фармакологические свойства»). Сообщалось о серьезных побочных реакциях, включая панкреатит и аллергические реакции. Сообщалось о гипогликемии при применении лекарственного средства в комбинации с сульфонилмочевиной (13, 8 %) и инсулином (10, 9 %).

Ситаглиптин и метформин

Побочные реакции указаны по терминологии MedDRA, представлены по классам систем органов и абсолютной частоте (таблица 2). Частота возникновения определена как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000) и очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).

Таблица 2. Частота возникновения побочных реакций, определена на основе результатов плацебо-контролируемых клинических исследований и постмаркетингового наблюдения.

Побочная реакция

Частота возникновения

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

тромбоцитопения

редко

Нарушения со стороны иммунной системы

реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции*†

частота неизвестна

Нарушение метаболизма

гипогликемия†

часто

Нарушения со стороны нервной системы

сонливость

нечасто

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

интерстициальное заболевание легких*

частота неизвестна

Нарушения со стороны ЖКТ

диарея

нечасто

тошнота

часто

метеоризм

часто

запор

нечасто

боль в верхнем отделе ЖКТ

нечасто

рвота

часто

острый панкреатит*†‡

частота неизвестна

летальный и нелетальный геморрагический и некротизирующий панкреатит*†

частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

зуд*

нечасто

ангионевротический отек*†

частота неизвестна

сыпь*†

частота неизвестна

крапивница*†

частота неизвестна

кожный васкулит*†

частота неизвестна

эксфолиативные состояния кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона*†

частота неизвестна

буллезный пемфигоид*†

частота неизвестна

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

артралгия*

частота неизвестна

миалгия*

частота неизвестна

боль в конечностях*

частота неизвестна

боль в спине*

частота неизвестна

артропатия*

частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы

ухудшение функции почек*

частота неизвестна

острая почечная недостаточность*

частота неизвестна

*Побочные реакции были идентифицированы в ходе постмаркетингового наблюдения.

См. раздел «Особенности применения».

‡См. «Исследование сердечно-сосудистой безопасности TECOS» ниже.

Описание отдельных побочных реакций

Нижеуказанные побочные реакции чаще наблюдались во время комбинированного применения ситаглиптина и метформина с другими антидиабетическими лекарственными средствами, чем во время отдельного применения ситаглиптина и метформина:

- гипогликемия (очень часто

при применении

с сульфонилмочевиной или инсулином);

- запор (часто при применении с сульфонилмочевиной);

- периферический отек (частоприменениз пиоглитазоном);

- головная боль и сухость во рту (нечасто при применении с инсулином).

Ситаглиптин

В ходе исследования применения ситаглиптина 100 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо сообщалось о головной боли, гипогликемии, запоре и головокружении. О таких побочных реакциях, независимо от причинно-следственной связи с применением лекарственного средства, сообщалось по крайней мере в 5% случаев: инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит. Кроме того, о остеоартрит и боль в конечностях сообщалось нечасто (на 0, 5 % больше у лиц, которые принимали ситагліптин, по сравнению с контрольной группой).

Метформин

В ходе клинических исследований и постмаркетингового изучения терапии метформином сообщалось об очень частых случаях побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Тошнота, рвота, диарея, боль в отделе ЖКТ и потеря аппетита возникали очень часто в начале лечения и в большинстве случаев исчезали внезапно. Также сообщалось о металлическом привкусе (часто) лактоацидоз, нарушение функции печени, гепатит, крапивницу, эритему, зуд (очень редко). Длительное лечение метформином связано со снижением абсорбции витамина В12, что очень редко может приводить к клинически значимому дефициту витамина В12(например к мегалобластной анемии).

Исследование сердечно-сосудистой безопасности TECOS. Исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситагліптину TECOS охватывало 7332 пациенты, которые получали ситагліптин в дозе 100 мг в день (или 50 мг в день, если скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) была ≥ 30 и < 50 мл/мин/1, 73 м2), и 7339 пациентов, которые получали плацебо. Оба препарата были добавлены к основной терапии в соответствии с региональными стандартами и с учетом уровней HbA1c и факторов риска для сердечно-сосудистой системы. Общая частота серьезных побочных явлений у пациентов, получавших ситаглиптин, была подобна таковой у пациентов, получавших плацебо.

В популяции всех пациентов, которые были рандомизированы для получения лечения, частота эпизодов тяжелой гипогликемии составила 2, 7 % у пациентов, получавших ситагліптин, и 2, 5 % у пациентов, получавших плацебо; среди пациентов, которые не получали инсулин и/или сульфонілсечовину на этапе включения, частота эпизодов тяжелой гипогликемии составила 1, 0 % у пациентов, которые получали ситагліптин, и 0, 7 % в группе плацебо. Частота подтвержденных случаев панкреатита составляла 0, 3% у пациентов, получавших ситаглиптин, и 0, 2% в группе плацебо.

Срок годности. 2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере; по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Мерк Шарп и Доум Б. В. , Нидерланды.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нидерланды.