ВОТРИЕНТ™ таблетки 200 мг

Новартис Фарма АГ

Инструкция

для медицинского применения препарата

Вотриент™

(VOTRIENT™)

Состав:

действующее вещество: пазопаниб;

1 таблетка содержит 200 мг или 400 мг пазопаниба (в форме пазопаниба гидрохлорида);

вспомогательные вещества: магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон K30, натрия крахмалгликолят (тип А); оболонкаOpadry White YS-1-7706-G (для таблетки 400 мг): гипромелоза, макрогол 400, полисорбат 80, титана диоксид (Е 171); оболонкаOpadry Pink
YS-1-14762-A (для таблетки 200 мг): гипромелоза, железа оксид красный (E 172), макрогол 400, полисорбат 80, титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 400 мг: белая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, капсулоподобной формы с маркировкой GS UHL с одной стороны;

таблетки по 200 мг: розовая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, капсулоподобной формы с маркировкой GS JT с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Код АТCL01XE11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

ВотрієнтТМє средством для перорального применения, мощным багатомішеневим ингибитором тирозинкиназы (ИТК) рецепторов фактора роста эндотелия сосудов [Vascular Endothelial Growth Factor Receptors, VEGFR]-1, -2 и -3, рецепторов тромбоцитарного фактора роста [Platelet-Derived Growth Factor Receptors, PDGFR]-α и -β и рецептора фактора стволовых клеток (c-KIT), для которых IC50 препарата составляет 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль/мл соответственно. Во время доклинических экспериментальных исследований пазопаниб дозозависимо ингибировал лиганд-индуцированное аутофосфорилирование рецепторов VEGFR-2, c-Kit и PDGFR-β в клетках. Во время исследований
in vivo пазопаниб ингибировал VEGF - индуцированное VEGFR-2 фосфорилирование в легких животных, ангиогенез у животных в различных экспериментальных моделях и рост множественных ксенотрансплантатов опухоли человека у животных.

Фармакогеномика

В фармакогенетическом метаанализе данных 31 клинического исследования пазопаниба, который назначили как монотерапию или совместимо с другими препаратами, у 19% пациентов с HLA-B*57: 01аллелью и у 10% пациентов без него наблюдали уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ), в
5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) (3 степень), 133 с 2235 пациентов указанных выше клинических исследований малиHLA-B*57: 01 аллель (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального приема разовой дозы пазопанібу 800 мг пациентами с солидными опухолями Смахприблизно 19 ± 13 мкг/мл в плазме крови достигается в среднем через 3, 5 часа (диапазон: 1, 0-11, 9 часов), а значение AUC(0-∞)становитьприблизно 650 ± 500 мкг×ч/мл. Ежедневный прием препарата вызывает рост AUC(0-T) в1, 23-4 раза. При увеличении дозы Вотриентутм более 800 мг соответствующий рост AUC и Смахотсутствует.

Системное всасывание пазопаниба возрастает, если он принимается вместе с пищей. Применение Вотриентутм вместе с пищей с высоким или низким содержанием жиров приводит к увеличению его AUC и Cmax примерно в 2 раза. Поэтому Вотриенттм должен назначаться по крайней мере за 1 час до приема пищи или через 2 часа после него (см. раздел «способ применения и дозы»).

Применение одной измельченной таблетки пазопаниба 400 мг увеличивало AUC (0-72) на 46% и Cmax примерно в 2 раза и уменьшало tmaxприбыльно на 2 часа по сравнению с приемом целой таблетки препарата. Эти данные свидетельствуют о том, что биодоступность пазопаниба и уровень его абсорбции при пероральном приеме растут после применения измельченной таблетки по сравнению с приемом целой таблетки препарата. В связи с этим, принимая во внимание такое возможно увеличение всасывания препарата, таблетки ВотрієнтуТМне нужно измельчать (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Связывание пазопаниба с белками плазмы крови у человекаinvivo составляло более 99 % независимо от концентрации препарата в крови в пределах диапазона концентраций 10-100 мкг/мл. Исследованиеinvitro показали, что пазопаниб является субстратом для гликопротеинур (P-gp) табилка резистентности рака молочной железы [Breast Cancer Resistance Protein, BCRP].

Метаболизм

Результаты исследованийin vitro продемонстрировали, что метаболизм пазопаниба опосредован преимущественно CYP3A4 при незначительном участии CYP1A2 и CYP2C8.

Элиминация

Пазопаниб выводится из организма медленно, со средним периодом полувыведения 30, 9 часа после приема рекомендуемой дозы 800 мг. Элиминация препарата происходит преимущественно с калом, при этом выведение препарата почками составляет < 4 %от принятой дозы.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение местно распространенной и / или метастатической почечноклеточной карциномы (НКК).

Лечение пациентов с распространенной саркомой мягких тканей, которые предварительно получали химиотерапию, за исключением пациентов со стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта или липосаркомой.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, которые оказывают ингибирующее или индуцирующее действие на ферменты цитохрома P450 3a4.

По данным исследованийin vitro было сделано предположение, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека опосредован преимущественно ферментом CYP3A4 при незначительном участии CYP1A2 и CYP2C8. В связи с этим ингибиторы и индукторы CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопаниба.

ИнгибиторыCYP3A4, P-gp, BCRP: пазопаниб является субстратом для CYP3A4, P-gp и BCRP.

В результате одновременного применения пазопанібу (400 мг 1 раз в сутки) с сильным СУР3А4та P-gp ингибитором кетоконазолом (400 мг 1 раз в сутки) в течение 5 дней подряд увеличиваются средние значения AUC(0-24) и Смахпазопанібу на 66 % и 45 % соответственно по сравнению с применением пазопанібу (400 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней) отдельно. AUC и Смах пазопаниба увеличиваются в меньшей степени пропорционально увеличению дозы в пределах от 50 мг до 2000 мг. Поэтому в результате уменьшения дозы пазопаниба до 400 мг 1 раз в сутки в присутствии сильного CYP3A4 ингибитора у большинства пациентов системная экспозиция пазопаниба будет сходна с такой, что наблюдается после применения 800 мг пазопаниба 1 раз в сутки отдельно. Однако у некоторых пациентов системная экспозиция пазопаниба будет выше той, что наблюдается при применении 800 мг пазопаниба отдельно.

Одновременное применение с Вотриентомтм других сильных ингибиторов CYP3A4 (например таких, как Итраконазол, Кларитромицин, атазанавир, Индинавир, нефазодон, нельфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) может увеличивать концентрацию пазопаниба. Грейпфрутовый сок также может вызывать повышение концентраций пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение с мощными ингибиторами P-gp или bcrp может также изменить экспозицию и распределение пазопаниба, включая распределение в отделах центральной нервной системы.

Назначение 1500 мг лапатиниба, что является субстратом и слабым ингибитором CYP3A4, BCRP и P-gp вместе с 800 мг Вотриентутм обусловило повышение уровней AUC (0-24) и Cmax пазопаниба примерно на 50-60% по сравнению с применением лишь 800 мг Вотриентутм. Одновременное применение Вотриентутм и ингибитора CYP3A4, переносчиков BCRP таР-gp, такого как лапатиниб, приводит к увеличению концентраций пазопаниба в плазме крови.

Следует избегать совместного применения пазопаниба с сильными ингибиторами CYP3A4. Если нет клинически приемлемой альтернативы сильном ингибитора CYP3A4 следует уменьшать дозу пазопанібу до 400 мг в сутки во время их совместного применения (см. раздел «Особенности применения»). В случае появления побочных реакций, связанных с применением препарата, следует далее уменьшать дозу препарата.

Комбинации препарата с сильными ингибиторами P-gp или BCRP следует избегать, или в таких случаях рекомендуется подбирать для сопутствующей терапии альтернативные лекарственные средства – с отсутствующей или минимальной способностью ингибировать P-gp или BCRP.

ИндукторыCYP3A4, P-gp, BCRP

Индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, могут снижать концентрацию пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение пазопаниба с мощными индукторами P-gp или bcrp может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, включая распределение в отделах центральной нервной системы. Рекомендовано подбирать для сопутствующей терапии альтернативные лекарственные средства-с отсутствующим или минимальным индуцирующим действием на этот фермент.

ВлияниеВотрієнтуТМна другие лекарственные средства

Исследованиеin vitro с печеночными микросомами человека было показано, что пазопаниб ингибирует ферменты CYP 1A2, 3a4, 2b6, 2c8, 2c9, 2c19 и 2E1. Во время исследованияin vitro с количественным определением прегнан-Х-рецептору [Pregnane X Receptor, PXR] человека было продемонстрировано потенциальную индуцирующее действие препарата на CYP3A4 человека. Клинические фармакологические исследования, в которых ВотрієнтТМ назначался по 800 мг 1 раз в сутки, показали, что ВотрієнтТМ не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (маркерний субстрат СУР1А2), варфарина (маркерний субстрат CYP2C9) или омепразола (маркерний субстрат CYP2C19) у онкологических пациентов. ВотрієнтТМ обусловливает увеличение средней AUC и Смах мидазолама (маркерний субстрат CYP3A4) примерно на 30 %, а также повышение на 33-64 % соотношение концентрации декстрометорфана к концентрации его активного метаболита декстрорфану в моче после перорального приема декстрометорфана (маркерний субстрат CYP2D6). Комбинированное применение ВотрієнтуТМ по 800 мг 1 раз в сутки и паклитаксела (субстрат CYP3A4 и CYP2C8) 80 мг/м2 1 раз в неделю приводит к повышению AUC и Cmax паклитаксела в среднем на 26 % и 31 % соответственно.

Пазопаниб следует с осторожностью применять одновременно с другими пероральными субстратами bcrpтаp-gp, учитывая его ингибиторное влияние на эти белки.

Исследованиеin vitro также продемонстрировали, что пазопаниб является потенциальным ингибитором транспортных белков UGT1A1 и OATP1B1. Пазопаниб может увеличивать концентрацию лекарственных средств, которые элиминируются преимущественно благодаря UGT1A1 и OATP1B1.

Совместное применение Вотриентутм и симвастатина

Совместное применение ВотрієнтуТМ и симвастатина увеличивает частоту повышения уровня АЛТ. Во время клинических исследований монотерапии ВотрієнтомТМзбільшення уровня АЛТ в 3 раза выше ВГН наблюдалось у 126 из 895 пациентов (14 %), не принимавших статины, по сравнению с 11 из 41 пациента (27 %), которые параллельно принимали симвастатин. Если у больного, как сопутствующий препарат принимает симвастатин, возникнет увеличение уровня АЛТ, следует руководствоваться рекомендациями по дозировке ВотрієнтуТМ и прекратить применение симвастатина (см. раздел «Особенности применения»). Следует с осторожностью применять ВотрієнтТМ с другими статинами, поскольку данных относительно оценки риска для таких комбинаций недостаточно.

Влияние пищи наВотрієнтТМ

Применение Вотриентутм вместе с пищей с высоким или низким содержанием жиров приводит к увеличению его AUC и Cmax примерно в 2 раза. Из-за этого Вотриенттм должен назначаться по крайней мере за 1 час до приема пищи или через 2 часа после него (см. раздел «способ применения и дозы»).

Лекарственные средства, влияющие на рН желудка

Совместное применение пазопаниба с эзомепразолом уменьшает биодоступность пазопаниба примерно на 40 % (AUC и Cmax), поэтому следует избегать применения пазопаниба вместе с лекарственными средствами, повышающими рН желудка. В случае необходимости совместного применения с ингибитором протонного насоса рекомендуется дозу пазопаниба принимать 1 раз в день без пищи вечером вместе с ингибитором протонного насоса. В случае необходимости совместимого применения с антагонистом
Н2-рецептора рекомендуется дозу пазопаниба принимать без еды хотя бы за 2 часа до или через 10 часов после приема антагониста Н2-рецептора. Пазопаниб следует принимать хотя бы за 1 час до или через 2 часа после приема короткодействующих антацидов.

Особенности применения.

Воздействие на печень.

Сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности (в том числе летальные) на фоне применения ВотрієнтуТМ. В клинических исследованиях с Вотриентом на фоне его приема наблюдалось повышение сывороточных уровней трансаминаз (АЛТ, аспартатаминотрансферазы [АСТ]) и билирубина (см. раздел «Побочные реакции»). В большинстве случаев сообщалось об изолированном увеличении уровней АЛТ и АСТ без сопутствующего повышения уровней щелочной фосфатазы или билирубина. У пациентов старше 60 лет больший риск умеренного (АЛТ > 3 ВГН) или значительного (АЛТ > 8 ВГН) повышение АЛТ. Пациенты, что является носіямиHLA-B*57: 01 аллелей, также имеют больший риск повышений уровня АЛТ, связанного с применением ВотрієнтуТМ. Следует контролировать функцию печени у всех пациентов, получающих лечение ВотрієнтомТМ независимо от их генотипа или возраста.

Необходимо определять сывороточный содержание печеночных ферментов перед началом лечения ВотрієнтомТМ и на 3, 5, 7 и 9 неделе лечения препаратом. Затем контроль следует проводить на
3-ому и 4-ому месяцам лечения и дополнительно по клиническим показаниям. После 4 месяца терапии следует продолжать периодический контроль уровня печеночных ферментов, учитывая клинические Показания.

Для пациентов с исходными (до начала лечения препаратом) уровнями общего билирубина
≤ 1, 5 ВМН и АСТ и АЛТ ≤ 2 ВМН следует соблюдать следующие рекомендации.

Пациенты с изолированным повышением уровня АЛТ в диапазоне между 3 ВМН и 8 ВМН могут продолжать лечение Вотриентомтм в условиях еженедельного контроля состояния печеночной функции, пока уровень АЛТ не снизится до 1 степени или не вернется к исходному уровню.

Пациенты с АЛТ > 8 ВМН должны прекратить прием Вотриентутм, пока уровень этого показателя не снизится до 1 степени или не вернется к исходному уровню. Если потенциальные преимущества повторного назначения ВотрієнтуТМ расценены как такие, что перевешивают риск гепатотоксичности препарата, можно снова начать лечение ВотрієнтомТМу меньшей дозе
(400 мг 1 раз в сутки), определяя при этом сывороточные уровни печеночных ферментов еженедельно в течение 8 недель (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если после повторного назначения Вотриентутм снова наблюдается повышение уровня АЛТ > 3 ВМН, следует окончательно отменить препарат.

Если повышение уровня АЛТ > 3 ВМН наблюдается одновременно с повышением уровня билирубина > 2 ВМН, нужно окончательно отменить Вотриенттм. У таких пациентов необходимо проводить мониторинг уровней этих показателей, пока последние не снизятся до 1 степени или не вернутся к исходным значениям. Пазопаниб является ингибитором UGT1A1. У пациентов с синдромом Жильберта на фоне приема этого препарата может развиться легкая косвенная (несвязанная) гипербилирубинемия. Ведение пациентов, которые имеют лишь легкую непрямую гипербилирубинемию, ранее диагностированный или подозреваемый синдром Жильбера и повышение уровня АЛТ > 3 ВГН, следует осуществлять в соответствии с рекомендациями, которые приводились для случаев изолированного повышения уровня АЛТ.

Совместное применение ВотрієнтуТМ и симвастатина увеличивает риск повышения уровня АЛТ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и должно осуществляться осторожно и с тщательным наблюдением.

Кроме рекомендаций, пациентам с незначительными изменениями печеночных проб (определяется как повышение уровня АЛТ при нормальном уровне билирубина или как повышение уровня билирубина в 1, 5 раза выше ВГН, независимо от уровня АЛТ) следует назначать 800 мг ВотрієнтуТМ 1 раз в день и больным с умеренной печеночной недостаточностью (уровень билирубина превышает в 1, 5-3 раза ВГН, независимо от уровня АЛТ) следует уменьшать начальную дозу до 200 мг в день, дальнейших рекомендаций по модификации дозы учитывая результаты печеночных тестов для больных зуже существующей печеночной недостаточностью пока не разработано. Пазопаниб не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции печени (общий билирубин более чем в 3 раза выше ВМН независимо от уровня АЛТ) (см. раздел «способ применения и дозы»).

Артериальная гипертензия.

Во время клинических исследований пазопаниба наблюдались случаи артериальной гипертензии, включая гипертонические кризы. Артериальное давление должно быть хорошо контролируемым еще до начала лечения пазопанибом. У пациентов нужно контролировать уровень артериального давления в самом начале лечения (не позднее чем за неделю после начала лечения ВотрієнтомТМ) и затем с частотой, необходимой для обеспечения контроля за артериальным давлением крови и быстро назначать стандартную антигипертензивное терапию в комбинации со снижением дозы или перерыв в лечении ВотрієнтомТМ согласно клинического состояния больного (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побічніреакції»). Артериальная гипертензия (уровень систолического давления крови ≥ 150 или диастолического ≥100 мм рт. ст) на фоне лечения Вотриентомтм развивается в ранние сроки (в примерно в 40% случаев она развивается до 9 суток, в примерно 90% случаев – в первые 18 недель). ВотрієнтТМ необходимо отменить, если есть признаки гипертонического криза или артериальная гипертензия тяжелая и при этом персистирует, несмотря на антигипертензивное терапию и снижение дозы ВотрієнтуТМ.

Синдром задней обратной энцефалопатии / задней обратной лейкоэнцефалопатии.

Во время применения Вотриентутм сообщалось о случаях синдрома задней обратной энцефалопатии / задней обратной лейкоэнцефалопатии. Синдром может проявляться головной болью, артериальной гипертензией, судорогами, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими расстройствами зрения и неврологическими нарушениями и может иметь летальный исход. В случае возникновения этого синдрома лечение Вотриентомтм следует прекратить навсегда.

Интерстициальное заболевание легких (изл) / пневмонит

Относительно изл, которое может быть со смертельным исходом, было сообщение о развитии изл, что связано с пазопанибом (см. раздел «Побочные реакции»). Следует установить пристальный надзор за пациентами с индикативными симптомами относительно изл / пневмонита и прекратить лечение пазопанибом пациентов, в которых установлено развитие изл или пневмонита.

Нарушение функции сердца /сердечная недостаточность

Следует оценить соотношение рисков и пользы лечения пазопанибом перед началом терапии у пациентов, у которых в анамнезе наблюдались нарушения функции сердца. Безопасность и фармакокинетика пазопаниба у пациентов с умеренной или тяжелой сердечной недостаточностью или у пациентов с фракцией выброса левого желудочка ниже нормального уровня не исследовались.

В клинических исследованиях с пазопанибом наблюдались случаи нарушения функции сердца, такие как застойная сердечная недостаточность и уменьшение фракции выброса левого желудочка. В рандомизированном клиническом исследовании лечения больных нирковоклітинну карциному пазопанібом в сравнении с сунітинібом, у пациентов, которые имели контроль над фракцией выброса левого желудочка с начала и в течение исследования, нарушение функции миокарда наблюдали у 13 % (47/362) пациентов группы пазопанібу, в сравнении с 11% (42/369) пациентов группы сунітинібу. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 0, 5 % пациентов в каждой группе пациентов. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 3 из 240 пациентов (1 %) в ходе клинических исследований III фазы больных саркомой мягких тканей. В этом исследовании уменьшение фракции выброса левого шлуночкау субъектов исследования, которые проходили измерения в начале и в процессе лечения, наблюдалось у 11 % (15/140) в группе, получавшей ВотрієнтТМ, по сравнению с 3 % (1/39) в группе, получавшей плацебо. В 13 из 15 субъектов, которые получали ВотрієнтТМ, была сопутствующая артериальная гипертензия, что могла заострять сердечные нарушения у пациентов с факторами риска (например предварительно леченных антрациклинами) путем увеличение сердечной постнагрузки. Следует контролировать давление крови и быстро его корректировать, применяя комбинацию антигипертензивных средств и Вотриентутм, изменяя дозировку (перерыв в лечении и повторное начало в уменьшенной дозе в соответствии с клиническим состоянием). Следует тщательно контролировать состояние пациента для выявления симптомов застойной сердечной недостаточности. У пациентов с факторами риска нарушения функции сердца рекомендуется проверять исходный уровень фракции выброса левого желудочка и контролировать его потом.

Удлинение интервала QT и полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes).

Во время клинических исследований относительно изученияотриентутм были случаи удлинения интервала QT и развитияtorsade de pointes на фоне приема препарата (см. раздел «Побочные реакции»). ВотрієнтТМ следует применять с осторожностью пациентам, которые имели удлинение интервала QT в анамнезе, принимающих противоаритмические препараты или другие лекарственные средства, которые могут быть потенциальной причиной удлинения интервала QT, или которые имеют значимые сердечно-сосудистые заболевания. При применениеотриентутм рекомендовано сделать электрокардиограмму перед началом лечения и повторять ее периодически в течение терапии и поддерживать уровни электролитов (кальция, магния, калия) в пределах нормального диапазона значений этих показателей.

Артериальный тромбоз.

Во время клинических исследований по изучению вотриентутм наблюдались случаи развития инфаркта миокарда, ишемии миокарда, стенокардии, ишемического инсульта и транзиторных ишемических атак на фоне приема препарата(см. раздел «Побочные реакции»). Имели место летальные исходы в результате этих осложнений. ВотрієнтТМ следует применять с осторожностью пациентам, которые имеют повышенный риск тромботических явлений или имели такие явления в анамнезе. Пазопаниб не изучали для лечения пациентов, которые имели тромботические явления за предыдущие 6 месяцев. Решение о назначении лечения этим препаратом должно основываться на оценке соотношения польза/риск для каждого отдельного пациента.

Венозная тромбоэмболия.

Во время клинических исследований действия ВотрієнтуТМ наблюдались случаи развития венозной тромбоэмболии, включая венозный тромбоз и летальные случаи тромбоэмболии легочной артерии. Частота этих случаев в группе пациентов с карциномой мягких тканей была выше (5%), чем в группе с почечноклеточной карциномой (2%).

Тромботическая микроангиопатия.

Сообщалось о случаях тромботической микроангиопатии в ходе клинических исследований применения Вотриентутм как монотерапии, в комбинации с бевацизумабом и в комбинации с топотеканом (см. раздел «Побочные реакции»). В случае возникновения у больного тромботической микроангиопатии лечение Вотриентомтмслед прекратить навсегда. После прекращения лечения Вотриентомтмнаблюдалось обратное развитие эффекта от тромботической микроангиопатии. ВотрієнтТМ не предназначен для лечения в комбинации с другими лекарственными средствами.

Геморрагические осложнения.

По данным клинических исследований, по изучению ВотрієнтуТМ сообщалось о случаях появления геморрагических осложнений на фоне приема препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Имели место летальные последствия в результате геморрагических осложнений. ВотрієнтТМ не изучался у пациентов, которые в анамнезе имели эпизоды кровохарканья, внутричерепные кровоизлияния или клинически значимые желудочно-кишечные кровотечения в течение предыдущих 6 месяцев. ВотрієнтТМ следует применять с осторожностью пациентам, которые имеют существенный риск геморрагических явлений.

Перфорации и фистулы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Во время клинических исследований по изучению ВотрієнтуТМ были случаи перфораций и образования фистул ЖКТ на фоне приема препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Имели место летальные исходы после перфораций. ВотрієнтТМ следует применять с осторожностью пациентам, которые имеют риск возникновения перфораций и образования фистул ЖКТ.

Заживление ран.

Исследования по изучению влияния Вотриентутм на заживление ран отсутствуют. Поскольку ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов могут ухудшать процесс заживления ран, терапию Вотриентомтм следует прекратить по крайней мере за 7 дней до запланированного хирургического вмешательства. Решение о возобновлении терапии Вотриентомтм должно основываться на клинической оценке, которая будет свидетельствовать об адекватном заживлении операционной раны. ВотрієнтТМ необходимо отменить пациентам с открытыми ранами.

Гіпотиреоїз.

Во время клинических исследований по изучению ВотрієнтуТМ были случаи развития гіпотиреоїзу на фоне приема препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуемый проактивный (упреждающий) мониторинг функции щитовидной железы.

Протеинурия.

По данным клинических исследований по изучению ВотрієнтуТМ сообщалось о случаях появления протеинурии на фоне приема препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется делать анализ мочи до начала лечения и периодически во время терапии, а также контролировать возможное усиление уже существующей протеинурии. ВотрієнтТМ следует отменить, если у пациента развивается нефротический синдром.

Пневмоторакс.

В клинических исследованиях с привлечением пациентов с распространенной саркомой мягких тканей сообщалось о случаях пневмоторакса (см. раздел «Побочные реакции»). Во время лечения пазопанибом пациентов следует тщательно обследовать на наличие признаков и симптомов пневмоторакса.

Инфекции.

Сообщалось о случаях серьезных инфекций (с нейтропенией или без нее), иногда летальные.

Комбинация с другими системными противоопухолевыми препаратами.

Клинические исследования действия Вотриентутм в комбинации с пеметрекседом (немелкоклеточный рак легких) и лапатинибом (рак шейки матки) были прекращены ранее из-за предостережения относительно превышенной токсичности и/или смертности. Безопасной и эффективной комбинации доз этих препаратов установить не удалось. ВотрієнтТМ не предназначен для применения в комбинации с этими препаратами.

Ювенильная токсичность у животных.

Учитывая механизм действия, ВотрієнтТМ может сильно влиять на развитие органов и созревания в раннем постнатальном периоде, поэтому ВотрієнтТМ нельзя назначать детям до 2 лет.

Беременность.

Доклинические исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата. Если ВотрієнтТМ применяется во время беременности или если пациентка забеременела во время лечения этим препаратом, необходимо информировать пациентку о потенциальной опасности препарата для плода. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать предотвращать беременность во время лечения пазопанибом и в течение 2 недель после его прекращения (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Взаимодействия.

Следует избегать совместного применения с сильными ингибиторамисур3а4, р-gp или bcrp из-за риска повышения экспозиции пазопаниба (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть возможность применения альтернативных лекарственных средств с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибициисур3а4, р-gp или bcrp.

Следует избегать совместного применения с индукторами CYP3A4 из-за риска уменьшения экспозиции пазопаниба (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При совместном применении с кетоконазолом наблюдались случаи гипергликемии.

С осторожностью следует применять пазопаниб с субстратами UGT1A1 (например иринотеканом), поскольку пазопаниб является ингибитором UGT1A1 (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать приема грейпфрутового сока во время лечения пазопанибом.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Фертильность.

ВотрієнтТМможе нарушать фертильность у мужчин и женщин. При исследованиях на крысах наблюдалось снижение фертильности животных женского пола.

Беременность.

До сих пор отсутствуют убедительные доказательные данные по применению Вотриентутмвагитним женщинам. Экспериментальные исследования у животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата. Потенциальный риск препарата для человека пока остается неизвестным. ВотрієнтТМне должен применяться во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза от применения превышает риск. Если ВотрієнтТМзастосовується во время беременности или если пациентка забеременела на фоне приема данного препарата, необходимо объяснить пациентке о потенциальной опасности препарата для плода.

С целью предотвращения беременности при терапии пазопанибом женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные методы контрацепции во время применения пазопаниба и в течение 2 недель после прекращения применения пазопаниба.

Пациенты мужского пола (в том числе те, кому проводили вазэктомию) должны использовать презервативы во время полового акта в период лечения пазопанибом и в течение по крайней мере 2 недель после приема последней дозы пазопаниба, чтобы избежать возможного влияния препарата на партнеров – беременных женщин репродуктивного возраста.

Период кормления грудью.

На сегодня безопасность применения Вотриентутм в период кормления грудью не исследована. Не известно, экскретируется пазопаниб в грудное молоко человека, поэтому во время лечения Вотриентомтм необходимо прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

До сих пор не проводилось исследований по влиянию Вотриентутм на способность управлять автомобилем или на возможность работать с различными механизмами. Учитывая фармакологические свойства пазопаниба, его неблагоприятное влияние на такие виды деятельности маловероятно. При оценке способности пациента решать задачи, требующие принятия решений, уровня его моторных и когнитивных навыков, должен учитываться клинический статус больного и профиль побочных реакций ВотрієнтуТМ.

Способ применения и дозы.

Лечение Вотриентомтм назначает лишь врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.

Рекомендуемая доза Вотриентутм для лечения почечноклеточной карциномы и саркомы мягких тканей составляет 800 мг перорально 1 раз в день. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности.

Вотриенттмслед принимать вне приемов пищи (по крайней мере за один час до еды или черездви часа после нее) (см. раздел «фармакокинетика»).

ВотрієнтТМслід принимать не разжевывая и запивать водой, удостоверившись в том, что таблетка не поломана и не раздавлена (см. раздел «Фармакокинетика»).

Если очередной прием препарата пропущен, его не нужно принимать менее чем за 12 часов до следующего приема.

Модификации дозы.

С целью контроля за побочными реакциями и в случае повышенной индивидуальной чувствительности к препарату возможна модификация дозы. Изменения дозировки – как при увеличении, так и при уменьшении дозы – выполняются поэтапно, с «шагом» в 200 мг, учитывая индивидуальную переносимость препарата, чтобы обеспечить надлежащий надзор за побочными реакциями. Доза ВотрієнтуТМ не должна превышать 800 мг.

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность.

До сих пор отсутствует опыт применения ВотрієнтуТМпацієнтам с тяжелой почечной недостаточностью или пациентам, которые получают перитонеальный диализ или гемодиализ, поэтому назначение ВотрієнтуТМ таким пациентам не рекомендуется. Почечная недостаточность не должна иметь клинически значимого влияния на фармакокинетику пазопаниба, учитывая низкий уровень экскреции пазопаниба и его метаболитов через почки, корректировка дозы препарата при этом не требуется больным с клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин (см. раздел «фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность.

Безопасность применения пазопаниба и особенности его фармакокинетики у пациентов с существующей печеночной недостаточностью до сих пор изучены недостаточно (см. раздел «особенности применения»).

Всем пациентам следует сделать печеночные пробы относительно нарушения функции печени перед началом и во время лечения пазопанибом. Пациентам с нарушением функции печени легкой и умеренной степени следует применять пазопаниб с осторожностью, а также проводить тщательный контроль переносимости.

Для больных с незначительными изменениями печеночных проб, определяются как повышение уровня АЛТпри нормальном уровне билирубина или как повышение уровня билирубина в 1, 5 раза выше ВГН, независимо от уровня АЛТ, доза препарата составляет 800 мг 1 раз в день.

У пациентов с умеренной дисфункцией печени (общий билирубин в 1, 5-3 раза выше ВМНнезалежно от уровня АЛТ) дозу ВотрієнтуТМ необходимо снизить до 200 мг в сутки. До сих пор недостаточно данных о применении препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (общий билирубин более чем в 3 раза выше ВМН независимо от уровня АЛТ); в связи с этим назначение Вотриентутмтаким пациентам не рекомендуется.

Больные пожилого возраста.

Пациенты старше 65 лет не нуждаются в коррекции дозы, частоты и способа приема препарата.

Дети.

Безопасность и эффективность применения Вотриентутм у детей до сих пор не изучены (см. раздел «особенности применения»).

Передозировка.

В клинических исследованиях изучались дозы Вотриентутм до 2000 мг. У 1 из 3 пациентов, получавших препарат в дозах 2000 мг и 1000 мг в сутки, наблюдались повышенная утомляемость 3-й степени тяжести (дозолімітуюча токсичность) и артериальная гипертензия 3-й степени тяжести соответственно.

Симптомы и признаки.

До сих пор опыт передозировки Вотриентутм ограничен.

Лечение.

Специфического антидота при передозировке пазопаниба нет. Применяются обычные поддерживающие средства в зависимости от клинических показаний. Гемодиализ вряд ли будет способствовать улучшению элиминации пазопаниба, поскольку этот препарат существенно не экскретируется почками и в значительной степени связывается с белками плазмы крови.

Побочные реакции.

Сводные данные, полученные в основном исследовании у пациентов с НКК (VEG105192, n=290), расширенном исследовании (VEG107769, n=71), вспомогательном исследовании фазы II (VEG102616, n=225) и рандомизированном открытом исследовании неменшої эффективности в параллельных группах фазы III (VEG108844, n=557), были проанализированы в рамках общей оценки безопасности и переносимости пазопанібу (всего n=1149) у лиц с НКК.

Сводные данные, полученные в базовом исследовании у пациентов с саркомой мягких клеток (ПГТ) (VEG110727, n=369)и дополнительном исследовании фазы II (VEG20002, n=142), были проанализированы в рамках общей оценки безопасности и переносимости пазопанібу (общая популяция для оценки безопасности n=382) у лиц с ПГТ.

Наиболее важными серьезными нежелательными реакциями, идентифицированными в исследованиях у пациентов с НКК или ПГТ, были транзиторная ишемическая атака, ишемический инсульт, ишемия миокарда, инфаркт миокарда и инфаркт мозга, сердечная дисфункция, перфорация и фистулы в ЖКТ, удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия типа «пируэт» и кровоизлияние в легких, ЖКТ и головном мозге. Все нежелательные реакции возникали у < 1% пациентов, получавших лечение. Другие важные серьезные нежелательные реакции, идентифицированные в исследованиях у пациентов с пгт, включали венозные тромбоэмболические явления, дисфункцию левого желудочка и пневмоторакс.

Смертельные явления, которые считались возможно связанными с пазопанибом, включали кровоизлияние в ЖКТ, кровоизлияние в легких/кровохарканье, отклонение показателей функции печени, перфорацию кишечника и ишемический инсульт.

Наиболее распространенные нежелательные реакции (возникли как минимум у 10% пациентов) любой степени, которые были зарегистрированы в испытаниях у пациентов с НКК и ПГТ: диарея, изменение цвета волос, гипопигментация кожи, эксфолиативный сыпь, гипертензия, тошнота, головная боль, утомляемость, анорексия, рвота, дисгевзия, стоматит, уменьшение массы тела, боль, повышение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы.

Ниже приведены побочные реакции в соответствии с терминологией "система-орган-класс" MedDRA. Для классификации по частоте были использованы следующие условные обозначения: очень часто (≥ 1/10), часто

(≥ 1/ 100, < 1/10), нечасто( ≥ 1/1000, < 1/100), редко ( ≥ 1/10000, < 1/1000).

Категории определены на основании абсолютной частоты побочных реакций по данным клинических исследований.