ВПРИВ порошок 400 ОД

Шайер Фармасьютикалз Айленд Лтд

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ВПРОВ

(VPRIV)

Состав:

действующее вещество: velaglucerase alfa;

1 флакон содержит 400 ЕД велаглюцеразы альфа;

вспомогательные вещества: сахароза; натрия цитрат дигидрат; лимонная кислота, моногидрат; полисорбат 20.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый или беловатый порошок.

После разведения –прозрачный или слегка опалесцирующий бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты для лечения заболеваний пищеварительного тракта и нарушений обмена веществ. Ферменты.

Код АТХА16А B10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Болезнь Гоше представляет собой аутосомное рецессивное заболевание, вызванное мутацией гена глюкоцереброзидазы, следствием чего является недостаточность лизосомального фермента бета-глюкоцереброзидазы. У пациентов с болезнью Гоше глюкоцереброзид прогрессивно накапливается в макрофагах, приводя к клеточному перенасыщению, роста пенистых клеток или клеток Гоше.

Заболевание относится к группе лизосомальных болезней накопления, клинические проявления которого обусловлены делением клеток Гоше в органах и тканях и включают развитие органомегалии, деформаций и аномалий костей скелета, костных кризисов, а иногда к выраженной анемии и тромбоцитопении.

Велаглюцераза альфа – форма фермента, полученная на линии клеток человека с помощью технологии активации генов. Молекулярная масса мономера составляет около 63 кДа. Велаглюцераза-гликопротеин, включающий 497 аминокислоты и содержащий 5 N-связанных гликозилированных участков, четыре из которых заполнены гликозаминогликанами с высоким содержанием манозы. Манозные остатки позволяют ферменту специфически связываться с манозными рецепторами на клеточной поверхности, что приводит к клеточной интернализации фермента, нацеленного на внутриклеточные лизосомы, и последующего катаболизма накопленного глюкоцереброзида.

Прием велаглюцеразы альфа замещает бета-глюкоцереброзидазу, функцией которой является катаболизм глюкоцереброзида с образованием глюкозы и церамида в лизосомах, уменьшает количество накопленного глюкоцереброзида и улучшает патофизиологическое проявление болезни Гоше типа и: увеличивается концентрацию гемоглобина и общее число тромбоцитов, уменьшает объем печени и селезенки.

Клиническая эффективность и безопасность

Исследование лечения больных, которые ранее не применяли препарат

Исследование 025-открытое 9-месячное исследование с участием 12 взрослых
(≥ 18 лет) пациентов, которые ранее не применяли ензимну заместительную терапию (то есть не находились на ней хотя бы за 12 месяцев до начала исследования). Вприв был первоначально назначен 3 пациентам в дозировке в возрастающем порядке (15, 30, 60 ЕД/кг), лечение остальных 9 начали с 60 ЕД/кг.

С начала лечения наблюдали клинически значимое увеличение концентрации гемоглобина и общего числа тромбоцитов уже после 3 месяцев, уменьшение объемов печени и селезенки произошло после 6 ти 9 месяцев соответственно.

10 пациентов, которые закончили исследование 025, приняли участие в открытом расширенном исследовании (025EXT), 8 из которых его завершили. После как минимум 12 месяцев продолжения лечения Впривом, всем пациентам была уменьшена доза с 60 до 30 ЕД/кг после достижения хотя бы 2 из 4 терапевтических целей «года 1» энзимной заместительной терапии болезни Гоше и типа.

Пациенты получали дозы варьировались от 30 до 60 ЕД/кг (средняя доза 35 ЕД/кг) 1 раз в две недели в течение 84 месяцев (7 лет). Стойкая клиническая активность была продемонстрирована в течение лечения в виде улучшения концентрации гемоглобина, общего числа тромбоцитов и уменьшения объема печени и селезенки.

Улучшение среднего Z-показателя поясничного отдела позвоночника и плотности костного материала шейки бедра наблюдали уже на 24 (0, 4; 95 % CI 0, 1, 0, 7) и 33 месяца (0, 4; 95 % CI 0, 2, 0, 6) соответственно. После 7 лет лечения средний уровень улучшения Z-показателей относительно исходных данных был 0, 7 (95 % CI 0, 4, 1, 0) для поясничного отдела и 0, 5 (95 % CI 0, 2, 0, 7) для шейки бедра. Ни одного из пациентов не классифицировали по более жесткой системе ВОЗ по параметру плотности костей относительно исходных данных.

Исследование 032 – 12-месячное, рандомизированное, двойное, слепое исследование с параллельной группой исследования эффективности у 25 пациентов в возрасте от 2 лет, которые ранее не применяли заместительную ензимну терапию (то есть не практиковали ее как минимум за 30 месяцев до начала исследования). Пациенты также должны были иметь связанные с болезнью Гоше анемию и тромбоцитопению или органомегалию. Пациенты рандомизировано получали Впров в дозе 45 ЕД/кг (N=13) или 60 ЕД/кг (N=12) 1 раз в две недели.

Введение велаглюцерази альфа в дозе 60 ЕД/кг внутривенно 1 раз в две недели продемонстрировало клинически значимое увеличение средней концентрации гемоглобина (+2, 4 г/дл), общего количества тромбоцитов (+50, 9 x 109/л) по сравнению с исходными данными, объем печени уменьшился с 1, 46 к 1, 22 раза по сравнению с нормальным (в среднем на 17 %), объем селезенки уменьшился с 14, 0 до 5, 75 раза (в среднем на 50 %). При введении 45 ЕД/кг наблюдали значимые увеличения концентрации гемоглобина (+2, 4 г/дл), общего числа тромбоцитов (+40, 9 x 109/л) по сравнению с исходными значениями, объем печени уменьшился с 1, 40 до 1, 24 раза по сравнению с нормальным (в среднем на 6 %), объем селезенки уменьшился с 14, 5 до 9, 50 раза (в среднем на 40 %).

Исследование 039 – 9-месячное, рандомизированное, двойное, слепое исследование отсутствия меньшей эффективности, с применением активного препарата сравнения – іміглюцерази с параллельной группой исследования эффективности, в котором принимали участие 34 пациента в возрасте от 2 лет, которые ранее не применяли заместительную ензимну терапию (то есть не практиковали ее как минимум за 12 месяцев до начала исследования). Пациенты также должны были иметь связанные с болезнью Гоше анемию и тромбоцитопению или органомегалию. Пациенты получали 60 ЕД/кг (N=17) препарата Вприв или 60 ЕД/кг (N=17) имиглюцеразы 1 раз в две недели.

Средний абсолютный показатель увеличения по сравнению с первоначальным значением для концентрации гемоглобина был 1, 624 г/дл (± 0, 223 SE) в течение 9 месяцев лечения препаратом Впров. Доказано, что данное повышение концентрации гемоглобина было клинически и статистически не хуже эффекта имиглюцеразы (средний показатель изменения по сравнению с начальной точкой за 9 месяцев [Впров-имиглюцераза]: 0, 135 г/дл. Статистически значимые различия между препаратом Впров и имиглюцеразой относительно изменения общего числа тромбоцитов, объема печени и селезенки в течение 9 месяцев лечения отсутствуют, а также времени первой реакции гемоглобина (определяется как увеличение на 1 г/дл от начальной точки).

Исследование с участием пациентов, изменивших лечение имиглюцеразой на лечение препаратом Вприв

Исследования 034 – 12-месячное, открытое исследование безопасности с участием 40 пациентов в возрасте от 2 лет, которые получали іміглюцеразу в дозах от 15 до 60 ЕД/кг в течение как минимум 30 месяцев без перерывов. Доза должна была быть стабильной хотя бы последние 6 месяцев до начала исследования. Впров вводился в такой же дозе и режиме, как и имиглюцераза. Изменения концентрации гемоглобина и общего количества тромбоцитов рассчитывались как изменения по сравнению с начальными данными, которые определялись в конце лечения имиглюцеразой. Пациентам, получавшим менее 15 ЕД/кг имиглюцеразы, назначали 15 ЕД / кг препарата Вприв.

У пациентов, которые изменили лечение имиглюцеразой на лечение препаратом Вприв, показатели концентрации гемоглобина и общего числа тромбоцитов сохранялись на терапевтическом уровне в течение 12 месяцев лечения.

Исследование 058 – открытое клиническое исследование безопасности с участием 211 пациентов, включая 205 пациентов, которые ранее применяли іміглюцеразу, и 6 пациентов, ранее не получавших лечения. Возраст 57 пациентов был от 65 лет (56 из которых предварительно принимали іміглюцеразу). Пациентам, которые ранее принимали имиглюцеразу, назначали инфузии препарата Вприв 1 раз в две недели такой же силы действия, как и имиглюцераза, от 15 до 60 ЕД/кг.

Пациенты, которые предварительно применяли имиглюцеразу, получили в среднем 8 инфузий Впрева в среднем в течение 15, 1 недель. Профиль безопасности у этих пациентов был подобным тому, который наблюдали в течение клинических исследований. Лишь у 1 из 163 пациентов наблюдали образование антител к велаглюцеразе альфа в течение исследования.

Средний показатель концентрации гемоглобина и общего числа тромбоцитов у пациентов, которые ранее принимали имиглюцеразу, поддерживался в течение исследования и оставался в пределах исходных интервалов.

Расширенное исследование 044

Все 95 пациентов (73 взрослых и 22 детей), которые принимали участие в исследованиях 032, 034 и 039, продолжили открытое расширенное исследование. 57 пациентов ранее не получали лечение. Все пациенты получали заместительную энзимную терапию хотя бы 2 года и находились под наблюдением в среднем в течение 4, 5 лет (минимум 2, 3 года, максимум 5, 8 года).

В этом исследовании концентрация гемоглобина, общее число тромбоцитов, объем печени и селезенки определялись после 24 месяцев лечения. Результаты представлены в таблице.