Утверждено

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ВОРИТАБ® - 50

(VORITAB® – 50)

ВОРИТАБ® – 200

(VORITAB® – 200)

Состав:

действующее вещество: voriconazole;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 50 мг или 200 мг вориконазолу;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат, калия полакрилин, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 6000.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета (для 50 мг); продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до слабо желтого цвета, с риской для разделения с одной стороны. Допускается мраморность (для 200 мг).

Фармакотерапевтическая группа.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола.

Код АТХ J02A C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Вориконазол является триазольным противогрибковым веществом. Первичный механизм действия заключается в угнетении реакции деметилирования 14α-ланостерола, опосредованной грибковым цитохромом P450, что является главным звеном биосинтеза эргостерола. Кумуляция 14α-метил-стерола коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраны грибковых клеток и может отвечать за противогрибковую активность вориконазолу. Было продемонстрировано, что вориконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к ферментных систем цитохрома Р450у различных млекопитающих.

Фармакокинетика / Фармакодинамика. В ходе 10 терапевтических исследований медиана для средних и максимальных концентраций в плазме крови каждого отдельного пациента составляла 2425 нг/мл (інтерквартильний диапазон 1193-4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (інтерквартильний размах 2027-6302 нг/мл) соответственно. Положительная связь между средними, максимальными или минимальными плазменными концентрациями вориконазола и эффективностью не была установлена в ходе терапевтических исследований и такая связь не была продемонстрирована в исследованиях профилактики.

Фармакокинетический/фармакодинамический анализ информации из клинических исследований идентифицировал положительная связь между плазменными концентрациями вориконазолу и отклонениями в результатах печеночных проб и нарушениями со стороны органов зрения. Корректировка дозы не была установлена в исследованиях профилактики.

Клиническая эффективность и безопасность. Вориконазолin vitro демонстрирует противогрибковую активность против широкого спектра видовCandida(включая резистентный к флуконазолу видС. kruseiи резистентные штаммыС. glabrata иС. albicans)и фунгицидную активность против всех исследованных видовAspergillus. Кроме того, вориконазолin vitro демонстрирует фунгицидную активность против новых патогенных грибков, включая такие виды какScedosporium илиFusarium, чувствительность которых к существующим противогрибковым средствам является ограниченной.

Клиническая эффективность (определяемая как частичный или полный ответ) вориконазола была продемонстрирована для разных видовAspergillus, включаяA. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, различных видовCandida, включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosisиС. tropicalis, ограниченного количества штаммов видовС. dubliniensis, С. inconspicuaи С. guilliermondii, различныхScedosporium, включаяS. apiospermum, S. prolificans, и различных видов Fusarium.

Другие грибковые инфекции, против которых эффективен вориконазол (часто как с частичной, так и с полным ответом), включают отдельные инфекции, вызванные различными видамиAlternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, различнымиCladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, различнымиPenicillium, включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, и разными видами Trichosporon, включая инфекции, вызванные T. beigelii.

In vitro активность против клинических штаммов наблюдалась для разных видовAcremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазолу0, 05-2 мкг/мл.

Продемонстрированоin vitroактивность препарата против различных видовCurvulariaтарізнихвидів Sporothrix, но клиническая значимость этой активности еще не выяснена.

Контрольные точки. Перед тем как начать терапию, необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие надлежащие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, которые являются причиной инфекции. Терапию можно начать до того, как станут известны результаты культуральных и лабораторных исследований; однако, как только результаты этих исследований станут доступными, следует соответственно скорректировать этиотропную терапию.

Виды, которые чаще всего вызывают инфекционные заболевания у человека, включают С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrataи С. krusei, причем для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет менее 1 мг/л.

Однакоin vitroактивность вориконазола против разных видовCandidaне является одинаковой. В частности, дляС. glabrataМИК вориконазолу для резистентных к флуконазолу штаммов пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все возможные усилия для идентификацииCandida до уровня вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам, данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев пределов чувствительности, установленных Европейским комитетом по вопросам тестирования чувствительности возбудителей к антимикробным средствам (EUCAST).

Таблица 1.

Пределы чувствительности EUCAST.

ВидыCandida	Межевые значения MIC (мг / л)
≤ S (чувствительный)	> R (резистентный)
Candida albicans1	0, 125	0, 125
Candida tropicalis1	0, 125	0, 125
Candida parapsilosis1	0, 125	0, 125
Candida glabrata2	Доказательные данные недостаточны
Candida krusei3	Доказательные данные недостаточны
Другие виды Candida4	Доказательные данные недостаточны
1Штаммы с величинами МИК выше предела чувствительности (S) редки или о них еще не сообщалось. Идентификацию любого из следующих штаммов и тестирование его чувствительности к противомикробным средствам необходимо выполнить повторно, и в случае подтверждения полученного результата штамм нужно направить в референтной лаборатории. 2 В ходе клинических исследований у пациентов с инфекциями, вызваннымиС. glabrata, ответная вориконазол была на 21% ниже по сравнению с таковой приС. albicans, С. parapsilosisиС. tropicalis. Данные, полученныеin vitro продемонстрировали незначительное повышение резистентностиC. glabrata к вориконазолу. 3 В ходе клинических исследований у пациентов с инфекциями, вызваннымиС. krusei, ответ на вориконазол был сопоставим с таковым приС. albicans, С. parapsilosisиС. tropicalis. Однако, поскольку для анализа было доступно лишь 9 случаев такой инфекции, до сих пор недостаточно доказательных данных для установления клинических пределов чувствительности дляС. krusei. 4 EUCAST не установил для вориконазолу определенных пределов чувствительности, не зависящих от вида возбудителя.

Клинический опыт применения. В рамках данного раздела благоприятный исход применения препарата определен как полный или частичный ответ.

Инфекции, вызванные Aspergillus, – эффективность у пациентов с аспергиллезом с неблагоприятным прогнозом. Вориконазол проявляетin vitro фунгицидную активность против различных видовAspergillus. Эффективность вориконазола и его преимущества для выживания пациентов по сравнению со стандартным препаратом амфотерицин В качестве терапии первой линии острого инвазивного аспергиллеза были продемонстрированы в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании с участием 277 пациентов с нарушением иммунитета, получавших лечение в течение 12 недель. Вориконазол вводили внутривенно с нагрузочной дозой 6 мг/кг каждые 12 часов в течение первых 24 часов, после чего применяли поддерживающую дозу 4 мг/кг каждые 12 часов в течение 7 дней. Путь введения мог быть изменен на пероральное применение дозы 200 мг каждые 12 часов. Медиана продолжительности терапии вориконазолом внутривенно составляла 10 дней (2-85 дней). После терапии внутривенно медиана продолжительности применения вориконазола перорально составляла 76 дней (2-232 дня). Удовлетворительная общий ответ (полное или частичное исчезновение всех ассоциированных симптомов и рентгенографических/бронхоскопічних изменений, что были до начала лечения) наблюдалась у 53 % пациентов, которые применяли вориконазол, по сравнению с 31 % пациентов, которые применяли препарат сравнения. Выживаемость пациентов за 84-дневный период на фоне применения вориконазолу была статистически значимо выше, чем на фоне применения препарата сравнения, и было продемонстрировано клинически и статистически значимые преимущества вориконазолу как по длительности периода времени до наступления летального исхода, так и по длительности периода времени до отмены препарата из-за токсичности. Это исследование подтвердило результаты предыдущего проспективного исследования, в рамках которого был получен положительный результат применения препарата пациентам с факторами риска неблагоприятного прогноза, включая реакцию «трансплантат против хозяина» и особенно – церебральные инфекции (обычно ассоциированные со 100 % летальностью). В этих исследованиях препарат изучали при лечении аспергиллеза придаточных пазух носа, церебрального, легочного и диссеминированного аспергиллеза у пациентов после трансплантации костного мозга и паренхиматозных органов, у пациентов со злокачественными заболеваниями крови, злокачественными опухолями и СПИДом.

Кандидемия у пациентов без нейтропении. Эффективность вориконазола по сравнению со схемой лечения амфотерицином B с последующим применением флуконазола как терапии первой линии кандидемии была продемонстрирована в ходе открытого сравнительного исследования. В исследовании приняли участие 370 пациентов без нейтропении (в возрасте от 12 лет) с документально подтвержденной кандидемией, из которых 248 получали терапию вориконазолом. 9 пациентов группы применения вориконазола и 5 пациентов группы применения Амфотерицина в с последующим назначением флуконазола также имели микологически подтвержденные инфекции глубоких тканей. Пациентов с почечной недостаточностью не включали в исследование. Медиана продолжительности лечения в обеих исследуемых группах составляла 15 суток. По результатам первичного анализа благоприятный ответ на лечение согласно оценке Комитета по контролю данных слепого исследования был определен как исчезновение / уменьшение всех клинических признаков и симптомов инфекции вместе с эрадикациейCandidaиз крови и инфицированных участков глубоких тканей через 12 недель после завершения терапии. Результат для пациентов, которые не оценивались через 12 недель после окончания терапии рассматривался как неблагоприятный. По результатам этого анализа благоприятный результат лечения наблюдался у 41 % пациентов в обеих группах терапии.

В рамках вторичного анализа, в котором были использованы оценки Комитета по контролю данных исследования на момент последней точке времени, может быть оценена (завершение терапии или через 2, 6 или 12 недель после завершения терапии), частота благоприятного ответа на терапию вориконазолом и амфотерицином В с последующим применением флуконазола составила 65 % и 71 % соответственно. Частота благоприятного исхода лечения по оценке исследователей в каждой из этих точек времени, могут быть оценены, приведена в таблице 2.

Таблица 2.

Точка времени	Вориконазол (N=248)	Амфотерицин B → флуконазол (N=122)
Завершение терапии	178 (72 %)	88 (72 %)
2 недели после завершения терапии	125 (50 %)	62 (51 %)
6 недель после завершения терапии	104 (42 %)	55 (45 %)
12 недель после завершения терапии	104 (42 %)	51 (42 %)

Тяжелые рефрактерные инфекции, вызванные видами Candida. В клиническом исследовании приняли участие 55 пациентов с тяжелыми рефрактерными системными инфекциями, вызванными видамиCandida (включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивного кандидоза), у которых предыдущая противогрибковая терапия, в частности флуконазолом, была неэффективной. Благоприятная ответ на лечение вориконазолом наблюдался у 24 пациентов (в 15 – полный ответ, у 9 – частичный ответ). У пациентов, инфицированных резистентными к флуконазолу штаммами, не принадлежавшими видуCandida albicans благоприятный результат лечения вориконазолом наблюдался у 3 из 3 пациентов, инфицированныхС. krusei (у всех– полный ответ) и у 6 из 8 пациентов, инфицированныхС. glabrata(в 5-полный ответ, в 1-частичный ответ). Данные по клинической эффективности подтверждались ограниченными данными по определению чувствительности возбудителей к препарату.

Инфекции, вызванные различными видами Scedosporium таFusarium. Была продемонстрирована эффективность вориконазола против таких редких патогенных грибков:

- виды Scedosporium: благоприятная ответ на терапию вориконазолом наблюдался у 16 из 28 пациентов, инфицированныхS. apiospermum(у 6 пациентов-полный ответ, у 10-частичный), и у 2 из 7 пациентов, инфицированныхS. prolificans (у обоих- частичный ответ). Кроме того, благоприятная ответ наблюдалась у 1 из 3 пациентов, инфицированных более чем одним патогенным организмом, включая различные видыScedosporium;

- видыFusarium: у 7 из 17 пациентов терапия вориконазолом была успешной (3 полных, 4 частичных ответа). У 3 из 7 пациентов наблюдалось инфекционное заболевание глаз, у 1 – инфекционное заболевание придаточных пазух носа и 3 пациента имели диссеминированное инфекционное заболевание. Еще 4 пациента с фузариозом были инфицированы несколькими возбудителями; у 2 из этих пациентов наблюдался благоприятный исход лечения.

У большинства пациентов, которые применяли вориконазол для лечения указанных выше редких инфекционных заболеваний, наблюдалась непереносимость или резистентность к противогрибковым средствам, которые применялись ранее.

Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций – эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Вориконазол сравнивали с итраконазолом в качестве средства первичной профилактики в открытом сравнительном многоцентровом исследовании у взрослых и подростков, которые являются реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Успех был определен как возможность проводить профилактику исследуемым препаратом в течение 100 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток (непрерывно в течение > 14 дней) и выживание без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в течение 180 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. К модифицированной группы «выборка пациентов, которым было назначено лечение» (ITT-группа) вошли 465 реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, из которых 45 % пациентов имели острый миелоидный лейкоз. Кондиционирование было назначено 58% всех пациентов. Профилактика с использованием исследуемого препарата начиналась сразу после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток: 224 пациенты получали вориконазол и 241 пациент получал итраконазол. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ИВС-группе составляла 96 дней для вориконазола и 68 дней для итраконазола.

Коэффициенты эффективности и другие вторичные критерии оценки эффективности представлены в таблице ниже.

Критерии эффективности	Вориконазол N=224	Итраконазол N=241	Разница в соотношениях и 95% доверительный интервал (Ди)	P-значение
Эффективность в день 180*	109 (48, 7 %)	80 (33, 2 %)	16, 4 % (7, 7 %, 25, 1 %)**	0, 0002**
Эффективность в день 100	121 (54, 0 %)	96 (39, 8 %)	15, 4 % (6, 6 %, 24, 2 %)**	0, 0006**
Продолжительность профилактики исследуемым препаратом не менее 100 дней	120 (53, 6 %)	94 (39, 0 %)	14, 6 % (5, 6 %, 23, 5 %)	0, 0015
Коэффициент выживания до дня 180	184 (82, 1 %)	197 (81, 7 %)	0, 4 % (–6, 6 %, 7, 4 %)	0, 9107
Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции до дня 180	3 (1, 3 %)	5 (2, 1 %)	–0, 7 % (–3, 1 %, 1, 6 %)	0, 5390
Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции до дня 100	2 (0, 9 %)	4 (1, 7 %)	–0, 8 % (–2, 8 %, 1, 3 %)	0, 4589
Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в период применения исследуемого препарата	0	3 (1, 2 %)	–1, 2 % (–2, 6 %, 0, 2 %)	0, 0813

* Первичный критерий эффективности исследования.

** Разница в соотношениях, значения 95% Ди таР-значения, полученные после поправки на рандомизацию.

Показатели возникновения инвазивной грибковой инфекции до дня 180 и первичный критерий эффективности исследования, то есть «эффективность на день 180», для пациентов с острым миелоидным лейкозом и кондиционированием, соответственно, представлены в таблице ниже.

Острый миелоидный лейкоз

Критерии эффективности	Вориконазол (N=98)	Итраконазол (N=109)	Разница в соотношениях и 95% доверительный интервал (Ди)
Возникновение инвазивной грибковой инфекции-день 180	1 (1, 0 %)	2 (1, 8 %)	–0, 8 % (–4, 0 %, 2, 4 %) **
Эффективность в день 180*	55 (56, 1 %)	45 (41, 3 %)	14, 7 % (1, 7 %, 27, 7 %)***

* Первичный критерий эффективности исследования.

** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5%.

*** Разница в соотношениях и 95 % ДИ получены после поправки на рандомизацию.

Миелоаблативный режим кондиционирования

Критерии эффективности	Вориконазол (N=125)	Итраконазол (N=143)	Разница в соотношениях и 95% доверительный интервал (Ди)
Возникновение инвазивной грибковой инфекции-день 180	2 (1, 6 %)	3 (2, 1 %)	–0, 5 % (–3, 7 %, 2, 7 %) **
Эффективность в день 180*	70 (56, 0 %)	53 (37, 1 %)	20, 1 % (8, 5 %, 31, 7 %)***

* Первичный критерий эффективности исследования.

** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5%.

*** Разница в соотношениях и 95 % ДИ получены после поправки на рандомизацию.

Вторичная профилактика инвазивной грибковой инфекции – эффективность у реципиентов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Вориконазолисследовали как средство вторичной профилактики в открытом несравненном многоцентровом исследовании взрослых реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Первичным критерием эффективности была частота развития предварительно подтвержденных или подозреваемых инвазивных грибковых инфекций в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В ИВС-группу входило 40 пациентов с ранними инвазивными грибковыми инфекциями, в том числе 31 с аспергиллезом, 5 с кандидозом и 4 с другими видами инвазивной грибковой инфекции. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ИВС-группе составляла 95, 5 дня.

Предварительно подтвержденные или подозреваемые инвазивные грибковые инфекции возникли у 7, 5 % (3/40) пациентов в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, включая один случай кандидемии, один случай сцедоспоріозу (оба были рецидивами предыдущей инвазивной грибковой инфекции) и один случай зигомікозу. Коэффициент выживаемости в день 180 составлял 80, 0 % (32/40), а в течение 1 года составлял 70, 0 % (28/40).

Длительность терапии. Во время клинических исследований 705 пациентов применяли вориконазол дольше 12 недель, а 164 пациента – дольше 6 месяцев.

Дети. 53 пациента детского возраста от 2 до 18 лет получали лечение вориконазолом в двух проспективных открытых несравненных многоцентровых клинических исследованиях. В одном исследовании принял участие 31 пациент с возможным, подтвержденным или вероятным инвазивным аспергиллезом, из которых у 14 пациентов был подтвержден или вероятный инвазивный аспергиллез. Этих пациентов включили в анализы эффективности данных модифицированной выборки пациентов, которым было назначено лечение. Во втором исследовании приняли участие 22 пациента с инвазивным кандидозом, в частности кандидемией и кандидозом пищевода, которые нуждались в проведении основной или резервной терапии. Из этих пациентов 17 были включены в анализы эффективности данных модифицированной выборки пациентов, которым было назначено лечение. У пациентов с инвазивным аспергиллезом совокупная частота общего ответа через 6 недель составила 64, 3 % (9 из 14); частота общего ответа у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет составляла 40 % (2 из 5), а у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет – 77, 8 % (7 из 9). У пациентов с кандидемією частота общего ответа на момент окончания лечения составила 85, 7 % (6 из 7), а для пациентов с кандидозом пищевода – 70 % (7 из 10). Совокупная частота ответа у пациентов с кандидемією и кандидозом пищевода вместе) составила 88, 9 % (8 из 9) у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет и 62, 5 % (5 из 8) у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет.

Клинические исследования по определению интервала QTс. Для оценки влияния исследуемых средств на интервал QTс здоровых добровольцев было проведено плацебо-контролируемое рандомизированное перекрестное исследование с разовым применением исследуемого препарата. В ходе исследования применяли 3 дозы вориконазола и кетоконазола перорально. Скорректированное относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала QTc по сравнению с исходным уровнем составило 5, 1, 4, 8 и 8, 2 мс после применения 800, 1200 и 1600 мг вориконазолу соответственно и 7, 0 мс после применения 800 мг кетоконазола. Ни у одного участника исследования удлинение интервала QTc не достигло ≥ 60 мс относительно исходного уровня. Превышение потенциально клинически значимого порога 500 мс ни у одного участника исследования не наблюдалось.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетические характеристики. Фармакокінету вориконазолу исследовали у здоровых добровольцев, в группе лиц с определенными особенностями и у больных. При пероральном применении препарата в дозах 200 мг или 300 мг 2 раза в сутки в течение 14 суток у пациентов с повышенным риском развития аспергільозу (главным образом у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатических и кроветворных тканей) фармакокинетические характеристики, что исследовались, а именно – скорость и равномерность абсорбции, кумуляция и нелинейный характер фармакокинетики, были аналогичны таковым у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной благодаря его интенсивному метаболизму. При повышении дозы увеличение экспозиции выше, чем пропорциональное. Подсчитано, что при пероральном применении увеличение дозы препарата с 200 мг до 300 мг 2 раза в сутки приводит к повышению его экспозиции (AUCτ) в среднем в 2, 5 раза. Пероральная нагрузочная доза 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 3 мг/кг при применении внутривенно. Пероральная нагрузочная доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 4 мг/кг при применении внутривенно. При применении нагрузочных доз вориконазолу перорально или внутривенно его концентрации в плазме крови, близкие к равновесным, достигаются в течение первых 24 часов терапии. Если режим нагрузочных доз не использовать, при многократном применении вориконазолу 2 раза в сутки у большинства пациентов его кумуляция с достижением равновесной концентрации в плазме крови происходит на
6-е сутки.

Абсорбция. Вориконазол быстрота почти полностью абсорбируется после перорального применения с Смахчерез 1-2 часа после применения. Абсолютная биодоступность вориконазола после его перорального применения составляет 96 %. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров уровни Смахта Aucτ снижались на 34% и 24% соответственно. Изменение pH желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазолу.

Распределение. Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4, 6 л/кг, что свидетельствует о его значительном распределении в ткани. Связывание вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58%. Вориконазол был идентифицирован в количествах, которые можно обнаружить во всех образцах спинномозговой жидкости, взятых у 8 пациентов в рамках благотворительно-исследовательской программы.

Метаболизм. Исследованиеin vitroпродемонстрировали, что вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450. Вориконазол характеризуется высокой межсубъектной вариабельностью фармакокинетики.

Исследованиеin vivo продемонстрировали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15-20 % пациентам монголоидной расы будет присущ медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом составляет 35 %. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, продемонстрировали, что у «медленных метаболизаторов» вориконазола экспозиция препарата (AUCτ) в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения – у гомозиготных «быстрых метаболизаторов» вориконазола. Гетерозиготные "быстрые метаболизаторы" вориконазола имеют в среднем в 2 раза выше экспозицию препарата, чем в группе сравнения – у гомозиготных «быстрых метаболизаторов».

Главным метаболитом вориконазола является N-оксид, что составляет 72% всего количества меченых радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазолу.

Экскреция. Вориконазол выводится из организма путем метаболизма в печени, менее 2 % принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

При использовании меченного радиоактивным изотопом вориконазолу в моче определялось около 80 % радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83 % – после многократного перорального применения. Большая часть (> 94 %) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов как после внутривенного, так и после перорального применения препарата.

Продолжительность периода полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 часов после перорального применения дозы 200 мг. Благодаря нелинейной фармакокинетике период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазолу.

Фармакокинетика у особых групп пациентов.

Пол. В исследовании многократного применения вориконазолу перорально уровне Cmax и AUCτу здоровых молодых женщин были на 83 % и на 113 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). В этом же исследовании не наблюдалось никаких статистически значимых различий между этими показателями у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста(≥ 65 лет). В клинической программе не осуществлялась коррекция дозы в зависимости от пола участников исследований. Профили безопасности и концентрации в плазме крови препарата у женщин и мужчин были аналогичными. Таким образом, необходимости коррекции дозы препарата в зависимости от пола нет.

Пациенты пожилого возраста. В клиническом исследовании многократного применения препарата перорально уровне Смахта AUCτу здоровых мужчин пожилого возраста (≥ 65 лет) были соответственно на 61% и 86 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Не наблюдалось никаких статистически значимых различий уровней Cmax и AUCτу здоровых женщин пожилого возраста (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет).

В клинической программе не осуществлялась коррекция дозы в зависимости от возраста. Наблюдалась взаимосвязь между плазменными концентрациями и возрастом. Профили безопасности вориконазолу у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста были сходными, поэтому необходимость в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста отсутствует (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети. Рекомендуемая доза препарата для перорального применения детям базируется на фармакокинетическом анализе данных, полученных от 112 детей в возрасте 2-12 лет с нарушением иммунитета и 26 детей в возрасте 12-17 лет с нарушением иммунитета. Применение многократных доз 3, 4, 6, 7 и 8 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно и многократных доз 4 мг/кг, 6 мг/кг и 200 мг 2 раза в сутки перорально (порошок для приготовления суспензии для перорального применения) оценивалось во время 3 фармакокинетических исследований с участием детей. Нагрузочные дозы 6 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно в первый день, сопровождавшиеся следующими дозами 4 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно и 300 мг 2 раза в сутки перорально (таблетки), оценивались во время одного фармакокинетического исследования с участием детей. У данной категории пациентов наблюдалась более выраженная межсубъектная вариабельность по сравнению со взрослыми.

Сравнение фармакокинетических параметров детей и взрослых показало, что ожидаемая общая экспозиция (AUCτ) у детей после введения нагрузочной дозы 9 мг/кг внутривенно была сопоставима с AUCτу взрослых после применения нагрузочной дозы 6 мг/кг внутривенно. AUCτу детей после применения поддерживающих доз 4 и 8 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно была сопоставима с AUCτу взрослых после применения 3 и 4 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно. AUCτу детей после применения поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 раза в сутки перорально была сопоставима с AUCτу взрослых после применения 200 мг 2 раза в сутки перорально. Экспозиция вориконазолу после применения дозы 8 мг/кг внутривенно будет в 2 раза выше, чем при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Более высокая, чем для взрослых, поддерживающая доза для внутривенного применения детям отражает большую способность к элиминации в связи с большей массой печени относительно массы тела. При пероральном применении биодоступность препарата может быть снижена у детей с мальабсорбцией и очень низкой относительно возраста массой тела. В таких случаях рекомендуется применять вориконазол внутривенно.

Экспозиция вориконазола у большинства детей старшего возраста была сопоставимой таковой у взрослых при одинаковом режиме дозирования. Однако у некоторых детей старшего возраста с низкой массой тела наблюдалась более низкая экспозиция вориконазола по сравнению с таковой у взрослых. Похоже, что у таких пациентов метаболизм вориконазолу происходит путем, сходным до такого у детей, а не у взрослых. Учитывая фармакокинетический анализ популяции дети в возрасте 12-14 лет с массой тела менше50 кг должны получать дозы для детей (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек. В ходе исследования применения разовой дозы 200 мг пациентам с нормальной функцией почек, с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина 41-60 мл/мин) и тяжелой степени (клиренс креатинина < 20 мл/мин), степень тяжести нарушения функции почек имел незначительное влияние на фармакокинетику вориконазолу. Связывание вориконазола с белками плазмы было похожим у пациентов с разной степенью тяжести нарушения функции почек (см. раздел " способ применения и дозы» и «особенности применения»).

Нарушение функции печени. После разового перорального применения препарата (200 мг) у пациентов с легким или умеренным циррозом печени (класс А и в по классификации Чайлда–пью) уровень AUC был на 233% выше по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками крови.

В ходе клинического исследования многоразового применения препарата перорально уровень AUCτбув подобным у пациентов с умеренным циррозом печени (класс В по классификации Чайлда–Пью), которые применяли поддерживающую дозу 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, которые применяли по 200 мг препарата 2 раза в сутки. Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Чайлда–Пью) отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения.

Вориконазол применяют взрослым и детям для лечения:

- инвазивного аспергиллеза;

- кандидемии, не сопровождающейся нейтропенией;

- тяжелых инвазивных инфекций, вызванныхCandida (включаяС. krusei), резистентных к флуконазолу;

- тяжелых грибковых инфекций, вызванных видамиScedosporium иFusarium.

Пациентам с прогрессирующими инфекциями и инфекциями, потенциально угрожающие жизни, Вориконазол следует применять в качестве стартовой терапии.

Противопоказания.

- Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата.

- Одновременное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином, поскольку повышение концентраций этих лекарственных средств в плазме крови может привести к удлинению интервала QTс и изредка – к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать концентрации вориконазолу в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг в сутки или выше, поскольку применение эфавиренза в таких дозах значительно снижает концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрации эфавиренза в плазме крови (см. раздел " взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»; при применении низших доз см. раздел «особенности применения»).

- Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки), поскольку применение таких доз ритонавира приводит к существенному снижению концентрации вориконазолу в плазме крови у здоровых добровольцев (при применении более низких доз ритонавира см. раздел «Особенности применения»).

- Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение концентраций этих лекарственных средств в плазме крови может привести к эрготизма (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- Одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может существенно повышать концентрации сиролимуса в плазме крови (см. раздел " взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- Одновременное применение с препаратами зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Вориконазол подавляет активность и метаболизируется изоферментами цитохрома P450: CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов способны соответственно повышать или снижать концентрации вориконазолу в плазме крови, а вориконазол имеет потенциал повышать концентрации в плазме крови веществ, которые метаболизируются этими изоферментами цитохрома P450.

Исследование взаимодействия лекарственных средств проводили с участием здоровых добровольцев мужского пола, которые применяли вориконазол 200 мг 2 раза в сутки перорально и многократно до достижения равновесного состояния. Полученные результаты также применимы к другим группам пациентов и способам применения.

Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам, которые одновременно принимают другие лекарственные средства, пролонгирующие интервал QTс. В случаях, когда вориконазол также имеет потенциал повышать концентрации в плазме крови веществ, которые метаболизируются изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистаминные средства, хинидин, цизаприд, пимозид), их одновременное применение противопоказано.

Информацию относительно взаимодействия вориконазолу и других лекарственных средств приведены в таблице 3. Направление стрелок для каждого параметра фармакокинетики базируется на доверительном интервале 90 % геометрического среднего коэффициента.

Символы и сокращения, использованные в таблице, и их значение: ↔ – находится в пределах 80-125 %; ↑ – выше 80-125 %; ↓ – ниже 80-125 %; * – двухсторонние взаимодействия; AUCτ– площадь под кривой над дозовим интервалом; AUCt – площадь под кривой от времени «0» до времени с показателем, определяется; AUC0-∞ – площадь под кривой от времени «0» до бесконечности; н/с – не применимо.

Взаимодействия в таблице приведены в таком порядке: одновременное применение противопоказано, одновременное применение требует подбора дозы и тщательного клинического и биологического наблюдения, одновременное применение не имеет значимых фармакокинетических взаимодействий, но может вызывать клиническую заинтересованность в данной терапевтической области.

Таблица 3.

Лекарственное средство

(механизм взаимодействия)

Взаимодействие

Среднее геометрическое изменений, %

Рекомендации по одновременному применению

Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин (CYP3A4-субстраты)

Хотя соответствующие исследования не проводились, повышение концентрации этих веществ в плазме крови может приводить к удлинению интервала QTс и редко – к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт»

Противопоказано(см. раздел " противопоказания»)

Карбамазепин и барбитураты длительного действия, например фенобарбитал, мефобарбитал (мощные индукторы CYP450)

Несмотря на отсутствие соответствующих исследований, вероятно, что карбамазепин и барбитураты длительного действия могут значительно снижать концентрации вориконазола в плазме крови

Противопоказано(см. раздел " противопоказания»)

Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4)

400 мг 1 раз в сутки вместе с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки*

300 мг 1 раз в сутки одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки*

Cmax эфавиренза ↑ 38 %

AUCτефавірензу ↑ 44 %

Cmax вориконазолу ↓ 61 %

AUCτвориконазолу ↓ 77 %

По сравнению с 600 мг эфавиренза 1 раз в сутки:

Cmax эфавирензу ↔

AUCτефавірензу ↑ 17 %

По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки:

Cmax вориконазолу ↑ 23 %

AUCτвориконазолу ↓ 7 %

Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг 1 раз в сутки или вышепротивопоказано(см. раздел " противопоказания»)

При одновременном применении вориконазола и эфавирензу поддерживающую дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а дозу эфавирензу следует уменьшить до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует вернуться к начальной дозе эфавиренза (см. раздел "способ применения и дозы" и " особенности применения»)

Алкалоиды спорыньи, например эрготамин и дигидроэрготамин (субстраты CYP3A4)

Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать концентрации алкалоидов спорыньи в плазме крови и приводить к развитию эрготизма

Противопоказано(см. раздел " противопоказания»)

Рифабутин (мощный индуктор CYP450)

300 мг 1 раз в сутки

300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 350 мг 2 раза в сутки*)

300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 400 мг 2 раза в сутки*)

Cmax вориконазолу ↓ 69 %

AUCτвориконазолу ↓ 78 %

По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки:

Cmax вориконазолу ↓ 4 %

AUCτвориконазолу ↓ 32 %

Cmax рифабутина ↑ 195 %

AUCτрифабутину ↑ 331 %

По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки:

Cmax вориконазолу ↑ 104 %

AUCτвориконазолу ↑ 87 %

Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, если только польза не преобладает риск.

Поддерживающая доза вориконазола может быть повышена до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или с 200 мг до 350 мг перорально 2 раза в сутки (от 100 мг до 200 мг перорально 2 раза в сутки у пациентов с массой тела ниже 40 кг) (см. раздел «способ применения и дозы»).

При одновременном применении рифабутина и вориконазолу рекомендовано проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с рифабутином (таких как увеит)

Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) (мощный индуктор CYP450)

Cmax вориконазолу ↓ 93 %

AUCτвориконазолу ↓ 96 %

Противопоказано(см. раздел " противопоказания»)

Ритонавир

(ингибитор протеаз) (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4)

Высокие дозы

(400 мг 2 раза в сутки)

Низкие дозы

(100 мг 2 раза в сутки)*

Cmax и AUCτритонавіру ↔

Cmax вориконазолу ↓ 66 %

AUCτвориконазолу ↓ 82 %

Cmax ритонавира ↓ 25 %

AUCτритонавіру ↓ 13 %

Cmax вориконазолу ↓ 24 %

AUCτвориконазолу ↓ 39 %

Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки)противопоказано(см. раздел "противопоказания").

Одновременного применения вориконазолу и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) следует избегать, если только польза не превышает риск

Препараты зверобоя

(индуктор CYP450; индуктор

P-гликопротеина)

300 мг трижды в сутки (одновременное применение с 400 мг вориконазолу разово)

В независимом опубликованном исследовании AUC0 - ∞ вориконазола ↓ 59 %

Противопоказано(см. раздел " противопоказания»)

Эверолимус

(субстрат CYP3A4, субстрат р-гликопротеина)

Хотя соответствующие исследования не проводили, вориконазол может вызвать значительное повышение плазменной концентрации эверолимуса

Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку вориконазол может вызывать значительное повышение концентрации эверолимуса (см. раздел " особенности применения»)

Флуконазол

(ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4), 200 мг 1 раз в день

Cmax вориконазолу ↑ 57 %

AUCτвориконазолу ↑ 79 %

Cmax флуконазола-н / з

Aucτфлуконазола-н / з

Не установлено, какое снижение дозы и / или частоты применения вориконазола и флуконазола необходимо для избежания этого эффекта. При применении вориконазолу непосредственно после флуконазола рекомендуется проводить мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом

Фенитоин

(субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450)

300 мг 1 раз в сутки

300 мг 1 раз в сутки (одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки)*

Cmax вориконазолу ↓ 49 %

AUCτвориконазолу ↓ 69 %

Cmax фенитоина ↑ 67 %

AUCτфенітоїну ↑ 81 %

По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки:

Cmax вориконазолу ↑ 34 %

AUCτвориконазолу ↑ 39 %

Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, если только польза не преобладает риск. При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется проводить тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови.

Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазолу до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или по 200 мг до 400 мг перорально 2 раза в сутки (со 100 мг до 200 мг в сутки перорально 2 раза в сутки пациентам с массой тела нижче40 кг) (см. раздел " способ применения и дозы»)

Антикоагулянты

Варфарин (субстрат CYP2C9)

(разовая доза 30 мг варфарина одновременно с 300 мг вориконазола 2 раза в сутки)

Другие пероральные кумарины, такие как фенпрокумон, аценокумарол (субстраты CYP2C9 и CYP3A4)

Максимально протромбиновое время увеличивалось примерно вдвое

Хотя соответствующие исследования не проводили, вориконазол может повышать плазменные концентрации кумаринов и, таким образом, вызвать удлинение протромбинового времени

Рекомендуется тщательно контролировать протромбиновое время и другие показатели свертывания крови, и проводить соответствующую коррекцию доз антикоагулянтов

Бензодиазепины, например мидазолам, триазолам, алпразолам (субстраты CYP3A4)

Хотя соответствующие клинические исследования не проводили, вероятно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A4, и приводить к удлинению седативного эффекта

Следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов

Иммуносупрессанты

(субстраты CYP3A4)

Сиролимус

(разовая доза 2 мг)

Циклоспорин

(при применении реципиентам, которые находятся в стабильном состоянии после трансплантации почек и постоянно применяют циклоспорин)

Такролимус

(разовая доза 0, 1 мг / кг)

В независимом опубликованном исследовании:

Cmax сиролимуса ↑ в 6, 6 раз, AUC0-∞ сиролимуса ↑ в 11 раз

Cmax циклоспорина ↑ 13 %

AUCτциклоспорину ↑ 70 %

Cmax такролимуса ↑ 117 %

AUCt такролимуса ↑ 221 %

Одновременное применениепротивопоказано(см. раздел " противопоказания»)

В начале терапии вориконазолом у пациентов, которые уже применяют циклоспорин, рекомендуется снижение дозы циклоспорина в 2 раза и тщательное наблюдение за его уровнем. Повышенный уровень циклоспорина ассоциируется с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень циклоспорина и в случае необходимости – повысить его дозу

В начале терапии вориконазолом у пациентов, которые уже применяют такролимус, рекомендуется снижение дозы такролимуса до трети от начальной дозы и тщательный мониторинг уровня такролимуса. Повышенный уровень такролимуса ассоциировался с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень такролимуса и в случае необходимости – повысить его дозу

Опиаты длительного действия

(субстраты CYP3A4)

Оксикодон (10 мг разово)

В независимом опубликованном исследовании:

Cmax оксикодона ↑ в 1, 7 раза AUC0-∞ оксикодона ↑ в 3, 6 раза

Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизируются CYP3A4 (например гидрокодона).

Рекомендуется тщательный частый мониторинг побочных реакций, ассоциированных с опиатами

Метадон (субстрат CYP3A4) (32-100 мг 1 раз в сутки)

Cmax R-метадона (активного) ↑ 31 %

AUCτR-метадона (активного) ↑ 47 %

Cmax S-метадона ↑ 65 %

AUCτS-метадона↑ 103 %

Рекомендуется постоянный надзор по развитию побочных реакций и токсических эффектов, ассоциированных с повышенными плазменными концентрациями метадона, включая удлинение интервала QT. Может потребоваться снижение дозы метадона

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

(субстраты CYP2C9)

Ибупрофен (400 мг разово)

Диклофенак (50 мг разово)

Cmax S-ибупрофена ↑ 20 %

AUC0-∞S-ибупрофена ↑ 100 %

Cmax диклофенака ↑ 114 %

AUC0 - ∞диклофенака ↑ 78 %

Рекомендуется частый мониторинг развития побочных реакций и проявлений токсичности, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП

Омепразол

(ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4)

40 мг 1 раз в сутки*

Cmax омепразола ↑ 116 %

AUCτомепразолу ↑ 280 %

Cmax вориконазолу ↑ 15 %

AUCτвориконазолу ↑ 41 %

Метаболизм других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами CYP2C19, также может подавляться вориконазолом, что может привести к повышению их концентраций в плазме крови

Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется.

В начале терапии вориконазолом у пациентов, которые уже применяют омепразол (40 мг или выше), рекомендуется снижение дозы омепразола вдвое

Пероральные контрацептивы

(субстратиСУР3А4, ингибиторы CYP2C19)

Норэтистерон/этинилэстрадиол

(1 мг / 0, 035 мг 1 раз в день)

Смахетинілестрадіолу ↑ 36 %

AUCτетинілестрадіолу ↑ 61 %

Смахноретистерону ↑ 15 %

AUCτноретистерону ↑ 53 %

Cmax вориконазолу ↑ 14 %

AUCτвориконазолу ↑ 46 %

Рекомендуется частый мониторинг развития побочных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола

Опиаты короткого действия

(субстраты CYP3A4)

Альфентанил

(20 мкг/кг разово, одновременно с налоксоном)

Фентанил

(5 мкг/кг разово)

В независимом опубликованном исследовании:

Auc0 - ∞альфентанила ↑ в 6 раз

В независимом опубликованном исследовании:

AUC0 - ∞фентанила ↑ в 1, 34 раза

Следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других структурно подобных альфентанилу опиатов короткого действия, метаболизируются CYP3A4 (например суфентанила).

Рекомендуется частый мониторинг угнетения дыхания и побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов

Статины, например ловастатин (субстраты CYP3A4)

Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, вориконазол, вероятно, способен повышать плазменные уровни статинов, которые метаболизируются CYP3A4, что может приводить к рабдомиолиза

Рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозы статинов

Производные сульфонилмочевины, например толбутамид, глипизид, глибурид (субстраты CYP2C9)

Хотя соответствующие исследования не проводили, вориконазол может повышать уровень производных сульфонилмочевины в плазме крови и, таким образом, вызывать гипогликемию

Необходим тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови. Рекомендуется рассмотреть целесообразность снижения дозы производных сульфонилмочевины

Алкалоиды барвинка, например винкристин и винбластин (субстраты CYP3A4)

Хотя соответствующие клинические исследования не проводили, известно, что вориконазол может повышать уровень алкалоидов барвинка в плазме крови и приводить к развитию нейротоксических эффектов

Рекомендуется рассмотреть целесообразность снижения дозы алкалоидов барвинка

Другие ингибиторы ВИЧ-протеазы, например саквинавир, ампренавир и нелфинавир* (ингибиторы CYP3A4)

Клинические исследования не проводились. Результаты исследованийin vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может подавлять метаболизм ингибиторов ВИЧ-протеазы и метаболизм вориконазолу может подавляться ингибиторами ВИЧ-протеазы

Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов в отношении любых проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствии их эффективности, а также рассмотреть целесообразность коррекции дозы

Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИЗТ), например делавирдин, невирапин (субстраты и ингибиторы CYP3A4 или индукторы CYP450)

Клинические исследования не проводили. Исследованиеin vitroсвидетельствуют о том, что метаболизм вориконазолу может подавляться ННИОТ и вориконазол может подавлять метаболизм ННИОТ. По результатам исследований влияния ефавірензу на вориконазол можно предположить, что метаболизм вориконазолу может быть индуцированный ННИОТ

Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов в отношении любых проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствии их эффективности, а также – рассмотреть возможность коррекции дозы

Циметидин

(неспецифический ингибитор CYP450 и повышает рН желудочного сока)

(400 мг 2 раза в сутки)

Cmax вориконазолу ↑ 18 %

AUCτвориконазолу ↑ 23 %

Не требует коррекции дозы

Дигоксин

(субстрат P-гликопротеина)

(0, 25 мг 1 раз в день)

Cmax дигоксина ↔

AUCτдигоксину ↔

Не требует коррекции дозы

Индинавир

(ингибитор и субстрат CYP3A4)

(800 мг 3 раза в сутки)

Cmax вориконазолу ↔

AUCτвориконазолу ↔

Cmax индинавира ↔

AUCτіндинавіру ↔

Не требует коррекции дозы

Антибиотики группы макролидов

Эритромицин

(ингибитор CYP3A4)

(1 г 2 раза в сутки)

Азитромицин

(500 мг 1 раз в сутки)

Cmax и AUCτвориконазолу ↔

Действие вориконазола на эритромицин или Азитромицин неизвестно

Не требует коррекции дозы

Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы)

(1 г разово)

Cmax и AUCtмікофенолової кислоты ↔

Не требует коррекции дозы

Преднизолон

(субстрат CYP3A4)

(60 мг разово)

Cmax преднизона ↑ 11 %

AUC0 - ∞преднизона ↑34 %

Не требует коррекции дозы

Ранитидин (повышает рН желудочного сока)

(150 мг 2 раза в сутки)

Cmax и AUCτвориконазолу ↔

Не требует коррекции дозы

Особенности применения.

Гиперчувствительность. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с гиперчувствительностью к другим азолов (см. раздел «Побочные реакции»).

Сердечно-сосудистая система. Вориконазол ассоциируется с удлинением интервала QTс. При применении вориконазолу редко наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов с такими факторами риска как кардіотоксична химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременная терапия лекарственными средствами, которые могут способствовать развитию указанного выше состояния. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с потенциально проаритмическими состояниями, такими как:

· врожденное или приобретенное удлинение интервала QTс;

· кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности;

* синусовая брадикардия;

· наличие симптомных аритмий;

· одновременное применение лекарственных средств, которые могут удлинять интервал QTс.

Следует осуществлять мониторинг таких электролитных нарушений как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и в случае необходимости проводить их коррекцию перед началом применения вориконазола и в течение лечения (см. раздел «способ применения и дозы»). С участием здоровых добровольцев было проведено исследование влияния на интервал QTс разового применения вориконазолу в дозах, до 4 раз превышающих обычную суточную дозу. Ни У одного участника исследования продолжительность этого интервала не превышала потенциально клинически значимого порога 500 мс (см. раздел «Фармакодинамика»).

Гепатотоксичность. В ходе клинических исследований при применении вориконазолу наблюдались серьезные реакции со стороны печени (включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантную печеночную недостаточность, в том числе с летальным исходом). Реакции со стороны печени наблюдались в первую очередь у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (особенно при злокачественных заболеваниях крови). Транзиторные реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов с отсутствием других идентифицированных факторов риска. Нарушение функции печени были обратимыми и обычно нормализовались после отмены терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

Мониторинг функций печени. Пациентов, которые применяют вориконазол, следует регулярно осматривать относительно гепатотоксичности. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функций печени (в частности АСТ и АЛТ) в начале применения вориконазола и по меньшей мере 1 раз в неделю в течение первого месяца лечения. Продолжительность лечения должна быть настолько короткой, насколько это возможно, однако, если учитывая оценку соотношения риск-польза лечения продолжается (см. раздел «Способ применения и дозы»), частота мониторинга может быть уменьшена до 1 раза в месяц при отсутствии изменений в результатах печеночных проб.

Если результаты печеночных проб демонстрируют значимое повышение, применение вориконазолу следует прекратить, за исключением случаев, когда результаты медицинской оценки соотношения риск-польза обосновывают продолжении применения препарата.

Контроль функции печени необходимо проводить как у детей, так и у взрослых.

Серьезные побочные реакции со стороны кожи.

§ Фототоксичность. Састосування вориконазолу дополнительно связывали с появлением таких реакций фототоксичности как веснушки, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. Всем пациентам, включая детей, во время применения вориконазолу рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей, носить защитную одежду и пользоваться солнцезащитным средством с высоким фактором защиты (SPF).

§ Плоскоклеточная карцинома кожи. Среди пациентов, у которых была зафиксирована плоскоклеточная карцинома кожи, были пациенты, которые ранее имели проявления реакций фототоксичности. В случае появления реакций фототоксичности необходимо провести междисциплинарные консультации врачей, прекратить применение вориконазолу, а также рассмотреть возможность применения других противогрибковых средств и направить пациента к дерматологу. Если лечение вориконазолом продолжается, врач-дерматолог должен систематически и регулярно осматривать пациента с целью раннего выявления и лечения возможных предраковых поражений. В случае выявления предраковых поражений кожи или плоскоклеточной карциномы применение вориконазола необходимо прекратить (см. раздел «длительное лечение» ниже).

§ Эксфолиативные реакции со стороны кожи.

§ Сообщали о тяжелые кожные побочные реакции (SCAR), такие как синдром Стивенса–Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) и реакцию на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными во время использования вориконазолу. В случае появления высыпаний следует проводить тщательный мониторинг, а при прогрессировании поражений следует прекратить применение препарата.

Длительное лечение. Длительное применение препарата (с целью лечения или профилактики) в течение более чем 180 дней(6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и рисков. Кроме того, врачам следует рассмотреть возможность уменьшения дозы вориконазола (см. разделы «способ применения и дозы» и «фармакодинамика»).

Были сообщения о случаях плоскоклеточной карциномы кожи, связанные с долговременным применением вориконазола.

У пациентов, которые перенесли операции по трансплантации, наблюдался неинфекционный периостит с повышенными уровнями фтора и щелочной фосфатазы. Если у пациента развивается скелетная боль, а рентгенологические признаки указывают на наличие периостита, следует провести междисциплинарные консультации врачей и рассмотреть необходимость прекращения применения вориконазолу.

Побочные реакции со стороны органов зрения. Сообщали о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, включая нечеткость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва (см. раздел «Побочные реакции»).

Побочные реакции со стороны почек. Сообщали о развитии острой почечной недостаточности при применении вориконазола пациентам с тяжелыми заболеваниями. У пациентов, которые применяют вориконазол, возможно снижение функции почек при одновременном применении с нефротоксическими лекарственными средствами и/или при сопутствующих состояниях (см. раздел «Побочные реакции»).

Мониторинг функции почек. Следует проводить мониторинг пациентов относительно возможного нарушения функции почек. Мониторинг должен включать оценку лабораторных показателей, особенно уровня креатинина в сыворотке крови.

Мониторинг функции поджелудочной железы. При применении препарата следует проводить тщательный мониторинг пациентов, особенно детского возраста, с такими факторами риска развития острого панкреатита как недавно проведенная химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Может потребоваться наблюдение за уровнем амилазы или липазы в сыворотке крови.

Дети. Безопасность и эффективность применения вориконазола детям в возрасте до 2 лет не установлены (см. раздел «Побочные реакции» и «фармакодинамика»). Вориконазол рекомендуется применять детям в возрасте от 2 лет. У детей повышение уровня печеночных ферментов наблюдалось чаще (см. раздел «Побочные реакции»). Как взрослым, так и детям необходим мониторинг функции печени. У пациентов в возрасте 2-12 лет пероральная биодоступность препарата может быть ограниченной в связи с мальабсорбцией и очень низкой массой тела. Таким пациентам рекомендовано применять препарат внутривенно.

§ Серьезные побочные реакции со стороны кожи (включая плоскоклеточную карциному кожи). У детей частота возникновения реакций фототоксичности выше. Если у пациентов этой группы наблюдается прогрессирование поражений в сторону плоскоклеточной карциномы кожи, необходимо принять усиленные меры для защиты от солнечных лучей. Детям, которые имеют признаки фотостарения, например, веснушки или лентиго, рекомендуется наблюдение врача-дерматолога и избежания воздействия солнечных лучей даже после прекращения применения препарата.

Профилактика. В случае возникновения связанных с лечением побочных реакций (гепатотоксичности, тяжелых кожных реакций, включая фототоксичність и плоскоклеточной карциномой, тяжелых или длительных расстройств зрения и периостита) нужно рассмотреть возможность прекращения использования вориконазолу и применения альтернативных противогрибковых препаратов.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450). При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется проводить тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови. Одновременного применения вориконазола и фенитоина следует избегать, если только польза не преобладает риск (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эфавиренз (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). При виды противопоказания при одновременном применении вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует повысить до400 мг каждые 12 часов, а дозу эфавирензу – уменьшить до 300 мг каждые 24 часа (см. разделы «способ применения и дозы», «противопоказания» и «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рифабутин (мощный индуктор CYP450). При одновременном применении вориконазола и рифабутина необходим тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с применением рифабутина (таких как увеит). Одновременного применения вориконазола и рифабутина следует избегать, если только польза не преобладает риск (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ритонавир (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). Следует избегать одновременного применения вориконазолу и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), если только польза для пациента от применения вориконазолу не преобладает риск (см. раздел «Противопоказания» и«Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эверолимус (субстрат СУР3А4, субстрат р-гликопротеина). Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку предполагается, что вориконазол вызывает значительное повышение концентрации эверолимуса. В настоящее время информации относительно дозового режима недостаточно (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Метадон (субстрат CYP3A4). При одновременном применении метадона и вориконазолу рекомендовано проводить тщательное обследование в отношении развития побочных реакций и проявлений токсичности, которые может повлечь за собой метадон (включая удлинение интервала QTс), поскольку уровни метадона повышаются при одновременном применении вориконазолу. Может возникнуть необходимость в снижении дозы метадона (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов короткого действия и вориконазолу следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанілу, фентанила и других опиатов короткого действия, подобных по структуре к альфентанілу и метаболизируются CYP3A4 (таких как суфентаніл) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Может быть необходим частый мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (включая более длинную продолжительность мониторинга дыхательных функций), поскольку при одновременном применении опиатов короткого действия с вориконазолом период полувыведения альфентанілу удлиняется в 4 раза, а также учитывая, что согласно независимо опубликованных данных одного исследования одновременное применение фентанила и вориконазолу привело к повышению среднего уровня AUC0-∞ фентанила.

Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов длительного действия и вориконазолу следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, которые метаболизируются CYP3A4 (например гидрокодона). Может потребоваться частый мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4). Одновременное пероральное применение вориконазола и флуконазола приводит к значимому повышению значений Смах и Aucτвориконазола у здоровых добровольцев. Неизвестно, какое снижение дозы и / или частоты применения вориконазола и флуконазола обеспечило бы избежание данного эффекта. При применении вориконазолу непосредственно после флуконазола рекомендован мониторинг побочных реакций, ассоциированных с вориконазолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Не существует достаточно данных по применению вориконазола беременным женщинам. Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск при применении препарата для человека неизвестен.

Вориконазол не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза для матери очевидно превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, в период применения препарата следует применять эффективные противозачаточные средства.

Период кормления грудью. Экскреция вориконазола в грудное молоко не исследовалась, поэтому кормление грудью следует прекратить на период терапии вориконазолом.

Фертильность. Исследования на животных не продемонстрировали ухудшения фертильности у самцов и самок крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Вориконазол имеет умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Применение препарата может вызывать обратимые нарушения зрения, включая нечеткость зрения, измененное / усиленное зрительное восприятие и / или фотофобию. При возникновении таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасной активности, например управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Способ применения и дозы.

Вориконазол следует применять минимум за 1 час перед или после приема пищи.

Перед началом применения вориконазолу и в течение его применения необходимо проводить мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости провести их коррекцию (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение.

Взрослые. Для достижения в первый день концентраций в плазме крови, близких к равновесным, терапию вориконазолом следует начинать с соответствующего режима нагрузочных доз перорально или внутривенно. Учитывая высокую биодоступность вориконазолу при пероральном применении (96 %), при наличии клинических показаний можно менять путь его введения с внутривенного на пероральный и наоборот.

Подробные рекомендации по дозировке приведены в таблице 4.

Таблица 4.

Схема применения	При пероральном применении
Пациенты с массой тела 40 кг или больше*	Пациенты с массой тела менее 40 кг*
Нагрузочные дозы (в течение первых 24 часов лечения)	400 мг каждые 12 часов	200 мг каждые 12 часов
Поддерживающие дозы (через 24 часа после начала лечения)	200 мг 2 раза в сутки	100 мг 2 раза в сутки

* В том числе для пациентов в возрасте от 15 лет.

Продолжительность лечения. Продолжительность лечения должна быть как можно короче, в зависимости от клинического и микологического ответа пациента. В случае необходимости применения препарата более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска (см. раздел «Особенности применения» и «фармакологические свойства»).

Коррекция дозы для взрослых. Если у пациента адекватный ответ на лечение отсутствует, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг 2 раза в сутки перорально. Пациентам с массой тела менее 40 кгдозу препарата можно увеличить до 150 мг 2 раза в сутки перорально.

Пациентам с непереносимостью применения увеличенных доз препарата следует постепенно уменьшать дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг 2 раза в сутки перорально (или 100 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг).

Информация о применении препарата для профилактики приведена ниже.

Профилактика у взрослых и детей.

Профилактику нужно начать в день трансплантации; ее продолжительность может составлять до 100 дней. Профилактика должна быть как можно короче в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, которые определяются по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продление профилактики до 180 дней после трансплантации возможно лишь в случае продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина».

Дозировка. Рекомендуемый режим дозирования с целью профилактики такой же, как при лечении в соответствующих возрастных группах (см. таблицы 4 и 5).

Длительность профилактики. Безопасность и эффективность использования вориконазола в течение более 180 дней не были должным образом изучены в клинических испытаниях.

Использование вориконазола в качестве профилактики в течение более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Следующая информация относится как к лечению, так и к профилактике.

Корректировка дозы. Корректировки дозы в случае недостаточной эффективности или развития связанных с лечением побочных реакций не рекомендуется при использовании препарата с целью профилактики.

В случае появления побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекратить применение вориконазолу и начать применения альтернативных противогрибковых средств (см. раздел «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Подбор дозы при одновременном применении с другими средствами. Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазолу с 200 мг до 400 мг 2 раза в сутки перорально (со 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки перорально для пациентов с массой тела менше40 кг) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Комбинации вориконазола и рифабутина следует при возможности избегать. Но в случае необходимости применения такой комбинации поддерживающую дозу вориконазолу можно збільшитиз 200 мг до 350 мг 2 раза в сутки перорально (со 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки перорально для пациентов с массой тела менше40 кг) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременно с вориконазолом можно применять эфавиренз при условии повышения поддерживающей дозы вориконазолу до 400 мг каждые 12 часов и снижение дозы ефавірензуна 50 %, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять начальную дозу эфавирензу (см. разделы «особенности применения» и «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости коррекции дозы пациентам пожилого возраста (см. раздел«фармакокинетика»).

Нарушение функции почек. Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетические свойства вориконазола при его пероральном применении. Нет необходимости в коррекции дозы препарата пациентам с нарушениями функций почек от умеренной до тяжелой степени (см. раздел«фармакокинетика»).

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл / мин. Количество вориконазолу, что выводится в течение сеанса гемодиализа продолжительностью 4 часа, недостаточна для возникновения необходимости в коррекции дозы препарата.

Нарушение функции печени. Пациентам с циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлда–Пью) рекомендуется применять обычные режимы нагрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо уменьшить вдвое (см. раздел«Фармакокинетика»).

Исследование применения вориконазола пациентам с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлда-пью) не проводили.

Информация по безопасности вориконазолу при применении пациентам с отклонениями в результатах печеночных проб (аспартаттрансаміназа (АСТ), аланинтрансаминаза (АЛТ), щелочная фосфатазата общий билирубин более чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы) ограничена.

Применение вориконазолу ассоциировалось с повышением уровня показателей функций печени и клиническими признаками поражения печени, такие как желтуха, поэтому применять препарат пациентам с нарушением функций печени тяжелой степени следует лишь тогда, когда польза превышает потенциальный риск. Следует осуществлять тщательный надзор за пациентами с нарушением функции печени по развитию токсических эффектов препарата (см. раздел «Побочные реакции»).

Дети.

Препарат применять детям от 2 лет. Безопасность и эффективность применения препарата Вифенд детям в возрасте до 2 лет не установлены.

Дети в возрасте 2-12 лет и дети в возрасте 12-14 лет с массой тела < 50 кг. Рекомендуется такая схема лечения:

Таблица 5.

Схема применения

Внутривенно

Перорально

Нагрузочная доза (в течение первых 24 часов)

9 мг/кг каждые 12 часов

Не рекомендуется

Поддерживающая доза

(после первых 24 часов)

8 мг / кг 2 раза в сутки

9 мг/кг 2 раза в сутки (максимальная доза составляет 350 мг 2 раза в сутки)

Рекомендуется начинать терапию с внутривенного применения, а возможность применять препарат перорально следует рассмотреть только после достижения значимого клинического улучшения состояния. Следует отметить, что внутривенная доза 8 мг/кг обеспечит экспозицию вориконазола, примерно в 2 раза больше экспозицию при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Детям в возрасте 12-14 лет с массой тела ≥ 50 кг и в возрасте 15-17 лет независимо от массы тела следует применять такие же дозы вориконазолу, как и для взрослых.

Подбор дозы детям в возрасте 2-12 лет и детям 12-14 лет с массой тела < 50 кг. Если ответ пациента на лечение недостаточное, дозу препарата можно увеличивать по 1 мг/кг (или по 50 мг, если изначально применяли максимальную дозу 350 мг перорально). Если пациент не переносит лечение, дозу необходимо снижать по 1 мг/кг (или по 50 мг, если изначально применялась максимальная доза 350 мг перорально).

Применение препарата пациентам в возрасте 2-12 лет с почечной или печеночной недостаточностью не исследовали (см. раздел «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Передозировка.

В ходе клинических исследований сообщали о 3 случаях непреднамеренной передозировки. Все 3 случая наблюдались у детей при внутривенном применении препарата в дозе, до 5 раз выше рекомендованной. Единственной побочной реакцией, о которой сообщалось, была фотофобия продолжительностью 10 минут. Антидот к вориконазолу неизвестен.

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл / мин. При передозировке гемодиализ может способствовать выведению вориконазола из организма.

Побочные реакции.

Профиль безопасности вориконазола у взрослых основывается на информации из интегрированной базы данных по безопасности, охватывающей более 2000 человек (включая 1603 взрослых пациента, участвовавших в терапевтических исследованиях) и еще 270 взрослых пациентов по исследованиям профилактики. Эта группа пациентов является достаточно разнообразной и включает пациентов со злокачественными заболеваниями крови, ВИЧ-инфицированных пациентов с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациентов без нейтропении с кандидемією или с аспергиллезом и здоровых добровольцев.

К наиболее распространенным побочным реакциям, о которых сообщали, принадлежали ухудшение зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, аномальные результаты печеночных проб, нарушения дыхания и боль в животе.

В общем побочные реакции по своей степени тяжести были от легкого до умеренного. Анализ данных по безопасности не продемонстрировал никаких клинически значимых различий в зависимости от возраста, расы или пола.

Поскольку большинство исследований были открытыми, ниже указаны все побочные реакции, которые могут иметь причинно-следственную связь с применением препарата. Побочные реакции определены на основе объединенных данных по 1873 взрослых пациентов, которые принимали участие в терапевтических исследованиях (1603) и исследованиях профилактики (270). Побочные реакции приведены по системам и классами органов и по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и неизвестно (невозможно оценить, основываясь нанаявній информации). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке снижения их степени тяжести.

Инфекции и инвазии.

Часто: синусит.

Нечасто: псевдомембранозный колит.

Доброкачественные, злокачественные и неустановленные новообразования (включая кисты и полипы).

Неизвестно: плоскоклеточная карцинома*.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: агранулоцитоз1, панцитопения, тромбоцитопенія2, лейкопения, анемия.

Нечасто: недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия.

Редко синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы.

Нечасто: гиперчувствительность.

Редко: анафилактоидные реакции.

Со стороны эндокринной системы.

Нечасто: недостаточность надпочечников, гипотиреоз.

Редко: гипертиреоз.

Расстройства метаболизма и питания.

Очень часто: периферический отек.

Часто: гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны психики.

Часто: депрессия, галлюцинации, тревожность, бессонница, ажитация, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль.

Часто: судороги, синкопе, тремор, гіпертонія3, парестезия, сонливость, головокружение.

Нечасто: отек головного мозга, енцефалопатія4, экстрапирамидные розлади5, периферическая невропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия.

Редко: печеночная энцефалопатия, синдром Гийена–Барре, нистагм.

Со стороны органов зрения.

Очень часто: ухудшение звезда6.

Часто: кровоизлияния в сетчатку.

Нечасто: расстройства со стороны зрительного нерва7, отек диска зрительного нерва8, окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит.

Редко: атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Со стороны органов слуха и вестибулярной системы.

Нечасто: снижение слуха, вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердца.

Часто: наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия.

Нечасто: фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, наджелудочковая тахикардия.

Редко: желудочковая тахикардия типа «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм.

Со стороны сосудов.

Часто: артериальная гипотензия, флебит.

Нечасто: тромбофлебит, лимфангит.

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения.

Очень часто: затрудненное дихання9.

Часто: острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: диарея, рвота, боль в животе, тошнота.

Часто: хейлит, диспепсия, запор, гингивит.

Нечасто: перитонит, панкреатит, отек языка, дуоденит, гастроэнтерит, глоссит.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Очень часто: отклонение от нормы результатов печеночных проб.

Часто: желтуха, холестатическая желтуха, гепатит10.

Нечасто: печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчекаменная болезнь.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: сыпь.

Часто: эксфолиативный дерматит, алопеция, макулопапулезная сыпь, зуд, эритема.

Нечасто: синдром Стивенса-Джонсона( SJS), фототоксичность, пурпура, крапивница, аллергический дерматит, папулезные высыпания, макулезные высыпания, экзема.

Редко токсический эпидермальный некролиз (TEN), реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), ангионевротический отек, актинический кератоз*, псевдопорфирия, мультиформная эритема, псориаз, токсидермия.

Неизвестно: кожная красная волчанка*, веснушки*, лентиго*.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Часто: боль в спине.

Нечасто: артрит.

Неизвестно: периостит*.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Часто: острая почечная недостаточность, гематурия.

Нечасто: некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит.

Общие расстройства и реакции в месте введения.

Очень часто: пирексия.

Часто: боль в груди, отек лица11, астения, озноб.

Нечасто: реакция в месте введения, гриппоподобные заболевания.

Результаты исследований.

Часто: повышение уровня креатинина в крови.

Нечасто: повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови.

* Побочные реакции, выявленные после выхода препарата на рынок.

1включая фебрильную нейтропению и нейтропению.

2 включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру.

3 Включая ригидность затылочных мышц и тетании.

4 Включая гипоксически-ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию.

5 включая акатизиюта паркинсонизм.

6 См. пункт «Ухудшение зрения» в разделе «Побочные реакции».

7 После выхода препарата на рынок сообщалось о длительном неврит зрительного нерва (см. раздел «Особенности применения»).

8 См. раздел «Особенности применения».

9 Включая одышку и одышку при физической нагрузке.

10 включая медикаментозное поражение печени, токсический гепатит, поражение клеток печени и гепатотоксичность.

11 Включая отек вокруг глаз отек губ и отек рта.

Ухудшение зрения. В ходе клинических и терапевтических исследований очень часто наблюдалось ухудшение зрения (включая нечеткость зрения, фотофобия, хлоропсія, хроматопсія, цветовая слепота, ціанопсія, расстройства со стороны органов зрения, наличие в поле зрения радужных кругов гало, ночная слепота, осцилопсія, фотопсия, мерцающая скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, выпадение поля зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия), связанное с применением вориконазолу. Такое ухудшение зрения имело обратимый характер и в большинстве случаев спонтанно исчезало в течение 60 минут; клинически значимых долговременных реакций со стороны зрения не наблюдалось. После многократного применения вориконазола сообщали об ослаблении симптомов. Случаи ухудшения зрения в целом были легкими, редко приводили к отмене препарата и не ассоциировались с длительными временными реакциями. Ухудшение зрения может быть связано с высокими концентрациями в плазме крови и / или дозами препарата. Механизм возникновения расстройств зрения неизвестен, хотя, вероятнее всего, препарат воздействует на сетчатку. Применение вориконазола вызывало снижение амплитуды волн на электроретинограмме во время клинического исследования влияния вориконазола на функцию сетчатки с участием здоровых добровольцев. Изменения на электроретинограмме не прогрессировали в течение 29 дней терапии и полностью исчезали после отмены вориконазола.

После выхода препарата на рынок сообщали о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, см. раздел «особенности применения».

Реакции со стороны кожи. У пациентов, которые применяли вориконазол в ходе клинических исследований, очень часто наблюдались реакции со стороны кожи, но такие пациенты одновременно применяли много других лекарственных средств для лечения основного тяжелого заболевания. Большинство высыпаний были легкими или умеренными по степени тяжести. Однако также сообщали о тяжелые кожные побочные реакции (SCAR), такие как синдром Стивенса–Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) и реакцию на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными во время использования вориконазолу. В случае появления высыпаний следует проводить тщательный мониторинг, а при прогрессировании поражений следует прекратить применение препарата.

При развитии высыпаний следует тщательно наблюдать за состоянием пациента, а в случае прогрессирования поражений применение вориконазола следует прекратить.

Сообщалось о редких случаях развития серьезных реакций фоточувствительности, таких как веснушки, лентиго и актинический кератоз, особенно в течение длительного применения препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщали о случаях плоскоклеточной карциномы у пациентов, которые применяли вориконазол в течение длительного времени; механизм этого явления не установлен (см. раздел «особенности применения»).

Функциональные пробы печени. При применении вориконазолу в ходе клинического исследования общая частота случаев повышения в > 3 раза от верхней границы нормы (не обязательно считалось побочной реакцией) уровня трансаминаз составляла 18, 0 % (319/1768) у взрослых и 25, 8 % (73/283) у детей, которые применяли вориконазол для терапии и профилактики. Отклонение от нормы показателей функции печени может быть связано с высокими плазменными концентрациями и/или дозами препарата. Большинство отклонений от нормы показателей функции печени исчезали во время дальнейшего применения препарата без коррекции его дозы или после коррекции дозы, включая отмену препарата.

У пациентов с другими тяжелыми основными заболеваниями применение вориконазола было связано со случаями серьезных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, гепатит и печеночную недостаточность с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Профилактика.

В открытом сравнительном многоцентровом исследовании применения вориконазолу и итраконазола с целью первичной профилактики взрослыми и подростками, являются реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции окончательное прекращение применения вориконазолу в связи с побочными реакциями наблюдалось в 39, 3 % пациентов по сравнению с 39, 6 % пациентов в группе приема итраконазола.

Связанные с лечением побочные реакции со стороны печени привели к окончательному прекращению применения исследуемого препарата у 50 пациентов (21, 4 %), которые получали вориконазол, и у 18 пациентов (7, 1 %), которые получали итраконазол.

Дети. Безопасность вориконазолу изучали с участием 288 детей в возрасте 2-12 лет (169) и в возрасте от 12 до 18 лет (119), которые применяли вориконазол для профилактики (183) и терапии (105) в ходе клинических исследований. Безопасность вориконазола также изучали с участием 158 детей в возрасте от 2 до 12 лет в рамках благотворительно-исследовательских программ. В целом профиль безопасности вориконазола у детей был аналогичным таковому у взрослых. Однако наблюдалась тенденция, связанная с более частым выявлением повышения уровня печеночных ферментов у детей порівняноз взрослыми (частота повышения уровней трансаминаз у детей составила 14, 2 % по сравнению с 5, 3 % у взрослых), отмеченная в клинических исследованиях как побочная реакция. Постмаркетинговый опыт указывает на то, что у детей частота развития побочных реакций со стороны кожи (особенно эритема) может быть несколько выше по сравнению со взрослыми. У 22 пациентов в возрасте до 2 лет при применении вориконазолу в рамках благотворительно-исследовательской программы сообщали о следующих побочных реакциях, причинно-следственная связь которых с вориконазолом не может быть исключен: реакции фоточувствительности (1), аритмия (1), панкреатит (1), повышение уровня билирубина в крови (1), повышение уровня печеночных ферментов (1), сыпь (1) и отек диска зрительного нерва (1). Также сообщали о развитии панкреатита у детей при применении препарата в постмаркетинговый период.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях. Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации препарата имеет важное значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением этого лекарственного средства. Медицинским работникам следует отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Сообщали о развитии реакции фоточувствительности, особенно в течение длительного применения препарата.

Сообщалось о случаях плоскоклеточной карциномы у пациентов, которые применяли вориконазол в течение длительного времени; механизм этого не установлен (см. раздел «особенности применения»).

Дети. Постмаркетинговый опыт указывает на то, что у детей частота развития побочных реакций со стороны кожи (особенно эритема) может быть несколько выше по сравнению со взрослыми.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Эвертоджен Лайф Саенсиз Лимитед / Evertogen Life Sciences Limited.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Плот №: Эс-8, Эс-9, Эс-13/Пи и Эс-14/Пи Те Ec Ай Ай Си Эс Фарма И Зет, Грин Индастриал Парк, Полепаллі (Ви), Єдчерла (Эм), Махабубнагар, Телангана, ИН-509 301, Индия/

Plot No: S-8, S-9, S-13/P & S-14/P TSIIC, Pharma SEZ, Green Industrial Park, Polepally (V), Jadcherla (M), Mahabubnagar, Telangana, IN-509 301, India.