ВОРИКОНАЗОЛ - ВИСТА АС порошок 200 мг

Мистрал Кэпитал Менеджмент Лимитед

Rp

Форма выпуска и дозировка

Порошок, 200 мг

Порошок, 200 мг

Упаковка

Флакон №1x1

Флакон №1x1

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

ВИФЕНД 200 мг

Фарева Амбуаз(FR)

Порошок

Rp

ВИЗЕАЛОТ 200 мг

Юрия-Фарм(UA)

Порошок

Rp

ВОРИКОНАЗОЛ АЛВОГЕН 200 мг

Анфарм Эллас(GR)

Порошок

Rp

ВОРИКОНАЗОЛ АЛВОГЕН 200 мг

Алвоген ИПКо С.ар.л(LU)

Порошок

Rp

ВОРИКОНАЗОЛ-ВИСТА 200 мг

Мистрал Кэпитал Менеджмент Лимитед(GB)

Порошок

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ВОРИКОНАЗОЛ

Форма товара

Порошок для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/16359/01/01

Дата последнего обновления: 20.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 08.11.2022
  • Состав: 1 флакон содержит вориконазола 200 мг
  • Торговое наименование: ВОРИКОНАЗОЛ-ВИСТА АС
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола.

Упаковка

Флакон №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ВОРИКОНАЗОЛ - ВИСТА АС порошок 200 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ВОРИКОНАЗОЛ-ВИСТА АС

(VORICONAZOLEVISTAAC)

Состав:

действующее вещество: voriconazole;

1 флакон содержит вориконазола 200 мг;

вспомогательные вещества: гидроксипропил бетадекс, аргинина гидрохлорид, натрия гидроксид, соляная кислота концентрированная, вода для инъекций*

* Вода для инъекций используется в качестве растворителя для изготовления лекарственного средства и удаляется во время производства.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета лиофилизированный порошок.

Фармакотерапевтическая группа.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола.

Код АТХ J02A C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Вориконазол является триазольным противогрибковым веществом. Первичный механизм действия заключается в угнетении реакции деметилирования 14α-ланостерола, опосредованной грибковым цитохромом P450, что является главным звеном биосинтеза эргостерола. Кумуляция 14α-метил-стерола коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраны грибковых клеток и может отвечать за противогрибковую активность вориконазолу.

Связь между средними, максимальными или минимальными плазменными концентрациями вориконазола и эффективностью не была установлена в ходе терапевтических исследований и исследованиях профилактики.

Исследования показали положительный связь между плазменными концентрациями вориконазолу и отклонениями в результатах печеночных проб и нарушениями со стороны органов зрения. Корректировка дозы не была установлена в исследованиях профилактики.

Фармакокинетика / Фармакодинамика. В ходе 10 терапевтических исследований медиана для средних и максимальных концентраций в плазме крови каждого отдельного пациента составляла 2425 нг/мл (інтерквартильний диапазон 1193-4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (інтерквартильний размах 2027-6302 нг/мл) соответственно. Положительная связь между средними, максимальными или минимальными плазменными концентрациями вориконазола и эффективностью не была установлена в ходе терапевтических исследований и такая связь не была продемонстрирована в исследованиях профилактики.

Фармакокинетический/фармакодинамический анализ информации из клинических исследований идентифицировал положительная связь между плазменными концентрациями вориконазолу и отклонениями в результатах печеночных проб и нарушениями со стороны органов зрения. Корректировка дозы не изучалась в исследованиях профилактики.

Клиническая эффективность и безопасность. Вориконазолin vitroдемонстрирует широкий спектр противогрибковой активности против видовCandida(включая резистентный к флуконазолу видС. kruseiи резистентные штаммыС. glabrata иС. albicans) и фунгицидную активность против всех исследованных видовAspergillus. Кроме того, вориконазолin vitroдемонстрирует фунгицидную активность против новых патогенных грибков, включая такие виды, какScedosporiumилиFusarium, чувствительность которых к существующим противогрибковым средствам является ограниченной.

Клиническая эффективность (определяемая как частичный или полный ответ) вориконазола была продемонстрирована для разных видовAspergillus, включаяA. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, различных видов Candida, включаяС. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosisиС. tropicalis, ограниченного количества штаммов видовС. dubliniensis, С. inconspicuaиС. guilliermondii, различныхScedosporium, включаяS. apiospermum, S. prolificans, и различных видов Fusarium.

Другие грибковые инфекции, против которых эффективен вориконазол (часто как с частичной, так и с полным ответом), включают отдельные инфекции, вызванные различными видамиAlternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, различнымиCladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, различнымиPenicillium, включаяP. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, тарізнимивидами Trichosporon, включая инфекции, вызванныеT. beigelii.

In vitroактивность против клинических штаммов наблюдалась для разных видовAcremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазолу0, 05-2 мкг/мл.

ПродемонстрированоИП vitroактивность препарата против различных видовCurvularia тарізнихвидів Sporothrix, но клиническая значимость этой активности еще не выяснена.

Контрольные точки. Перед тем как начать терапию, необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие надлежащие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, которые являются причиной инфекции. Терапию можно начать до того, как станут известны результаты культуральных и лабораторных исследований; однако, как только результаты этих исследований станут доступными, следует соответственно скорректировать этиотропную терапию.

Виды, которые чаще всего вызывают инфекционные заболевания у человека, включают С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrataи С. krusei, причем для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет менее 1 мг/л.

Однакоin vitroактивность вориконазола против разных видовCandidaне является одинаковой. В частности, дляС. glabrata МИК вориконазолу для резистентных к флуконазолу штаммов пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все возможные усилия для идентификацииCandida до уровня вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам, данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев пределов чувствительности, установленных Европейским комитетом по вопросам тестирования чувствительности возбудителей к антимикробным средствам (EUCAST).

Таблица 1.

Пределы чувствительности EUCAST.

ВидыCandida

Межевые значения MIC (мг / л)

≤ S (чувствительный)

> R (резистентный)

Candida albicans1

0, 125

0, 125

Candida tropicalis1

0, 125

0, 125

Candida parapsilosis1

0, 125

0, 125

Candida glabrata2

Доказательные данные недостаточны

Candida krusei3

Доказательные данные недостаточны

Другие виды Candida4

Доказательные данные недостаточны

1Штаммы с величинами МИК выше предела чувствительности (S) редки или о них еще не сообщалось. Идентификацию любого из следующих штаммов и тестирование его чувствительности к противомикробным средствам необходимо выполнить повторно, и в случае подтверждения полученного результата штамм нужно направить в референтной лаборатории.

2В ходе клинических исследований у пациентов с инфекциями, вызваннымиС. glabrata, ответ на вориконазол был на 21% ниже по сравнению с таковым приС. albicans, С. parapsilosisиС. tropicalis. Данные, полученныеin vitro продемонстрировали незначительное повышение резистентностиC. glabrata к вориконазолу.

3В ходе клинических исследований у пациентов с инфекциями, вызваннымиС. krusei, ответ на вориконазол был сопоставим с таковым приС. albicans, С. parapsilosisиС. tropicalis. Однако, поскольку для анализа было доступно лишь 9 случаев такой инфекции, до сих пор недостаточно доказательных данных для установления клинических пределов чувствительности дляС. krusei.

4 EUCAST не установил для вориконазолу определенных пределов чувствительности, не зависящих от вида возбудителя.

Клинический опыт применения. В рамках данного раздела удовлетворительный результат применения препарата определен как полный или частичный ответ.

Инфекции, вызванные Aspergillus, – эффективность у пациентов с аспергиллезом с неблагоприятным прогнозом. Вориконазол проявляетin vitroфунгицидную активность против различных видовAspergillus. Эффективность вориконазолу и его преимущества для выживаемости пациентов по сравнению со стандартным препаратом амфотерицином В качестве терапии первой линии острого инвазивного аспергільозу были продемонстрированы в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании с участием 277 пациентов со сниженным иммунитетом, которые получали лечение в течение 12 недель. Вориконазол вводили внутривенно с нагрузочной дозой 6 мг/кг каждые 12 часов в течение первых 24 часов, после чего применяли поддерживающую дозу 4 мг/кг каждые 12 часов в течение 7 дней. Путь введения мог быть затем изменен на пероральное применение в дозе 200 мг каждые 12 часов. Медиана продолжительности терапии вориконазолом внутривенно составляла 10 дней (2-85 дней). После терапии внутривенно медиана продолжительности перорального применения вориконазола составляла 76 дней (2-232 дня).

Удовлетворительная общий ответ (полное или частичное исчезновение всех ассоциированных симптомов, признаков и рентгенографических/бронхоскопічних изменений, что были до начала лечения) наблюдалась у 53 % пациентов, которые применяли вориконазол, по сравнению с 31 % пациентов, которые применяли препарат сравнения. Выживаемость пациентов за 84-дневный период на фоне применения вориконазолу была статистически значимо выше, чем на фоне применения препарата сравнения, и было продемонстрировано клинически и статистически значимые преимущества вориконазолу как по длительности периода времени до наступления летального исхода, так и по длительности периода времени до отмены препарата из-за токсичности. Это исследование подтвердило результаты предыдущего проспективного исследования, в рамках которого был получен положительный результат применения препарата пациентам с факторами риска неблагоприятного прогноза, включая реакцию «трансплантат против хозяина» и особенно – церебральные инфекции (обычно ассоциированные со 100 % летальностью). В этих исследованиях препарат изучали при лечении аспергиллеза придаточных пазух носа, церебрального, легочного и диссеминированного аспергиллеза у пациентов после трансплантации костного мозга и паренхиматозных органов, у пациентов со злокачественными заболеваниями крови, злокачественными опухолями и СПИДом.

Кандидемия у пациентов без нейтропении. Эффективность вориконазола по сравнению со схемой лечения амфотерицином B с последующим применением флуконазола как терапии первой линии кандидемии была продемонстрирована в ходе открытого сравнительного исследования. В исследовании приняли участие 370 пациентов без нейтропении (в возрасте от 12 лет) с документально подтвержденной кандидемией, из которых 248 получали терапию вориконазолом. 9 пациентов группы применения вориконазола и 5 пациентов группы применения Амфотерицина в с последующим назначением флуконазола также имели микологически подтвержденные инфекции глубоких тканей. Пациенты с почечной недостаточностью не включались в исследование. Медиана продолжительности лечения в обеих исследуемых группах составляла 15 суток. По результатам первичного анализа благоприятный ответ на лечение согласно оценке Комитета по контролю данных слепого исследования был определен как исчезновение / уменьшение всех клинических признаков и симптомов инфекции вместе с эрадикациейCandidaиз крови и инфицированных участков глубоких тканей через 12 недель после завершения терапии. Результат для пациентов, которые не оценивались через 12 недель после окончания терапии рассматривался как неблагоприятный. По результатам этого анализа благоприятный результат лечения наблюдался у 41 % пациентов в обеих группах терапии.

В рамках вторичного анализа, в котором были использованы оценки Комитета по контролю данных исследования на момент последней точке времени, может быть оценена (завершение терапии или через 2, 6 или 12 недель после завершения терапии), частота благоприятного ответа на терапию вориконазолом и амфотерицином В с последующим применением флуконазола составила 65 % и 71 % соответственно. Частота благоприятного исхода лечения по оценке исследователей в каждой из этих точек времени, могут быть оценены, приведена в таблице 2.

Таблица 2.

Точка времени

Вориконазол (N=248)

Амфотерицин B → флуконазол (N=122)

Завершение терапии

178 (72 %)

88 (72 %)

2 недели после завершения терапии

125 (50 %)

62 (51 %)

6 недель после завершения терапии

104 (42 %)

55 (45 %)

12 недель после завершения терапии

104 (42 %)

51 (42 %)

Тяжелые рефрактерные инфекции, вызванные видами Candida. В клиническом исследовании приняли участие 55 пациентов с тяжелыми рефрактерными системными инфекциями, вызванными видамиCandida(включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивного кандидоза), у которых предыдущая противогрибковая терапия, в частности флуконазолом, была неэффективной. Благоприятная ответ на лечение вориконазолом наблюдался у 24 пациентов (в 15 – полный ответ, у 9 – частичный ответ). У пациентов, инфицированных резистентными к флуконазолу штаммами, не принадлежавшими к видуCandida albicans благоприятный результат лечения вориконазолом наблюдался у 3 из 3 пациентов, инфицированныхС. krusei(у всех – полный ответ) и у 6 из 8 пациентов, инфицированныхС. glabrata (в 5-полный ответ, в 1-частичный ответ). Данные по клинической эффективности подтверждались ограниченными данными по определению чувствительности возбудителей к препарату.

Инфекции, вызванные различными видами ScedosporiumтаFusarium. Была продемонстрирована эффективность вориконазола против таких редких патогенных грибков:

- видыScedosporium: благоприятная ответ на терапию вориконазолом наблюдался у 16 из 28 пациентов, инфицированныхS. apiospermum(у 6 пациентов-полный ответ, у 10-частичный), и у 2 из 7 пациентов, инфицированныхS. prolificans (у обоих- частичный ответ). Кроме того, благоприятная ответ наблюдалась у 1 из 3 пациентов, инфицированных более чем одним патогенным организмом, включая различные видыScedosporium;

- видыFusarium: у 7 из 17 пациентов терапия вориконазолом была успешной (3 полных, 4 частичных ответа). У 3 из 7 пациентов наблюдалось инфекционное заболевание глаз, у 1 – инфекционное заболевание придаточных пазух носа и 3 пациента имели диссеминированное инфекционное заболевание. Еще 4 пациента с фузариозом были инфицированы несколькими возбудителями; у 2 из этих пациентов наблюдался благоприятный исход лечения.

У большинства пациентов, которые применяли вориконазол для лечения указанных выше редких инфекционных заболеваний, наблюдалась непереносимость или резистентность к противогрибковым средствам, которые применялись ранее.

Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций – эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Вориконазол сравнивали с итраконазолом в качестве средства первичной профилактики в открытом сравнительном многоцентровом исследовании у взрослых и подростков, которые являются реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Успех был определен как возможность проводить профилактику исследуемым препаратом в течение 100 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток (непрерывно в течение > 14 дней) и выживание без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в течение 180 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. К модифицированной группы «выборка пациентов, которым было назначено лечение» (ITT-группа) вошли 465 реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, из которых 45 % пациентов имели острый миелоидный лейкоз. Кондиционирование было назначено 58% всех пациентов. Профилактика с использованием исследуемого препарата начиналась сразу после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток: 224 пациенты получали вориконазол и 241 пациент получал итраконазол. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ИВС-группе составляла 96 дней для вориконазола и 68 дней для итраконазола. Коэффициенты эффективности и другие вторичные конечные точки представлены в таблице ниже.

Конечные точки исследования

Вориконазол

N=224

Итраконазол

N=241

Разница в соотношениях и 95% доверительный интервал (Ди)

P-значение

Эффективность в день 180*

109 (48, 7 %)

80 (33, 2 %)

16, 4 % (7, 7 %, 25, 1 %)**

0, 0002**

Эффективность в день 100

121 (54, 0 %)

96 (39, 8 %)

15, 4 % (6, 6 %, 24, 2 %)**

0, 0006**

Продолжительность профилактики исследуемым препаратом не менее 100 дней

120 (53, 6 %)

94 (39, 0 %)

14, 6 % (5, 6 %, 23, 5 %)

0, 0015

Коэффициент выживания до дня 180

184 (82, 1 %)

197 (81, 7 %)

0, 4 % (–6, 6 %, 7, 4 %)

0, 9107

Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции до дня 180

3 (1, 3 %)

5 (2, 1 %)

–0, 7 % (–3, 1 %, 1, 6 %)

0, 5390

Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции до дня 100

2 (0, 9 %)

4 (1, 7 %)

–0, 8 %

(–2, 8 %, 1, 3 %)

0, 4589

Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в период применения исследуемого препарата

0

3 (1, 2 %)

–1, 2 %

(–2, 6 %, 0, 2 %)

0, 0813

* Первичный критерий эффективности исследования.

** Разница в соотношениях, значения 95% Ди таР-значения, полученные после поправки на рандомизацию.

Показатели возникновения инвазивной грибковой инфекции до дня 180 и первичная конечная точка исследования, то есть «эффективность на день 180», для пациентов с острым миелоидным лейкозом и кондиционированием, соответственно, представлены в таблице ниже.

Острый миелоидный лейкоз.

Конечная точка исследования

Вориконазол

(N=98)

Итраконазол

(N=109)

Разница в соотношениях и 95% доверительный интервал (Ди)

Возникновение инвазивной грибковой инфекции-день 180

1 (1, 0 %)

2 (1, 8 %)

–0, 8 % (–4, 0 %, 2, 4 %) **

Эффективность в день 180*

55 (56, 1 %)

45 (41, 3 %)

14, 7 % (1, 7 %, 27, 7 %)***

* Первичная конечная точка исследования.

** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5%.

*** Разница в соотношениях и 95 % ДИ получены после поправки на рандомизацию.

Миелоаблативный режим кондиционирования.

Конечная точка исследования

Вориконазол

(N=125)

Итраконазол

(N=143)

Разница в соотношениях и 95% доверительный интервал (Ди)

Возникновение инвазивной грибковой инфекции-день 180

2 (1, 6 %)

3 (2, 1 %)

–0, 5 % (–3, 7 %, 2, 7 %) **

Эффективность в день 180*

70 (56, 0 %)

53 (37, 1 %)

20, 1 % (8, 5 %, 31, 7 %)***

* Первичная конечная точка исследования.

** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5%.

*** Разница в соотношениях и 95 % ДИ получены после поправки на рандомизацию.

Вторичная профилактика инвазивной грибковой инфекции – эффективность у реципиентов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Вориконазолисследовали как средство вторичной профилактики в открытом несравненном многоцентровом исследовании взрослых реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Первичной конечной точкой была частота развития предварительно подтвержденных или подозреваемых инвазивных грибковых инфекций в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В ИВС-группу входило 40 пациентов с ранними инвазивными грибковыми инфекциями, в том числе 31 с аспергиллезом, 5 с кандидозом и 4 с другими видами инвазивной грибковой инфекции. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ИВС-группе составляла 95, 5 дней.

Предварительно подтвержденные или подозреваемые инвазивные грибковые инфекции возникли у 7, 5 % (3/40) пациентов в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, включая один случай кандидемии, один случай сцедоспоріозу (оба были рецидивами предыдущей инвазивной грибковой инфекции) и один случай зигомікозу. Коэффициент выживаемости в день 180 составлял 80, 0 % (32/40), а в течение 1 года составлял 70, 0 % (28/40).

Длительность терапии. Во время клинических исследований 705 пациентов применяли вориконазол дольше 12 недель, а 164 пациента – дольше 6 месяцев.

Дети. 53 пациента детского возраста от 2 до 18 лет получали лечение вориконазолом в двух проспективных, открытых, несопоставимых, многоцентровых клинических исследованиях. В одном исследовании принял участие 31 пациент с возможным, подтвержденным или вероятным инвазивным аспергиллезом, из которых у 14 пациентов был подтвержден или вероятный инвазивный аспергиллез. Этих пациентов включили в анализы эффективности данных модифицированной выборки пациентов, которым было назначено лечение. Во втором исследовании приняли участие 22 пациента с инвазивным кандидозом, в частности кандидемией и кандидозом пищевода, которые требовали проведения основной или резервной терапии. Из этих пациентов 17 были включены в анализы эффективности данных модифицированной выборки пациентов, которым было назначено лечение. У пациентов с инвазивным аспергиллезом совокупная частота общего ответа через 6 недель составила 64, 3 %(9 из 14); частота общего ответа у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет составляла 40 % (2 из 5), а у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет – 77, 8 % (7 из 9). У пациентов с кандидемією частота общего ответа на момент окончания лечения составила 85, 7 % (6 из 7), а для пациентов с кандидозом пищевода – 70 % (7 из 10). Совокупная частота ответа у пациентов с кандидемією и кандидозом пищевода вместе) составила 88, 9 %(8 из 9) у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет и 62, 5 % (5 из 8) у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет.

Клинические исследования по определению интервала QTс. Для оценки влияния исследуемых средств на интервал QTс здоровых добровольцев было проведено плацебо-контролируемое, рандомизированное перекрестное исследование с однократным применением исследуемого препарата. В ходе исследования применялись 3 дозы вориконазола и кетоконазола перорально. Скорректированное относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала QTcпорівняно с начальным уровнем составило 5, 1, 4, 8 и 8, 2 мс после применения 800, 1200 и 1600 мг вориконазолу соответственно и 7, 0 мс после применения 800 мг кетоконазола. Ни У одного участника исследования удлинение интервала QTcне достигло ≥ 60 мс относительно исходного уровня. Превышение потенциально клинически значимого порога 500 мс ни у одного участника исследования не наблюдалось.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетические характеристики. Фармакокинетика вориконазолу исследовалась у здоровых добровольцев, у особых групп пациентов и у больных. При пероральном применении препарата в дозах 200 мг или 300 мг 2 раза в сутки в течение 14 суток у пациентов с повышенным риском развития аспергільозу (главным образом у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатических и кроветворных тканей) фармакокинетические характеристики, что исследовались, а именно: скорость и равномерность абсорбции, кумуляция и нелинейный характер фармакокинетики, были аналогичны таковым у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной из-за его интенсивного метаболизма. При повышении дозы экспозиция повышается больше, чем пропорционально. Подсчитано, что при пероральном применении увеличение дозы препарата с 200 мг до 300 мг 2 раза в сутки приводит к повышению его экспозиции (площадь под кривой «концентрация-время» (AUC)) в среднем в 2, 5 раза. Пероральная нагрузочная доза 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, что соответствует 3 мг/кг при применении внутривенно. Пероральная нагрузочная доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, что соответствует 4 мг/кг при применении внутривенно. При применении нагрузочных доз вориконазолу перорально или внутривенно его плазменные концентрации, близкие к равновесным, достигаются в течение первых 24 часов терапии. Если режим нагрузочных доз не используют, при многократном применении вориконазолу 2 раза в сутки у большинства пациентов его кумуляция с достижением равновесной плазменной концентрации происходит на 6-е сутки.

Абсорбция. Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения с максимальной концентрацией (Cmax) через 1-2 часа после применения. Абсолютная биодоступность вориконазола после его перорального применения составляет 96 %. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров уровни Смахта AUC снижались на 34% и 24% соответственно. Изменение pH желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазолу.

Распределение. Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4, 6 л/кг, что свидетельствует о его значительном распределении в тканях. Связывание вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58%. Вориконазол был обнаружен во всех образцах спинномозговой жидкости.

Метаболизм. Исследованиеin vitroпродемонстрировали, что вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450. Вориконазол характеризуется высокой межсубъектной вариабельностью фармакокинетики.

Исследованиеin vivoпродемонстрировали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15-20% пациентам монголоидной расы будет свойственен медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом составляет 35 %. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной и монголоидной (японцев) рас, продемонстрировали, что у «медленных метаболізаторів» вориконазолу AUCпрепарату в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения – у гомозиготных «быстрых метаболізаторів» вориконазолу. Гетерозиготные "быстрые метаболизаторы" вориконазола имеют в среднем в 2 раза выше экспозицию препарата, чем в группе сравнения – у гомозиготных «быстрых метаболизаторов».

Главным метаболитом вориконазола является N-оксид, что составляет 72% всего количества меченых радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазолу.

Экскреция. Вориконазол выводится из организма путем метаболизма в печени, менее 2 % принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

При использовании меченного радиоактивным изотопом вориконазолу в моче определялось около 80 % радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83 % – после многократного перорального применения. Большая часть (> 94 %) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов как после внутривенного, так и после перорального применения препарата.

Продолжительность периода полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 часов после перорального применения дозы 200 мг. Через нелинейную фармакокинетику период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазолу.

Фармакокинетика у особых групп пациентов.

Пол. В исследовании многократного перорального применения вориконазолу уровне Cmax и AUCτу здоровых молодых женщин были на 83 % и на 113 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). В этом же исследовании не наблюдалось никаких статистически значимых различий между этими показателями у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста(≥ 65 лет). В клинической программе не осуществлялась коррекция дозы в зависимости от пола участников исследований. Профили безопасности и концентрации в плазме крови препарата у женщин и мужчин были аналогичными. Таким образом, необходимости коррекции дозы препарата в зависимости от пола нет.

Пациенты пожилого возраста. В клиническом исследовании многократного применения препарата перорально уровне Cmax и AUCτу здоровых мужчин пожилого возраста (≥ 65 лет) были соответственно на 61% и 86 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Не наблюдалось никаких статистически значимых различий уровней Cmax и AUCτу здоровых женщин пожилого возраста (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет).

В клинических исследованиях не осуществлялась коррекция дозы в зависимости от возраста. Наблюдалась взаимосвязь между плазменными концентрациями и возрастом. Профили безопасности вориконазолу у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста были сходными, поэтому необходимость в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста отсутствует (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети. Рекомендуемая доза препарата для перорального применения детям базируется на фармакокинетическом анализе данных, полученных от 112 детей в возрасте 2-12 лет со сниженным иммунитетом и 26 детей в возрасте 12-17 лет со сниженным иммунитетом. Применение многократных доз 3, 4, 6, 7 и 8 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно и многократных доз 4 мг/кг, 6 мг/кг и 200 мг 2 раза в сутки перорально (порошок для приготовления суспензии для перорального применения) оценивалось во время 3 фармакокинетических исследований с участием детей. Нагрузочные дозы 6 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно в первый день, сопровождавшиеся следующими дозами 4 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно и 300 мг 2 раза в сутки перорально (таблетки), оценивались во время одного фармакокинетического исследования с участием детей. У данной категории пациентов наблюдалась более выраженная индивидуальная вариабельность по сравнению со взрослыми.

Сравнение фармакокинетических параметров детей и взрослых показало, что ожидаемая общая экспозиция (AUCτ) у детей после введения нагрузочной дозы 9 мг/кг внутривенно была сопоставима с AUCτу взрослых после применения нагрузочной дозы 6 мг/кг внутривенно. AUCτу детей после применения поддерживающих доз 4 и 8 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно была сопоставима с AUCτу взрослых после применения 3 и 4 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно. AUCτу детей после применения поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 раза в сутки перорально была сопоставима с AUCτу взрослых после применения 200 мг 2 раза в сутки перорально. Экспозиция вориконазолу после применения дозы 8 мг/кг внутривенно будет в 2 раза выше, чем при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Более высокая, чем для взрослых, поддерживающая доза для внутривенного применения детям отражает большую способность к элиминации в связи с большей массой печени относительно массы тела. При пероральном применении биодоступность препарата может быть снижена у детей с мальабсорбцией и очень низкой относительно возраста массой тела. В таких случаях рекомендуется применять вориконазол внутривенно.

Экспозиция вориконазола у большинства детей старшего возраста была сопоставимой таковой у взрослых при одинаковом режиме дозирования. Однако у некоторых детей старшего возраста с низкой массой тела наблюдалась более низкая экспозиция вориконазола по сравнению с таковой у взрослых. Похоже, что у таких пациентов метаболизм вориконазола подобен таковому у детей, а не у взрослых. Учитывая фармакокинетический анализ популяции дети в возрасте 12-14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозы для детей (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (уровень креатинина в сыворотке крови < 2, 5 мг/дл) происходит накопление натрия
β-циклодекстрина сульфобутилового эфира.

Нарушение функции печени. После разового перорального применения препарата (200 мг) у пациентов с легким или умеренным циррозом печени (класс А и в по классификации Чайлда-пью) уровень AUC был на 233% выше по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками крови.

В ходе исследования многократного применения препарата перорально уровень AUC был сходным у пациентов с умеренным циррозом печени (класс В по классификации Чайлда-Пью), которые применяли поддерживающую дозу 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, которые применяли по 200 мг препарата 2 раза в сутки. Данные по фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Чайлда-пью) отсутствуют.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения.

Вориконазол применяют взрослым и детям для лечения:

- инвазивного аспергиллеза;

- кандидемии, не сопровождающейся нейтропенией;

–тяжелых инвазивных инфекций, вызванныхCandida(включаяС. krusei), резистентных к флуконазолу;

–тяжелых грибковых инфекций, вызванных видамиScedosporium иFusarium.

Пациентам с прогрессирующими инфекциями и инфекциями, потенциально угрожающие жизни, вориконазол применяют как начальную терапию.

Противопоказания.

- Гиперчувствительность к вориконазолу или к любому вспомогательному веществу препарата.

–Одновременное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к удлинению интервала QTста изредка – к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes).

–Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать плазменные концентрации вориконазолу.

- Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг в сутки или выше, поскольку применение эфавиренза в таких дозах значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрацию эфавиренза в плазме крови (при применении низших доз см. раздел «особенности применения»).

–Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки), поскольку применение таких доз ритонавира приводит к существенному снижению концентрации вориконазолу в плазме крови у здоровых добровольцев (при применении более низких доз ритонавира см. раздел «Особенности применения»).

–Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к эрготизма.

- Одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может существенно повышать плазменные концентрации сиролимуса.

–Одновременное применение с препаратами зверобоя.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Вориконазол подавляет активность и метаболизируется изоферментами цитохрома P450: CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов способны соответственно повышать или снижать плазменные концентрации вориконазолу, а вориконазол имеет потенциал повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферментами цитохрома P450.

Исследование лекарственного взаимодействия проводили с участием здоровых добровольцев мужского пола, которые применяли вориконазол 200 мг 2 раза в сутки перорально и многократно до достижения равновесного состояния. Полученные результаты также применяют в отношении других групп пациентов и при выборе других способов применения.

Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам, которые одновременно принимают другие лекарственные средства, пролонгирующие интервал QTс. В случаях, когда вориконазол также имеет потенциал повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистаминные средства, хинидин, цизаприд, пимозид), их одновременное применение противопоказано.

Информация о взаимодействии вориконазола и других лекарственных средств приведена в таблице 1. Направление стрелок для каждого параметра фармакокинетики базируется на доверительном интервале 90 % геометрического среднего коэффициента.

Символы и сокращения, использованные в таблице, и их значения: ↔–находится в пределах
80-125 %; ↑ –выше 80-125 %; ↓ – ниже 80-125 %; * – двухсторонние взаимодействия; AUCτ– площадь под кривой над дозовим интервалом; AUCt– площадь под кривой от времени «0» до времени с показателем, определяется; AUC0-∞ – площадь под кривой от времени «0» до бесконечности; н/с– не применимо.

Взаимодействия в таблице приведены в таком порядке: одновременное применение противопоказано, одновременное применение требует подбора дозы и тщательного клинического и биологического наблюдения, одновременное применение не имеет значимых фармакокинетических взаимодействий.

Таблица 1.

Взаимодействие вориконазола и других лекарственных средств.

Лекарственное средство

(механизм взаимодействия)

Взаимодействие

Среднее геометрическое изменений, %

Рекомендации по одновременному применению

Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин (CYP3A4-субстраты)

Хотя соответствующие исследования не проводились, повышение концентрации этих веществ в плазме крови может приводить к удлинению интервала QTста редко – к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт»

Противопоказано

Карбамазепин и барбитураты длительного действия, например, фенобарбитал, мефобарбитал (мощные индукторы CYP450)

Несмотря на отсутствие соответствующих исследований, ожидается, что карбамазепин и барбитураты длительного действия могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазолу

Противопоказано

Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4)

400 мг 1 раз в сутки вместе с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки*

300 мг 1 раз в сутки одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки*

Смахефавірензу ↑ 38 %,

AUCτефавірензу ↑ 44 %,

Смахвориконазолу ↓ 61 %,

AUCτвориконазолу ↓ 77 %

По сравнению с 600 мг эфавиренза 1 раз в сутки:

Смахефавірензу ↔,

AUCτефавірензу ↑ 17 %

По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки:

Смахвориконазолу ↑ 23 %,

AUCτвориконазолу ↓ 7 %

Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг 1 раз в сутки или вышепротивопоказано

При одновременном применении вориконазола и эфавирензу поддерживающую дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а дозу эфавирензу следует уменьшить до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует вернуться к начальной дозе эфавиренза

Алкалоиды спорыньи, например эрготамин и дигидроэрготамин (субстраты CYP3A4)

Хотя соответствующие исследования не проводились, известно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации алкалоидов спорыньи и приводить к развитию эрготизма

Противопоказано

Рифабутин (мощный индуктор CYP450)

300 мг 1 раз в сутки

300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 350 мг 2 раза в сутки*)

300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 400 мг 2 раза в сутки*)

Смахвориконазолу↓ 69 %,

AUCτвориконазолу↓ 78 %

По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки:

Смахвориконазолу↓ 4 %,

AUCτвориконазолу↓ 32 %

Смахрифабутину↑ 195 %,

AUCτрифабутину↑ 331 %

По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки:

Смахвориконазолу↑ 104 %,

AUCτвориконазолу↑ 87 %

Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, если только польза не преобладает риск.

Поддерживающая доза вориконазолу может быть повышена до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или по 200 мг до 350 мг перорально 2 раза в сутки (от 100 мг до 200 мг перорально 2 раза в сутки для пациентов с массой тела ниже 40 кг).

При одновременном применении рифабутина и вориконазолу рекомендовано проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с рифабутином (таких как увеит)

Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) (мощный индуктор CYP450)

Смахвориконазолу↓ 93 %,

AUCτвориконазолу↓ 96 %

Противопоказано

Ритонавир

(ингибитор протеаз) (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4)

Высокие дозы

(400 мг 2 раза в сутки)

Низкие дозы

(100 мг 2 раза в сутки)*

Cmax и AUCτритонавіру↔

Смахвориконазолу↓ 66 %,

AUCτвориконазолу↓ 82 %

Смахритонавіру↓ 25 %,

AUCτритонавіру↓ 13 %,

Смахвориконазолу↓ 24 %,

AUCτ вориконазола↓ 39 %

Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки)противопоказано(см. раздел "противопоказания").

Одновременного применения вориконазолу и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) следует избегать, если только польза не превышает риск

Препараты зверобоя

(индуктор CYP450; индуктор

P-гликопротеина)

300 мг трижды в сутки (одновременное применение с 400 мг вориконазолу разово)

В независимом опубликованном исследовании AUC0 - ∞вориконазола↓ 59 %

Противопоказано

Эверолимус

(субстрат CYP3A4, субстрат р-гликопротеина)

Хотя соответствующие исследования не проводили, известно, что вориконазол может вызвать значительное повышение плазменной концентрации эверолимуса.

Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку вориконазол может вызывать значительное повышение концентрации эверолимуса

Флуконазол

(ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4), 200 мг 1 раз в день

Смахвориконазолу↑ 57 %,

AUCτвориконазолу↑ 79 %,

Смахфлуконазола-н / з,

AUCτ флуконазола-н / з

Не установлено, какое снижение дозы и / или частоты применения вориконазола и флуконазола необходимо для избежания этого эффекта. При применении вориконазолу непосредственно после флуконазола рекомендуется проводить мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом

Фенитоин

(субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450)

300 мг 1 раз в сутки

300 мг 1 раз в сутки (одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки)*

Смахвориконазолу↓ 49 %,

AUCτвориконазолу↓ 69 %

Смахфенітоїну↑ 67 %,

AUCτфенітоїну↑ 81 %

По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки:

Смахвориконазолу↑ 34 %,

AUCτвориконазолу↑ 39 %

Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, если только польза не преобладает риск. При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется проводить тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови

Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазолу до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или по 200 мг до 400 мг перорально 2 раза в сутки (со 100 мг до 200 мг в сутки перорально 2 раза в сутки –пациентам с массой тела ниже 40 кг)

Антикоагулянты

Варфарин (субстрат CYP2C9)

(разовая доза 30 мг варфарина одновременно с 300 мг вориконазола 2 раза в сутки)

Другие пероральные кумарины, такие как фенпрокумон, аценокумарол (субстраты CYP2C9 и CYP3A4)

Максимально протромбиновое время увеличивалось примерно вдвое

Хотя соответствующие исследования не проводили, известно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации кумаринов и таким образом вызвать удлинение протромбинового времени

Рекомендуется тщательно контролировать протромбиновое время и другие показатели свертывания крови и проводить соответствующую коррекцию доз антикоагулянтов

Бензодиазепины, например мидазолам, триазолам, алпразолам (субстраты CYP3A4)

Хотя соответствующие клинические исследования не проводили, ожидается, что вориконазол может повышать плазменные концентрации бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A4, и приводить к удлинению седативного эффекта

Следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов

Иммуносупрессанты

(субстраты CYP3A4)

Сиролимус

(разовая доза 2 мг)

Циклоспорин

(при применении реципиентам, которые находятся в стабильном состоянии после трансплантации почек и постоянно применяют циклоспорин)

Такролимус

(разовая доза 0, 1 мг / кг)

В независимом опубликованном исследовании:

Смахсиролимуса↑ в 6, 6 раза, AUC0 - ∞сиролимуса↑ в

11 раз

Смахциклоспорину↑ 13 %,

AUCτциклоспорину↑ 70 %

Смахтакролімусу↑ 117 %,

AUCt такролимуса↑ 221 %

Одновременное применениепротивопоказано

В начале терапии вориконазолом у пациентов, которые уже применяют циклоспорин, рекомендуется снижение дозы циклоспорина в 2 раза и тщательное наблюдение за его уровнем. Повышенный уровень циклоспорина ассоциируется с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень циклоспорина и в случае необходимости повысить его дозу

В начале терапии вориконазолом у пациентов, которые уже применяют такролимус, рекомендуется снижение дозы такролимуса до трети от начальной дозы и тщательный мониторинг уровня такролимуса. Повышенный уровень такролимуса ассоциировался с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень такролимуса и повышение его дозы согласно показаниям

Опиаты длительного действия

(субстраты CYP3A4)

Оксикодон (10 мг однократно)

В независимом опубликованном исследовании:

Смахоксикодону↑ в 1, 7 раза,

AUC0 - ∞оксикодона↑ в 3, 6 раза

Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизируются CYP3A4 (например, гидрокодона).

Рекомендуется тщательный мониторинг побочных реакций, ассоциированных с опиатами

Метадон (субстрат CYP3A4)

(32-100 мг 1 раз в сутки)

CmaxR-метадона (активного)↑ 31 %,

AUCτR-метадона (активного)↑ 47 %,

CmaxS-метадона↑ 65 %,

AUCτS-метадона↑ 103 %

Рекомендуется постоянный надзор по развитию побочных реакций и токсических эффектов, ассоциированных с повышенными плазменными концентрациями метадона, включая удлинение интервала QT. Может потребоваться снижение дозы метадона

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

(субстраты CYP2C9)

ибупрофен (400 мг однократно)

диклофенак (50 мг однократно)

CmaxS-ибупрофена↑ 20 %,

AUC0-∞S-ибупрофена↑ 100 %

Смахдиклофенаку↑ 114 %,

AUC0 - ∞диклофенака↑ 78 %

Рекомендуется мониторинг развития побочных реакций и проявлений токсичности, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП

Омепразол

(ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4)

40 мг 1 раз в сутки*

Смахомепразолу↑ 116 %,

AUCτомепразолу↑ 280 %,

Смахвориконазолу↑ 15 %,

AUCτвориконазолу↑ 41 %

Метаболизм других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами CYP2C19, также может подавляться вориконазолом, что может привести к повышению их плазменных концентраций

Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется.

В начале терапии вориконазолом у пациентов, которые уже применяют омепразол (40 мг или выше), рекомендуется снижение дозы омепразола вдвое

Пероральные контрацептивы

(субстратиСУР3А4, ингибиторы CYP2C19)

Норэтистерон/этинилэстрадиол

(1 мг / 0, 035 мг 1 раз в день)

Смахетинілестрадіолу↑ 36 %,

AUCτетинілестрадіолу↑ 61 %,

Смахноретистерону↑ 15 %,

AUCτноретистерону↑ 53 %,

Смахвориконазолу↑ 14 %,

AUCτвориконазолу↑ 46 %

Рекомендуется мониторинг развития побочных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазолу

Опиаты короткого действия

(субстраты CYP3A4)

альфентанил

(20 мкг/кг однократно, одновременно с налоксоном)

фентанил

(5 мкг/кг однократно)

В независимом опубликованном исследовании:

Auc0 - ∞альфентанила↑ в 6 раз

В независимом опубликованном исследовании:

AUC0 - ∞фентанила↑ в 1, 34 раза

Следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других структурно подобных альфентанилу опиатов короткого действия, метаболизируются CYP3A4 (например, суфентанила).

Рекомендуется мониторинг состояния пациента по угнетению дыхания и побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов

Статины, например, ловастатин (субстраты CYP3A4)

Хотя соответствующие клинические исследования не проводили, известно, что вориконазол способен повышать плазменные уровни статинов, которые метаболизируются CYP3A4, что может приводить к рабдомиолиза

Рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозы статинов

Производные сульфонилмочевины, например, толбутамид, глипизид, глибурид (субстраты CYP2C9)

Хотя соответствующие исследования не проводили, известно, что вориконазол может повышать уровень производных сульфонилмочевины в плазме крови и таким образом вызвать гипогликемию

Необходим тщательный мониторинг уровня глюкозы крови. Рекомендовано рассмотреть целесообразность снижения дозы производных сульфонилмочевины

Алкалоиды барвинка, например, винкристин и винбластин (субстраты CYP3A4)

Хотя соответствующие клинические исследования не проводили, известно, что вориконазол может повышать уровень алкалоидов барвинка в плазме крови и приводить к развитию нейротоксических эффектов

Рекомендуется рассмотреть целесообразность снижения дозы алкалоидов барвинка

Другие ингибиторы ВИЧ-протеазы, например саквинавир, ампренавир и нелфинавир* (ингибиторы CYP3A4)

Клинические исследования не проводились. Результаты исследованийin vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может подавлять метаболизм ингибиторов ВИЧ-протеазы, и метаболизм вориконазолу может подавляться ингибиторами ВИЧ-протеазы

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов относительно любых проявлений токсичности этих препаратов и / или отсутствия их эффективности. Может быть целесообразной коррекция дозы

Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИЗТ), например, делавирдин, невирапин (субстраты и ингибиторы CYP3A4 или индукторы CYP450)

Клинические исследования не проводили. Исследованиеin vitroсвидетельствуют о том, что метаболизм вориконазолу может подавляться ННИОТ и вориконазол может подавлять метаболизм ННИОТ. По результатам исследований влияния ефавірензу на вориконазол можно предположить, что метаболизм вориконазолу может быть индуцированный ННИОТ

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов относительно любых проявлений токсичности этих препаратов и / или отсутствия их эффективности. Может быть целесообразной коррекция дозы

Циметидин

(неспецифический ингибитор CYP450, повышает рН желудочного сока)

(400 мг 2 раза в сутки)

Смахвориконазолу↑ 18 %,

AUCτвориконазолу↑ 23 %

Не требует коррекции дозы

Дигоксин

(субстрат P-гликопротеина)

(0, 25 мг 1 раз в день)

Смахдигоксину↔,

AUCτдигоксину↔

Не требует коррекции дозы

Индинавир

(ингибитор и субстрат CYP3A4)

(800 мг 3 раза в сутки)

Смахвориконазолу↔

AUCτвориконазолу↔

Смахіндинавіру↔

AUCτіндинавіру↔

Не требует коррекции дозы

Антибиотики группы макролитов:

эритромицин

(ингибитор CYP3A4)

(1 г 2 раза в сутки);

азитромицин

(500 мг 1 раз в сутки)

Смахи Aucτвориконазола↔

Смахи Aucτвориконазола↔

Действие вориконазола на эритромицин или Азитромицин неизвестно

Не требует коррекции дозы

Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы)

(1 г однократно)

Запахта AUCt микофеноловой кислоты↔

Не требует коррекции дозы

Преднизолон

(субстрат CYP3A4)

(60 мг однократно)

Смахпреднізону↑ 11 %,

AUC0 - ∞преднизона↑34 %

Не требует коррекции дозы

Ранитидин (повышает рН желудочного сока)

(150 мг 2 раза в сутки)

Смахта AUCτ вориконазолу↔

Не требует коррекции дозы

Особенности применения.

Гиперчувствительность. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

Продолжительность применения. Не следует применять вориконазол внутривенно дольше 6 месяцев.

Сердечно-сосудистая система. Вориконазол ассоциируется с удлинением интервала QTс. При применении вориконазолу редко наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов с такими факторами риска, как кардіотоксична химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременная терапия лекарственными средствами, которые могут вызвать развитие указанного выше состояния. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с потенциально проаритмическими состояниями, такими как:

– врожденное или приобретенное удлинение интервала QTс;

– кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности;

- синусовая брадикардия;

– наличие симптомных аритмий;

– одновременное применение лекарственных средств, которые могут удлинять интервал QTс.

Следует осуществлять мониторинг таких электролитных нарушений, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, а в случае необходимости проводить их коррекцию перед началом применения вориконазолу и в течение лечения. С участием здоровых добровольцев было проведено исследование влияния на интервал QTсразового применения вориконазола в дозах, которые до 4 раз превышали обычную суточную дозу. Ни у одного участника исследования этот интервал не превышал потенциально клинически значимый порог в 500 мс.

Реакции, связанные с введением препарата путем инфузии. При введении препарата путем инфузии наблюдались реакции, что связывают с введением препарата путем инфузии, главным образом приливы и тошнота. В зависимости от тяжести симптомов следует рассмотреть возможность прекращения терапии.

Гепатотоксичность. В ходе исследований при применении вориконазолу нечасто наблюдались серьезные реакции со стороны печени (включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантную печеночную недостаточность, в том числе с летальным исходом). Реакции со стороны печени наблюдались в первую очередь у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (особенно при злокачественных заболеваниях крови). Транзиторные реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов при отсутствии других идентифицированных факторов риска. Нарушения функции печени были обратимыми и обычно исчезали после отмены терапии.

Мониторинг функций печени. Пациентов, которые применяют вориконазол, следует регулярно осматривать относительно гепатотоксичности. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функций печени (в частности аспартатаминотрансфераза (АТС) и аланинаминотрансфераза (АЛТ)) в начале применения препарата и по меньшей мере 1 раз в неделю в течение первого месяца лечения. Продолжительность лечения должна быть настолько короткой, насколько это возможно, однако, если учитывая оценку соотношения риск/польза лечения продолжается, частота обследования может быть уменьшена до 1 раза в месяц при условии отсутствия изменений результатов печеночных проб.

Если результаты печеночных проб демонстрируют значимое повышение, применение препарата следует прекратить, за исключением случаев, когда после медицинской оценки соотношения риск-польза целесообразно продолжить применение препарата.

Мониторинг функционального состояния печени следует проводить как у детей, так и у взрослых.

Побочные реакции со стороны органов зрения. Зафиксированы длительные побочные реакции со стороны органов зрения, включая нечеткость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва.

Побочные реакции со стороны почек. Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности при применении препарата пациентам с тяжелыми заболеваниями. У пациентов, которые применяют вориконазол, возможно снижение функции почек при одновременном применении нефротоксических лекарственных средств и/или при сопутствующих состояниях.

Мониторинг функции почек. Следует проводить мониторинг состояния пациентов относительно возможного нарушения функции почек. Мониторинг должен включать оценку лабораторных показателей, особенно уровня креатинина в сыворотке крови.

Мониторинг функции поджелудочной железы. При применении препарата следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, особенно детского возраста, с такими факторами риска развития острого панкреатита, как недавно проведенная химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Может потребоваться наблюдение за уровнем амилазы или липазы в сыворотке крови.

Серьезные побочные реакции со стороны кожи.

Эксфолиативные реакции со стороны кожи.

При применении вориконазолу сообщалось о случаях тяжелых побочных реакций со стороны кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными. Пациенты, у которых во время применения препарата появились высыпания, должны находиться под тщательным наблюдением. Применение препарата следует прекратить при прогрессировании поражений.

Фототоксичность.

Также применение препарата связано с проявлением таких реакций фото токсичности, как веснушки, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. При применении препарата пациентам, включая детей, рекомендуется избегать воздействия прямого солнечного света и прибегать к таким мерам, как использование защитной одежды и солнцезащитного крема с высоким фактором защиты (SPF).

Плоскоклеточная карцинома кожи.

Наблюдалась у пациентов, некоторые из которых ранее сообщали о реакции фототоксичности. В случае возникновения реакций фототоксичности необходима консультация различных специалистов, и пациента следует направить к дерматологу. Следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата и назначить альтернативные противогрибковые средства. Если применение препарата продолжается, несмотря на возникновение поражений, связанных с фототоксичностью, пациентам следует проходить системное и регулярное дерматологическое обследование для раннего выявления и лечения предраковых поражений. В случае выявления предраковых поражений кожи или плоскоклеточной карциномы применение препарата следует прекратить.

Длительное лечение. В случае необходимости применения препарата (лечение или профилактика) более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска; врачам следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата.

Были сообщения о случаях плоскоклеточной карциномы кожи, связанные с долговременным применением препарата.

Случаи неинфекционного периостита с повышением уровней фторидов и щелочной фосфатазы наблюдались у пациентов после трансплантации. В случае появления боли в костях и рентгенографической картины, характерной для периостита, после консультации с соответствующими специалистами следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата детям в возрасте до 2 лет не установлены. Вориконазол рекомендуется применять детям в возрасте от 2 лет. Как взрослым, так и детям необходим мониторинг функции печени. У пациентов в возрасте 2-12 лет пероральная биодоступность препарата может быть ограниченной в связи с мальабсорбцией и очень низкой массой тела. Таким пациентам рекомендовано применять препарат внутривенно.

Серьезные побочные реакции со стороны кожи (включая плоскоклеточную карциному кожи)

Частота развития реакций фототоксичности у детей выше. Поскольку сообщалось об эволюции к плоскоклеточной карциноме, необходимо прибегнуть к строгим мерам по обеспечению фотопротекции для этой категории пациентов. Детям, которые получили повреждения, приводящие к фотостарению (например, лентигиноз и эфелиды), необходимо избегать пребывания на солнце и рекомендовано дерматологическое наблюдение даже после окончания лечения.

Профилактика.

В случае возникновения связанных с лечением побочных реакций (гепатотоксичности, тяжелых кожных реакций, включая фототоксичність и плоскоклеточной карциномой, тяжелых или длительных расстройств зрения и периостита) следует рассмотреть возможность применения альтернативных противогрибковых препаратов, вместо вориконазолу.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450). При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется проводить тщательный контроль уровня фенитоина. Одновременного применения вориконазола и фенитоина следует избегать, если только польза не преобладает риск.

Эфавиренз (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). При одновременном применении вориконазола и эфавирензу дозу вориконазола следует повысить до 400 мг каждые 12 часов, а дозу эфавирензу уменьшить до 300 мг каждые 24 часа.

Рифабутин (мощный индуктор CYP450). При одновременном применении вориконазолу и рифабутина необходим тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, которые может вызвать рифабутин (таких как увеит). Одновременного применения вориконазола и рифабутина следует избегать, если только польза не преобладает риск.

Ритонавир (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). Следует избегать одновременного применения вориконазолу и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), если только польза для пациента от применения вориконазолу не превышает риск.

Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстратР-гликопротеина). Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку предполагается, что вориконазол вызывает значительное повышение концентрации эверолимуса. В настоящее время информации по дозовому режиму недостаточно.

Метадон (субстрат CYP3A4). При одновременном применении метадона и вориконазолу рекомендовано проводить тщательное обследование в отношении развития побочных реакций и проявлений токсичности, которые может повлечь за собой метадон (включая удлинение интервала QTс), поскольку уровни метадона повышаются при одновременном применении вориконазолу. Может возникнуть необходимость в снижении дозы метадона.

Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов короткого действия и вориконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, сходные по структуре альфентанила и метаболизируются CYP3A4 (таких как суфентанил). Может быть необходим мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (включая более длинную продолжительность мониторинга дыхательных функций), поскольку при одновременном применении опиатов короткого действия с вориконазолом период полувыведения альфентанілу удлиняется в 4 раза, а согласно опубликованных данных одного исследования одновременное применение фентанила и вориконазолу привело к повышению среднего уровня AUC0-∞фентанила.

Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов длительного действия и вориконазолу следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, которые метаболизируются CYP3A4 (например, гидрокодона). Может потребоваться мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов.

Флуконазол(ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4). Одновременное пероральное применение вориконазола и флуконазола приводит к значимому повышению Смахта Aucτвориконазола у здоровых добровольцев. Неизвестно, какое снижение дозы и / или частоты применения вориконазола и флуконазола обеспечило бы исчезновение такого эффекта. При применении вориконазолу непосредственно после флуконазола рекомендован мониторинг побочных реакций, ассоциированных с вориконазолом.

Содержание натрия. Каждый флакон препарата содержит 88, 74 мг натрия, что следует учитывать при применении препарата пациентам, которым необходимо контролировать потребление натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Не существует достаточно данных по применению вориконазола беременным женщинам.

Потенциальный риск при применении препарата для человека неизвестен.

Вориконазол не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, во время применения препарата следует применять эффективные противозачаточные средства.

Период кормления грудью. Экскреция вориконазола в грудное молоко не исследовалась, поэтому кормление грудью следует прекратить на период терапии препаратом.

Фертильность. Исследования на животных не продемонстрировали ухудшения фертильности у самцов и самок крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Вориконазол имеет умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Применение препарата может вызывать обратимые нарушения зрения, включая нечеткость зрения, измененное / усиленное зрительное восприятие и / или фотофобию. При возникновении таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасной деятельности, например управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Перед началом применения препарата и во время его применения необходимо проводить мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости провести их коррекцию.

Рекомендовано вводить препарат с максимальной скоростью 3 мг/кг/ч в течение 1-3 часов.

Лечение.

Взрослые. Для достижения в первый день плазменных концентраций, близких к равновесным, терапию препаратом следует начинать с соответствующего режима нагрузочных доз, которые применяют перорально или внутривенно. Учитывая высокую биодоступность препарата при его пероральном применении (96 %), при наличии клинических показаний можно менять путь введения препарата с внутривенного на пероральный и наоборот.

Подробные рекомендации по дозировке приведены в таблице 2.

Таблица 2.

Схема применения

Внутривенно

Перорально

Пациенты с массой тела 40 кг или более*

Пациенты с массой тела менее 40 кг*

Нагрузочные дозы

(в течение первых 24 часов лечения)

6 мг/кг каждые 12 часов

400 мг каждые 12 часов

200 мг каждые 12 часов

Поддерживающие дозы

(через 24 часа от начала лечения)

4 мг / кг 2 раза в сутки

200 мг 2 раза в сутки

100 мг 2 раза в сутки

* В том числе пациенты в возрасте от 15 лет.

Продолжительность лечения. Продолжительность лечения должна быть как можно короче, в зависимости от клинического и микологического ответа пациента. В случае необходимости применения препарата более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска.

Коррекция дозы для взрослых.

Если пациенты не способны переносить внутривенное применение препарата в дозе 4 мг/кг 2 раза в сутки, следует уменьшить дозу препарата до 3 мг/кг 2 раза в сутки.

Если у пациента адекватный ответ на лечение отсутствует, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг 2 раза в сутки перорально. Пациентам с массой тела менее 40 кг дозу препарата можно увеличить до 150 мг 2 раза в сутки перорально.

Пациентам с непереносимостью применение увеличенных доз препарата следует постепенно уменьшать дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг 2 раза в сутки перорально (100 мг 2 раза в сутки перорально для пациентов с массой тела менее 40 кг).

В случае появления побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения применения вориконазола и начать применение альтернативных противогрибковых средств.

Подбор дозы при одновременном применении с другими средствами.

Одновременно с вориконазолом можно применять рифабутин или фенитоин при условии повышения поддерживающей дозы вориконазолу до 5 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно.

Одновременно с вориконазолом можно применять эфавиренз при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снижения дозы эфавиренза на 50 %, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять начальную дозу эфавирензу.

Пациенты пожилого возраста.

Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек.

У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина < 50 мл/мин) происходит накопление натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира. Таким пациентам следует применять вориконазол перорально, за исключением случаев, когда польза от применения вориконазолу внутривенно превышает риски. У таких пациентов необходимо проводить тщательный мониторинг уровня креатинина в сыворотке крови. При его повышении следует рассмотреть целесообразность изменения пути применения вориконазола на пероральный.

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл / мин. Количество вориконазола, выводимого в течение сеанса гемодиализа продолжительностью 4 часа, незначительное, поэтому нет необходимости в коррекции дозы препарата.

Клиренс натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира при гемодиализе составляет 55 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции печени.

Пациентам с циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлда-Пью) рекомендуется применять обычные режимы нагрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо уменьшить вдвое.

Исследование применения вориконазола пациентам с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлда-пью) не проводили.

Информация по безопасности вориконазолу при применении пациентам с отклонениями в результатах печеночных проб (АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза и общий билирубин более чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы) ограничена.

Применение препарата ассоциировалось с повышением уровня показателей функции печени и клиническими признаками поражения печени, такие как желтуха, поэтому применять препарат пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени следует лишь тогда, когда польза превышает потенциальный риск. Необходимо осуществлять тщательный надзор за пациентами с нарушением функции печени по развитию токсических эффектов препарата.

Метод применения.

Перед применением в виде внутривенной инфузии препарат следует восстановить и развести. Препарат не предназначен для болюсного введения.

Для получения 20 мл прозрачного концентрата, содержащего 10 мг/мл вориконазолу, порошок следует растворить в 19 мл воды для инъекций или в 19 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0, 9 %) для инфузий. Не следует использовать флакон с препаратом, если растворитель не всасывается во флакон под силой вакуума. Рекомендуется использовать стандартный (не автоматический) шприц вместимостью 20 мл для обеспечения внесения точного объема (19 мл) воды для инъекций или раствора натрия хлорида для инфузий 9 мг/мл (0, 9 %).

Препарат предназначен лишь для разового использования; использовать можно только прозрачный раствор, свободный от механических примесей.

Для получения раствора, пригодного для инфузии, необходимый объем полученного после растворения концентрата следует добавить к совместимому с препаратом рекомендованного раствора для инфузий (подробная информация приведена ниже) для получения раствора вориконазолу с концентрацией 0, 5-5 мг/мл.

Необходимые объемы концентрата препарата (10 мг / мл)

Таблица 3.

Масса тела (кг)

Объем концентрата препарата (10 мг/мл), необходимый для получения:

дозы 3 мг / кг (количество флаконов)

дозы 4 мг / кг (количество флаконов)

дозы 6 мг / кг (количество флаконов)

дозы 8 мг / кг (количество флаконов)

дозы 9 мг / кг (количество флаконов)

10

40 мл (1)

8 мл (1)

9 мл (1)

15

60 мл (1)

12 мл (1)

13, 5 мл (1)

20

80 мл (1)

16 мл (1)

18 мл (1)

25

10 мл (1)

20 мл (1)

22, 5 мл (1)

30

9 мл (1)

12 мл (1)

18 мл (1)

24 мл (2)

27 мл (2)

35

10, 5 мл (1)

14 мл (1)

21 мл (2)

28 мл (2)

31, 5 мл (2)

40

12 мл (1)

16 мл (1)

24 мл (2)

32 мл (2)

36 мл (2)

45

13, 5 мл (1)

18 мл (1)

27 мл (2)

36 мл (2)

40, 5 мл (2)

50

15 мл (1)

20 мл (1)

30 мл (2)

40 мл (2)

45 мл (2)

55

16, 5 мл (1)

22 мл (2)

33 мл (2)

44 мл (3)

49, 5 мл (3)

60

18 мл (1)

24 мл (2)

36 мл (2)

48 мл (3)

54 мл (3)

65

19, 5 мл (1)

26 мл (2)

39 мл (2)

52 мл (3)

58, 5 мл (3)

70

21 мл (2)

28 мл (2)

42 мл (3)

75

22, 5 мл (2)

30 мл (2)

45 мл (3)

80

24 мл (2)

32 мл (2)

48 мл (3)

85

25, 5 мл (2)

34 мл (2)

51 мл (3)

90

27 мл (2)

36 мл (2)

54 мл (3)

95

28, 5 мл (2)

38 мл (2)

57 мл (3)

100

30 мл (2)

40 мл (2)

60 мл (3)

Восстановленный раствор можно развести такими растворами:

-9 мг / мл (0, 9 %) раствором натрия хлорида для инъекций;

– сложным раствором натрия лактата для внутривенных инфузий;

-5% раствором глюкозы и лактатным раствором Рингера для внутривенных инфузий;

-5 % раствором глюкозы и 0, 45 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий;

-5 % раствором глюкозы для внутривенных инфузий;

-5 % раствором глюкозы в 20 мэкв калия хлорида для внутривенных инфузий;

-0, 45 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий;

-5% раствором глюкозы и 0, 9% раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий.

Совместимость вориконазола с другими растворителями неизвестна.

Любые остатки неиспользованного раствора следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Информация о применении препарата для профилактики приведена ниже.

Профилактика у взрослых и детей

Профилактику нужно начать в день трансплантации, ее продолжительность может составлять до 100 дней. Профилактика должна быть как можно короче в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, которые определяются по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продление профилактики до 180 дней после трансплантации возможно лишь в случае продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина».

Дозировка.

Рекомендуемый режим дозирования с целью профилактики такой же, как при лечении в соответствующих возрастных группах (см. таблицы 2 и 4).

Длительность профилактики.

Безопасность и эффективность применения вориконазола в течение более чем 180 дней не были должным образом изучены в клинических испытаниях.

Применение вориконазолу с целью профилактики в течение более чем 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Корректировка дозы (касается как лечения, так и профилактики).

Корректировки дозы в случае недостаточной эффективности или развития связанных с лечением побочных реакций не рекомендуется при применении препарата с целью профилактики.


Дети.

Препарат применяют детям в возрасте от 2 лет. Безопасность и эффективность применения вориконазола детям в возрасте до 2 лет не установлены.

Информация о применении препарата для профилактики детям приведена выше.

Схема лечения.

Таблица 4.

Дети в возрасте 2-12 лет и детей в возрасте 12-14 лет с массой тела < 50 кг.

Схема применения

Внутривенно

Перорально

Нагрузочная доза (в течение первых 24 часов)

9 мг/кг каждые 12 часов

Не рекомендуется

Поддерживающая доза

(после первых 24 часов)

8 мг / кг 2 раза в сутки

9 мг/кг 2 раза в сутки (максимальная доза составляет 350 мг 2 раза в сутки)

Рекомендуется начинать терапию с внутривенного применения, а возможность применять препарат перорально следует рассмотреть только после достижения значимого клинического улучшения состояния. Следует отметить, что внутривенная доза 8 мг/кг обеспечит экспозицию вориконазолу примерно в 2 раза большую экспозицию при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Детям в возрасте 12-14 лет с массой тела ≥ 50 кг и в возрасте 15-17 лет независимо от массы тела следует применять такие же дозы вориконазола, как и для взрослых.

Подбор дозы для дітейвіком 2-12 лет и детям в возрасте 12-14 лет с массой тела < 50 кг. Если ответ пациента на лечение недостаточное, дозу препарата внутривенно можно увеличивать по 1 мг/кг. Если пациент не переносит лечение, дозу препарата внутривенно необходимо снижать по 1 мг/кг.

Применение препарата пациентам в возрасте 2-12 лет с почечной или печеночной недостаточностью не изучали.

Передозировка.

Сообщалось о 3 случаях непреднамеренной передозировки. Все эти случаи наблюдались у детей при внутривенном введении препарата в дозах, которые до 5 раз превышали рекомендованную. Единственной побочной реакцией, о которой сообщалось, была фотофобия продолжительностью 10 минут. Антидот к вориконазолу неизвестен.

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл / мин. Клиренс натрия
β-циклодекстрина сульфобутилового эфира при гемодиализе составляет 55 мл/мин.

При передозировке гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и натрия
β-циклодекстрина сульфобутилового эфира из организма.

Побочные реакции.

Профиль безопасности вориконазолу у взрослых основывается на информации из интегрированной базы данных по безопасности, которая охватывает более 2000 человек (включая 1603 взрослых пациенты, которые принимали участие в терапевтических исследованиях) и еще 270 взрослых пациентов с исследований профилактики. Эта группа пациентов достаточно разнообразна и включает пациентов со злокачественными заболеваниями крови, ВИЧ-инфицированных пациентов с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациентов без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом и здоровых добровольцев.

К наиболее распространенным побочным реакциям, о которых сообщалось, принадлежали расстройства зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, аномальные результаты печеночных проб, нарушения дыхания и боль в животе.

В общем побочные реакции были от легкой до умеренной степени тяжести. Анализ данных по безопасности не продемонстрировал никаких клинически значимых различий в зависимости от возраста, расы или пола.

Поскольку большинство исследований были открытыми, ниже указаны все побочные реакции, которые могут иметь причинно-следственную связь с применением препарата. Побочные реакции определены на основе объединенных данных по 1873 взрослых пациентов, которые принимали участие в терапевтических исследованиях (1603) и исследованиях профилактики (270). Побочные реакции приведены по системам и классами органов и по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить, основываясь на имеющейся информации). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке снижения их степени тяжести.

Инфекции и инвазии.

Часто: синусит.

Нечасто: псевдомембранозный колит.

Доброкачественные, злокачественные и неустановленные новообразования (включая кисту и полипы). Частота неизвестна: плоскоклеточная карцинома*.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: агранулоцитоз1, панцитопения, тромбоцитопенія2, лейкопения, анемия.

Нечасто: недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия.

Редко синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы.

Нечасто: гиперчувствительность.

Редко: анафилактоидные реакции.

Со стороны эндокринной системы.

Нечасто: недостаточность надпочечников, гипотиреоз.

Редко: гипертиреоз.

Расстройства метаболизма и питания.

Очень часто: периферический отек.

Часто: гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны психики.

Часто: депрессия, галлюцинации, тревожные состояния, бессонница, ажитация, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль.

Часто: судороги, тремор, гипертония3, парестезия, сонливость, синкопе, головокружение.

Нечасто: отек головного мозга, енцефалопатія4, экстрапирамидные розлади5, периферическая невропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия.

Редко: нистагм, печеночная энцефалопатия, синдром Гийена-Барре.

Со стороны органов зрения.

Очень часто: ухудшение звезда6 (включая нечеткость зрения, хроматопсию и фотофобию).

Часто: кровоизлияния в сетчатку.

Нечасто: окулогирный криз, расстройства со стороны зрительного нерва7(включая неврит зрительного нерва), диплопия, отек диска зрительного нерва8, склерит, блефарит.

Редко: атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Со стороны органов слуха и вестибулярной системы.

Нечасто: снижение слуха, вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Часто: наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия артериальная гипотензия, флебит.

Нечасто: фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QTсна электрокардиограмме, тромбофлебит, лимфангит.

Редко: желудочковая тахикардия типа «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм.

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения.

Очень часто: затрудненное дихання9.

Часто: острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.

Со стороны пищеварительного тракта.

Очень часто: боль в животе, тошнота, рвота, диарея.

Часто: диспепсия, запор, хейлит, гингивит.

Нечасто: перитонит, панкреатит, дуоденит, глоссит, гастроэнтерит, отек языка.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Очень часто: аномальные результаты печеночных проб (включая АСТ, АЛТ, щелочную фосфатазу, гамма-глутамилтранспептидазу, лактатдегидрогеназу, билирубин).

Часто: желтуха, холестатическая желтуха, гепатит10.

Нечасто: печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: сыпь.

Часто: эксфолиативный дерматит, зуд, алопеция, эритема, макулопапулезная сыпь.

Нечасто: синдром Стивенса-Джонсона8, крапивница, аллергический дерматит, фототоксичность, папулезная сыпь, пурпура, макулезная сыпь, экзема.

Редко: токсический эпидермальный некролиз8, медикаментозная реакция зеозинофилией с гемипроявлениями (DRESS) 8, ангионевротический отек, актинический кератоз*, псевдопорфирия, мультиформная эритема, псориаз, токсидермия.

Частота неизвестна: красная волчанка*, веснушки*, лентиго*.

Со стороны костно-ммышечной системы.

Часто: боль в спине.

Нечасто: артрит,

Частота неизвестна: периостит*.

Со стороны мочевыделительной системы.

Часто: острая почечная недостаточность, гематурия.

Нечасто: острый некроз канальцев, протеинурия, альбуминурия, нефрит.

Общие расстройства и реакции в месте введения.

Очень часто: пирексия.

Часто: боль в груди, отек лица11, астения, озноб.

Нечасто гриппоподобные заболевания, реакции в месте введения.

Лабораторные показатели.

Часто: повышение уровня креатинина в крови.

Нечасто: повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови.

* Побочные реакции, выявленные после выхода препарата на рынок.

1включая фебрильную нейтропению и нейтропению.

2включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру.

3включая ригидность затылочных мышц и тетанию.

4включая гипоксически-ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию.

5включая акатизию и паркинсонизм.

6Див. пункт «Ухудшение зрения» в разделе «Побочные реакции».

7после выхода препарата на рынок сообщалось о длительном неврите зрительного нерва (см. раздел «особенности применения»).

8Див. раздел «Особенности применения».

9включая одышку и одышку при физической нагрузке.

10включая медикаментозное поражение печени, токсический гепатит, поражение клеток печени и гепатотоксичность.

11Включаючи отек вокруг глаз отек губ и отек рта.

Расстройства со стороны органов зрения. В ходе исследований очень часто наблюдалось ухудшение зрения (включая нечеткость зрения, фотофобия, хлоропсія, хроматопсія, цветовая слепота, ціанопсія, расстройства со стороны органов зрения, наличие в поле зрения радужных кругов гало, ночная слепота, осцилопсія, фотопсия, мерцающая скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, выпадение поля зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия), связанное с применением вориконазолу. Такие расстройства зрения имели обратимый характер и в большинстве случаев спонтанно исчезали в течение 60 минут; клинически значимых долговременных реакций со стороны зрения не наблюдалось. После многократного применения вориконазола сообщалось об ослаблении симптоматики. Расстройства зрения в целом были легкими, редко приводили к отмене препарата и не ассоциировались с длительными остаточными реакциями. Расстройства зрения могут быть связаны с высокими плазменными концентрациями и / или дозами препарата.

Механизм возникновения расстройств зрения неизвестен, хотя, вероятнее всего, препарат воздействует на сетчатку. Применение вориконазола вызывало снижение амплитуды волн на электроретинограмме во время клинического исследования влияния вориконазола на функцию сетчатки с участием здоровых добровольцев. Изменения на электроретинограмме не прогрессировали в течение 29 дней терапии и полностью исчезали после отмены вориконазола.

После выхода препарата на рынок сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения.

Реакции со стороны кожи. У пациентов, которые применяли вориконазол в ходе исследований, часто наблюдались реакции со стороны кожи, но такие пациенты одновременно применяли много других лекарственных средств для лечения основного тяжелого заболевания. Большинство случаев высыпаний были легкими или умеренными по степени тяжести. Во время применения препарата возникали тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса–Джонсона (редко), токсический эпидермальный некролиз (редко), медикаментозную реакцию зеозинофілією и системными проявлениями (DRESS) (редко) и мультиформную эритему (редко).

При развитии высыпаний следует тщательно наблюдать за состоянием пациента, в случае прогрессирования поражений применение препарата следует прекратить.

Зафиксированы редкие случаи развития серьезных реакций фоточувствительности, таких как веснушки, лентиго и актинический кератоз, особенно в течение длительного применения препарата.

Сообщалось о случаях плоскоклеточной карциномы у пациентов, которые применяли вориконазол в течение длительного времени; механизм этого не установлен.

Функциональные пробы печени. При применении вориконазолу в ходе клинической программы общая частота случаев повышения в > 3 раза от верхней границы нормы (не обязательно считалось побочной реакцией) уровня трансаминаз составляла 18, 0 % (319/1768) у взрослых и 25, 8 % (73/283) у детей, которые применяли вориконазол для терапии и профилактики. Отклонение от нормы показателей функции печени может быть связано с высокими плазменными концентрациями и/или дозами препарата. Большинство отклонений от нормы показателей функции печени исчезали во время дальнейшего применения препарата без коррекции его дозы или после коррекции дозы, включая отмену препарата.

У пациентов с другими тяжелыми основными заболеваниями применение вориконазола иногда было связано со случаями серьезных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, редко – гепатит и печеночную недостаточность с летальным исходом.

Реакции, связанные с введением препарата путем инфузии.

Сообщалось о развитии реакций анафилактоидного типа, включая приливы, лихорадку, повышенное потоотделение, тахикардию, ощущение сжатия за грудиной, диспноэ, потерю сознания, тошноту, зуд и сыпь. Симптомы возникали сразу после начала инфузии.

Профилактика. В открытом сравнительном многоцентровом исследовании применения вориконазолу и итраконазола с целью первичной профилактики у взрослых и подростков, которые являются реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции полное прекращение применения вориконазолу в связи с побочными реакциями наблюдалось в 39, 3 % пациентов по сравнению с 39, 6 % пациентов в группе приема итраконазола. Связанные с лечением побочные реакции со стороны печени привели к полному прекращению применения исследуемого препарата у 50 пациентов (21, 4 %), которые получали вориконазол, и у 18 пациентов (7, 1 %), которые получали итраконазол.

Дети. Безопасность вориконазолу изучали с участием 288 детей в возрасте 2-12 лет (169) и в возрасте от 12 до 18 лет (119), которые применяли вориконазол для профилактики (183) и терапии (105) в ходе клинических исследований. Безопасность вориконазола также изучали с участием 158 детей в возрасте от 2 до 12 лет в рамках благотворительно-исследовательских программ. В целом профиль безопасности вориконазола у детей был аналогичным таковому у взрослых. Однако наблюдалась тенденция, связанная с более частым выявлением повышения уровня печеночных ферментов у детей по сравнению со взрослыми (частота повышения уровней трансаминаз у детей составила 14, 2 % по сравнению с 5, 3 % у взрослых), отмеченная в клинических исследованиях как побочная реакция. Постмаркетинговый опыт указывает на то, что у детей частота развития побочных реакций со стороны кожи (особенно эритема) может быть несколько выше по сравнению со взрослыми. У 22 пациентов в возрасте до 2 лет при применении вориконазолу в рамках благотворительно-исследовательской программы сообщалось о следующие побочные реакции, причинно-следственная связь которых с вориконазолом не может быть исключен: реакции фоточувствительности (1), аритмия (1), панкреатит (1), повышение уровня билирубина в крови (1), повышение уровня печеночных ферментов (1), сыпь (1) и отек диска зрительного нерва (1). Также сообщалось о развитии панкреатита у детей при применении вориконазолу.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях. Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации препарата имеет большое значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением этого лекарственного средства. Врачам следует сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Срок годности. 2 года.

Химическая и физическая стабильность восстановленного и растворенного продукта была продемонстрирована в течение 72 часов при комнатной температуре и при температуре 2-8 °С.

С микробиологической точки зрения (после разведения и растворения) продукт необходимо использовать немедленно. Если раствор не использован сразу, обычно срок хранения не должен превышать 24 часа при 2-8 °C (в холодильнике), если восстановление и разведение не проводилось в контролируемых и валидированным асептических условиях

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить при температуре не выше 30°С, в защищенном от света месте в оригинальной упаковке.

Несовместимость.

Инфузию препарата нельзя осуществлять одновременно с другими средствами для внутривенного введения, используя общую капельницу или канюлю. После окончания инфузии препарата капельницу можно использовать для внутривенного введения других лекарственных средств.

Препараты крови и кратковременные инфузии концентрированных растворов электролитов: электролитные расстройства, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, следует скорректировать до начала терапии вориконазолом. Вориконазол не следует применять одновременно с любым препаратом крови или с любой кратковременной инфузией концентрированных растворов электролитов, даже если инфузия обоих растворов осуществляется через отдельные капельницы.

Полное парентеральное питание (ППХ): ППХне следует прекращать при применении препарата, но следует осуществлять через отдельные капельницы. При инфузии через многоканальный катетер ППХ следует осуществлять через отдельный порт, а не через порт, через который осуществляется инфузия препарата. Препарат нельзя разводить 4, 2 % раствором натрия гидрокарбоната для инфузий. Совместимость с этим раствором в других концентрациях неизвестна.

Этот препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, что указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка. По 200 мг порошка в стеклянных флаконах, с резиновыми пробками и алюминиевыми колпачками с пропиленовыми дисками.

По 1 флакону вместе с инструкцией для медицинского применения в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Актавис Италия С. п. А.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

ВИА Пастер, 10, 20014, Нервиано, Милан, Италия